喜树碱衍生物的制作方法

专利名称：喜树碱衍生物的制作方法
介绍发明领域本发明涉及新颖的喜树碱衍生物，它们可用于治疗各种类型的癌症。
背景技术：
喜树碱(经常简称“CPT”)是一种植物毒性生物碱，是由Wall和合作者于1966年第一次从旱莲木(Camptotheca acuminata(Nyssaceae))的木材和树皮中分离的，对小鼠白血病L1210系统显示具有抗肿瘤活性。该化合物具有五环的环系，在环E中具有不对称中心，具有20S构型。五环的环系包括吡咯并[3，4-b]喹啉(环A、B和C)、共轭的吡啶酮(环D)和具有20α-羟基的六元内酯(环E)。喜树碱本身本来是不溶于水的。因此，早期在临床上评价喜树碱的水溶性羧酸钠盐。看来似乎羧酸盐实际上是其中E环打开生成钠盐的化合物。这种钠盐产生严重的毒性，并且体内抗癌活性微乎其微。因而，早期关于喜树碱的工作在开始II期试验之后就中断了。不过，在发现它抑制拓扑异构酶后重新唤起人们对该化合物的兴趣，该酶是DNA在复制和转录等分子事件期间的旋转和松弛所必需的。大量对该分子的合成和修饰已经见诸文献报道，数年来已经制备了新的衍生物。例如，托泊替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT)和依利替康(7-乙基-10[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT)显示有用的临床活性。本发明定义了一系列新的20S酯，它们可用于治疗各种类型的癌症。新的化合物比CPT和其他CPT衍生物具有更高的效力和更低的毒性。
发明概述本发明的一个方面是下式(I)化合物
其中R是R1-O-(CH2)m-，m是整数1-10(优选1-5)；R1是低级烷基；苯基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、甲酰基、低级烷基羰基、羟基羰基、低级烷基碳酰氧基、苄氧基、可选被取代的哌啶子基、低级烷氧基羰基和低级烷基碳酰氨基组成的组；3-7个碳的环烷基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；稠合的2-、3-或4-环杂环系统，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；1-或2-萘基，可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；含有一或两个氮原子的5或6元杂环，该环可选地被一或两个取代基取代，取代基选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；
R2是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、-C(O)H、低级烷氧基羰基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷基碳酰氧基、低级烷基碳酰氨基、低级烷基碳酰氧基甲基、取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、单-或二-烷基羰基、烷基碳酰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基碳酰氧基甲基、单-或二-低级烷氧基甲基；R3是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、CH2NR7R8(其中每个R7和R8独立地是H-、1-6个碳的烷基、可选被取代的苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-或二-烷基氨基低级烷基，或者R7和R8与-N-一起代表环状氨基)、-C(O)H、CH2R9(其中R9是低级烷氧基、CN、氨基低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷硫基、氨基低级烷硫基、单-或二-低级烷基氨基低级烷硫基)、NR10R11(其中每个R10和R11独立地是氢、低级烷基、苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-和二-低级烷基，或者R10和R11与-N-一起代表环状氨基)、二烷基氨基烷基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基；R4是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、氨基低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基，或者R4与R3一起是亚甲二氧基；R5是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基；R6是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基。
本发明的另一方面是可用于治疗温血动物癌症的药物组合物，该组合物包含如本文所定义的本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面是治疗温血动物癌症的方法，该方法包含给以治疗有效量的如本文所定义的本发明化合物。该化合物是通过适当的给药方式而给以治疗上的有效剂量，例如口服、局部或肠胃外。
本发明的另一方面是制备本发明化合物的方法，该方法使喜树碱(CPT)或CPT类似物与式R-C(O)X化合物反应，其中R是R1-O-(CH2)m-，R1是如本文所定义的，m是整数1-10，且X例如是溴、氯、羟基、1-11个碳的烷氧基(例如-O-(CH2)mCH3，其中m是整数1-10)或R-C(O)O-(R定义同上)。
通过评述随后的说明，本发明的其他方面对本领域技术人员而言将是显而易见的。
详细说明概述一般而言，本发明可以被视为CPT或CPT类似物的(20S)酯。如上所述，CPT是在20位具有羟基的(S)立体异构体。该羟基按照本发明的方法被酯化，生成对应的(20S)酯，转化作用是立体定向性的，收率良好。所得酯的独特之处在于在链中具有电负性实体，这据信有助于使喜树碱分子的E环稳定。新颖的本发明化合物对小鼠肿瘤有活性，耐受性一般是良好的。它们可用于治疗各种类型的癌症，能够配制成口服、局部或肠胃外给药的药物制剂。
关于化合物如何发挥作用，尽管不希望局限于任何特定的作用机理或理论解释，不过据信20S酯发挥它们的作用在部分程度上是通过使CPT分子的E环稳定。酯实现这一点可以借助位阻防止酶接近E环，借助在酯链中存在吸电子基团、即氧原子，还借助促进CPT分子E环末端与酶的氢键或范德华力以抑制结合，从而抑制酶断开E环的活性。
定义术语“CPT”是喜树碱的缩写，也已知为(S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并-[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮。该化合物容易从大量来源获得，例如Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。喜树碱的化学式和它的编号系统如下 该化合物在20-位具有羟基，它被酯化得到本发明的化合物。
术语“烷基”表示一价饱和的脂族烃原子团，具有所示数量的碳原子。例如“C1-6烷基”或“1-6个碳的烷基”或“Alk1-6”将表示在结构中含有一至六个碳的任意烷基。“C1-20烷基”表示具有一至二十个碳的任意烷基。烷基可以是直链的(也就是线性的)或支链的。低级烷基表示1-6个碳的烷基。低级烷基原子团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基等。高级烷基表示七个碳和以上的烷基。它们包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等，及其支链变体。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。烷基可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
术语“烷氧基”表示式RO-的一价原子团，其中R是如本文所定义的烷基。低级烷氧基表示1-6个碳原子的烷氧基，高级烷氧基是七个或以上碳原子的烷氧基。代表性低级烷氧基原子团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、戊氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等。高级烷氧基原子团包括相当于本文所述高级烷基原子团的那些。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。烷氧基可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
术语“环烷基”表示一价脂环族饱和烃原子团，由三个或以上的碳构成该环。已知的环烷基化合物可以具有多达30个或以上的碳原子，不过一般而言，环中将存在三至七个碳。后者例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。环烷基可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
术语“羟基羰基”是具有式-C(O)OH的一价原子团。
术语“低级烷氧基羰基”是具有式-C(O)OAlk的一价原子团，其中Alk是低级烷基。
术语“低级烷基碳酰氧基”是具有式-OC(O)Alk的一价原子团，其中Alk是低级烷基。
术语“低级烷基碳酰氨基”是具有式-NHC(O)Alk的一价原子团，其中Alk是低级烷基。
“卤代”取代基是一价卤素，选自氯、溴、碘和氟。“卤代”化合物是被一个或以上卤代取代基取代的化合物。
“1-萘基”或“2-萘基”是分别从萘结构的1-位或2-位除去氢所生成的原子团。它可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、甲酰基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
“苯基”是从苯环除去氢所生成的原子团。苯基可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羰基、羟基羰基、低级烷基碳酰氧基、苄氧基、可选被取代的哌啶子基、低级烷氧基羰基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
“环状氨基”是饱和5-、6-或7-元环状胺环的一价原子团，具有另外不超过一个杂原子，例如氮、氧或硫。代表性实例例如包括1-吡咯烷子基、1-哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基等。它们可以是被取代的或未取代的。如果取代的话，它们一般将具有不超过2个取代基，取代基选自低级烷基、低级环烷基、羟基低级烷基、苯基(取代或未取代的)、苄基(取代或未取代的)、氨基羰基甲基、低级烷基氨基羰基甲基、氨基、单-或二-低级烷基氨基或环状氨基。
“氨基甲酰氧基”是式R13R14NC(O)O-的一价原子团(即氨基碳酰氧基)，其中R13和R14与氮原子一起构成环状氨基，或者每个R13和R14独立地是氢、低级烷基、羟基低级烷基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、低级环烷基、苯基(取代或未取代的)或苄基(取代或未取代的)。实例包括氨基碳酰氧基、甲氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基、1-吗啉代基碳酰氧基、1-吡咯烷基、1-哌嗪碳酰氧基和本文所述其他。
“5元杂环”是5元闭合环的一价原子团，含有碳和至少一种其他元素，一般为氮、氧或硫，并且可以是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的(也就是芳香性的)。一般而言，杂环将含有不超过两个杂原子。仅有一个杂原子的不饱和5元杂环的代表性实例包括2-或3-吡咯基、2-或3-呋喃基和2-或3-噻吩基。相应的部分饱和或完全饱和的原子团包括3-吡咯啉-2-基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-四氢呋喃基和2-或3-四氢噻吩基。具有两个杂原子的代表性不饱和5元杂环原子团包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。相应的完全饱和和部分饱和的原子团也包括其中。杂环原子团是通过杂环中可利用的碳原子进行键合的。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。该环可选地被一或两个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
“6元杂环”是6元闭合环的一价原子团，含有碳和至少一种其他元素，一般为氮、氧或硫，并且可以是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的(也就是芳香性的)。一般而言，杂环将含有不超过两个杂原子。仅有一个杂原子的不饱和6元杂环的代表性实例包括2-、3-或4-吡啶基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。相应的部分饱和或完全饱和的原子团包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氢吡喃基等。具有两个杂原子的代表性不饱和6元杂环原子团包括3-或4-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基等。相应的完全饱和和部分饱和的原子团也包括其中，例如2-哌嗪。杂环原子团是通过杂环中可利用的碳原子进行键合的。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。该环可选地被一或两个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
“稠合的2-、3-或4-环杂环原子团”是多核的，因为相邻的环共享一对原子，一般为碳原子。至少一个环将是杂环的，因为它将具有非碳原子，例如氮、氧或硫。环系可以含有9至18个原子。2环杂环系统一般将在环中包括有9或10个原子。这类2环系统的实例包括喹啉、异喹啉、嘌呤、吲嗪、4H-喹嗪、3H-pyrrolizine、香豆冉、香豆素、异香豆素、4-甲基香豆素、3-氯-H-甲基香豆素、色酮、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚等。3环系统一般将在环中包括有12至14个原子。这类3环系统的实例包括咔唑、吖啶等。4环稠合系统一般将在链中包括有16至18个原子。这类4环系统的实例包括异蒂巴因等。该环是通过环系中的碳键合的。该原子团可以可选地被取代，取代基和位置不会显著干扰属于本发明范围的化合物的制备，也不会显著降低化合物的功效。该原子团可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
其他化学术语采用它们的标准含义，本领域技术人员在教科书和词典的指导下即可理解。
术语“MTD”是最大耐受剂量的缩写。
术语“nM”是纳摩尔的缩写。
术语“ip”是腹膜内的缩写。
本发明的化合物本发明的一个方面是下式化合物 其中R是R1-O-(CH2)m-，m是整数1-10(优选1-5)；且R1是低级烷基；苯基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、甲酰基、低级烷基羰基、羟基羰基、低级烷基碳酰氧基、苄氧基、可选被取代的哌啶子基、低级烷氧基羰基和低级烷基碳酰氨基组成的组；3-7个碳的环烷基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；稠合的2-、3-或4-环杂环系统，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；1-或2-萘基，可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；含有一或两个氮原子的5或6元杂环，该环可选地被一或两个取代基取代，取代基选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；R2是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、-C(O)H、低级烷氧基羰基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷基碳酰氧基、低级烷基碳酰氨基、低级烷基碳酰氧基甲基、取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、单-或二-烷基羰基、烷基碳酰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基碳酰氧基甲基、单-或二-低级烷氧基甲基；R3是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、CH2NR7R8(其中每个R7和R8独立地是H-、1-6个碳的烷基、可选被取代的苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-或二-烷基氨基低级烷基，或者R7和R8与-N-一起代表环状氨基)、-C(O)H、CH2R9(其中R9是低级烷氧基、CN、氨基低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷硫基、氨基低级烷硫基、单-或二-低级烷基氨基低级烷硫基)、NR10R11(其中每个R10和R11独立地是氢、低级烷基、苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-和二-低级烷基，或者R10和R11与-N-一起代表环状氨基)、二烷基氨基烷基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基；R4是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、氨基低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基，或者R4与R3一起是亚甲二氧基；R5是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基；R6是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基。
优选的方面是这样的式(I)化合物，其中m是1，R1是苯基，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基和苄氧基组成的组；每个R2、R3、R4、R5和R6是H或者R2-R6是如下述优选方面的进一步讨论所述的。本小组中，另一优选的方面是这样的化合物，其中R1是苯基，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自低级烷基、卤代、卤代低级烷氧基和低级烷氧基，特别是苯基，可选地被一至三个卤代取代基取代。还包括这些化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是使有机或无机酸与由式(I)代表的化合物反应所生成的那些盐，此时式(I)中存在反应性碱(例如可利用的氮)。适合的盐例如包括乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。通过查阅标准来源，例如本文提到的Remington’s，其他盐对本领域技术人员而言将是显而易见的。
另一优选的方面是这样的化合物，其中m是1；每个R2至R6是H(或下述优选含义)；R1是稠合的2环杂环系统，例如这样的化合物，其中R1是由下式所代表的 这些原子团的命名分别是2-苯并噻唑基、3-氯-4-甲基香豆素-7-基和4-甲基香豆素-7-基。
另一方面是这样的化合物，其中m是1；每个R2至R6是H(或下述优选含义)；R1是1-或2-萘基，可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。优选地，R1是2-萘基。
另一方面是这样的化合物，其中m是1；每个R2至R6是H(或下述优选含义)；R1是4-甲酰基苯基或 后者原子团名为4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基。
另一方面是这样的化合物，其中m是整数2-4；每个R2至R6是H(或下述优选含义)；R1是低级烷基或苯基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羰基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、苄氧基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
本发明的其他方面包括如上所述的化合物，但是其中R2、R3、R4、R5和R6各自可以是除氢以外的取代基。它们例如包括下述优选的小组式(I)化合物，其中R6是氢，特别是这样的化合物，其中R4和R5一起是亚甲二氧基，其中R2是氢。其中，特别有关的化合物是其中R3是硝基、氨基、甲基、氯、氰基、乙酰氧基或乙酰氨基的那些；式(I)化合物，其中每个R5和R6是氢，尤其是这些，其中R3是氢；R2是(3-氯-正丙基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰氧基甲基、氰基、甲酰基乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氰基乙烯基、2，2-二氰基乙烯基、(2-氰基-2-乙氧羰基)乙烯基、乙氧羰基乙基、甲基、乙基或正丙基；R4是羟基、乙酰氧基、氨基、硝基、氰基、氯、溴、氟、低级烷基、高级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰氧基或甲酰基。其中R2是乙基且R4是氨基甲酰氧基的化合物是进一步有关的。优选的氨基甲酰氧基取代基包括1-吡嗪基碳酰氧基、4-(异丙氨基羰基甲基)吡嗪-1-基碳酰氧基或4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基碳酰氧基；式(I)化合物，其中每个R2、R5和R6是氢，例如这些，其中R3是氨基、硝基、氰基、卤代、OH、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基、1-哌啶子基、1-吗啉代基、氨基甲基、低级烷基氨基甲基、环烷基氨基甲基、二低级烷基氨基甲基、环状氨基甲基、乙酰氧基、乙酰氨基、低级烷氧基甲基、ω-羟基低级烷基氨基甲基、氰基甲基，R4是羟基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、卤代、甲酰基、低级烷氧基、氨基甲酰氧基；这样的化合物，其中每个R2、R3、R5和R6是氢，R4是-OC(O)烷基1-20。
本发明的药物组合物这个方面的发明是可用于治疗温血动物癌症的药物组合物，该组合物包含如上所定义的本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂。组合物是按照已知制剂工艺制备的，得到适合于口服、局部、透皮、直肠、吸入、肠胃外(静脉内、肌内或腹膜内)给药等的组合物。制备本发明组合物的详细指导参见第18或19版的Remington’sPharmaceutical Sciences，由Mack Publishing Co.，Easton，PA18040出版。相关部分引用在此作为参考。
单元剂量或多剂量形式涵盖其中，在某些临床环境中各具优点。单元剂量将含有预定量的活性化合物，含量经过计算在治疗癌症的场合中产生所需效果。当需要多个单一剂量或分次剂量达到所需目的时，多剂量形式可能是特别有用的。这些剂型都可以具有各种规格，这取决于或者直接依赖于特定化合物的独特特性、所要达到的特定治疗效果和在治疗癌症的特定化合物制备领域中固有的任意限制。
单元剂量将含有治疗上的有效量，足以治疗受治疗者的癌症，可以含有约1.0至1000mg化合物，例如约50至500mg。
化合物将优选地被口服给药，制剂适合为可摄入片、颊用片、胶囊、caplet、酏剂、悬液、糖浆剂、trouche、糯米纸囊剂、锭剂等。一般而言，最简单的制剂是片剂或胶囊剂(各自或者共同称为“口服剂型”)。适合的制剂是按照标准制剂工艺制备的，这些工艺使化合物的特性与可用于配制适当的组合物的赋形剂相匹配。片剂或胶囊剂将含有约50至约500mg式(I)化合物。
剂型可以迅速地释放化合物，也可以是一种持续释放制剂。化合物可以被包封在硬或软胶囊内，也可以被压制成片，还可以与饮料、食品掺入到饮食中。最终组成百分率和制剂当然可以各不相同，适宜在最终剂型、例如片剂重量的1与90％之间。在这类治疗上有用的组合物中的含量是这样的，以得到适合的剂量。根据本发明的优选组合物是如此制备的，以便口服剂型在50与1000mg之间的剂量单元中含有约5至约50重量％(％w)。
口服剂量单元的适当制剂还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶；甜味剂，例如乳糖或蔗糖；崩解剂，例如玉米淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；或矫味剂，例如薄荷、冬青油等。各种其他材料可以作为包衣存在，或者改变口服剂量单元的物理形状。口服剂量单元可以用虫胶、糖或这二者包衣。糖浆剂或酏剂可以含有化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯与丙酯、染剂和矫味剂。所采用的任何材料都应当是药学上可接受的和基本上无毒的。有用的赋形剂类型的细节可以参见第19版的“RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy”，MackPrinting Company，Easton，PA。关于进一步讨论，特别参见第91-93章。
化合物可以被肠胃外给药，例如静脉内、肌内、静脉内、皮下或腹膜内。载体或赋形剂或赋形剂混合物可以是溶剂或分散介质，例如含有各种极性或非极性溶剂、其适合的混合物或油类。本文所用的“载体”或“赋形剂”表示药学上可接受的载体或赋形剂，包括任意的和所有的溶剂、分散剂或介质、包衣、抗微生物剂、等/低/高渗剂、吸收调节剂等。根据药学活性物质使用这类物质和试剂是本领域熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，涵盖在治疗组合物中的用途。而且，还可以向最终的组合物掺入其他或补充性活性成分。
化合物的溶液可以是在适合的稀释剂中制备的，例如水、乙醇、甘油、液体聚乙二醇、各种油和/或其混合物，和本领域技术人员已知的其他种类。
适合于注射用途的药物剂型包括无菌溶液、分散系、乳液和无菌粉末。最终的剂型在制造和贮存条件下必须是稳定的。此外，必须保护最终的药物剂型不被污染，因此必须能够抑制微生物的生长，例如细菌或真菌。可以给以单一的静脉内或腹膜内剂量。作为替代选择，可以采用缓慢的长期输注或多次短期的每日输注，通常持续1至8天。还可以采用每两天或每数天给药一次。
无菌的可注射溶液是这样制备的，向一种或多种适当的溶剂掺入所需量的化合物，根据需要可以向其中加入其他成分，这些成分列举在上面或者是本领域技术人员已知的。无菌的可注射溶液是这样制备的，向适当的溶剂掺入所需量的化合物，根据需要其中含有各种其他成分。然后进行灭菌操作，例如过滤。通常，分散系是这样制备的，向无菌的载体掺入化合物，其中还含有分散介质和所需的其他成分，如上所示。在无菌粉末的情况下，优选的方法包括真空干燥或冷冻干燥，向其中加入任意所需的成分。
在所有情况下，最终的剂型——如上所述——必须是无菌的，还必须能够容易通过注射装置，例如空针头。适当地选择溶剂或赋形剂，可以达到和保持适当的粘性。而且，可以使用分子或粒子包衣，例如卵磷脂，可以适当地选择分散系的粒径，或者可以使用具有表面活性的材料。
加入一种或多种抗微生物剂可以防止或抑制微生物的生长，例如氯丁醇、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯、thermerosal等。还可以优选地包括改变张性的试剂，例如糖类或盐类。
在有些情况下，例如本发明化合物是相当水不溶性的，提供脂质体释放可能是有用的。这种系统将本发明化合物掺入、包封、包围或包埋在液体微囊、脂质体或微团之中或之上，从而束缚本发明化合物。
在脂质体中增溶本发明化合物是有用的。脂质体例如可以包括脂质，例如胆固醇、磷脂或包含表面活性剂的微团，表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、辛基苯酚聚氧乙烯二醇或脱水山梨醇单油酸酯。通常，本发明化合物与脂质体的脂质双层膜结合，亲合性高。与脂质体结合的前体药物能够优选地插入在脂质的酰基链之间。由此从脂质体内部与外部的水性环境中除去喜树碱衍生物——与膜结合的本发明化合物——的内酯环，进一步防止水解。由于防止了与脂质体结合的药物的水解，药物的抗肿瘤活性得以保留。如果本发明化合物对脂质体膜的亲合性低、从而从脂质体膜上解离而停留在脂质体内部，那么可以降低脂质体内部的pH，从而防止这类本发明化合物的水解。
按照本发明可以使用的一组有用的脂质体释放系统包括美国专利No.5,552,156和5,736,156所述那些，全文引用在此作为参考。按照本发明可以采用的其他脂质体释放系统包括含有与脂质或表面活性剂聚集的活性药物的脂质体，如美国专利5,827,533和5,882,679所述；与烷基铵脂肪酸盐构成的脂质微囊，如美国专利No.5,874,105所述；用于包封活性药物干粉组合物的脂质体，如美国专利No.5,783,211所述；用于局部贴剂的脂质体药物释放系统，如美国专利No.5,718,914所述；脂质体，如美国专利No.5,631,237所述；脂质体和脂质配合物组合物，如美国专利No.5,549,910和5,077,057所述；用于固醇类药物持续释放的脂质体，如美国专利No.5,043,165所述；脂质体，如美国专利No.5,013,556所述；和脂质体，如美国专利No.4,663,161所述；所有这些均全文引用在此作为参考。
单层脂质体也称为单层微囊，是球形微囊，包含一个脂质双层膜，它限定了一个密闭的小室。双层膜包含两层脂质内层和外层。脂质分子的外层是这样定向的，它们的亲水性头朝向外部水性环境，它们的疏水性尾朝向脂质体内部。脂质层的内层紧邻外层下方；脂质是这样定向的，它们的头面向脂质体的水性内部，它们的尾朝向脂质外层的尾。
多层脂质体也称为多层微囊，包含一个以上脂质双层膜，这些膜限定了一个以上密闭的小室。膜是同心排列的，以便不同的膜被小室隔开，很象洋葱皮。
因而，有些或全部本发明化合物被隔离在一个或多个脂质体或微囊的小室内，或者本发明化合物与脂质体的膜结合。当化合物与脂质体膜结合时，至少有些或全部本发明化合物的内酯环与脂质体的脂质膜结合，当脂质体含有一个以上双层膜时，本发明化合物与至少一个膜结合。对这类膜具有高亲合性的那些本发明化合物趋于仍然与膜结合。对脂质体膜具有低亲合性的那些本发明化合物将至少有一部分从脂质体膜解离，停留在脂质体小室内。
如本文所定义的微囊是球形接受体，包含单一的单层膜，该膜限定了一个密闭的小室，包含表面活性剂分子，该分子是这样定向的，烃尾朝向小室，极性头朝向外部水性环境。本发明化合物在与微囊缔合时，要么进入小室，要么与微囊膜结合，要么与微囊的外表面结合。
脂质体已经成功地用于对癌症患者给药，并且已经显示在临床上可用于释放抗癌药，例如阿霉素、柔红霉素和顺铂配合物。Forssen等，Cancer Res.1992，523255-3261；Perex-Soler等，CancerRes.1990，504260-4266；Khokhar等，J.Med.Chem.1991，34325-329，所有这些均全文引用在此作为参考。
类似地，微囊也已经用于对患者释放药物(Broden等，ActaPharm.Suec.19267-284(1982))，微囊已经用作药物载体和用于定向药物释放(D.D.Lasic，Nature 335279-280(1992)；Supersaxo等，Pharm.Res.81280-1291(1991))，包括癌症药物治疗(Fung等，Biomater.Artif.Cells.Artif.Organs 16439et seq.(1988)；Yokoyama等，Cancer Res.513229-3236(1991))，所有这些均全文引用在此作为参考。
含有本发明化合物的脂质体和/或微囊可以对癌症患者给药，通常为静脉内方式。脂质体和/或微囊被循环系统带到癌细胞，在那里微囊的膜与癌细胞的膜融合，从而释放本发明化合物至癌细胞，或者脂质体和/或微囊被癌细胞摄入，本发明化合物从脂质体和/或微囊扩散，被癌细胞摄入。
构成脂质体和/或微囊的任意脂质混合物都适用于本发明。磷脂酰胆碱是适合的，例如包括L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、1-α-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、L-α-二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)。磷脂酰甘油也是适合的，例如包括L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)。DMPC和DMPG在37℃下都呈流体相，例如L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)是适合的。DMPC和DMPG在37℃下都呈流体相，而DSPC在37℃下呈固体相。由于电负性脂质在脂质体膜中的存在导致脂质体彼此排斥，可以向DSPC脂质体掺入少量、例如约10％的电负性脂质，例如二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)。其他适合的磷脂包括含有月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸、山萮酸和木蜡酸的磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸。另一种适合的脂质包括胆固醇。
美国专利No.6,096,336提供了关于制备可用于本发明的脂质体组合物的进一步指导，引用在此作为参考。
本发明的治疗方法本发明的另一方面是治疗温血动物癌症的方法，该方法包含给以治疗有效量的如本文所定义的本发明化合物。将可用于本发明的化合物对需要这些化合物的适当受治疗者给药，剂量是治疗上有效的，给药途径是医学上可接受的，例如口服、肠胃外(例如肌内、静脉内、皮下、腹膜内)、透皮、直肠、吸入等。
术语癌症在最广泛的通用定义上被视为恶性赘生物，即异常的组织块，它的生长超过正常组织并且与正常组织不协调，并且在引起该改变的刺激停止后持续以同样过度的方式生长。还有，该异常的组织块是无目的的，蚕食宿主，并且在事实上是自主的。癌症也可以被视为恶性肿瘤。瘤形成的进一步讨论参见“Robbins Pathologic Basisof Disease”，第6版，R.S.Cotran，V.Kumar and T.Collins，第8章(W.B.Saunders Company)。该第8章的信息引用在此作为参考。下表A提供了可以通过给以本发明化合物治疗的癌症、即恶性肿瘤或瘤形成类型的实例。
表A病源组织恶性肿瘤由一种实质细胞类型组成间质肿瘤结缔组织和衍生物纤维肉瘤脂肉瘤软骨肉瘤骨原性肉瘤内皮和相关组织血管血管肉瘤淋巴管 淋巴管肉瘤滑膜 滑膜肉瘤间皮 间皮瘤脑膜 侵入性脑膜瘤血细胞和相关细胞造血细胞 白血病淋巴组织 恶性淋巴瘤肌肉平滑肌 平滑肌肉瘤括约肌 横纹肌肉瘤上皮肿瘤复层鳞状上皮 鳞状细胞或表皮样癌皮肤或附件的基底细胞 基底细胞癌上皮衬腺或管 腺癌乳头状癌囊腺癌呼吸道 支气管癌支气管腺瘤(类癌)神经外胚层 恶性黑素瘤肾上皮 肾细胞癌肝细胞 肝细胞癌尿道上皮(过渡型) 过渡型细胞癌胎盘上皮(滋养层) 绒膜癌睾丸上皮(生殖细胞) 精原细胞瘤胚胎性癌一种以上瘤细胞——混合肿瘤，通常来自一个胚层唾液腺 唾液腺来源的恶性混合肿瘤乳腺恶性叶状囊性肉瘤肾原基 维尔姆斯氏瘤来自一个以上胚层的一种以上瘤细胞类型——畸形性性腺或胚胎剩余部分中的全能细胞不成熟畸胎瘤，畸胎癌本发明化合物因而可用于治疗白血病和实体肿瘤，例如结肠、结肠-直肠、卵巢、乳腺、前列腺、肺、肾的肿瘤和黑素瘤。剂量范围的调整将取决于给药途径和所治疗患者的年龄、体重和条件。化合物例如可以通过肠胃外途径给药，例如肌内、静脉内或大丸剂输注。
本文所用的本发明CPT衍生物的“治疗有效量”意味着化合物的量将抑制或延缓癌的生长或者杀死恶性细胞，导致恶性肿瘤的消退和缓和，也就是减少这类肿瘤的体积或大小或者完全消除肿瘤。
关于哺乳动物，包括人类，可以在体表面积的基础上给以有效量。关于各种大小与种类的动物和人类的剂量多样性的相互关系(基于mg/m2体表面积)参见E.J.Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50(4)219(1966)。体表面积可以从个体的高度和重量加以大致确定(例如参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.pp.537-538(1970))。适合的剂量范围是1至1000mg当量每m2体表面积的本发明化合物，例如50至500mg/m2。
关于所有给药途径，可以改变给药的精确时间以达到最佳效果。一般而言，如果使用Intralipid 20作为CPT衍生物的载体，达到患者的CPT衍生物的实际剂量将较少。这是由于一些CPT衍生物损失在注射器、针头和制剂容器壁上，这对Intralipid 20悬液而言是普遍的。当使用棉籽油等载体时，上述损失不是如此普遍，因为CPT衍生物不会附着在注射器等表面上这么多。
由本发明所提供的方法的另一个重要特征涉及按照本文的教导给药的CPT衍生物具有相对低的表观总毒性。总毒性可以利用各种标准加以判断。例如，受治疗者的体重丧失超过最初所记录(即治疗前)的体重的10％以上，可以被视为毒性的一个迹象。另外，受治疗者总体运动与活动的丧失和腹泻或膀胱炎的迹象也可以被解释为毒性的证据。
本发明的方法本发明的另一方面是制备本发明化合物的方法，该方法是使喜树碱(CPT)或CPT衍生物与式R-C(O)X化合物反应，其中R是R1-O-(CH2)m，R1是如本文所定义的，m是整数1-10，且X例如是溴、氯、羟基、1-11个碳的烷氧基(例如-O(CH2)mCH3，其中m是整数1-10)或R-C(O)-O-(R定义同上)。优选地，X是OH或低级烷氧基，例如乙氧基。如R1-O-(CH2)m-C(O)X所示化合物可以被称为“含氧链烷酸”或“含氧链烷酸衍生物”。得到这样一种含氧链烷酸衍生物的一种方式是使适当的醇(R1OH)与ω-卤代链烷酸反应，或者使芳基醇(例如苯酚或取代的苯酚)与ω-卤代链烷酸酯反应，然后水解。这类链烷酸的实例包括2-溴乙酸、3-溴丙酸、4-溴丁酸、5-溴戊酸、对应的烷基酯(例如甲基、乙基、丙基等，优选乙基)、对应的酰卤(尤其是氯化物)等。2-溴乙酸的乙基酯是优选的。从对应的含氧链烷酸制备酰卤可能是有用的。酰卤是这样得到的，使对应的含氧链烷酸与卤代试剂(例如SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3等)反应。酰氯是优选的。一旦制备了含氧链烷酸或其衍生物，使其与CPT或CPT类似物反应，生成CPT的(S)-20-酯，即本发明化合物。该反应流程概括如下1.
(X＝OH，烷氧基)(A) (B) (C)2.(C)———→R1O(CH2)m-C(O)OH(X＝烷氧基) (D)2’.(C)———→R1O(CH2)m-C(O)卤素(卤素＝Cl，Br)(X＝OH)(D’)3.(D或D’)+CPT(或类似物)———→R1O(CH2)m-C(O)O-20CPT(或类似物第1步，反应条件将取决于所采用的确切反应物。一般而言，可用于该反应的溶剂可以是水性的或非水性的。优选地，溶剂将是水、与水混溶的有机溶剂或其混合物。有用的混溶溶剂的实例包括丙酮和二甲基甲酰胺(DMF)。若溶剂是水性的，反应的pH将是碱性的，例如在10至14的范围内，优选约12至14。反应温度因反应物和溶剂而异，将从约20℃至约180℃，优选约40℃至约80℃。反应完全所需时间一般将不超过约10小时，优选约2至4小时。
第2步，式(C)化合物通过水解反应转化为式(D)化合物，一般分两个阶段进行。该步骤的反应条件将因所要反应的化合物而异。一般而言，一般而言，可用于该转化的溶剂可以是水性的或非水性的。优选地，溶剂将是单独的水或水与水混溶性有机溶剂的混合物。特别有用的溶剂的实例是水与DMF或水与二噁烷的混合物。第一阶段反应的pH将是碱性的，例如在10至14的范围内，优选约12至14。适合的无机碱是有用的，例如碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠。反应温度将从约0℃至约60℃，优选约20℃至约25℃。反应完全所需时间一般将不超过约10小时，优选不超过约4小时。然后按照标准的化学合成方法，将混合物用适当的酸、例如氯化氢酸化至pH小于4、例如3，用适合的溶剂萃取，例如乙酸乙酯。
第2’步，在适当的条件下，使式(C)化合物(即含氧链烷酸)与卤代剂反应，例如SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、PBr3等，转化为对应的酰卤。
方法的第3步，使式(D)化合物与CPT或CPT类似物按大约等摩尔量反应，反应条件适合于生成本发明化合物，为20-(S)立体异构体。反应是这样进行的，在适合的碳二亚胺化合物的存在下，例如二异丙基碳二亚胺，但是优选盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)，在适合的溶剂的存在下，优选非水性、非极性溶剂。可用于该步骤的溶剂的实例包括卤代烷，例如二氯甲烷或三氯甲烷，和DMF。二氯甲烷是特别有用的。反应温度将从约20℃至约40℃，优选约20℃至约25℃。反应完全所需时间一般将不超过约20小时，优选约10小时。应当注意，其中R2-R6之一是R1-O(CH2)m-C(O)O-以及R是R1-O(CH2)m的式(I)化合物是这样得到的，使其中R2-R6之一(特别是R4)是羟基的CPT类似物反应。在这种情况下，使该化合物、例如10-羟基CPT与2摩尔量的含氧链烷酸反应，得到二取代的CPT衍生物。
第1步，由式(A)代表的适合的醇包括如下丁醇；薄荷醇；4-硝基苯酚；芝麻酚；2-溴-4-氯苯酚；2，6-二氯-4-氟苯酚；4-硝基-2-三氟甲基苯酚；4-氰基-3，5-二溴苯酚；6-碘-2-甲基吡啶-5-醇；4-(4’-乙酰基哌嗪子基)苯酚；4-溴-3-氯苯酚；5-溴-2，3-二氟苯酚；4-三氟甲氧基苯酚；2-溴-4-氟苯酚；4-乙酰基-2-氟苯酚；2-氟-5-三氟甲基苯酚；4-羟基喹啉；4-三氟甲基苯酚；4-氰基苯酚；4-氰基苯酚；4-氰基-3，5-二碘苯酚；4-氰基-3-氟苯酚；4-氰基-3-氟苯酚；
2-苯并噻唑醇；等。
本领域技术人员将在本说明书的指导下确认其他代表性醇。
第2步，由式(C)代表的适合的酯包括如下4-硝基苯氧基乙酸乙酯；3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸乙酯；2-溴-4-氯苯氧基乙酸乙酯；2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸乙酯；4-硝基-2-三氟甲基苯氧基乙酸乙酯；4-氰基-3，5-二溴苯氧基乙酸乙酯；6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸乙酯；4-(4’-乙酰基哌嗪子基)苯氧基乙酸乙酯；4-溴-3-氯苯氧基乙酸乙酯；5-溴-2，3-二氟苯氧基乙酸乙酯；4-三氟甲氧基苯氧基乙酸乙酯；2-溴-4-氟苯氧基乙酸乙酯；4-乙酰基-2-氟苯氧基乙酸乙酯；2-氟-5-三氟甲基苯氧基乙酸乙酯；喹啉-4-氧基乙酸乙酯；4-三氟甲基苯氧基乙酸乙酯；4-氰基苯氧基乙酸乙酯；4-氰基-3，5-二碘苯氧基乙酸乙酯；4-氰基-3-氟苯氧基乙酸乙酯；苯并噻唑-2-氧基乙酸乙酯；等。
本领域技术人员将在本说明书的指导下确认其他代表性酯。
第3步，适合的CPT类似物是这样一种化合物，它是在7、9、10、11或12位被取代的CPT，如本文所述。CPT类似物可以用本领域已知的取代基取代，或者可以按照本文公开的内容由本领域技术人员制备。教导如何制备这类类似物或者从何处可以获得这类类似物的代表性文章参见下列杂志(引用在此作为参考)
1.J.Med.Chem.1998，41，31-372.J.Med.Chem.2000，43，3970-39803.J.Med.Chem.1993，36，2689-27004.J.Med.Chem.1991，34，98-1075.J.Med.Chem.2000，43，3963-39696.Chem.Pharm.Bull.39(10)2574-2580(1991)7.Chem.Pharm.Bull.39(6)1446-1454(1991)8.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.1999，p.2862-28689.European Journal of Cancer，Vol.34，No.10，pp.1500-1503，199810.Cancer Research 55，753-760，February 15，199511.Anti-Cancer Drug Design(1998)，13，145-15712.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(1998)415-418适合的CPT类似物包括如下，其中在名称后括号内的数字表示上述杂志文章喜树碱(CPT)；(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA-依利替康)；(20S)-9-硝基CPT(1)；(20S)-7-氯-正丙基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-10-羟基-7-氯-正丙基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-10-乙酰氧基-7-氯-正丙基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-10-羟基-7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-10-乙酰氧基-7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT(2)；(20S)-9-羟基CPT(3)；(20S)-9-氨基CPT(3)；
(20S)-10-氨基CPT(3)；(20S)-9-氨基-10-羟基CPT(3)；(20S)-9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT(3)；(20S)-9-甲氨基CPT；(20S)-9-甲基CPT(3)；(20S)-9-二甲氨基甲基CPT；(20S)-9-氯CPT(3)；(20S)-9-氟CPT(3)；(20S)-9-哌啶子基CPT；(20S)-9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(3)-AKA-托泊替康)；(20S)-9-吗啉代甲基CPT(4)；(20S)-10-羟基CPT(3)；(20S)-9，10-二氯CPT(3)；(20S)-10-溴CPT(3)；(20S)-10-氯CPT(3)；(20S)-10-甲基CPT(3)；(20S)-10-氟CPT(3)；(20S)-10-硝基CPT(3)；(20S)-10，11-亚甲二氧基CPT(3)；(20S)-10-甲酰基CPT(3)；(20S)-10-壬基碳酰氧基CPT(12)；(20S)-10-十一烷基碳酰氧基CPT(12)；(20S)-10-十五烷基碳酰氧基CPT(12)；(20S)-10-十七烷基碳酰氧基CPT(12)；(20S)-10-十九烷基碳酰氧基CPT(12)；(20S)-9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT(3)；(20S)-9-(4-甲基哌嗪甲基)-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基甲基]-10-羟基CPT(4)；
(20S)-9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；(20S)-9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT(3)；(20S)-9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；(20S)-9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；(20S)-9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；(20S)-9-氨基甲基-10-羟基CPT；(20S)-9-乙氧基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；(20S)-9-正丙氨基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-环己氨基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-(三甲铵基)甲基-10-羟基CPT，甲磺酸盐(4)；(20S)-9-吗啉代甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-9-氰基甲基-10-羟基CPT(4)；(20S)-CPT-7-醛(5)；(20S)-10-甲氧基CPT-7-醛(5)；(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT(5)；(20S)-7-乙酰氧基甲基-10-甲基CPT(5)；(20S)-7-氰基-10-甲氧基CPT(5)；(20S)-7-氰基CPT(5)；(20S)-7-甲酰基乙烯基CPT(5)；(20S)-7-乙氧羰基乙烯基CPT(5)；(20S)-7-氰基乙烯基CPT(5)；(20S)-7-(2，2-二氰基)乙烯基CPT(5)；(20S)-7-(2-氰基-2-乙氧羰基)乙烯基CPT(5)；(20S)-7-乙氧羰基乙基CPT(5)；(20S)-7-乙基CPT(6)；(20S)-7-正丙基CPT(6)；
(20S)-7-乙酰氧基甲基CPT(6)；(20S)-7-正丙基碳酰氧基甲基CPT(6)；(20S)-7-乙氧羰基CPT(6)；(20S)-7-乙基-10-羟基CPT；(20S)-7-乙基-10-乙酰氧基CPT；(20S)-7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；(20S)-7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；(20S)-7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；和CPT的(20S)-7-乙基-10-氨基甲酰氧基衍生物，例如(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-(1-哌嗪)碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-(4-异丙氨基羰基甲基哌嗪)碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷基)哌嗪]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(二甲氨基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丙氨基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(二正丁氨基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(1-吡咯烷子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(7)；(20S)-7-乙基-10-[N-甲基-N-2-(二甲氨基)乙氨基]碳酰氧基CPT(7)等。
本领域技术人员将承认，遵照上述文章的教导，并用适当的公认的步骤加以调整，可以制备其他相似的化合物。
第3步，适合的式(D)含氧链烷酸包括如下苯氧基乙酸；4-氟苯氧基乙酸；4-溴苯氧基乙酸；4-碘苯氧基乙酸；4-氯苯氧基乙酸；2，3-二氯苯氧基乙酸；4-甲氧基苯氧基乙酸；2-硝基苯氧基乙酸；4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸；4-氰基-3-氟苯氧基乙酸；4-甲基苯氧基乙酸；4-氯-2-甲基苯氧基乙酸；3-溴甲基苯氧基乙酸；4-苄氧基苯氧基乙酸；4-异丙基苯氧基乙酸；4-甲酰基苯氧基乙酸；2，3，4，5，6-五氟苯氧基乙酸；4-羧基苯氧基乙酸；2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸；3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸；6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸；喹啉-4-氧基乙酸；(-)-氧基乙酸；7-(甲酯基)-3-氯-4-甲基香豆素；7-(甲酯基)-4-甲基香豆素；2-萘氧基乙酸；苯并噻唑-2-氧基乙酸；乙氧基乙酸；
丁氧基乙酸；环己氧基乙酸；苯氧基丙酸；苯氧基丁酸；4-乙酰基-2-氟苯氧基乙酸；4-(4’-乙酰基哌嗪子基)苯氧基乙酸；2-溴-4-氯苯氧基乙酸；2-溴-4-氟苯氧基乙酸；2-溴-4-氟苯氧基戊酸；4-溴-3-氯苯氧基乙酸；2-氯苯氧基乙酸；3-氯苯氧基乙酸；4-氯-3，5-二甲基苯氧基乙酸；4-氯-2-甲基苯氧基丁酸；4-氰基苯氧基乙酸；4-氰基-2，6-二溴苯氧基乙酸；4-氰基-2，6-二碘苯氧基乙酸；3，5-二(三氟甲基)苯氧基乙酸；2，3-二氟-5-溴苯氧基乙酸；2，4-二氯苯氧基乙酸；2，4-二氯苯氧基丁酸；2，4-二甲基苯氧基乙酸；4-乙基苯氧基乙酸；2-异丙基-5-甲基苯氧基乙酸；2-氟-5-三氟甲基苯氧基乙酸；3-甲氧基苯氧基乙酸；4-甲氧基苯氧基乙酸；4-硝基苯氧基乙酸；4-三氟甲氧基苯氧基乙酸；
4-三氟甲基苯氧基乙酸；等。
本领域技术人员将承认，其他相似的含量链烷酸可以从商业来源获得，或者可以通过用在用于制备本发明化合物的第3步中的本领域公认的工艺加以制备。使上述CPT类似物与上述式(D)化合物按照反应条件的指导进行反应，将得到本发明化合物。这些化合物将在或大或小的程度上表现所需的特性。本文针对该类化合物的优选小组提供指导。
实施例下列实施例提供代表性化合物，作为本发明的一部分。实施例还提供体外与体内测定的说明，有助于确定化合物的实用性。实施例1-28中的喜树碱酯是从对应的含氧乙酸和喜树碱制备的。全部实施例中的化学式将用于命名化合物(例如NaHCO3是碳酸氢钠)，视情况而定。
实施例1本例解释如何制备未取代与取代的4-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000417)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、4-氟苯氧基乙酸(30mg，0.18mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)、DMAP(5mg，0.047mmol)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到33mg喜树碱-20-O-4-氟苯氧基乙酸酯，收率76.7％，mp 227-229℃(分解)。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.25(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，6.97(s，2H，Ar-H)，6.88(m，2H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.40(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.80(q，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；
7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例2本例解释如何制备未取代与取代的4-溴苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-溴苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000315)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、4-溴苯氧基乙酸(41mg，mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)、DMAP(5mg，0.047mmol)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体从乙酸乙酯中重结晶，得到42mg喜树碱-20-O-4-溴苯氧基乙酸酯，收率87.1％，mp 232-234℃(分解)。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.67(s，1H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，8.10(d，1H，Ar-H)，7.90(t，1H，Ar-H)，7.73(t，1H，Ar-H)，7.43(d，2H，Ar-H)，7.23(s，1H，Ar-H)，6.97(d，2H，Ar-H)，5.53(d，1H，H17)，5.45(d，1H，H17)，5.31(s，2H，H5)，5.15，5.00(dd，2H，OCH2CO)，2.08(d，2H，CH2)，1.02(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；
9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例3本例解释如何制备未取代与取代的4-碘苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-碘苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000413)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、4-碘苯氧基乙酸(36mg，0.18mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)、DMAP(5mg，0.047mmol)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到46mg喜树碱-20-O-4-碘苯氧基乙酸酯，收率88.0％，mp 228-230℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.29(d，1H，Ar-H)，7.98(d，1H，Ar-H)，7.88(t，1H，Ar-H)，7.70(t，1H，Ar-H)，7.56(s，2H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，6.71(m，2H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.40(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.82(q，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；
7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例4本例解释如何制备未取代与取代的4-氯苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-氯苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000517)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-氯苯氧基乙酸(12mg，0.064mmol)、EDCI(30mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12mg喜树碱-20-O-4-氯苯氧基乙酸酯，收率80.0％，mp 199-202℃(分解)。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.25(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.19(m，3H，Ar-H)，6.85(d，2H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.40(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.81(q，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例5本例解释如何制备未取代与取代的2，3-二氯苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.2，3-二氯苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000412)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、2，3-二氯苯氧基乙酸(42mg，0.18mmol)、EDCI(60mg，0.31mmol)、DMAP(5mg，0.047mmol)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到41mg喜树碱-20-O-2，3-二氯苯氧基乙酸酯，收率86.5％，mp 238-239℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.25(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.21(s，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.10(s，1H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.41(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.93(q，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；
7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例6本例解释如何制备未取代与取代的4-甲氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-甲氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000314)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-甲氧基苯氧基乙酸(11mg，0.060mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到13mg喜树碱-20-O-4-甲氧基苯氧基乙酸酯，收率88.4％，mp 242-245℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，6.86(t，2H，Ar-H)，6.78(d，2H，Ar-H)，5.67(d，1H，H17)，5.43(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.78(q，2H，OCH2CO)，3.61(s，3H，OCH3)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；
9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT，9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例7本例解释如何制备未取代与取代的2-硝基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.2-硝基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000411)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、2-硝基苯氧基乙酸(8.2mg，0.042mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到8.0mg喜树碱-20-O-4-甲氧基苯氧基乙酸酯，收率52.3％，mp 232-234℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，7.85(m，2H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.55(t，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Ar-H)，7.08(m，2H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.41(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.99(q，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例8本例解释如何制备未取代与取代的4-甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000518)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-甲基苯氧基乙酸(10mg，0.63mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12.5mg喜树碱-20-O-4-甲基苯氧基乙酸酯，收率88.0％，mp 229-233℃。
化学结构分析
1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.42(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，Ar-H)，8.20(d，2H.Ar-H)，7.96(t，1H，Ar-H)，7.72(t，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.02(d，2H，Ar-H)，5.71(d，1H，H17)，5.42(d，1H，H17)，5.30(q，2H，H5)，4.99(q，2H，OCH2CO)，3.61(s，3H，OCH3)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；
9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例9本例解释如何制备未取代与取代的4-氯-2-甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-氯-2-甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000127)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、4-氯-2-甲基苯氧基乙酸(30mg，0.15mmol)、EDCI(50mg，0.26mmol)、DMAP(5mg，0.05mmol)与二氯甲烷(4ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到32mg喜树碱-20-O-4-氯-2-甲基苯氧基乙酸酯，收率70.2％，mp 210-212℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，Ar-H)，7.96(d，2H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.20(s，1H，Ar-H)，7.12(d，2H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.70(d，1H，Ar-H)，5.71(d，1H，H17)，5.42(d，1H，H17)，5.29(q，2H，H5)，4.85(q，2H，OCH2CO)，2.23(s，3H，Ar-CH3)，2.20(d，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下
10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；
7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例10本例解释如何制备未取代与取代的7-(甲酯基)-3-氯-4-甲基香豆素的喜树碱-20-O-酯。
A.7-(甲酯基)-3-氯-4-甲基香豆素的喜树碱-20-O-酯(000129)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、7-(甲酯基)-3-氯-4-甲基香豆素(11mg，0.042mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12mg 7-(甲酯基)-3-氯-4-甲基香豆素的喜树碱-20-O-酯，收率69.8％，mp 147-150℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.42(s，1H，Ar-H)，8.18(d，1H，Ar-H)，7.97(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.48(d，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，6.86(t，1H，Ar-H)，6.75(s，1H，Ar-H)，5.69(d，1H，H17)，5.43(d，1H，H17)，5.42(s，2H，H5)，4.90(q，2H，OCH2CO)，2.31(s，3H，ArCH3)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；
9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例11本例解释如何制备未取代与取代的2-萘氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.2-萘氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000224)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、2-萘氧基乙酸(8.5mg，0.042mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12.5mg喜树碱-20-O-2-萘氧基乙酸酯，收率81.7％，mp 250-253℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)，7.97(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.70(m，3H，Ar-H，7.20(m，6H，Ar-H)，5.69(d，1H，H17)，5.44(d，1H，H17)，5.25(d，2H，H5)，4.96(s，2H，OCH2CO)，2.25(dm，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例12本例解释如何制备未取代与取代的3-溴甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.3-溴甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000501)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、3-溴甲基苯氧基乙酸(15mg，0.63mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12mg喜树碱-20-O-3-溴甲基苯氧基乙酸酯，收率72.7％，mp 226-228℃。
化学结构分析
1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.24(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2hH，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1HAr-H)，7.40(d，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.64(d，1H，Ar-H)，5.67(d，1H，H17)，5.43(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，4.80(d，2H，OCH2CO)，3.72(s，3H，Ar-CH2Br)，2.25(d，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；
9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例13本例解释如何制备未取代与取代的4-苄氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-苄氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000425)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-苄氧基苯氧基乙酸(16mg，0.063mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12mg喜树碱-20-O-4-苄氧基苯氧基乙酸酯，收率71.0％，mp 218-220℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.39(s，1H，Ar-H)，8.27(d，1H，Ar-H)，7.94(d，2H，Ar-H)，7.81(t，1H，Ar-H)，7.66(t，1H，Ar-H)，7.32(m，6H，Ar-H)，6.87(s，4H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.43(d，1H，H17)，5.29(q，2H，H5)，4.84(q，2H，OCH2CO)，4.79(q，2H，OCH2Ar)，2.25(d，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下
10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT，9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT，9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；
7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例14本例解释如何制备未取代与取代的4-异丙基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-异丙基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000418)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-异丙基苯氧基乙酸(8mg，0.42mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12mg喜树碱-20-O-4-异丙基苯氧基乙酸酯，收率80.0％，mp 208-210℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.42(s，1H，Ar-H)，8.23(d，1H，Ar-H)，7.98(d，1H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.10(s，2H，Ar-H)，6.84(d，2H，Ar-H)，5.63(d，1H，H17)，5.63(d，1H，H17)，5.25(q，2H，H5)，4.84(q，2H，OCH2CO)，2.72(m，1H，CHMe2)，2.21(dm，2H，CH2)，1.00(m，9H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；
9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例15本例解释如何制备未取代与取代的4-甲酰基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-甲酰基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000313)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-甲酰基苯氧基乙酸(7.6mg，0.42mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到9.6mg喜树碱-20-O-4-甲酰基苯氧基乙酸酯，收率65.8％，mp 205-207℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ9.78(s，1H，CHO)，8.70(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，Ar-H)，8.14(d，1H，Ar-H)，7.93(t，1H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，7.75(t，1H，Ar-H)，7.20(d，2H，Ar-H)，5.58(d，1H，H17)，5.47(d，1H，H17)，5.33(s，2H，H5)，5.16(d，2H，OCH2CO)，2.25(m，2H，CH2)，1.00(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例16本例解释如何制备未取代与取代的2，3，4，5，6-五氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.2，3，4，5，6-五氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000410)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、2，3，4，5，6-五氟苯氧基乙酸(10mg，0.042mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到5mg喜树碱-20-O-2，3，4，5，6-五氟苯氧基乙酸酯，收率30.5％，mp 210-213℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.23(d，1H，Ar-H)，7.97(d，2H， Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.17(d，1H，Ar-H)，5.65(d，1H，H17)，5.40(d，1H，H17)，5.30(s，2H，H5)，4.99(s，2H，OCH2CO)，2.25(d，2H，CH2)，0.98(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；
7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例17本例解释如何制备未取代与取代的4-羧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-羧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000725)将喜树碱(30mg，0.086mmol)、4-羧基苯氧基乙酸(40mg，0.20mmol)、EDCI(65mg，0.34mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)、二氯甲烷(2ml)与DMF(2ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 7∶3)，得到27mg喜树碱-20-O-4-羧基苯氧基乙酸酯，收率59.6％，mp 243-245℃(分解)。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.29(d，1H，Ar-H)，8.03(d，2H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.86(s，1H，Ar-H)，7.68(s，1H，Ar-H)，7.23(s，1H，Ar-H)，6.98(d，2H，Ar-H)，5.69(d，1H，H17)，5.41(d，1H，H17)，5.31(q，2H，H5)，4.92(q，2H，OCH2CO)，2.23(d，2H，CH2)，0.98(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；
9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例18本例解释如何制备未取代与取代的乙氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.乙氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000627)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、乙氧基乙酸(10mg，0.10mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到10.5mg喜树碱-20-O-乙氧基乙酸酯，收率84.7％，mp 238-240℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.22(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，7.84(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.44(d，1H，H17)，5.29(q，2H，OCH2)，4.29(q，2H，OCH2CO)，3.62(m，2H，OCH2)，2.25(dm，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3)，0.99(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；
7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例19本例解释如何制备未取代与取代的丁氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.丁氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000316)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、丁氧基乙酸(15.5mg，0.12mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到10mg喜树碱-20-O-丁氧基乙酸酯，收率75.8％，mp 202-204℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.22(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，7.84(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，5.68(d，1H，)，5.44(d，1H，)，5.29(q，2H，OCH2)，4.28(q，2H，OCH2CO)，3.53(m，2H，OCH2)，2.25(dm，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.36(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3)，0.88(t，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例20本例解释如何制备未取代与取代的(-)-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.(-)-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(0002031)将喜树碱(10mg，0.029mmol)、(-)-氧基乙酸(10.3mg，0.048mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到10.7mg喜树碱-20-O-(-)-氧基乙酸酯，收率68.6％，mp 193-196℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.21(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，7.84(t，1H，Ar-H)，7.67(t，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，5.70(d，1H，H17)，5.44(d，1H，H17)，5.29(q，2H，H5)，4.33(q，2H，OCH2CO)，3.20(m，1H，OCH)，2.40-2.00(m，4H)，2.00-0.60(m，19H).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；
7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例21首先制备含氧乙酸，然后进行酯的反应，制备实施例21-28的喜树碱酯。
本例解释如何制备未取代与取代的2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000602)2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸的合成将2，6-二氯-4-氟苯酚(362mg，2.0mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流12小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯和石油醚中重结晶，得到348mg 2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸，为白色晶体，mp 155-158℃，收率72.8％。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ7.36(m，2H，Ar-H)，4.67(s，2H，OCH2CO).
2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸(13mg，0.058mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到12.5mg喜树碱-20-O-2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸酯，收率76.7％，mp 201-204℃。
化学结构分析
1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.24(d，1H，Ar-H)，7.96(d，2H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.70(t，1H，Ar-H)，7.31(s，1H，Ar-H)，7.08(d，2H，Ar-H)，5.71(d，1H，H17)，5.45(d，1H，H17)，5.31(s，2H，H5)，4.82(q，2H，OCH2CO)，2.25(dm，2H，CH2)，1.02(m，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；
9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例22本例解释如何制备未取代与取代的3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000419)3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸的合成将芝麻酚(270mg，2.0mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(2.55ml，22.9mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流21小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入20ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从氯仿和丙酮中重结晶，得到45mg 3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸，为白色晶体，mp 149-151℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ6.74(d，1H，Ar-H)，6.57(d，1H，Ar-H)，6.40(d，1H，Ar-H)，4.63(s，2H，OCH2CO).
3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸(8mg，0.042mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到8mg喜树碱-20-O-3，4-亚甲二氧基苯氧基乙酸酯，收率53.0％，mp化学结构分析1HNMR(CD2Cl2，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.20(d，1H，Ar-H)，7.97(d，2H，Ar-H)，7.84(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.17(s，1H，Ar-H)，6.68(d，2H，Ar-H)，6.53(s，1H，Ar-H)，6.34(q，1H，Ar-H)，5.83(q，2H，OCH2O)，5.63(d，1H，)，5.39(d，1H，)，5.26(s，2H，OCH2)，4.76(q，2H，OCH2CO)，2.25(dm，2H，CH2)，0.99(m，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例23本例解释如何制备未取代与取代的6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000616)6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸的合成将6-碘-2-甲基吡啶-5-醇(235mg，1.0mmol)、碳酸钾(455mg，3.3mmol)、溴乙酸乙酯(250mg，1.49mmol)与丙酮(15ml)的混合物回流15小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从乙醇和石油醚中重结晶，得到165mg 6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸，为白色晶体，mp 170-172℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ7.14(s，2H，Py-H)，4.83(q，2H，OCH2CO)，2.39(s，3H，CH3).
6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸(18mg，0.063mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到14mg喜树碱-20-O-6-碘-2-甲基吡啶-5-氧基乙酸酯，收率78.7％，mp 231-233℃。
化学结构分析1HNMR(CD2Cl2，600MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.25(d，1H，Ar-H)，7.96(d，2H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，Ar-H)，6.97(d，1H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.42(d，1H，H17)，530(s，2H，H5)，4.92(q，2H，OCH2CO)，2.43(s，3H，CH3)，2.25(dm，2H，CH2)，1.00(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；
7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例24本例解释如何制备未取代与取代的苯并噻唑-2-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.苯并噻唑-2-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000727)苯并噻唑-2-氧基乙酸的合成将2-苯并噻唑醇(320mg，2.1mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流15小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从乙醇和石油醚中重结晶，得到290mg苯并噻唑-2-氧基乙酸，为白色晶体，mp 168-170℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ7.60(s，1H，Ar-H)，7.36(s，1H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，4.77(q，2H，OCH2CO).
苯并噻唑-2-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、苯并噻唑-2-氧基乙酸(18mg，0.063mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到3mg喜树碱-20-O-苯并噻唑-2-氧基乙酸酯，mp 186-189℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.39(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，Ar-H)，7.93(d，2H，Ar-H)，7.84(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.31(s，1H，Ar-H)，7.25(s，1H，Ar-H)，7.11(t，1H，Ar-H，7.06(d，1H，Ar-H)，5.63(d，1H，H17)，5.39(d，H，H17)，5.26(s，2H，H5)，4.90，(q，2H，OCH2CO)，2.27(dm，2H，CH2)，0.97(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；
9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例25本例解释如何制备未取代与取代的4-氰基-3-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-氰基-3-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(001030)4-氰基-3-氟苯氧基乙酸的合成将2-氟-4-羟基苄腈(274mg，2.1mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流6小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从乙醇和石油醚中重结晶，得到268mg 4-氰基-3-氟苯氧基乙酸，为白色晶体，mp 150-152℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ7.75(m，1H，Ar-H)，7.00(m，2H，Ar-H)，4.93(s，2H，OCH2CO).
4-氰基-3-氟苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、4-氰基-3-氟苯氧基乙酸(12mg，0.062mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到14.9mg喜树碱-20-O-4-氰基-3-氟苯氧基乙酸酯，收率98.7％，mp 238-240℃。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.43(s，1H，Ar-H)，8.23(d，1H，Ar-H)，7.96(d，1H，Ar-H)，7.87(t，1H，Ar-H)，7.70(t，1H，Ar-H)，7.54(t，1H，Ar-H)，7.18(s，1H，Ar-H)，6.80(m，2H，Ar-H)，5.68(d，1H，H17)，5.42(d，1H，H17)，5.30(q，2H，H5)，4.91(q，2H，OCH2CO)，2.27(dm，2H，CH2)，0.99(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；
9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例26本例解释如何制备未取代与取代的喹啉-4-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.喹啉-4-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(001023)喹啉-4-氧基乙酸的合成将4-羟基喹啉(290mg，2.0mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流8小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。将水层置于冷室中，有固体析出。抽吸过滤晶体，用水洗涤，然后干燥，得到120mg喹啉-4-氧基乙酸，为灰色晶体，mp 274-276℃。
化学结构分析1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.17(d，1H，Ar-H)，7.94(d，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.46(d，1H，Ar-H)，7.38(t，1H，Ar-H)，6.08(d，1H，Ar-H)，5.08(s，2H，OCH2CO).
喹啉-4-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、喹啉-4-氧基乙酸(12.8mg，0.063mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到5.9mg喜树碱-20-O-喹啉-4-氧基乙酸酯，收率38.6％，mp 258-260℃。
化学结构分析1HNMR(CD2Cl2，600MHz)δ8.44(s，1H，Ar-H)，8.31(t，2H，Ar-H)，8.00(d，1H，Ar-H)，7.71(m，2H，Ar-H)，7.60(b，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.28(t，1H，Ar-H)，7.15(bs，1H，Ar-H)，6.25(bs，1H，Ar-H)，5.59(d，1H，H17)，5.36(d，1H，H17)，5.25(q，2H，H5)，5.04(q，2H，OCH2CO)，2.27(dm，2H，CH2)，0.99(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT，9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；
7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例27本例解释如何制备未取代与取代的4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(00605)4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸的合成将4-硝基-3-三氟甲基苯酚(414mg，2.0mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流8小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次20ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物经过柱色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯∶EtOH 9∶1)，得到35mg 4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸，为白色晶体，mp 92-95℃。
化学结构分析1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.15(d，1H，Ar-H)，7.46(m，2H，Ar-H)，5.03(s，2H，OCH2CO).
4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(15mg，0.043mmol)、4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸(20mg，0.075mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到17.1mg喜树碱-20-O-4-硝基-3-三氟甲基苯氧基乙酸酯，收率66.8％，mp 207-209℃。
化学结构分析
1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.42(s，1H，Ar-H)，8.23(d，1H，Ar-H)，7.97(m，2H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.21(s，1H，Ar-H)，7.15(d，1H，Ar-H)，5.69(d，1H，H17)，5.42(d，1H，H17)，5.30(s，2H，H5)，4.99(q，2H，OCH2CO)，2.27(dm，2H，CH2)，1.00(s，3H，CH3).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；
9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例28本例解释如何制备未取代与取代的雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯。
A.雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯(000531)雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸的合成将雌酮(540mg，2.0mmol)、碳酸钾(910mg，6.6mmol)、溴乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)与丙酮(25ml)的混合物回流6小时。冷却后，过滤混合物，以除去碳酸钾。在减压下浓缩滤液。向残余物加入10ml二噁烷和14ml 5％氢氧化钠溶液。将混合物在室温下搅拌过夜后，用浓盐酸酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中蒸发。残余物从乙醇中重结晶，得到246mg雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸，为白色晶体，mp 205-208℃。
化学结构分析1HNMR(Acetone-d6，600MHz)δ7.21(d，1H，Ar-H)，6.66(d，2H，Ar-H)，4.66(s，2H，OCH2CO)，2.50-1.40(m，15H)，0.90(s，3H，CH3).
雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸的喜树碱-20-O-酯的合成将喜树碱(10mg，0.029mmol)、雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氧基乙酸(20mg，0.061mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、DMAP(2mg，0.02mmol)与二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌20小时。然后向溶液加入二氯甲烷(20ml)。将有机层用水(20ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，所得固体经过柱色谱分离(洗脱剂CHCl3∶CH3OH 9∶1)，得到14.5mg喜树碱-20-O-2，6-二氯-4-氟苯氧基乙酸酯，收率77.1％。
化学结构分析1HNMR(CDCl3，600MHz)δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.24(d，1H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.70(t，1H，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，7.07(d，2H，Ar-H)，6.72(t，1H，Ar-H)，6.61(d，1H，Ar-H)，5.65(d，1H，)，5.43(d，1H，)，5.29(q，2H，OCH2)，4.82(q，2H，OCH2CO)，2.80-0.83(m，21H).
B.在本例A部分中用其他喜树碱类似物代替喜树碱(CPT)，制备其他本发明化合物。在命名喜树碱类似物时，将采用关于喜树碱的标准命名系统，其中“CPT”是喜树碱的缩写。其他喜树碱类似物包括如下10，11-亚甲二氧基CPT；9-硝基CPT；9-氨基CPT；9-氨基-10-羟基CPT；9-甲氨基CPT；9-二甲氨基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT(AKA托泊替康)；9-哌啶子基CPT；9-吗啉代CPT；7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基-CPT(AKA依利替康)；7-叔丁基二甲基甲硅烷基CPT；7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基CPT；9-硝基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；
9-甲基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氯-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氰基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氧基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-乙酰氨基-10，11-亚甲二氧基CPT；9-氨基甲基-10-羟基CPT；9-甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-二甲氨基甲基-10-羟基CPT；9-(2-羟基乙基)氨基甲基-10-羟基CPT；9-吗啉代甲基-10-羟基CPT；7-乙基-10-羟基CPT；7-乙基-10-乙酰氧基CPT；7-甲基-10-氨基碳酰氧基CPT；7-正丙基-10-哌啶子基碳酰氧基CPT；7-乙基-10-(2-二甲氨基)乙基CPT；等。
实施例29本例提供使细胞生长和测试本发明化合物对细胞生长的作用的指导。全部细胞购自DCTDC Tumor Repository，NCI，NIH。
细胞集落形成测定将四百个细胞(HCT 116，PC-3，NCI/ADR-RES人乳腺癌细胞)或五百个细胞(VM46)置于含有2.7ml培养基(改性McCoy’s 5a培养基)的60mm陪替氏培养皿中，培养基含有10％胎牛血清和100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素。将细胞在37℃ CO2孵化器内培育5小时，使细胞附着于陪替氏培养皿底部。临时制备药物在培养基中的溶液，浓度是最终浓度的十倍，然后向培养皿中的2.7ml培养基加入0.3ml该储备溶液。然后将细胞与药物在37℃下培育72小时。在培育结束时，滗出含有药物的培养基，将培养皿用4ml Hank氏平衡盐溶液(HBSS)冲洗，加入5ml新鲜的培养基，将培养皿放回孵化器内，进行集落形成。关于HCT116细胞和PC-3细胞，培育7天，关于VM46细胞，培育8天，然后利用集落计数器计数细胞集落。计算细胞存活率(％)，如表I所示。
可以测定关于每种供试化合物的ID50值(对集落形成产生50％抑制的药物浓度)。本例所述指导可以用于其他细胞，例如DU-145。
表I本表提供在实施例29中进行的对两种细胞系VM46和PC-3的体外功效试验的结果。
实施例30本例提供关于进行本发明化合物对C3H/HeJ小鼠的体内毒性试验的指导。
评价本发明化合物对C3H/HeJ小鼠(体重18-22g)的急性毒性。利用Gad和Chengelis所述标准工艺(例如参见“Acute ToxicologyTesting”，2nd Ed.，Shayne O.Gad and Christopher P.Chengelis，pp.186-195(Academic Press))测定MTD40值(第40天的最大耐受剂量)。在连续性的研究中，对2只小鼠给以低剂量40mg/kg和中等剂量100mg/kg。如果在这些剂量下没有发生严重的和不可逆的毒性(需要安乐术)，那么下一对动物开始于180mg/kg，是100mg/kg的1.8倍。后续剂量按1.8倍增加(3种剂量3对动物，也就是每种药物剂量2只小鼠)，直至发生严重的和不可逆的毒性(需要安乐术)。然后，下一对动物开始于最高的非致死剂量，连续按1.15倍增加剂量。结果得到两种剂量，一种显然是非致死的，另一种是致死的，如果发生严重的和不可逆的毒性并且需要安乐术的话，二者相差1.15倍。将每种剂量对六只小鼠给药。如果在低剂量下没有发生严重的和不可逆的毒性，并且在高剂量下发生至少一例严重的和不可逆的毒性，那么该低剂量被视为MTD。本发明化合物是通过腹膜内注射对C3H/HeJ小鼠给药的。每天评价药物对小鼠的毒性，历时45天。所报告的毒性参数是MTD40，如实施例31表II所示。MTD被定义为这样的最高剂量，在一个治疗组中没有导致严重的不可逆的毒性，但是在下一个更高的剂量下至少有一只动物表现严重的和不可逆的毒性并且被施以安乐术。
实施例31本例提供关于进行本发明化合物对携带MTG-B肿瘤的C3H/HeJ小鼠的体内功效试验的指导。
研究本发明化合物对携带MTG-B肿瘤的C3H/HeJ小鼠的作用。植入小鼠胁腹后，肿瘤呈指数生长，7至10天后达到8mm直径(268.08mm3)。此时开始处理，指定处理的第一天为第0天，用于计算和作图。向小鼠i.p.注射三种药物剂量水平(1/3，1/2，1×MTD)，注射一次，Q2D×3(每2天一次，总计3次处理，在1/3MTD下)。将携带直径8mm的肿瘤的小鼠对照组用单独的载体处理。药物处理后，每天观察小鼠两次。当肿瘤达到1.5g时，对携带肿瘤的小鼠实施安乐术。关于用抗癌药处理的小鼠，从第0天开始测量存活的天数(T)，关于对照小鼠，从第0天开始测量存活的天数(C)。利用下式计算肿瘤生长抑制值(T/C％)T/C％＝(用抗癌药处理的小鼠存活天数T/对照小鼠的存活天数C)×100％，如表II所示。
每天用测径规测量肿瘤大小。每天测量实体肿瘤的两维尺寸(长度L和宽度W)(mm)，用于计算肿瘤的重量(肿瘤重量＝(长度×宽度2)/2)，基于互换值1mm3＝1mg。计算治疗组与对照组肿瘤达到1000mg所需的中位时间(天)，测定肿瘤生长延迟(T-C值)。测量肿瘤加倍时间(Td)，利用下式计算肿瘤细胞杀死率log细胞杀死率＝(T-C值)/(3.32×Td)。可以观察和记录到处理后的消退作用(完全消退低于触诊限的消退；部分消退肿瘤质量减少50％以上的消退)。
表II提供在实施例29-30中进行的体外功效、体内毒性和体内功效试验的结果。
表II中，对照小鼠的存活时间是六(6)天。表II中的最右手栏提供用本发明化合物处理的小鼠(与对照相比)额外的存活天数与用紫杉醇处理的小鼠(与对照相比)额外的存活天数之比。例如，关于化合物1，小鼠存活18天，用紫杉醇处理的小鼠存活9天。CD/紫杉醇之比将是18-6/9-6＝12/3＝4。
表II
* CPT11＝依利替康**有些文献来源称该数值为12
实施例32本例提供关于测定在不同血液组分的存在下喜树碱衍生物的内酯环(E)的水解动力学的指导。可以采用定量C18反相高效液相色谱(HPLC)测定法。说明参见下列参考文献J.Med.Chem.2000，43，3970-3980；Anal.Biochem.1993，212，285-287；和Biochemistry 1994，33，10325-10336。
另见J.Med.Chem.1998，41，31-37。
实施例33本例提供关于测定拓扑异构酶I抑制作用的指导。该工艺是一种完整细胞测定法，是已公开的工艺的改进，参见Cancer Res.1986，46，2021-2026。更近的出版物可以参见J.Med.Chem.1993，36，2689-2700之2699。这里，对在先工艺的改进用于量化拓扑异构酶I介导的完整细胞DNA裂解的量。将生长在培养物中的HL-60细胞DNA用[3H]胸苷标记。使细胞与供试化合物接触，溶解，使蛋白质沉淀。与拓扑异构酶I形成的可裂解复合体中的放射性DNA与蛋白质共沉淀。利用液体闪烁计数器计数粒状沉淀，量化所形成的可裂解复合体的量。
权利要求
1.下式化合物 其中R是R1-O-(CH2)m-，m是整数1-10(优选1-5)；R1是低级烷基；苯基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、甲酰基、低级烷基羰基、羟基羰基、低级烷基碳酰氧基、苄氧基、可选被取代的哌啶子基、低级烷氧基羰基和低级烷基碳酰氨基组成的组；3-7个碳的环烷基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；稠合的2-、3-或4-环杂环系统，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；1-或2-萘基，可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；含有一或两个氮原子的5或6元杂环，该环可选地被一或两个取代基取代，取代基选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组；R2是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低级烷氧基羰基、三低级烷基甲硅烷基、低级烷基碳酰氧基、低级烷基碳酰氨基、低级烷基碳酰氧基甲基、取代的乙烯基、1-羟基-2-硝基乙基、烷氧基羰基乙基、氨基羰基、单-或二-烷基羰基、烷基碳酰氧基甲基、苯甲酰基甲基、苄基碳酰氧基甲基、单-或二-低级烷氧基甲基；R3是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低级烷氧基羰基、CH2NR7R8(其中每个R7和R8独立地是H-、1-6个碳的烷基、可选被取代的苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-或二-烷基氨基低级烷基，或者R7和R8与-N-一起代表环状氨基)、CH2R9(其中R9是低级烷氧基、CN、氨基低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷硫基、氨基低级烷硫基、单-或二-低级烷基氨基低级烷硫基)、NR10R11(其中每个R10和R11独立地是氢、低级烷基、苯基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、单-和二-低级烷基，或者R10和R11与-N-一起代表环状氨基)、二烷基氨基烷基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基；R4是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、氨基低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰氧基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基，或者R4与R3一起是亚甲二氧基；R5是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基R6是氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、RC(O)O(R定义同上)、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、甲酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基或低级烷基碳酰氨基。
2.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是苯基，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基和苄氧基组成的组。
3.权利要求2的化合物，其中R1是苯基，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自低级烷基、卤代、卤代低级烷氧基和低级烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是苯基，可选地被一至三个卤代取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R1是苯基。
6.权利要求4的化合物，其中R1是4-卤代苯基。
7.权利要求4的化合物，其中R1是3-氯苯基或2-氯苯基。
8.权利要求4的化合物，其中R1是2，4-二氯苯基。
9.权利要求4的化合物，其中R1是4-氟苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
10.权利要求4的化合物，其中R1是2，3-二氯苯基。
11.权利要求4的化合物，其中R1是2，6-二氯-4-氟苯基。
12.权利要求4的化合物，其中R1是2-溴-4-氯苯基。
13.权利要求4的化合物，其中R1是3-氯-4-氟苯基。
14.权利要求4的化合物，其中R1是2，3-二氟-5-溴苯基。
15.权利要求4的化合物，其中R1是2-溴-4-氟苯基。
16.权利要求3的化合物，其中R1是3-溴甲基苯基。
17.权利要求2的化合物，其中R1是3，5-二甲基-4-氯苯基、2，5-二溴-4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-羟基羰基。
18.权利要求3的化合物，其中R1是苯基，被一或两个低级烷基取代基取代。
19.权利要求18的化合物，其中R1是4-烷基取代的苯基。
20.权利要求18的化合物，其中R1是2，4-二烷基取代的苯基。
21.权利要求2的化合物，其中R1是单烷氧基取代的苯基。
22.权利要求2的化合物，其中R1是3，4-亚甲二氧基苯基。
23.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是稠合的2环杂环系统。
24.权利要求23的化合物，其中R1是由下式所代表的 或
25.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是1-或2-萘基，可选地被一至四个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
26.权利要求25的化合物，其中R1是2-萘基。
27.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是
28.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是4-甲酰基。
29.权利要求1的化合物，其中m是1，每个R2至R6是H，R1是4-硝基苯基、2-硝基苯基或3-三氟甲基-4-硝基苯基。
30.权利要求1的化合物，其中m是整数2-4，每个R2至R6是H，R1是低级烷基或苯基，可选地被一至五个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、羰基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、苄氧基、低级烷基碳酰氧基和低级烷基碳酰氨基组成的组。
31.权利要求1的化合物，其中R6是氢。
32.权利要求31的化合物，其中R4和R5一起是亚甲二氧基。
33.权利要求32的化合物，其中R2是氢。
34.权利要求33的化合物，其中R3是硝基、氨基、甲基、氯、氰基、乙酰氧基或乙酰氨基。
35.权利要求31的化合物，其中R5是氢。
36.权利要求35的化合物，其中R3是氢；R2是(3-氯-正丙基)二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰氧基甲基、氰基、甲酰基乙烯基、乙氧羰基乙烯基、氰基乙烯基、2，2-二氰基乙烯基、(2-氰基-2-乙氧羰基)乙烯基、乙氧羰基乙基、甲基、乙基或正丙基；R4是羟基、乙酰氧基、氨基、硝基、氰基、氯、溴、氟、低级烷基、高级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰氧基或甲酰基。
37.权利要求36的化合物，其中R2是乙基，R4是氨基甲酰氧基。
38.权利要求37的化合物，其中氨基甲酰氧基是1-吡嗪基碳酰氧基、4-(异丙氨基羰基甲基)-1-吡嗪-基碳酰氧基或[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]碳酰氧基。
39.权利要求31的化合物，其中R2和R5是氢。
40.权利要求39的化合物，其中R3是氨基、硝基、氰基、卤代、OH、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基、1-哌啶子基、1-吗啉代基、氨基甲基、低级烷基氨基甲基、环烷基氨基甲基、二低级烷基氨基甲基、环状氨基甲基、乙酰氧基、乙酰氨基、低级烷氧基甲基、ω-羟基低级烷基氨基甲基、氰基甲基，R4是羟基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、卤代、甲酰基、低级烷氧基、氨基甲酰氧基。
41.权利要求31的化合物，其中每个R2、R3和R5是氢，R4是-OC(O)烷基1-20。
42.权利要求1的化合物，其中m是整数1-5。
43.权利要求1的化合物，其中m是1。
44.权利要求1的化合物，其中m是1；每个R2、R3、R5和R6是氢；R4是R1-OCH2C(O)-。
45.可用于治疗温血动物癌症的药物组合物，该组合物包含如权利要求1所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
46.适合于口服给药的权利要求45的药物组合物。
47.适合于IV给药的权利要求45的药物组合物。
48.适合于IM给药的权利要求45的药物组合物。
49.制备可用于治疗温血动物癌症的药物组合物的方法，该方法包含将如权利要求1所定义的化合物与药学上可接受的赋形剂混合，形成含有治疗有效量的该化合物的组合物。
50.权利要求49的方法，其中该组合物是用于口服给药的。
51.权利要求49的方法，其中该组合物是用于IV给药的。
52.权利要求49的方法，其中该组合物是用于肠胃外给药的。
53.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包含使(a)式R-C(O)X化合物，其中R是R1-O-(CH2)m，R1和m是如权利要求1所定义的，X是羟基、氯，或式R-C(O)-O化合物，其中R定义同上，与(b)下式化合物反应， 其中R3、R4、R5和R6是如权利要求1所定义的。
54.权利要求53的方法，其中该反应是在偶联剂盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和催化剂4-(二甲氨基)吡啶的存在下进行的。
全文摘要
提供了喜树碱类似物的(20S)酯。这些化合物是含氧链烷酸与喜树碱的(20S)酯，可选地在喜树碱环的7、9、10、11和12位被取代。这些化合物可用于治疗癌症。
文档编号C07B61/00GK1553802SQ01822738
公开日2004年12月8日 申请日期2001年12月20日 优先权日2001年1月18日
发明者杨立锡, 泮显道, 王慧娟 申请人:加利福尼亚太平洋医学中心, 威斯特天主教保健中心