专利名称：制备四氢中氮茚的方法
技术领域：
本发明涉及制备一种中间体的方法，该中间体用于制备作为抗癌剂的喜树碱衍生物(参见日本公开特许No.平6-87746)。
由下述通式(a)表示的化合物(此后，它被简写作化合物(a)，类似的简写适用于由其它数目表示的化合物)，即，(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[del吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮显示出良好的抗癌活性并因此用作抗癌剂(参见日本公开特许No.平6-87746)。 以上化合物可以例如通过下述合成路线经8-氨基-6-氟-5-甲基-2-三氟乙酰基氨基-1-四氢萘酮和(4S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3，4-f]中氮茚-3，6，10-(4H)三酮反应来获得(参见日本公开特许No.平6- (4S)-4-烷基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3，4-f]中氮茚-3，6，10-(4H)三酮(化合物(10))，它是一种重要的制备以上化合物的中间体，已知可以例如根据以下反应历程(药物化学杂志(J.Med.Chem.)，554(1980))来制备。
其中R1表示C1-6烷基基团，R2，R3，R4和R6各自独立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基基团，R5表示氢原子或C1-5烷基基团，R5a表示C1-5烷基基团；括号中的反应是为了通过烷基化R5为氢原子的化合物(7)来获得化合物(7a)。
在以上反应历程中，从化合物(1)获得6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(7)的反应由Wani等人(J.Med.Chem.，554(1980))报道。
然而，由Wani等人报道的方法伴随一系列问题如反应时间太长，可操作性差和使用危险的试剂。因此，需要开发一种工业上优异的制备方法。
具体地说，从化合物(1)制备化合物(2)的烯醇-醚化反应是在氯化铵作催化剂时进行的，甚至需要花费7天来完成反应。随后，从化合物(2)制备化合物(3)的环化反应是使用丙酮作为溶剂来进行的，需要花费14小时来完成反应。在从化合物(3)制备化合物(4)的下一环化反应步骤中，二甲基甲酰胺被用作溶剂并需要花费长达40小时来完成反应。
化合物(5)的酮缩醇反应是在乙二醇共沸脱水的作用下，在甲苯溶剂中，由对甲苯磺酸作为催化剂来进行的。然而，该反应伴随着一系列问题，即应该两次使用约80倍酮(5)量的溶剂，反应需要20小时来完成，而且反应需要烦杂的操作。
在化合物(6)的羰基化反应中，甲苯被用作溶剂，被认为是危险试剂的金属氢化物用作碱。此外，该步骤伴随一系列问题，它包括滴加步骤和在反应过程中晶体沉淀，它不利于搅拌。
因此，本发明的目的是提供一种在短时间内以方便的方式制备6-氰基-1，1-(亚乙基二氧基)-7-[(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢-中氮茚(7)的方法，该化合物是喜树碱衍生物(a)的工业制备方法中的合成中间体。
在此情况下，本发明者进行了广泛的研究。结果发现，化合物(4)可以在短时间内以方便的方式，在指定条件下通过进行从化合物(1)到化合物(4)的反应来制备。
具体地说，本发明者研究了用于烯醇-醚化反应的除氯化铵外的酸催化剂的作用。结果发现，使用酸催化剂能够在约1小时内完成反应，从而使得反应时间急剧下降。同时发现，用于环化反应的溶剂改变成极性溶剂如二甲亚砜使得有可能在短时间内在相同溶剂中无需分离化合物(3)或其盐而从化合物(2)来获得目标化合物(4)，从而使得反应时间急剧缩短。
还发现，通过使用路易斯酸作为用于化合物(5)酮缩醇反应的催化剂，溶剂的使用量可以降低和反应可以在约1小时之内完成；滴加步骤可以通过使用具有较高安全性的金属醇盐用作酮缩醇反应之后的羰基化反应的碱而被省掉，从而导致安全性和可操作性的根本改进，导致本发明的完成。
根据本发明的方法由以下反应历程来表示 其中R1，R2，R3，R4，R5和R6与以上定义相同。
在本发明中，还提供了一种制备由通式(4)表示的化合物的方法，该方法包括让通式(1)表示的化合物与原甲酸酯在酸催化剂存在下反应来获得由通式(2)表示的化合物，让所得到的化合物在碱存在下与α-氰基乙酰胺在极性溶剂中反应来获得由通式(3)表示的化合物或它们的盐，然后，让所得的化合物与丙烯酸酯反应。
在本发明中，还提供了一种制备由通式(7)表示的化合物的方法，该方法包括让通式(5)的化合物与乙二醇在路易斯酸存在下在极性溶剂中反应获得由通式(6)表示的化合物，然后，让所得化合物在金属醇盐存在下与溶剂中的碳酸二酯反应。
在本发明中用作原料的化合物(5)可以由以上步骤制备，但与以下反应历程对应的制备方法在工业上是有利的，因为反应时间可以急剧减小和在相同的时间内，有可能在一釜中进行大部分的反应。
在以上反应历程中，R1表示C1-6烷基，它的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基。R2，R3，R4，R5和R6各自独立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基。芳基的例子包括苯基，该基团可以包含一个或一个以上以下取代基卤素原子，C1-6烷基和硝基。作为芳烷基基团，可以使用以上列举的由以上苯基取代的烷基基团，例子包括苄基，取代苄基，苯乙基和取代苯乙基。
其中，甲基或正丙基更优选作为R1，甲基是特别优选的。作为R2，R3，R4，R5和R6，甲基或乙基是更优选的。
此处，化合物(1)可以通过在O.S.，Coll.Vol.1，238(1958)中所述的方法来制备，例如通过让酮如丙酮与草酸二酯反应。
首先，化合物(1)进行烯醇-醚化反应转变成化合物(2)，该烯醇-醚化反应是通过在酸催化剂存在下让化合物(1)与原甲酸酯反应来进行。作为此处的酸催化剂，强于氯化铵的酸是优选的。该酸的使用使得有可能快速完成反应，从而缩短反应时间。无水的酸是更优选的，其中等于或强于甲磺酸或甲苯磺酸的酸是更优选的。特定的例子包括硫酸，磺酸如甲磺酸和对甲苯磺酸，路易斯酸如三氟化硼醚配合物和氯化铝；酸性无机盐如氯化钙，酸树脂如Amberlist；和以蒙脱石为代表的硅藻土。其中甲磺酸和对甲苯磺酸是更优选的，对甲苯磺酸是特别优选的。酸催化剂优选以相对于化合物(1)而言0.005-0.1当量(摩尔)的量使用，约0.01当量的量是更优选的。
用于本发明的原甲酸酯的例子包括原甲酸C1-6烷基酯，原甲酸芳基酯和原甲酸芳烷基酯，如原甲酸甲基酯，原甲酸乙基酯，原甲酸正丙基酯，原甲酸异丙基酯和原甲酸正丁基酯，其中原甲酸乙基酯是特别优选的。原甲酸酯优选以相对于化合物(1)而言1-10当量(摩尔)的量使用，约1.1当量的量是更优选的。
优选的是，以上反应是在醇类溶剂中进行的，其中乙醇溶剂是特别优选的。溶剂优选以1-50倍(体积/重量)于化合物(1)的量使用，其中2倍是特别优选的。反应温度可落在室温到60℃的范围，约45℃是特别优选的。烯醇-醚化反应进行0.5小时-几天，但通常在约1小时之内完成。
如此获得的化合物(2)的环化反应是在碱存在下通过让化合物(2)在极性溶剂中与α-氰基乙酰胺反应来进行的。
所使用的极性溶剂没有特别的限制，只要它是对反应表现惰性的极性溶剂，其中无水极性溶剂是优选的。有用的例子包括亚砜如二甲亚砜和四氢噻吩砜，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，和磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺。其中，二甲基亚砜是特别优选的。溶剂是以5-50倍(体积/重量)于化合物(1)的量使用，其中约10倍是特别优选的。
用于本发明的碱没有特别的限制。优选的例子包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；和碱金属碳酸盐化合物如碳酸钠和碳酸钾，其中碳酸钾是特别优选的。碱优选以相对于化合物(2)而言1-5当量的量使用，其中1.5-2当量的量是特别优选的。
该反应是在室温至95℃的温度范围内，更优选70℃，进行1-24小时，更优选约3小时。
如此获得的化合物(3)以游离碱和/或盐存在于反应混合物中。当化合物(3)被分离时，有必要添加碱来使丙烯酸酯的环化反应进行。另一方面，当没有分离化合物(3)而让丙烯酸酯反应时，只需要添加丙烯酸酯而不添加碱来使反应进行，因为碱存在于反应混合物中或化合物(3)以盐的形式存在。换句话说，优选的是，将丙烯酸酯添加到化合物(2)和α-氰基乙酰胺的反应混合物中，反应在与以上环化反应类似的温度下继续进行类似的时间。因此，反应优选在室温至95℃温度范围内，优选约70℃的温度下进行3-24小时，优选约6小时。顺便提一下，此处的丙烯酸酯的例子包括丙烯酸C1-6烷基酯，丙烯酸芳基酯和丙烯酸芳烷基酯，如丙烯酸甲基酯，丙烯酸乙基酯，丙烯酸异丙基酯，丙烯酸正丙基酯和丙烯酸正丁基酯，其中丙烯酸甲基酯是特别优选的。
丙烯酸酯优选以相对化合物(2)的3-20当量(摩尔)的量使用，其中约6当量是特别优选的。
从化合物(1)到化合物(4)的所有反应步骤都是在所谓的一釜反应中连续进行的。
化合物(5)可通过化合物(4)的脱羰基反应来获得。脱羰基反应是例如在乙酸和浓盐酸存在下通过将化合物(4)加热到80-110℃来进行的。
通过化合物(5)的亚乙基-酮缩醇反应获得化合物(6)的反应是例如通过将化合物(5)与溶剂和路易斯酸混合来进行的。
对除醇类外所使用的溶剂的种类没有特别的限制，但优选的是不与水混溶的那些。例子包括氯化溶剂如氯仿和二氯甲烷，烃溶剂如苯和甲苯和诸如乙腈和硝基甲烷的溶剂，其中乙腈是特别优选的。溶剂优选以相对于化合物(5)的10-100倍当量的量使用(体积/重量)，其中15倍是特别优选的。
在该反应中所使用的路易斯酸没有特别的限制。优选的是三氟化硼，氯化铝，四氯化钛和四氯化锡，其中三氟化硼是更优选的。使用醚配合物形式的三氟化硼是特别优选的。路易斯酸优选以相对于化合物(5)的5-50倍当量的量使用(体积/重量)，其中20倍是特别优选的。
反应温度优选落在室温至80℃的范围，但反应通常在50℃下进行。反应时间可以在0.5-5小时，但反应通常在约1小时之内完成。
所得化合物(6)到化合物(7)的羰基化反应可以通过例如将化合物(6)与溶剂、金属醇盐和碳酸二酯混合来完成。
此处使用的碳酸二酯的例子包括碳酸二-C1-6烷基酯，碳酸二芳基酯和碳酸二芳烷基酯，如碳酸二甲基酯，碳酸二乙基酯，碳酸二丙基酯，碳酸二异丙基酯和碳酸二丁基酯，其中碳酸二乙基酯是特别优选的。
对此处所使用的溶剂没有特别的限制，只要它是惰性于反应的溶剂，其中无水溶剂是优选的。例子包括烃溶剂如苯和甲苯和醚溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基甲烷，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。其中，醚溶剂是更优选的，二噁烷和二甲氧基甲烷是特别优选的。溶剂优选以5-50倍(体积/重量)化合物(6)的量使用，其中约10倍是特别优选的。
对此处所使用的金属醇盐没有特别的限制。例子包括碱金属醇盐如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠和叔丁醇钾。其中叔丁醇钠和乙醇钠是特别优选的。金属醇盐优选以1-5当量(摩尔)化合物(6)的量使用，其中约1.5当量是特别优选的。
碳酸二酯优选以相对于化合物(6)的1-10当量(摩尔)的量使用，其中约3当量是特别优选的。
反应在50-120℃的温度范围内进行，但通常在95℃下就进行到充分的程度。反应在1-10小时之内进行，但通常在约2小时之内就充分完成。
实施例下文将对本发明进行详细地描述。然而，应注意的是，本发明并不局限于以下实施例。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯根据文献(O.S.，Coll.Vol.1，238(1958))中所述的方法制备乙酰丙酮酸乙基酯(1)。
向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌2小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为93％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加0.001ml甲磺酸。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌1小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为89％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加2mg吡啶对甲苯磺酸盐。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌6小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加0.001ml三氟化硼-乙醚配合物。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌0.5小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为99％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加1mg氯化钙。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌1小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为96％。(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯向100mg乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加0.2ml乙醇和107mg原甲酸乙基酯，随后，添加5mg“Amberlist 15”(酸树脂)。所得到的混合物在55℃的外部温度下搅拌2小时，从而获得标题化合物。所获得的产品不需要分离和提纯但气相色谱分离法的结果显示纯度为97％。2-(甲氧基羰基)-6-氰基-7-甲基-1，5-二氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚在125ml乙醇中溶解14.2g乙醇钠，之后，20分钟内滴加25ml草酸二乙基酯和13.5ml丙酮的混合物。所得的混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，将水加入到反应混合物中。随后，将乙醇在减压下蒸发。残余物用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤后，经无水硫酸镁干燥。然后，蒸发溶剂，从而获得乙酰丙酮酸乙基酯(1)(O.S.，Coll.Vol.1，238(1958))。
向所得的乙酰丙酮酸乙基酯(1)中添加33.7ml原甲酸乙基酯，50ml乙醇和0.4g对甲苯磺酸，之后，在42-44℃的外部温度下搅拌1小时。然后，向反应混合物中添加15.6gα-氰基乙酰胺，25.4g碳酸钾和250ml二甲基亚砜。所得混合物在68-71℃的外部温度下搅拌约3小时。向反应混合物中添加99ml丙烯酸甲酯，之后，在68-70℃的外部温度下搅拌另外6小时。
反应完成后，将反应混合物倾入2升水中并充分搅拌。然后，将反应混合物用35ml浓盐酸调成酸性。沉淀的结晶体过滤后，它们连续用水和甲醇洗涤。所获得的粗晶体在加热下在200ml的甲醇中搅拌成为淤浆，随后，在减压下过滤和干燥，从而获得17.6g的标题化合物。6-氰基-7-甲基-1，5-二氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚向10.0g制备实施例7获得的化合物中添加90ml乙酸和90ml浓盐酸，之后，在120℃的外部温度下搅拌2.5小时。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发。向残余物中添加水。所沉淀的晶体通过过滤收集，随后，用水洗涤并干燥，获得6.8g标题化合物。过滤母液在减压下蒸发。所沉淀的晶体通过过滤收集，随后，用水洗涤并干燥，获得0.7g(总量7.5g)标题化合物。6-氰基-1，1-(亚乙基二氧基)-7-甲基-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚向7.5g制备实施例8获得的酮(5)中添加100ml乙腈和30ml乙二醇来在后者中溶解前者，之后，添加10ml三氟化硼-醚配合物盐。所得混合物在50℃的外部温度下搅拌1小时。反应完成后，向混合物中添加1.0g活性炭并搅拌30分钟。从反应混合物中过滤掉活性炭。滤液在减压下被蒸发。向所沉淀的晶体中，添加甲醇和异丙基醚的混合物，之后，进行淤浆搅拌。过滤收集晶体，然后干燥，获得6.4g标题化合物。6-氰基-1，1-(亚乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚向300mg实施例1中获得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加220ml叔丁醇钾。在氮气气氛下，将所得到的混合物在95℃的外部温度下搅拌2小时。反应完成后，反应混合物被倾入水中，随后，添加乙酸。将反应混合物用氯仿萃取。氯仿层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后，在减压下蒸发。所获得的残余物从氯仿-异丙基醚中再结晶，获得330mg的标题化合物。6-氰基-1，1-(亚乙基二氧基)-7-[(乙氧基-羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚向300mg实施例1中获得的化合物(6)中添加3ml二甲氧基乙烷和0.4ml碳酸二乙基酯，之后，添加130mg乙醇钠。在氮气气氛下，将所得到的混合物在95℃的外部温度下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物被倾入水中，随后，添加乙酸。将反应混合物用氯仿萃取。氯仿层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后，在减压下蒸发。所获得的残余物从氯仿-异丙基醚中再结晶，获得210mg的标题化合物。
工业应用本发明能安全方便地制备化合物(7)，该化合物可用作制备抗癌剂喜树碱衍生物(a)的中间体。
权利要求
1.一种制备由通式(4)表示的化合物的方法 其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，该方法包括在酸催化剂存在下让通式(1)表示的化合物与原甲酸酯反应形成由通式(2)表示的化合物，随后，在碱存在下，让所得到的化合物与α-氰基乙酰胺在极性溶剂反应形成由以下通式(3)表示的化合物，然后，让所得化合物或盐与丙烯酸酯反应， 其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1与以上定义相同； 其中R3表示C1-6烷基，芳基或芳烷基和R1和R2与上述定义相同 其中R1和R2与上述定义相同。
2.根据权利要求1的方法，其中从通式(1)的化合物到制备通式(4)的化合物的所有步骤都是在单一反应容器中进行的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中酸催化剂是选自磺酸化合物和路易斯酸化合物的酸。
4.根据权利要求1-3的任何一项的方法，其中酸催化剂是选自磺酸化合物的酸。
5.根据权利要求1-4的任何一项的方法，其中酸催化剂是甲烷磺酸或对甲苯磺酸。
6.根据权利要求1-5的任何一项的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
7.根据权利要求1-6的任何一项的方法，其中极性溶剂选自亚砜化合物、酰胺化合物和磷酸酰胺化合物。
8.根据权利要求1-7的任何一项的方法，其中极性溶剂是二甲基亚砜。
9.根据权利要求1-8的任何一项的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐化合物。
10.根据权利要求1-9的任何一项的方法，其中碱选自碱金属碳酸盐化合物。
11.根据权利要求1-10的任何一项的方法，其中碱是碳酸钾。
12.根据权利要求1-11的任何一项的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲基酯。
13.根据权利要求1-12的任何一项的方法，其中R1表示甲基，R2和R3各自独立地表示乙基和R4表示甲基。
14.根据权利要求1-13的任何一项的方法，其中R1表示丙基，R2和R3各自独立地表示乙基和R4表示甲基。
15.一种制备由通式(2)表示的化合物的方法 其中R1表示C1-6烷基，和R2和R3各自独立地表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，该方法包括在酸催化剂存在下让通式(1)的化合物与原甲酸酯反应， 其中R1和R2与以上定义相同。
16.一种制备由通式(4)表示的化合物的方法 其中R1表示C1-6烷基，和R4表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，该方法包括让通式(3)的化合物或其盐与丙烯酸酯反应， 其中R2表示C1-6烷基，芳基或芳烷基，和R1与以上定义相同。
17.一种制备由通式(6)表示的化合物的方法 其中R1表示C1-6烷基，该方法包括在路易斯酸存在下让通式(5)的化合物与乙二醇在溶剂中反应， 其中R1与以上定义相同。
全文摘要
一种根据以下反应历程制备由通式(4)表示的化合物的方法,该方法包括在酸催化剂存在下让通式(1)表示的化合物与原甲酸酯反应形成由通式(2)表示的化合物,随后,在碱存在下,让所得到的化合物与α－氰基乙酰胺在极性溶剂反应形成由通式(3)表示的化合物,然后,让所得化合物或盐与丙烯酸酯反应。
文档编号C07D491/20GK1373130SQ0210457
公开日2002年10月9日 申请日期2002年2月8日 优先权日1996年4月26日
发明者神原新治, 金井和昭, 野口滋 申请人:第一制药株式会社