专利名称：2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇在治疗尿失禁中的用途的制作方法
技术领域：
本发明是关于含有2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、其二个旋光异构体中之一及/或其药物上可接受的盐类的药剂，特别可用于治疗尿失禁。
根据本发明化合物具有下列式I的结构 现有技术尿失禁意指尿液不自觉地释放，即膀胱无力。尿失禁有不同的表现形式包括欲望性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、压迫性尿失禁。多数普通型尿失禁是压迫性尿失禁。妇女受其影响，特别是经历或多或少的生育困难之后。原因是妊娠及分娩容易导致骨盆底部的衰弱。造成尿失禁其他原因为，例如骨盆底部神经的损伤、先天性尿道短，或括约肌的损伤。
根据世界专利WO 96/32939，使用α-1L-促效剂治疗尿失禁是有利的，因为其选择性地作用在膀胱的肾上腺受体上，因此对尿道的张力有重要的影响，却不会对心脏循环系统有所作用。
欧洲专利0538469描述2-氨基-1-(2-氟-5-甲基氨磺酰苯基)乙醇及以其治疗尿失禁的用途。
发明说明令人惊讶的是，现已发现式I化合物对α-1L-受体具有显著的促效效果。该物质可高度选择性地作用在膀胱并抑制尿急。
因此目的之一即在于开发一种可以以控制方法治疗尿失禁的药物。
进一步的目的在于开发一种药物，其可选择性地作用在膀胱收缩机制上，却不会严重地影响如周围血管的其他器官。
另一目的在于开发一种治疗尿失禁的药物，特别是压迫性尿失禁，其具有相对长效的效果。
另一目的在于开发一种治疗尿失禁的方法，特别是压迫性尿失禁。
优选的是，应开发一种可口服的药剂。
另一目的在于开发一种无毒且少副作用的药剂。
因此，本发明总的目标在于寻找一种具有上述性质的活性物质，及开发适当的药剂。
发明详细说明根据本发明的化合物的外消旋盐，自1960s起已为人所知。
例如，于美国专利3,341,584或美国专利993,584中已有描述。这些出版物提到，外消旋盐对α-及/或β-受体具有兴奋剂的效果。药物化学期刊(TheJournal of Medicinal Chemistry)第10卷(1967)第467页中描述一种α-肾上腺素能的效果。
纯对映体的化合物，即R-或S-形，并不为人所知可为药物物质。也不知在药物组合物中使用外消旋盐或纯对映体形式的化合物，即以R-或S-形式的药物组合物用于治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁。
用于药物组合物中的化合物为外消旋盐或纯的对映体中之一。
物质可以以游离碱或以酸加成盐的形式使用。这种盐类的实例为如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸的无机酸、或如醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乳酸、抗坏血酸等的有机酸的盐。
优选使用盐酸。
本发明的化合物可以口服、吸入、鼻内、静脉内、皮下、肌肉内、透皮肤、阴道的药剂或栓剂施用。优选为口服。
化合物可单独或与其他适合的活性物质一起施用。
为判定治疗尿失禁最适的活性物质的剂量，考虑不同的参数，如患者的年龄及体重，以及疾病的性质及阶段。
对人优选的剂量为每天0.001毫克及1克之间，优选0.001毫克及500毫克之间，更好为0.01毫克及100毫克之间，而0.01毫克及10毫克之间为最佳。
在某些情况下，较少量可能已足够，而在某些情况下，则可能需较大的总量。
每日总剂量，视治疗方法而定，可以是一次或分数次服用。治疗方法也可规定药物的服用间隔超过一天以上。
本发明的活性物质可以以不同制剂口服施用，如固态，液态形式、如粉末，以片剂形式、如涂层片剂、糖衣片剂、如口内崩解片剂、如舌下片剂、以胶囊、以粒状的形式、以悬浮液、溶液、乳剂、酏剂或糖浆，以滴剂或其他形式。
胶囊可由上述种类的粉末或其他粉末而制造，将其包装至胶囊内，优选为明胶囊。也可在胶束中引入现有技术中已知的润滑剂，或用它们密封胶囊的两个半个。胶囊的溶解速率可通过加入崩解剂或增溶物质(如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸钙、碳酸钠、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、croscarmellose钠及其他物质)而加速。活性物质不仅可以以固态含于胶囊中，也可以使用表面活性剂等在溶液或悬浮液中，如于植物油、聚乙二醇或甘油中。
可以制成片剂(包括阴道片剂)其中，制备粉末混合物并再加工成粒状，若有必要可与其他物质混合，然后紧压。片剂中可含不同赋形剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、用于溶解或可注射片剂的脲、淀粉糖、如上述不同形式的纤维素等。例如可添加甘油或淀粉作为保湿剂。
例如，可使用淀粉、藻酸、藻酸钙、果胶酸、粉末状琼脂、甲醛明胶、碳酸钠、碳酸氢钠、过氧化镁及淀粉醣，作为崩解剂。
可使用蔗糖、硬脂精、固态链烷烃(优选为熔点在50-52℃的范围内)、可可脂及氢化油脂，作为抗崩解剂或溶解延迟剂。
适当的再吸收加速剂，其中，包括季铵化合物、十二烷基硫酸钠、皂草苷。
也可使用醚作为粘结剂分配剂，可使用例如十六醇、甘油单硬脂酯、淀粉、乳糖、润湿剂(如Aerosol OT、Pluronics、Tween)等作为亲水剂或分解加速剂。
另外，一般可考虑下列作为制片剂的赋形剂Aerosil、Aerosol OT乙基纤维素、Amberlite树脂、XE-88、Amijel、Amisterol、直链淀粉、Avicel微晶纤维素、膨润土、硫酸钙、碳蜡(Carbowax)4000及6000、角叉菜胶、蓖麻蜡(Castor wax)、纤维素、微晶纤维素、葡聚糖、糊精、药物片剂用的碱、高岭土、喷雾干燥的乳糖(美国药典USP)、lactosil、硬脂酸镁、甘露糖醇、甘露糖醇颗粒N.F.甲基纤维素、Miglyol 812中性油、奶粉、乳糖、nal-tab、Nepol淀粉糖、Pofizer甘露糖醇晶体、聚烯吡酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、precirol、小牛脚油(calves foot oil)(氢化的)、熔解片剂的基质、硅氧烷、美加明(Stabiline)、Sta-rx 1500、Syloid、Waldhof片剂基质、Tablettol、滑石粉、cetylatum及stearatum、Tego金属皂、葡萄糖及甲基纤维素。特别优选的为制片助剂K(M25)，且要符合下列药典的要求德国药典(DAB)、Ph、欧洲药典(Eur)、英国药典(BP)、国家处方集(NF)。
也可使用现有技术中的其他赋形剂。
可以直接压制以制造片剂。
也可制备其他适于口服的制剂，如悬浮液、溶液、乳剂、糖浆、酏剂等。若有必要，化合物可微胶囊化。
可制备粉末，例如经磨碎以减少活性物质的粒度，达到适合的大小。
通过细磨的粉状物质和如乳糖的无毒载体，而制备经稀释的粉末，并制成粉末。适于此目的的其他载体物质为，如淀粉或甘露糖的其他碳化水合物。若有必要，粉末中可含调味剂、防腐剂、分散剂、色素及其他药物赋形剂。
可经溶解、乳化或悬浮于液体中以及经皮下、肌肉内或静脉内等途径注射而以胃肠外的方式施用化合物。适当的溶剂包括，例如水或油性介质。
为制备化合物栓剂，可与低熔点且熔于水或不溶于水的物质，如聚乙二醇、可可脂、高级酯类(如棕榈酸十四酯)或其混合物，一起调配。
实施例1.代谢为决定新陈代谢，使酶CYP2D6作用在本发明化合物1的盐酸盐上。30分钟后，检测有多少底物已为酶所分解。使用(-)-R-2-氨基-1-(2-氟-5-甲基氨磺酰苯基)乙醇2作为比较。
2.效率及选择性用如1所述的相同结果，测定本发明或化合物的效率与选择性，如下列
狗的最大收缩及在人类尿道的活性，为与去甲肾上腺素对比的收缩百分比。
狗身上的选择性，是由在10-5M下，狗的股动脉与狗的颈动脉的收缩百分比的差值而得。
3.药物组合物实施例A片剂2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇 1毫克乳糖 150毫克微晶纤维素30毫克玉米淀粉 30毫克聚乙烯吡咯酮 5毫克羧甲基淀粉钠 5毫克胶状二氧化硅 3毫克硬脂酸镁 1毫克总计 180毫克制备将活性物质与一些赋形剂混合，以一般的方法造粒。将颗粒过筛，与剩余的赋形剂混合，并压缩成180毫克的片剂。
实施例B安瓶2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇 1.0毫克氯化钠 18.0毫克足量的注射用水，加至 2.0毫克制备将活性物质和氯化钠溶解于注射用水中，于无菌的条件下，转置于玻璃安瓶中。
实施例C胶囊2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇1毫克乳糖178毫克硬脂酸镁 1毫克总计180毫克制备如现有技术中已知的，将活性物质与赋形剂混合，并装入胶囊内。
外消旋化合物的制备根据英国专利第993,584号或美国专利第3,341,584号中所公开的方法，制备外消旋化合物。
对映体纯的形式的制备本发明化合物的纯对映体可以用酒石酸或上述其它化合物转换成为非对映异构体盐，之后再经结晶将二个非对映异构体盐彼此分离，然后添加强的氨基-碱或碱金属-氢氧化物而以游离碱形式释放纯的对映体而制得。
获得纯的对映体的另一方法为，使用手性柱通过高压液相色谱法而纯化外消旋物。
将外消旋混合物转换成非对映异构体的另一方法，例如上述的非对映异构体盐，分别分离二种不同的非对映异构体非对映异构体盐，然后再以纯对映异构体释放。
所有分离方法在现有技术中都是已知的。
权利要求
1.一种用于制备药剂的R-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其药物上可接受的盐。
2.一种用于制备药剂的S-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其特征在于，该药物上可接受的盐为盐酸盐。
4.一种药物组合物，它含有权利要求1至3中的任一项的化合物。
5.一种药物组合物，它含有权利要求1至3中的任一项的化合物，其剂量为每天0.001毫克及1克之间，优选0.001毫克及500毫克之间，更好，0.01毫克及100毫克之间，而0.01毫克及10毫克之间特好。
6.如权利要求4或5的药物组合物，它呈片剂或胶囊的形式。
7.一种选自下列化合物的用途R-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、S-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇及/或其外消旋盐或其药物上接受的盐，优选为盐酸盐，或一种含有这种化合物的药物制剂其含量如权利要求5所述或其施用形式如权利要求6所述，用于制备治疗尿失禁，特别是压迫性尿失禁的药剂。
8.如权利要求7的用途，其特征在于，该化合物只含R-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其药物上可接受的盐，但不是其S-形式。
9.如权利要求7的用途，其特征在于，该化合物只含S-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇或其药物上可接受的盐，但不是其R-形式。
10.如权利要求7的用途，其特征在于，该化合物含外消旋盐或其药物上可接受的盐。
11.如权利要求7至10中任一项的化合物的用途，以口服方式使用。
12.如权利要求7至10中任一项的化合物的用途，以经皮肤、胃肠外的、直肠或阴道方式使用。
13.一种治疗尿失禁的方法，特别是压迫性尿失禁，通过施用选自下列化合物R-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇、S-2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基氨磺酰苯基)乙醇及/或其外消旋盐或其药物上接受的盐，以盐酸盐为优选，或一种含有这种化合物的药物制剂，其含量按权利要求5，使用方式按权利要求6。
14.如权利要求13的方法，其中施用化合物或药物制剂的途径为口服。
15.如权利要求13的方法，其中施用化合物或药物制剂的途径为经皮肤、胃肠外的、直肠或阴道施用。
全文摘要
本发明是关于含有2－氨基－1－(4－羟基－2－甲基氨磺酰苯基)乙醇、其二个旋光异构体中之一及/或其药物上可接受的盐类的药剂，特别可用于治疗尿失禁。
文档编号C07C311/00GK1489459SQ02804407
公开日2004年4月14日 申请日期2002年1月15日 优先权日2001年2月1日
发明者帕斯卡尔·波齐特, 弗朗兹·埃瑟, 喜多川久人, 石黑直树, 村松郁延, 埃瑟, 久人, 帕斯卡尔 波齐特, 延, 树 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司