N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多...的制作方法

专利名称：：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的多...的制作方法N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基M]甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺的多晶型物
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：发明领域本发明涉及N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的晶形或多晶型物，以及制备它们的方法，包含它们的药物组合物和应用它们治疗的方法。相关
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：多晶现象表示物质存在多于一种晶体结构。化学物质以多于一种晶体修饰结晶的能力可以对药物的理化性质、贮存期、溶解度、制剂性质和加工性质有深远影响。另外，药物的作用可以受到药物分子的多晶现象影响。不同的多晶型物在体内可以具有不同的吸收速率，导致比预期的具有更低或更高的生物学活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可以显示毒性。在制备过程中形成未知的多晶型物可以具有巨大的影响。因此，了解和控制多晶现象对于新药上市具有决定性的益处。首先也是最重要的是，对药物产品预测任何可能的多晶型物可以用于减少在药物制备或贮存过程中被其它多晶型物污染的可能性。在某些情况下，不能控制污染可能有危及生命的后果。在制备过程中结晶不需要的多晶型物意味着数周甚至数月的生产停工期，科学家发现和改正新晶形的原因或者进行另一轮试验以获得新晶形的批准。其次，在某些情况下，了解那种晶体结构是可能的使得研究者能将化合物预期性质最优化，所述的性质例如溶解度、制剂性质、加工性质和贮存期。在新药开发的早期了解这些因素可以意味着制备的药物更有效、更稳定或更便宜。化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基氨基曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺(可选择的是，N-羟基-3-(4-U2-(2-曱基-lH-P引咮-3-基)-乙基M]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有式(I):o(I)如WO02/22577中描述的。该化合物具有有价值的药理学性质；因此，其可以用作例如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，用于治疗对组蛋白脱乙酰基酶活性抑制具有响应的疾病。对N-羟基-:H一[[p-p-甲基-iH-吲哚J-基)乙基氨基]曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的潜在的多晶型物的知识用于开发适合的剂型，因为在临床或稳定性研究时不能应用单一的多晶型物可能引起所应用或研究的确切剂型批与批之间不具可比性。选择时重要的是，多晶型物可以重复制备并且在开发的剂型中长时间内保持不变。还希望具有制备高纯度N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的方法，因为杂质的存在可能产生不希望的毒理学作用。WO02/22577根本未提供有关N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的可能的晶体修饰的信息。现已令人惊讶地发现具有下文特征的不同晶体修饰(新的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的多晶型物)可以通过特别选择的方法条件制备，例如选择溶剂系统、结晶持续时间等。发明概述本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的晶形和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M]甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐的基本纯的晶形。本发明进一步涉及药物组合物，该药物组合物包含(a)治疗有效量的本发明的N-羟基-:5-[4-[[[:2-(2-甲基-lH-吲哚-;3-基)乙基l^甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱或其盐的基本纯的晶形；和(b)至少一种可药用载体、稀释剂、介质或赋形剂。本发明还涉及治疗对组蛋白脱乙酰基酶活性抑制具有响应的疾病的方14法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的本发明的N-羟基一3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咮-3-基)乙基]氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱或其盐的基本纯的晶形。附图简述图1显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱的形式A、B、C、Ha和Hb的x-射践粉末衍射图。图2显示了本发明的]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基M曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺马来酸盐的形式A和HA的x-射线粉末衍射图。图3显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺半酒石酸盐的形式A、B和C的x-射线粉末f;t射图。图4显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基]M甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺甲磺酸盐的形式A和B的x-射线粉末衍射图。图5显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基絲甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图6显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式A、Sa和Sb的x-射线粉末衍射图。图7显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基]絲I甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半富马酸盐的形式A、B和HA的x-射线粉末衍射图。图8显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基1絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半苹果酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图9显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-巧l味-3-基)乙基M曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式A、SA、SB和HA的x-射线粉末衍射图。图10显示了本发明的N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基]曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图11显示了本发明的N-幾基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咮-3-基)乙基氨基I曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图12显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺半琥珀酸盐的形式A、B、Sa和Ha的x-射践粉末衍射图。图13A、13B和13C分别显示了本发明的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基M曱基l苯基I-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的形式A、HA和sa的x-射线粉末衍射图。图13D和13E分别显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l味-3-基)乙基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺无水L-乳酸盐和D-乳酸盐的x-射线粉末衍射图。发明详述N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基I甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱可以以新的多晶型物A、B、C、Ha和Hb荻得。这些"晶体修饰"(或"多晶型物"或"晶形，，作为术语在本文中可互换应用)就其x-射线粉末衍射图、物理化学和药物动力学性质和热力学稳定性而言是不同的。就本发明的目的而言，多种7jC合物和溶剂化物形式包括在"多晶型物"的范围内。本发明涉及的N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基I絲I甲基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺游离碱的晶形的特征在于图1显示的x-射线粉末衍射图(XRPD)。本文应用的术语"分离的，，和/或"基本纯的"是指结晶N-羟基一3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基氨基I甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺或其盐的多于50%是以本文描述的形式之一存在并且存在优选至少70%、更优选至少80%并且最优选至少90%的本文描述的形式之一。本发明的第一个实施方案涉及^羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基lMl甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物A。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.9、9.2、12.5、15.2、18.4、19.4、19.7、19.8、27.7和28.7(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基"lL&l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物A,如图1所示。无水形式A可以从低含水量的乙醇-水溶液(EtOH:H;jO-20:l)直接分离。中间含水量(EtOH:H2(X0:l和7.5:1)产生形式A和形式HB(形式A的一水合物)的混合物。形式A在热乙醇中是可溶的，在约110'C开始宽的熔化，随后在约130。C下分解。在110'C下干燥失重(LOD)小于0.7y。。本发明的第二个实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]M]甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物B。其x-射线粉末f汙射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值:10.6、12.1、13.6、14.1、15.7、16.9、19.4、20.3、22.2、23.4、24.4、24，8、25.5和27.7(2e度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物B，如图1所示。无水形式B在热乙醇中不可溶；在加热下，其在约187。C下无熔化分解。在160'C下LOD小于0.15%。本发明的第三个实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I氨基I甲基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物C。其x-射线粉末f;t射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值8.5、9.7、11.6、12.8、13.6、15.1、16.1、17.1、18.2、19.4、20.4、21.5、22.9、23.4、24.5、25.5、29.9和30.5(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基M]曱基苯基-2E-2漏丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物C，如图1所示。可以将形式Ha完全脱水转化为无水形式C，其在环境条件下贮存时再水化回形式EU。无水形式C在热乙醇中可溶；在加热下，其在约149"C下熔化并分解。在140'C下LOD小于0.9%。本发明的第四个实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物HA。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.7、13.0、13.4、14.4、16.7、17.5、17.8、18.5、19.8、20.1、21.7、22,0、22.3、22.7、23.3、24.2、24.4、25.6、27.0、28.1和29.5(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物HA，如图1所示。形式Ha是形式C的一7jC合物。更高的水(EtOH:H20-5:l或3:1)产生形式HA。形式Ha在真空下、甚至在环境温度下完全脱水并且转化为形式C。形式C在环境条件下贮存时将自然地再水化为形式HA。形式BU具有相对高的分解温度，为150°C。其具有轻微的吸湿性，在水中溶解度差，约0.004mg/mL，并且在普通有机溶剂中具有更好的溶解度(在乙醇中约1.5mg/mL，在甲醇中约2.3mg/mL，在乙酸乙酯中约5.6mg/mL)。相应一水合物的LOD为4.8%。本发明的第五个实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]曱基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物HB。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值8.0、9.5、10.2、14.3、16.9、17.7、18.4、18.7、19.1、19.4、21.2、21.4和27.4(29度)。特别优选的实施方案涉及^羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基HE-:2-丙烯酰胺游离碱的基本纯的多晶型物Hb，如图1所示。形式Hb是形式A的一7JC合物。在加热下，其在约115。C下开始分解。相应一水合物的LOD为约5.0%。另外，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的多种分离的盐形式也已经显示出多晶现象。例如，马来酸盐、半-酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、半-富马酸盐、半-苹果酸盐、磷酸盐、丙酸盐、硫酸盐、半-琥珀酸盐和乳酸盐中的每一种均显示多晶型物。本文应用的"盐"是指通过有机酸或碱药物与可药用无机或有机酸或碱反应制备的化合物；适合的可药用无机或有机酸或碱列于HandbookofPharmaceuticalSalts(药用盐手册)，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编)，VHCA，Zurich2002，334-345页中的表l画8。马来酸盐的形式A和HA可以见于图2所示的XRPD图。半-酒石酸盐的形式A、B和C可以见于图3所示的XRPD图。甲磺酸盐的形式A和B可以见于图4所示的XRPD图。乙酸盐的形式A和Sa可以見于圉5所示的XRPD图。苯甲酸盐的形式A、Sa和Sb可以見于固6所示的XRPD图。半-富马酸盐的形式A、B和HA可以见于图7所示的XRPD图。半-苹果酸盐的形式A和SA可以见于图8所示的XRPD图。磷酸盐的形式A、SA、SB和EU可以见于图9所示的XRPD图。丙酸盐的形式A和Sa可以見于图IO所示的XRPD图。^L酸盐的形式A和SA可以见于图ll所示的XRPD图。半-琥珀酸盐的形式A、B、BU和SA可以见于图12所示的XRPD图。DL-乳酸盐的形式A、HU和SA可以见于图13A-13C所示的XRPD图。因此，本发明的另外的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的所述盐的每一种基本纯的多晶型物。马来酸盐的晶形A(其在二羧酸盐形成试剂中仅是hl盐)在加热下在约177。c下无熔化分解。在150'C下其LOD小于0.2。/q，并且其不具吸湿性。马来酸盐具有很好的水溶性(2.6mg/mL)并且具有很好的固有溶出度。其在曱醇和乙醇中显示出高的溶解度并且在其它普通有机溶剂中显示出相当的溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值6.9、8.9、9.3、10.3、13.7、16.8、17.8、19.6、20.7、24.7、25.4和27.7(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基曱基苯基I-2E:丙烯酰胺马来酸盐的基本纯的多晶型物A,如图2所示。马来酸盐的形式HU(形式A的水合物)在加热下在约150'C下无熔化分解。在100。C下LOD约6.0%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.0、8.5、9.4、11.0、11.7、12.4、13.7、23.1、24.2、24.9、28.5和30.2(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基lM曱基]苯基]-2E-2腸丙烯酰胺马来酸盐的基本纯的多晶型物HA,如图2所示。L-酒石酸盐的形式A(无水半酒石酸盐)在加热下在约209匸下无熔化分解。在150X:下LOD小于0.3%，并且形式A具有轻微的吸湿性(在相对湿度85%时小于0.5%)。L-酒石酸盐具有很好的水溶性(3.5mg/mL)并且具有很好的固有溶出度。其在丙酮、乙酸乙酯和其它普通有机溶剂中显示出很好的溶解度并且在醇类中显示出有限的溶解度。在平衡中，形式A在曱醇中转化为形式C,在0.1NHC1中转化为盐酸盐并且在磷酸盐緩沖液19(pH-6.8)中转化为游离碱。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.8、11.9、14.2、15.8、16.8、20.2、21.1、21.7和25.0(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)乙基氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺酒石酸盐的基本纯的多晶型物A，如图3所示。酒石酸盐的晶形B(也是无水半酒石酸盐)在加热下在约160匸下无熔化分解。在150C下LOD小于2.0%，这表明其具有吸湿性。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.7、11.9、13.7、14.2、15.8、17.8、18.8、21.2、21，7、24.9、25.9和27.9(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基j氨基I甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺酒石酸盐的基本纯的多晶型物B，如图3所示。酒石酸盐的形式C是在环境温度下由形式A在丙酮中平衡获得的。其x画射线粉末衍射图显示的最大值10.2、11.5、13.3、16.1、16.9、17.2、19.8(2G度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺酒石酸盐的基本纯的多晶型物C，如图3所示。甲磺酸盐的形式A在加热下在约192X:下无熔化分解。在150'C下其LOD小于0.2%,并且形式A具有非常轻微的吸湿性(在相对湿度85%时小于0.35%)。甲磺酸盐具有极好的水溶性(12.9mg/mL)并且具有很高的固有溶出速率。其在甲醇和乙醇中具有高的溶解度并且在其它有机溶剂中具有明显的溶解度。在平衡中，形式A在水中转化为形式B，在O.lNHC1中转化为盐酸盐，并且在磷酸盐緩冲液(pH-6.8)中转化为游离碱。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值4.1、8.2、14.5、18.1、18.4、19.8、23.5和24.6(2G度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基M甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺曱磺酸盐的基本纯的多晶型物A,如图4所示。曱磺酸盐的形式B可以通过在环境温度下、在乙酸乙酯中反应并且随后将悬浮液加热至50"C，或者通过形式A在水中的转化获得。其x-射线粉20末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.6、11.5、13.8、15.1、17.3、18.9、20.4、21.7、23.7和24.0(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺曱磺酸盐的基本纯的多晶型物B，如图4所示。乙酸盐的形式A在加热下在60'C以上无熔化迅速分解。其具有约2mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.1、8.2、8.1、12.6、16.3、21.8和23.2(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的基本纯的多晶型物A，如图5所示《乙酸盐的形式Sa是丙嗣溶刑化物，在约140'C下LOD为13.5%。该溶剂化物在低于90。C是稳定的。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.9、8.4、9.0、16.5、20,3、22.6、23.4和24.4(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的基本纯的多晶型物Sa，如图5所示。从丙酮中的反应分离的苯甲酸盐的形式A具有极好的结晶度和很高的分解温度(高于160。C)。在140X:下其LOD小于0.6%。其具有约0.7mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值6.6、7.9、13.2、16.4、16.8、19.1、23.6和24.1(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基画3-[4國[[[2-(2-曱基-lH-吲哚陽3画基)乙基Ml甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的基本纯的多晶型物A，如图6所示。苯曱酸盐的形式Sa是乙醇溶刑化物，在高于iiox:发生分解之前的LOD为5.2。/。。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.2、9.6、11.5、12.6、18.5、19.4、23.1和23.4(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的基本纯的多晶型物SA，如图6所示。苯甲酸盐的形式SB是2-丙醇溶剂化物，在高于IOO匸发生分解之前的LOD为6.30/。。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.3、11,6、12.2、17.9、21.0、23.3、24.1和24.6(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的基本纯的多晶型物SB,如图6所示。从乙醇和水(l:0.05)中的反应分离的半-富马酸盐的形式A具有极好的结晶度和很高的分解温度，217。C。在200'C下其LOD小于0.7%。其具有约0.4mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值n5、12.5、15.8、ini8.8、22.9、24.5和25.0(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基l曱基I苯基I-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的基本纯的多晶型物A，如图7所示。从乙醇中的反应分离的半-富马酸盐的形式B具有4艮好的结晶度和高于160。C的分解温度。其显示出两步的LOD:在高达150。C下约1.1%并且随后在150匸和200。C之间为1.7%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值11.6、11.9、12.5、14.1、15.8、22.9、24.2和27.9(2e度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基〗曱基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的基本纯的多晶型物B，如图7所示。其显示出两步的LOD:在高达75。C下约3.5%并且随后在75'C和150"C之间为6%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.0、10.1、11.2、15.1、22.1和22.8(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l味-3-基)乙基]氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的基本纯的多晶型物EU，如图7所示从乙醇和水(l:0.05)或纯乙醇和2-丙醇中的反应分离的半-苹果酸盐的形式A具有极好的结晶度和很高的分解温度，206'C。在高达175'C下其LOD为2%。其具有约1.4mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.7、12.0、14.2、15.9、16.9、20.3、21.4和21.9(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[P-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的基本纯的多晶型物A，如图8所示。半-苹果酸盐的形式SA从丙酮中的盐形成反应获得。其具有极好的结晶度，但是在约80'C下逐步开始分解。在高达75'C下其LOD总计0.6。/0。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值6.6、7.2、9.4、16.1、18.4、19.0、21.9和22.4(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的基本纯的多晶型物SA，如图8所示。从丙酮中的反应分离的磷酸盐的形式A具有极好的结晶度和很高的分解温度，187。C。在高达165C下其LOD为1%。其具有约6mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.3、9.4、16.7、17.7、18.4、21.5、24.3和26.9(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基M曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的基本纯的多晶型物A,如图9所示。从乙醇中的反应分离的磷酸盐的形式SA具有很好的结晶度并且显示出逐渐的加热失重。在高达150"C下其LOD为6.6%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值8.4、16.5、20.2、21.8、23.6、25.4和31.0(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-p引咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺磷酸盐的基本纯的多晶型物Sa，如图9所示。从2-丙醇中的反应分离的磷酸盐的形式SB具有极好的结晶度并且显示出逐渐的加热失重。在高达150^C下其LOD为7%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值6.2、7.5、8.2、17.9、22.1、22.6、23.7和25.5(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基絲甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的基本纯的多晶型物SB，如图9所示。从乙醇和水(l:0.05)中的反应分离的磷酸盐的形式Ha(水合物)具有板好的结晶度和很高的分解温度，约180。C。在高达150。C下其LOD为7%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.4、7.6、8.3、16.2、17.4、18.1和24.4(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基I氨基I曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的基本纯的多晶型物HA，如图9所示。从丙酮中的反应分离的丙酸盐的形式A具有极好的结晶度；其分解温度约99'C。在高达140'C下其LOD约为7%。其具有约4mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末f汙射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.0、8.2、9.5、12.6、14.1、14.5、18.4、22.0、23.9和25.5(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M]甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的基本纯的多晶型物A,如图10所示。从2-丙醇中的反应分离的丙酸盐的形式Sa是2-丙醇溶剂化物，具有极好的结晶度。其显示出逐渐的加热失重，在高达140'C下LOD约为15%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.0、8.1、8.7、11.2、12.0、12.5、16.1、19.8和22.3(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的基本纯的多晶型物SA，如图10所示。从乙酸乙酯中的反应分离的硫酸盐的形式A作为黄色吸湿性粉末具有差的结晶度，很高的分解温度，约160X:，并且在高达150'C下LOD约为7%。其在环境条件下具有明显的吸湿性。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选4^选自以下的最大值8.9、10.2、13.4、16.1、18.5、22.0、22.7和23.4(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基_3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲味-3-基)乙基氨基甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺硫酸盐的基本纯的多晶型物A，如图11所示。从2-丙醇中的反应分离的硫酸盐的形式Sa是2-丙醇溶剂化物，具有极好的结晶度和很高的分解温度，约162X:。在高达150。C下其LOD约为9-12%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值4.6、9.1、13.7、15.2、18.4、20.2、22.5和22.9(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基]M甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的基本纯的多晶型物SA,如图11所示。从乙醇和水(l:0.05)或纯乙醇中的反应重复分离的半-琥珀酸盐的形式A具有极好的结晶度和非常高的分解温度，约204'C。在高达200C下其LOD约为1.1%。其具有约0.4mg/mL的水溶解度。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值11.6、12.5、15.6、17.3、18.8、23.1和24.7(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的基本纯的多晶型物A，如图12所示。从丙酮或乙酸乙酯中的反应分离的半-琥珀酸盐的形式B具有很好的结晶度和很高的分解温度，高于150'C。其显示出两步LOD:在高达125。C下约为1.5。/。并且另一个在高达150X:下为1.3-2.9%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.2、7.7、9.7、11.5、13.1、15.1、16.1和19.1(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基l絲]甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的基本纯的多晶型物B,如图12所示。从2-丙醇中的反应分离的半-琥珀酸盐的形式Sa是2-丙醇溶刑化物，具有很好的结晶度和很高的分解温度，约155。C。其显示出两步LOD:在高达70。C下约为3。/。并且另一个在高达140'C下为4.6%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.0、10.2、10.6、11.1、18.1和19.9(20度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的基本纯的多晶型物SA，如图12所示。从2-丙醇和水(l:0.05)中的反应分离的半-琥珀酸盐一水合物的形式HA具有极好的结晶度和很高的分解温度，约i8ox:。在高达i6ox:下其相应于一7jC合物的LOD约为4.6%。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值7.5、11.6、12.5、14.1、17.4、23.0、24.3和28.4(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的基本純的多晶型物Ha，如图12所示。DL-乳酸盐(无水DL-乳酸盐)的形式A在约183-186'C下熔化并且分解，并且具有轻微的吸湿性，直至120'C下LOD为0.2%。在水中和在大多数有机溶剂中，形式A比DL-乳酸盐的其它形式更稳定。在大多数情况下，形式A不转化为任何其它形式，尽管在pHl和2下的平衡中，形成盐酸盐，在0。C和10'C下并且在丙酮/水混合物中，形式A与形式Ha—起观察到。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(29度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的多晶型物A，如图13A所示。DL-乳酸盐(DL-乳酸盐一7jC合物)的形式Ha在約120X:下熔化并且分解，并且具有轻樣i的吸湿性，直至IIO"C下LOD为0.4%,直至130X:下为3.0。/。并且直至155"C下为4.4%(降解)。在大多数情况下，形式Ha緩慢转化为形式A，尽管在pH1和2下的平衡中，形成盐酸盐。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值:5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.5和21.2(2e度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]曱基苯基-ZE-:2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的多晶型物Ha，如图13B所示。在曱醇中平衡，DL-乳酸盐的形式A转化为形式Sa(DL-乳酸盐的一甲醇溶剂化物)。形式Sa在約123X:下熔化并且分解，直至140r下LOD为5.9%(降解)。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(26度)。特别优选的实施方案涉及N-羟基—3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氛基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的多晶型物SA,如图13C所示。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基M]甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸盐的基本纯的多晶型物SA;更优选的是，乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咮-3-基)乙基氨基l曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺无水L-(+)-乳酸盐。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基^J^甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸盐的XRPD图如图13D所示。其x-射线粉末衍射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2和29.9(29度)。N-羟基-3國[4画[[[2画(2-甲基-lH画丐l咮誦3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸盐的无水形式在约184.7匸下同时发生熔化和分解。特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸盐的基本纯的多晶型物SA;更优选的是，乳酸盐是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺无水D-(-)-乳酸盐。N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基#^甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸盐的XRPD图如图13E所示。其x-射线粉末f;t射图显示至少两个、更优选至少四个并且最优选全部选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6和25.2(26度)。N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲I甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸盐的无水形式在约184.1匸下同时发生熔化和分解。可以应用多种方法获得N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基]曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的每种游离碱和上述盐的多晶型物。这些方法如上所述并且如以下提供的实施例中所述。本发明另一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含(a)治疗有效量的根据本发明前述实施方案之一的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引味-l基)乙基氨基甲基苯基-:2E-2-丙烯酰胺游离碱或其盐的基本纯的晶形；和(b)至少一种可药用载体、稀释剂、介质或赋形剂。优选的是，存在于组合物中的多于50%、更优选至少70%、仍更优选至少80%并且最优选至少90%的晶形是本发明形式之一。"治疗有效量"旨在表示本发明多晶型物的量，当施用于需要的个体时，该量足以实现对通过抑制组蛋白脱乙酰基酶活性而减轻的疾病病症的治疗。本发明给定化合物的治疗有效量将取决于以下因素而不同例如疾病病症及其严重程度、需要的个体的特性等，该量可以由本领域普通技术人员常规确定。至少一种可药用载体、稀释剂、介质或赋形剂可以由本领域普通技术人员容易地选择并且由预期的施用方式确定。适合的施用方式的说明性实例包括口服、经鼻、非肠道、局部、经皮和直肠施用。本发明的药物组合物可以采取任何熟练技术人员认可适合的药物形式。适合的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，例如片剂、散剂、胶嚢剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。本发明的另一个实施方案涉及治疗对组蛋白脱乙酰基酶活性抑制具有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的根据本发明前述实施方案之一的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基氨基]曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形的步骤。优选的是，所施用的多于50%、更优选至少70%、仍更优选至少80%并且最优选至少90%的晶形是本发明形式之一。如上所述，说明性的施用方式包括口服、经鼻、非肠道、局部、经皮和直肠施用。晶形的施用可以通过施用本发明的药物组合物或通过任何其它有效方式来实现。现参照以下实施例来证明本发明的特别实施方案。应当理解的是，这围。在以下实施例中，关于结晶度，"极好"指的是具有尖锐并且强度大于70计数的XRPD主峰的物质；"很好"指的是具有尖锐并且强度在30-70计数内的XRPD主峰的物质；并且"差"指的是具有宽并且强度小于30计数的XRPD主峰的物质。另外，LOD指的是在环境和分解温度之间测定的失重。后者接近热重曲线(对温度)的一阶导数的起点。这不是真正的28起点，因为对于所有的盐，失重不会以相同速率发生。因此，实际的分解温度可能低于所描述的。盐形成、化学计量和溶剂的存在或不存在是通过观察相应的盐形成试剂和反应溶剂的^-NMR化学位移来确定的(表包含一个盐形成试剂或溶剂的特征化学位移)。含水量不能由NMR数据获得，因为水峰是宽的。游离碱的质子化程度是通过节型(Hk)质子的化学位移的变化来评价的。另夕卜，本发明盐沉淀为自由流动的粉末(FFP)、粘性无定形物质(SAM)(其具有易于聚结的胶状稠度，形成单球状团块或粘附到反应容器的壁上)或无定形皿(AG)。最后，"-"是指没有测定。实施例1乙酸盐的制备将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基絲l甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游离碱一7JC合物悬浮于lmL表l中列出的溶剂中。随后将化学计算量的乙酸加入到悬浮液中。将混合物在60"C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4'C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过iH-NMR分析。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>丙酮中的盐形成反应产生高结晶盐，N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]#^甲基1苯基-2￡-2-丙烯酰胺和乙酸盐的比例为1:1，鉴定为化学计量的丙酮溶剂化物SA。在异丙醇和乙酸乙酯中、在60'C下的盐形成反应产生相同的结晶，非溶剂化的乙酸盐(形式A)。高于105'C下伴随的失重是由或水丢失或乙酸丟失或两者都丟失引起的。实施例2苯曱酸盐的制备将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表2中列出的溶剂中。随后将化学计算量的苯曱酸加入到悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4X:下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过iH-NMR分析。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*在120。C下保持等温达10分钟在单独的乙醇和含水的乙醇中的盐形成反应产生相同的乙醇溶剂化物SA。质子化的碱:苯曱酸盐乙醇的化学计量由NMR测定为1:1:0.5。溶剂丢失和分解在加热速率10"C/分钟下是间隔很近的事件，并且乙醇含量不能最初测定。最后，它是通过在120。C下保持10分钟来测定的。5.2%的LOD相应于每化学式单元0.5摩尔乙醇。单独的异丙醇和含水的异丙醇产生相同的异丙醇(IPA)溶剂化物SB。质子化的碱:苯甲酸盐的化学计量由NMR测定为l:l。溶剂丟失和分解在加热速率10。C/分钟下间隔很近，并且异丙醇含量不能最初测定。最后，它是通过在120'C下保持10分钟来测定的。6.3%的LOD相应于每化学式单元0.5摩尔IPA。基于溶剂含量和XRPD图，两种溶剂化物Sa和Sb似乎是同結枸的。在丙酮中的盐形成反应产生不含任何溶剂或水的苯曱酸盐，具有极好的结晶度和高的分解温度的1:1化学计量盐(形式A)。实施例3半-富马酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱一7JC合物悬浮于1mL表3中列出的溶剂中。随后将化学计算量的富马酸加入到悬浮液中。将混合物在60"C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过iH-NMR分析。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在环境温度下，在异丙醇和丙酮中的盐形成^^应产生化学计量2:1(质子化的碱:富马酸盐)的富马酸盐，即半-富马酸盐。尽管它们都不是溶剂化物，但是它们具有差的结晶度和低的分解温度。对于异丙醇在环境温度下的LOD最有可能与水丢失有关(最可能是HU形式)。全部在环境温度或60。C下，在乙醇、乙醇和水以及异丙醇和水中的盐形成反应产生化学计量2:1(质子化的碱:富马酸盐)的富马酸盐，即半-富马酸盐。在环境温度或60°C下，在乙醇和水以及异丙醇和水(1:0.05)中的盐形成反应产生相同的XRPD谱图(无水形式A)。在环境温度下，由乙醇形成的盐的谱图尽管相似，但是显示出某些小的差异并且其可能代表类似结构的唯一的、半-富马酸盐多晶型物(形式B)。实施例4马来酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲]甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表4中列出的溶剂中。随后将化学计算量的马来酸加入到悬浮液中。将混合物在60。C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4X:下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过，H-NMR分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在60'C下，在异丙醇和丙酮中的盐形成反应产生高结晶度、无水固体，其在高于180X:下分解。马来i^仅有的二羧酸，其与]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺产生1:1盐。其'H-NMR语图显示在6.01ppm处有共振，相应于两个烯质子，并且在10.79ppm处的共振是由于一个未质子化的羧酸。马来酸还形成高水含量的盐，其在温和的加热条件下丟失。在乙醇中(室温至4r)的盐形成反应可能产生水合物(形式Ha)。实施例5半-苹果酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲I甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表5中列出的溶剂中。随后将化学计算量的苹果酸加入到悬浮液中。将混合物在60'C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4X:下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过'H-NMR分析。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在乙醇和水、乙醇和异丙醇中的盐形成反应产生相同的结晶和无水半-苹果酸盐。在乙醇和水(1:0.05)与乙醇之间的LOD的差异可以反映出在两个样品中不同量的无定形物质。在丙酮中的盐形成反应得到不同的半-苹果酸盐，其在高于95'C下连续失重。该盐是丙酮溶剂化物(形式SA)。溶剂丢失和分解是间隔4艮近的热事件。实施例6甲磺酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲l甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一7JC合物悬浮于1mL表6中列出的溶剂中。随后将化学计算量的甲磺酸加入到悬浮液中。将混合物在60。C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4。C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过H-NMR分析。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在乙酸乙酯中的盐形成反应、在室温下搅拌得到黄色盐。该盐(形式A)是结晶的、显示出2步失重，并且通过NMR测定，其不含任何溶剂但是显示具有多于一个分子的甲磺酸盐。在6ox:下加热后，在丙酮中的盐形成反应分离得到白色粉末。其显示出极好的结晶度，但是可能是多于一种多晶型物(形式A和B)的组合。通过NMR测定，其不含任何溶剂，但是显示含有多于一个分子的甲磺酸盐。在乙酸乙酯中的另一个盐形成反应(其中反应在环境温度下开始，然后将获得的淡黄色粉末悬浮液加热到50°C)分离得到新的形式B，如图4所示。实施例7磷酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表7中列出的溶剂中。随后将化学计算量的磷酸加入到悬浮液中。将混合物在60'C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4匸下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过！H-NMR分析。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在乙醇和异丙醇中的盐形成反应得到乙醇和异丙醇半-溶剂化物(分别是形式Sa和Sb)。在乙醇和水中，仅痕量的乙醇通过NMR检测到，尽管很大的LOD。物质或是吸湿性的或是7jC合物(形式HU)，其在轻微加热和真空条件下失去水(由TGA测定的7jc丢失在10X:/分钟下、在60。C下完成)。在丙酮和乙酸乙酯中的盐形成反应产生相同的结晶和无7jC磷酸盐(形式A)。化学计量最可能是l:l。盐显示出高的分解温度。实施例8丙酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲I曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表8中列出的溶剂中。随后将化学计算量的丙酸加入到悬浮液中。将混合物在60"C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4。C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过'H-NMR分析。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在乙醇中的盐形成反应得到未反应的游离碱(最可能是形式HB)。异丙醇产生丙酸盐的IPA溶刑化物(形式Sa)。基于NMR，IPA含量0.5。盐显示出15%的失重，其相应于IPA加上未鉴定成分的丢失。在丙酮和乙酸乙酯中的盐形成反应产生相同的结晶和未溶剂化的盐(形式A)。6.3-7%的失重(在100'C下开始)是由于水、丙酸或分解产物。在完成失重时(140'C)，盐分解。应当指出的是，当将物质溶于DMSO中用于NMR测定时，检测出游离丙酸和仅痕量的丙酸盐。实施例9>琉酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I絲l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱一7K合物悬浮于1mL表9中列出的溶剂中。随后将化学计算量的硫酸加入到悬浮液中。将混合物在60。C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4'C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过'H-NMR分析。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在异丙醇中的盐形成反应分离得到白色结晶盐。其鉴定为异丙醇溶剂化物(形式SA)，每化学式单元包含1.5摩尔IPA。在DMSO中，0.5摩尔IPA被质子化。在乙酸乙酯中的盐形成反应分离得到黄色吸湿性粉末(形式A)。在过滤的过程中，样品明显吸湿，并且其差的结晶度归因于该作用。实施例10半-琥珀酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基M曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱一7jC合物悬浮于1mL表10中列出的溶剂中。随后将化学计算量的琥珀酸加入到悬浮液中。将混合物在60t:或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4X:下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA以及在某些情况下通过^-NMR分析。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>将四个明显不同的半-琥珀酸盐分离一水合物(形式A)(乙醇在环境下)、异丙醇的半-溶剂化物(形式SA)(异丙醇)和两个未溶剂化的形式A和B。形式A显示出更高的结晶度、高达200"C下最小的失重以及更高的分解温度。另夕卜，如在60。C下，在乙醇以及乙醇和水中说明的，其可以重复合成。实施例11半-L-酒石酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲]甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱一水合物悬浮于1mL表11中列出的溶剂中。随后将化学计算量的酒石酸加入到悬浮液中。将混合物在60。C或环境温度下搅拌(形成澄清溶液，在4'C下继续搅拌)。将固体通过过滤收集并且通过38XRPD、TGA以及在某些情况下通过^-NMR分析。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>游离碱与酒石酸的盐形成反应需要加热到升高的温度。将高于200°C分解的高结晶、无水盐分离为半-酒石酸盐并且标记为形式A。一旦在异丙醇和水中、在60'C下将形式B分离，尽管在结构上与A非常相似，但是在其XRPD图上可见显著差异。实施例12L-酒石酸盐的形成将3.67g(lOmmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺)和50mL无水乙醇装入安装有磁力搅拌器和加样漏斗的250mL3-颈烧瓶中。将混合物加热至60。C，并且向热的悬浮液中滴加溶于15mL无水乙醇中的0.83g(5.5mmol，10%过量)的L-酒石酸。开始，形成大的黄色团块，其阻碍了足够的搅拌，但是超过规定时间，这些团块转化为自由流动并且可搅拌的黄色粉末。在60'C下继续搅拌2小时。随后将混合物冷却至室温并且在水浴中放置约30分钟。将黄色粉末通过过滤回收并且用冷的无水乙醇(IOmL)洗涤一次。将其在真空下干燥过夜，得到4.1gN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-L丙烯酰胺的L-酒石酸盐(半-酒石酸盐)(96.6%)。实施例13甲磺酸盐的形成将3.67g(10mmol)游离碱一7jC合物(N-羟基-3-4-[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基]絲曱基j苯基-2E-2-丙烯酰胺)和75mL乙酸乙酯装入安装有机械搅拌器和加样漏斗的250mL3-颈烧瓶中。向搅拌的悬浮液中滴加溶于20mL乙酸乙酯中的0.65mL(10mmol)甲磺酸，得到自由流动的黄色粉末的可搅拌的悬浮液。将混合物加热至50。C并且保持过夜，并且在这期间黄色粉末转化为白色固体。将悬浮液冷却至室温并且将白色固体通过过滤回收。将其用冷的乙酸乙酯(15mL)洗涤一次并且在真空下干燥过夜，得到4.38gN-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-P引咮-3-基)乙基^J^]曱基]苯基]-2E-2画丙烯酰胺的曱磺酸盐(98.3%)。需要指出的是，开始形成的黄色粉末是甲磺酸盐形式，其包含多于等摩尔量的甲磺酸。因此，该固体具有非常高的吸湿性。轻微加热至4ox:或50'C并且在2-4小时内，黄色粉末转化为白色结晶固体，其包含等摩尔量的曱磺酸。该盐是非吸湿性的。还需指出的是，加入甲磺酸是在环境温度下进行的，然后将温度升高。可以观察到在更高温度下加入得到立即沉淀的盐，其为柔软和胶状的物质。实施例14马来酸盐的形成将3.67g(10mmol)游离碱一水合物(N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3画基)乙基]#^曱基]苯基國2￡-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮装入安装有机械搅拌器和加样漏斗的250mL3-颈烧瓶中。将混合物加热至45'C，并且向热的悬浮液中滴加溶于25mL丙酮中的1.16g(10mmol)的马来酸。尽管緩慢加入，但是沉淀出的盐为柔軟、胶状固体，其阻碍了搅拌。在45。C下继续搅拌过夜并且在这期间固体转化为白色自由流动的粉末。将混合物冷却至室温并且在水浴中放置约30分钟。将白色固体通过过滤回收，用冷的丙酮(15mL)洗涤一次并且在真空下干燥过夜，得到4.21gN-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐(卯.5%)。需要指出的是，用于分析的更优选的溶剂是2-丙醇。但是，在优化过程中，可以观察到除了所需的形式，另一种具有低分解温度(118.9。C)的多晶型物可以从2-丙醇中分离，其为黄色粉末。实施例15无水DL-乳酸盐的形成将DL-乳酸(4.0g，85%水溶液，相应于3.4g纯DL-乳酸)用水(27.2g)稀释，并且将溶液加热至90'C(内部温度)达15小时。将溶液冷却至室温并且作为乳酸溶液用于以下盐形成步骤。将N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲]甲基l苯基-2E-2誦丙烯酰胺游离碱形式HA(10.0g)装入安装有机械搅拌器的4-颈反应烧瓶中。加入软化水(110.5g)，并且在30分钟内将悬浮^口热至65。C(内部温度)。在65X:下，历经30分钟将DL-乳酸溶液加入到该悬浮液中。在加入乳酸盐溶液的过程中，悬浮液转化为溶液。将加样漏斗用软化水(9.1g)沖洗，并且将溶液在65。C下再搅拌30分钟。将溶液冷却至45'C(内部温度)并且在该温度下加入晶种(IOmgN-羟基-3-4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基^J^甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐一7JC合物)。将悬浮液冷却至33。C并且在该温度下再搅拌20小时。将悬浮液再加热至65'C,在该温度下搅拌1小时并且在1小时内将其冷却至33'C。在33'C下再搅拌3小时后，将产物通过过滤分离，并且将滤饼用软化水(2x20g)洗涤。将湿的滤饼在50'C下真空干燥，得到无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐，为结晶产物。该产物在HPLC和'H-NMR中与一7jC合物盐(形式Ha)相同，除了'H-NMR语图中7^信号的积分。XRPD显示存在无水形式。在才艮据上述的方法进行的另外的盐形成试验中，将产物溶液在65匸下过滤，然后冷却至45匸，放入晶种并且结晶。在所有情况下，得到产物形式A(无水形式)。实施例16无水DL-乳酸盐的形成将DL-乳酸(2.0g，85%水溶液，相应于1.7g纯DL-乳酸)用7jc(13.6g)稀释，并且将溶液加热至90'C(内部温度)达15小时。将溶液冷却至室温并且作为乳酸溶液用于以下盐形成步骤。将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基I絲I甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺游离碱形式HA(5.0g)装入安装有机械搅拌器的4-颈反应烧瓶中。加入软化水(54.85g)，并且在30分钟内将悬浮'^>热至48'C(内部温度)。在48。C下，历经30分钟将DL-乳酸溶液加入到该悬浮液中。加入晶种(其为5mgN-羟基J-[H[p-P-曱基-lH-吲哚-:5-基)乙基氨基I甲基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐，无水形式A，在0.25g水中的悬浮液)，并且在48"C下再继续搅拌2小时。在30分钟内将温度升高到65"C(内部温度)，并且将悬浮液在该温度下再搅拌2.5小时。然后在2小时内将温度冷却至48"C，并且在该温度下再继续搅拌22小时。将产物通过过滤分离并且将滤饼用软化水(2xl0g)洗涤。将湿的滤饼在50。C下真空干燥，得到无水N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基I曱基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A),其为结晶产物。熔点和分解在183.3。C下同时发生。实施例17DL-乳酸盐一7jC合物转化为DL-乳酸盐无水物将DL-乳酸(0.59g，85%水溶液，相应于0.5g纯DL-乳酸)用水(4.1g)稀释，并且将溶液加热至卯'C(内部温度)达15小时。将溶液冷却至室温并且作为乳酸溶液用于以下盐形成步骤。将10gN-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐一水合物形式Ha装入4-颈反应烧瓶中。加入水(110.9g),随后加入乳酸溶液。将乳酸的加样漏斗用水(15.65g)冲洗。将悬浮液加热至82'C(内部温度)，得到溶液。将溶液在82匸下搅拌15分钟并且热过滤到另外的反应烧瓶中，得到澄清溶液。将温度冷却至50'C，并且加入晶种(其为10mgN-羟基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基j甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐，无水形式，在0.5g水中的悬浮液)。将温度冷却至33'C并且在该温度下再继续搅拌19小时。在45分钟内将形成的悬浮液再加热至65'C(内部温度)，在65。C下搅拌1小时并且在1小时内冷却至33'C。在33'C下再搅拌3小时后，将产物通过过滤分离，并且将湿的滤饼用水(50g)洗涤。将产物在50'C下真空干燥，得到结晶无水N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-P引咮-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A)。实施例18无水DL-乳酸盐的形成将DL-乳酸(8.0g，85%水溶液，相应于6.8g纯DL-乳酸)用水(54.4g)稀释，并且将溶液加热至90。C(内部温度)达15小时。将溶液冷却至室温并且作为乳酸溶液用于以下盐形成步骤。将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基]絲]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱形式HA(20g)装入1L玻璃反应器中，加入乙醇/水(209.4g的1:1w/w混合物)。在30分钟内将淡黄色悬浮'^>热至WC(内部温度)，并且在该温度下历经30分钟加入乳酸溶液。将加样漏斗用水(IOg)冲洗。在2小时内将溶液加热至38'C，并且在38C下加入晶种(20mgN-羟基-3画[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基l甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐，无水形式)。在38。C下再搅拌2小时后，在6小时内将混合物冷却至25。C。在5小时内继续从25"C冷却至10X:，在4小时内从IO"C冷却至5'C，在1小时内从5。C冷却至2。C。将悬浮液在2X:下再搅拌2小时，并且将产物通过过滤分离。将湿的滤饼用水(2x30g)洗涤，并且将产物在45。C下真空干燥，得到结晶无水N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基〗氨基甲基l苯基-:2E-:2-丙烯酰胺DL-乳酸盐(形式A)。实施例19DL-乳酸盐一7jC合物盐的形成将3.67g(10mmol)的游离碱形式HA(N-羟基腸3画[4-[[2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)乙基#^]曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺)和75mL丙酮装入安装有磁力搅拌器和加样漏斗的250mL3-颈烧瓶中。向搅拌的悬浮液中滴加溶于20mL丙酮中的10mL的1M乳酸(在水(IOmmol)中)，得到澄清溶液。在环境下继续搅拌并且约1小时后白色固体沉淀出。将混合物在冰浴中冷却并且再搅拌1小时。将白色固体通过过滤回收并且用冷的丙酮(15mL)洗涤一次。随后将其真空干燥，得到3.94gN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐一水合物盐(86.2。/。)。实施例20一7JC合物DL-乳酸盐的形成将约40-50mgN-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l絲l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游离形式HA悬浮于1mL表12中列出的溶剂中。随后将化学计算量的乳酸加入到悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌并且当形成澄清溶液时，继续在4。C下搅拌。将固体通过过滤收集并且通过XRPD、TGA和iH-NMR分析。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在4X:下，在异丙醇和丙酮中的盐形成反应产生化学计量(l:l)的DL-乳酸盐，一7jc合物。该盐是结晶的，高于77。C下开始脱水并且高于150°C下分解。实施例21无水L-(+)-乳酸盐的形成根据实施例19中描述的方法，将N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基^J^曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱(20.0g)用L-(+)-乳酸(6.8g)处理，得到结晶的N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基^J^甲基j苯基l-2E-2-丙烯酰胺L-(+)-乳酸盐，无水形式。熔点和分解在184.7n下同时发生。XRPD图如图13D所示(2e-9.9、11,4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2、29.9)。实施例22无水D-(+乳酸盐的形成根据实施例19中描述的方法，将N-羟基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-丐l咪-3-基)乙基]^J^甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游离碱(20.0g)用D-(-)-乳酸(6.8g)处理，得到结晶的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基M曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺D-(-)-乳酸盐，无水形式。熔点和分解在184.rC下同时发生。XRPD图如图13E所示(2^9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2)。形态特性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>吸附-解吸附等温线通过VTI湿度天平记录。首先将N-羟基一3—[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐进行干燥步骤(25。C，相对湿度小于2。/。，2小时)，然后进行吸附-解吸附-吸附顺序，每个RH。/。步骤保持3小时。将游离碱在相对湿度小于2%下保持数小时，并且因此在千燥步骤之后完全脱水。表中仅给出了第一个吸附循环的数据，因此，在所有情况下，两个吸附循环是非常相似的。本发明参考其特别的实施方案描述如上，显而易见的是，可以进行许多改变、修饰和变化而不会脱离本文公开的发明概念。因此，旨在包括所有在所附权利要求的精神和宽范围内的改变、修饰和变化。本文引用的所有专利申请、专利和其它出版物以其整体并入本文作为参考。权利要求1.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形A。2.权利要求1的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.9、9.2、12.5、15.2、18.4、19.4、19.7、19.8、27.7和28.7(29度)。3.权利要求2的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图1所示。4.N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形B。5.权利要求4的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值10.6、12.1、13.6、14.1、15.7、16.9、19.4、20.3、22.2、23.4、24.4、24.8、25.5和27.7(20度)。6.权利要求5的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图1所示。7.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形C。8.权利要求7的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值8.5、9.7、11.6、12.8、13.6、15.1、16.1、17.1、18.2、19.4、20.4、21.5、22.9、23.4、24.5、25.5、29.9和30.5(26度)。9.权利要求8的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图1所示。10.N-羟基誦3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-叼l哚-3-基)乙基氨基1甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形HA。11.权利要求10的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.7、13.0、13.4、14.4、16.7、17.5、17.8、18.5、19.8、20.1、21.7、22.0、22.3、22.7、23.3、24.2、24.4、25.6、27.0、28.1和29.5(20度)。12.权利要求11的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图1所示。13.N誦羟基画3國[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基I-2E-2-丙烯酰胺的基本纯的晶形HB。14.权利要求13的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值8.0、9.5、10.2、14.3、16.9、17.7、18.4、18.7、19.1、19.4、21.2、21.4和27.4(20度)。15.权利要求14的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图1所示。16.N-羟基-3-4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基j氨基j甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺马来酸盐的基本纯的晶形A。17.权利要求16的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值6.9、8.9、9.3、10.3、13.7、16.8、17.8、19.6、20.7、24.7、25.4和27.7(29度)。18.权利要求17的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图2所示。19.N-羟基画3-[4-[[[2-(2画甲基画IH-吲咮-3-基)乙基氨基1甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺马来酸盐的基本纯的晶形HA。20.权利要求19的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.0、8.5、9.4、11.0、11.7、12.4、13.7、23.1、24.2、24.9、28.5和30.2(20度)。21.权利要求20的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图2所示。22.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺半-酒石酸盐的基本纯的晶形A。23.权利要求22的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.8、11.9、14.2、15.8、16.8、20.2、21.1、21.7和25.0(29度)。24.权利要求23的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图3所示。25.N-羟基-3画[4國[[[2-(2画甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺半-酒石酸盐的基本纯的晶形B。26.权利要求25的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.7、11.9、13.7、14.2、15.8、17.8、18.8、21.2、21.7、24.9、25.9和27.9(29度)。27.权利要求26的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图3所示。28.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基1氨基曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺半-酒石酸盐的基本纯的晶形C。29.权利要求28的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值10.2、11.5、13.3、16.1、16.9、17,2和19.8(29度)。30.权利要求29的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图3所示。31.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺甲磺酸盐的基本纯的晶形A。32.权利要求31的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值4.1、8.2、14.5、18.1、18.4、19,8、23.5和24.6(29度)。33.权利要求32的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图4所示。34.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺曱磺酸盐的基本纯的晶形B。35.权利要求34的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.6、11.5、13.8、15.1、17.3、18.9、20.4、21.7、23.7和24.0(26度)。36.权利要求35的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图4所示。37.]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基j氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺盐的基本纯的晶形，其选自(a)N-羟基-3-4-2画(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式A;(b)N-羟基-3-[4國[[[2國(2-曱基画m-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式SA;(c)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式A;(d)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3-基)乙基]氨基曱基1苯基]-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式SA;(e)N-羟基-3-[4-[[[2_(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式SB;(f)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式A;(g)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式B;(h)N画羟基-3-[4-[[[2-(2画曱基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式HA;(i)N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式A;(j)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲1甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式SA;(k)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式A;(1)]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基國lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基]苯基l画2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式SA;(m)N画羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式SB;(n)N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH曙吲哚-3-基)乙基氨基]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺礴酸盐的形式HA;(o)N-羟基画3-[4-[[[2誦(2画甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式A;(p)N-羟基画3-[4画[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基I氨基1甲基1苯基卜2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式SA;(r)N-羟基-3_[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3_基)乙基1氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺石克酸盐的形式A;(s)N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式SA;(t)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲]甲基1苯基-2E画2画丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式A;(u)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式B;(v)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式SA;和(w)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基1氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式HA。38.权利要求37的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形选自(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.1、8.2、8.1、12.6、16.3、21.8和23.2(20度)；(b)N-羟基画3画[4-[[[2-(2-曱基画1H画吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.9、8.4、9.0、16.5、20.3、22.6、23.4和24.4(29度)；(c)1\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基l氨基l甲基]苯基I-2E-2-丙烯酰胺苯曱酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值6.6、7.9、13.2、16.4、16.8、19.1、23.6和24.1(20度)；(d)N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.2、9.6、11.5、12，6、18.5、19，4、23.1和23.4(20度)；(e)N-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式Sb，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.3、11.6、12.2、17.9、21.0、23.3、24.1和24.6(26度)；(f)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2曙丙烯酰胺半-富马酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值11.5、12.5、15.8、17.2、18.8、22.9、24,5和25.0(20度)；(g)N-羟基-3-[4-[[2-(2画甲基-IH画吲哚-3-基)乙基1氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式B,其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值11.6、11.9、12.5、14.1、15.8、22.9、24.2和27.9(20度)；(h)N-羟基-3誦[4-[[[2画(2國甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式HA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.0、10.1、11.2、15.1、22.1和22.8(20度)；(i)]\-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-l基)乙基絲]甲基苯基1-2￡_2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.7、12.0、14.2、15.9、16.9、20.3、21.4和21.9(26度)；(j)N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M甲基苯基-2E画2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值6.6、7.2、9.4、16.1、18.4、19.0、21.9和22.4(20度)；(k)N-羟基-3-[4-[[[2-(2國甲基画1H画吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.3、9.4、16.7、17.7、18.4、21.5、24.3和26.9(26度)；(1)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I^J^曱基l苯基I-2E-2画丙烯酰胺磷酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值8.4、16.5、20.2、21.8、23.6、25.4和31.0(26度)；(m)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基1氨基1甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式SB，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选白以下的最大值6.2、7.5、8.2、17.9、22.1、22.6、23.7和25.5(26度)；(n)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基1甲基J苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式HA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.4、7.6、8.3、16.2、17.4、18.1和24.4(29度);(o)N-羟基画3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基1氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.0、8.2、9.5、12.6、14.1、14.5、18.4、22.0、23.9和25.5(29度)；(p)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.0、8.1、8.7、11.2、12.0、12.5、16.1、19.8和22.3(20度)；(r)N-羟基-3-4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值8.9、10.2、13.4、16.1、18.5、22.0、22.7和23.4(20度)；(s)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值4.6、9.1、13.7、15.2、18.4、20.2、22.5和22.9(29度》(t)N-羟基-3-4-I[2-(2-甲基-lH隱吲咮画3曙基)乙基]絲]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式A，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值11.6、12.5、15.6、17.3、18.8、23.1和24.7(26度);(u)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式B，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.2、7.7、9.7、11.5、13.1、15.1、16.1和19.1(29度)；(v)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚_3-基)乙基]氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式SA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.0、10.2、10.6、11.1、18.1和19,9(26度)；和(w)N-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基1甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式HA，其特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值7.5、11.6、12.5、14.1、17.4、23,0、24.3和28.4(29度)。39.权利要求38的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形选自(a)N画羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基画IH-吲哚-3-基)乙基氨基I曱基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图5所示；(b)N-羟基-3-[4-[[[2-(2画甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基1甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺乙酸盐的形式SA，其中x-射线粉末衍射图如图5所示；(c)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图6所示；(d)N-羟基-3-[4誦[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基1甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺苯曱酸盐的形式SA，其中x-射线粉末衍射图如图6所示；(e)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基I甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺苯甲酸盐的形式SB，其中x-射线粉末衍射图如图6所示；(f)N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲1甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式A,其中x-射线粉末衍射图如图7所示；(g)N-羟基-3-[4誦[2腸(2-甲基1H國吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式B,其中x-射线粉末衍射图如图7所示；(h)N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺半-富马酸盐的形式HA，其中x-射线粉末衍射图如图7所示；(i)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲1曱基1苯基-2E陽2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图8所示；(j)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲曱基]苯基I-2E-2-丙烯酰胺半-苹果酸盐的形式SA，其中x-射线粉末衍射图如图8所示；(k)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基I-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图9所示；(1)N-羟基-3-[4-[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基j絲甲基1苯基-2￡-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式Sa，其中x-射线粉末衍射图如图9所示；(m)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式Sb,其中x-射线粉末衍射图如图9所示；(n)N-羟基—3-[4画[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺磷酸盐的形式HA，其中x-射线粉末衍射图如图9所示；(o)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图IO所示；(p)^羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基I曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺丙酸盐的形式SA，其中x-射线粉末衍射图如图IO所示；(r)N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式A,其中x-射线粉末衍射图如图11所示；(s)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基1氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺硫酸盐的形式SA，其中x-射线粉末衍射图如图11所示；(t)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲甲基]苯基-2￡画2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式A，其中x-射线粉末衍射图如图12所示；(u)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式B，其中x-射线粉末衍射图如图12所示；(v)N-羟基-3-[4画[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基1氨基I甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式SA,其中x-射线粉末衍射图如图12所示；和(w)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺半-琥珀酸盐的形式HA，其中x-射线粉末衍射图如图12所示。40.N-羟基-3-4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的晶形A。41.权利要求40的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末^f射图具有至少两个选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、15,7、，18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(20度)。42.权利要求41的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图13A所示o43.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲咮-3-基)乙基氨基甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的晶形HA。44.权利要求43的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.5和21.2(29度)。45.权利要求44的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图13B所示。46.N-羟基-3-[4画[[[2隱(2誦甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺DL-乳酸盐的基本纯的晶形SA。47.权利要求46的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(20度)。48.权利要求47的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图13C所示o49.N画羟基画3画[4-[[[2画(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺L-乳酸盐的基本纯的晶形A。50.权利要求49的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末f汴射图具有至少两个选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2和29.9(20度)。51.权利要求50的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图13D所示o52.N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺D-乳酸盐的基本纯的晶形A。53.权利要求52的基本纯的晶形，其中基本纯的晶形的特征在于x-射线粉末衍射图具有至少两个选自以下的最大值9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6和25.2(20度)。54.权利要求53的基本纯的晶形，其中x-射线粉末衍射图如图13E所示。55.药物组合物，该药物组合物包含(a)治疗有效量的权利要求l-54中任意一项的基本纯的晶形；和(b)至少一种可药用载体、稀释剂、介质或赋形剂。56.治疗对蛋白激酶活性抑制具有响应的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的权利要求l-54中任意一项的基本纯的晶形的步骤。全文摘要本发明涉及通过多种方法制备N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游离碱及其盐的多晶型物。文档编号C07D209/00GK101641328SQ200780021658公开日2010年2月3日申请日期2007年6月7日优先权日2006年6月12日发明者D·帕保克沙基斯,F·施托瓦塞尔,J·S·鲍伊瓦,J·斯莱德,M·阿克莫格鲁,P·卡普因斯基申请人:诺瓦提斯公司