合成哌嗪-哌啶化合物的方法

专利名称：合成哌嗪-哌啶化合物的方法
合成哌溱-哌淀化合物的方法本申请中参考了多个出版物。这些出版物的公开内容全部由此
引入该申请中作为参考，以更完全地描述对于本文中所述且所要求保护的 发明的时代中的技术人员来说知晓的发展现状。生产艰嗪-哌咬衍生物的标准方法存在的缺陷包括反应材料和造 成环境风险的反应材料的有害组合。另夕卜， 一些方法在哌溱-哌咬的生产期 间使用了氯化溶剂如二氯甲烷。这些溶剂具有不希望的毒性特征。该方法也产生对于环境潜在有害的副产物。最后，这些方法中使用的氯化化合物 可以对服用含有残留氯化溶剂的药物化合物的患者产生 一些副作用。由 此，仍存在确定对于与反应材料一起工作的个体来说更安全、产生毒性降 低的药物化合物、和产生更少环境上有毒的副产物的方法的需求。
发明说明 定义本文中使用的术语"(QrC6)-炔基"表示具有2 6个碳原子且具有 至少一个碳碳三键的直链或支化烃。 一种实施方式中，(CVC6)-炔基被一个 或多个如下基团取代卣素、-N3、 -N02、 -CN、 -OR，、 -SR，、 -S02R，、 -S02N(R，)2 、 -N(R，)2 、 -COR， 、 C02R, 、 -NR，C02R， 、 -NR，COR，、 -NR，CONR'、或者-CON(R，)2，其中各个R，独立地为氢或未取代的(C广C6)-烷基。0009"(C广C6)-卣代烷基，，表示如上所定义的C广C6烷基，其中该CVC6 烷基的一个或多个氢原子4皮-F、 -Cl、 -Br或-I取代。烷基卤素基团的示例 性实例包括、但并非限定于，-CH2F、 -CC13、 -CF3、 -CH2C1、 -CH2CH2Br、 -CH2CH2I 、CH2CH2CH2F 、 CH2CH2CH2C1 、 -CH2CH2CH2CH2Br 、 -CH2CH2CH2CH2I 、 -CH2CH2CH2CH2CH2Br 、 -CH2CH2CH2CH2CH2I 、 -CH2CH(Br)CH3、 _CH2CH(a)CH2CH3、 CH(F)CH2CH3 、 -C(CH3)2(CH2C1) 、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Br 、 和
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2I。本文中使用的术语"对于…有效的条件"表示对于合成有机化学 领域中技术人员来说显而易见的合成反应条件。
0013本文中使用的术语"环状基团，，包括环烷基和杂环基团。该环状 基团的任意适宜环位置可以共价连接于被定义的化学结构。 一种实施方式 中，该环状基团被一个或多个如下基团取代(d-C6)-烷基、-V-卤素、-V-N3、-V-N02、 -V-CN、 -V-OR，、 V-SR，、 -V-S02R，、 -V-S02N(R，)2、 -V-N(R，)2、 V-COR，、 -V-C02R，、 -VNR，C02R，、 V-NR，COR，、 V-NR，CONR，、或 -V-CON(R，)2，其中各个R，独立地为氢或未取代的(d-C6)-烷基；且其中各 个V独立地为键或(d-C6)-烷基。本发明提供了用于式(Va)化合物及其药学上可接受的盐和水合 物的合成的方法
<formula>formula see original document page 18</formula>(Va)
其中，Rs和R9各自独立地为-H、 (C广C6)画烷基、(C广C6)画卤代烷基、(C2-C6)-烯基、或(CrC6)画炔基、卤素、CF3、 -N02、 -CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 -C02R25、 -NR25C02R25、 -NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2，Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;和
R25为-H;或者直链或支化(d-C6)-烷基、(d-C6)-卣代烷基、(CVC6)-烯基、
或(C2-C6)-炔基。本发明进一 步降低了该方法对于在式(V)二-喹啉化合物的生产 期间使用氯化溶剂如二氯乙烷的依赖。降低一些氯化化合物的使用改进了 所获药物化合物的毒性特征并降低了生产期间产生的环境上有害的副产 物的危险。其它实施方式中，利用有机溶剂如曱苯来生产式(V)、 (Va)、和 (Vb)化合物。相对于氯化化合物，甲苯的使用能容许生产在最终药物产品 中具有降低水平的氯化副产物的药物化合物。—些实施方式中，使用二氯曱烷而非二氯乙烷来降低哌噪-哌啶 化合物生产期间使用的溶剂的潜在药学毒性。食品和药物管理局("FDA") 已将二氯甲烷列为2类化合物，但是二氯乙烷为1类化合物。关于药物制 造的FDA指南指出，1类溶剂由于它们不可接受的毒性或它们有毒的环境 影响而应当^皮避免。(参见ICH指南Q3C杂质残留溶剂)。在必须使用1 类溶剂的情形下，它们的浓度通常限制在小于1500ppm，其中这类中的大 多数溶剂限制在小于10ppm(参见同上)。特别地，二氯乙烷水平必须限制 在5ppm(参见同上)。相反地，该指南指出，二氯曱烷可以以高达^Oppm 的浓度存在(参见同上)。由此，通过将二氯乙烷替换为二氯甲烷来改进式 (V)、 (Va)、和(Vb)化合物的合成，降低了所获化合物的毒性特征并减少了 环境冲击。其他的实施方式中，会#^代的哌溱中间体通过式VIII中间体的方式来制备
<formula>formula see original document page 21</formula>VIII
其中，Y、 Re、 Rd、 Re、 Rf各自独立地为氢、(C广C6)-烷基、(C广C6)-卤代 烷基、(CVC6)-烯基、或(CrC6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、画CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、-翠25)2、 C(O)、 -COR25、 C02R25、 -NR25C02R25、 -NR2sCOR25、 -NR25CON(R25)2、或画CON(R25)2;和
R25为-H;或者直链或支化(d-C6)-烷基、(d-C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、
或(CVC6)-炔基；且Rg和Rh各自独立地为-H或-CH3。—些实施方式中，Y为氢、(C广C6)-烷基、(C厂C6)-卣代烷基、 (Q-C6)-烯基、或(CrC6)-炔基，且R25为-H;或者直链或支化(C，-C6)-烷基、 (C广C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、或(C2-Q)-炔基。—些实施方式中，Rc、 Rd、 Re、 Rf各自独立地为氢。
仍其它实施方式中，Y为甲氧基，且Rc、 Rd、 Re、 Rf各自独立 地为氢。—些实施方式中，使该盐在碱和有机溶剂的存在下，在有效地产生含有分离的奎#代的哌溱的溶液的条件下进一步反应。由此，本发 明方法容许有效地分离会啉-取代的哌溱化合物，甚至是从通常不能用来适 当修正以适应处理该化合物的粘性溶液中。该化合物和化合物的药学上可接受的盐可以采用多种本发明方 法，由可商购获得的化合物、已知化合物、或者通过已知方法制得的化合 物出发来制备。如下示意图中包含了多种本发明化合物的一般合成路线。 制备一些本发明中间体的方法描述于PCT文献WO04/024731和US 4，465，482,将二者引入本文中作为参考。本领域技术人员理解，该示意图 中并未显示的保护和脱保护可能是这些合成中需要的，且可以改变步骤顺 序以调整目标分子中的官能度。另外，本发明方法中可以利用各种中间体来制备作为式(V)、 (Va)、和(Vb)化合物的喹啉-取代的哌嗪组分的中间体的任选取代的会啉, 一些实施方式中，使用式IIa化合物
IIa
其中R9为氢、(d-C6)-烷基、卤素、-CF3、或-OR25; R9为任意卤素;且D 为任意闺素。—些实施方式中，R9为任意卤素且D为任意卤素。其它实施方 式中，R9为氟且D为氯或溴。在某些实施方式中，R9为氟且D为溴以获得式IIb的结构:如下所示的示意图3中提供了式IX和X会啉化合物的其他的合
28成方法。使式XII和XIII苯胺化合物与适当试剂在有效地制得式IX和X
壹啉化合物的条件下^^应。适用于影响这种转变的试剂和条件是本领域技
术人员众所周知的且包括，例如，如上G. Jones中所描述的方法。 一种示例性试剂为甘油。随后使式XIV和XV化合物与适当试剂反应以获得期望的式IX和X中间体化合物。依据示意图2a的合成，在添加到酸中或者加入酸之前，使4-硝基苯酚和式II任选取代的苯胺化合物在一起混合，由此制得式III会啉
化合物。
一些实施方式中，该酸为强酸。其它实施方式中，该酸为H2S04
或HC1。 一种实施方式中，将甘油加到该反应中。由此通过进行本反应，该反应较不可能存在有害的温度升高(例如热逸散)。这样降低了发生挥发性反应的可能性，由此改进了生产过程的安全性。其它实施方式中，进一步改进示意图2以容许分离哌溱-哌咬化合物，无需使用潜在地环境上有害的材料。特别地，使哌嗪和哌啶在其中甲苯替代氯化溶剂的条件下反应以产生如下反应示意图2b:
示意图2b
I IV v
其中，R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru、 R12、 R13、 R"、R15、和R^各自独立地为-H、 (C厂C6)-烷基、(C广C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、或(QrC6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、 -CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、-S02R25、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 -C02R25、 -NR25C02R25、-NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或國<:0翠25)2，Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;和
R25为-H;或者直链或支化(CVC6)-烷基、(C广C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、
或(CrC6)-炔基。式V 二-会#1*代的哌溱-哌咬化合物的制备通过式I和式IV化合物在完成该反应有效的条件下反应来实现。 一些实施方式中，曱苯的使用减少了需要处理的氯化副产物的量，其降低了哌溱-哌咬化合物合成期间
30产生的环境有害副产物的量。另外，使用甲苯而非氯化化合物如CH2C12降低了化合物的毒性。这样毒性的降低是重要的，因为这些化合物用作药物试剂。使式I会啉-取代的哌，秦与己二酸在有效地获得式XVI会啉-取代的哌，秦的己二酸盐的条件下反应。该反应容许在NaOH、甲苯、CH2CI2、和EtOAc下进一步分离会啉-取代的哌溱，依据示意图2d:
示意图2d
<formula>formula see original document page 32</formula>
0061由此，本发明提供了分离式XVI和式I会啉-取代的哌-^f匕合物的方法。—些实施方式中，Rj、 R2、 R3、和R4各自独立地为氢、(C广C6)-烷基、(C广C6)-囟代烷基、(CrC6)-烯基、或(CVC6)-炔基、卣素、-CF3、 -OR25，且R25为-H;或者直链或支化(C广C6)-烷基、(d-C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、或(CrC6)-炔基。 一些实施方式中，R,、和R3为氢、(C广C6)-烷基，且R2为氢或卤素(例如，氟)。 一种实施方式中，Rt为氢或-CF3。—些实施方式中，示意图2e中所示的方法具有降低最终化合物中发现的溶剂的量的优点。 一些实施方式中，各种单独溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.25重量％。其它实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.2重量％。仍其它实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.15重量％。进一步实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.1重量％。仍进一步实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.05重量％。更加进一步实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.025重量％。其它实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的0.02重量％。另一实施方式中，各种溶剂的量为小于溶液中确定的化合物的O.Ol重量％。 一种实施方式中，从最终分离的化合物中充分降低氯化溶剂的存在。—些实施方式中，示意图2e中所示的方法在包括、但并非限定于THF、丙酮、二氯甲烷、和二氯乙烷的有机化合物的存在下发生。 一些实施方式中，该有机化合物为THF和丙酮。 一种实施方式中，在加入到丙酮和有机酸的溶液之前，将式XVII化合物与THF混合。另一实施方式中，该有机酸为琥珀酸。xm xv x
其中，W为卣素，且R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 R" Rio、 R"、 和Ru各自独立地为-H、 (C广C6)-烷基、(C广C6)-囟代烷基、(QrC6)-烯基、 或(C2隱C6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、誦CN、 -OR25、 OS02R25、 -SR25、 -S02R2S、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 C02R25、 -NR25C02R25、 NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或-CO翠25)2， Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;和
R25为-H;或者直链或支化(d-C6)-烷基、(d-C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、 或(CVC6)-炔基。示意

图1~4阐述了用于制备本发明特定化合物的合成方法。本 领域技术人员将理解，可以调整示意图1 4以制得依据本发明的其它化合 物，并且可以采用其它方法来制备本发明化合物。
本发明化合物—种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN。另一实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C厂C6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3; Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢。进一 步实施方式中，Rg为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、画N02或-CN; R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(c,-C6)-烷基、-OR25、卤素、il-CF3; R13、 R14、 R15、和R,6中之一为(C广C6)-烷基、-OR2S、或卤素，且剩余取代基各 自为氢。 一种实施方式中，R8为(C广Q)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 -N02 或-CN和R4或Rs之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3;且剩余取 代基各自为氢。 一种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、
-no2或-cn;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中，议8为(<:1-<:6)-
烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN; R13、 R14、 R15、和R,6中之一为 (d-C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，Ru为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02
或-CN。
一种实施方式中，Ru为-OR25和R25为(d-C6)-烷基。 一种实施方
式中，Rn为-OCH3。0077一种实施方式中，R,2为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN。 一种实施方式中，Ru为-CF3。进一步实施方式中，Rs为(CrC6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF^ R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、和R12中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 n02或-CN; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤 素，且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R5为(C!-Q)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R9为(d-C6)-烷基、-OR25、卣素、-CF3、 -n02或-CN;且R10、 和R12 中两种各自独立地为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 -n02或-CN。另 一实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR2S、卤素、或-CF3; R9为(0<:6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -n02或-CN; R10、 R 、 R12中两者为(C广C6)-烷基、-OR25、囟素、-CF3、 -n02或-CN;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，议5为-01125;议9为卤素；R10、 R 、 R12中两者为(C广C6)-烷基、 -OR25、卤素、-CF3、 -]\02或-0\;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方 式中，Rs为-OCH3; R9为卤素；R10、 R 、 R12中两者为(CH^)-烷基、-OR25、 面素、-CF3、 -N02或-CN;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，Rs 为(C广C6)-烷基、OR25、卤素、或-CF3; R9为(C广C6)國烷基、-OR25、卤素、 -CF3、 -N02或-CN; Rw和Ru各自独立地为(C厂C6)-烷基、-OR25、卣素、 -CF3、 -]\02或《 ；且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，R5为(C广C6)-烷基、-OR2S、卣素、或-CF3; R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或画CN; R!o和Ru各自独立地为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，R5为(C厂C6)-烷基、 -OR25、卤素、或-CF3; R9为(CrC6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或 -CN; Ru和Ri2各自独立地为(C广C6)画烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -NO;j或 -CN;且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R13、 R14、 R15、和Rw中之一为(C广C6)-烷基、 卣素、-CF3、或-OR2s。 一种实施方式中，R9为(d-C6)-烷基、-OR2S、卤素、 -CF3、 -N02或画CN。另一实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 -CF3、 N02或-CN; R2、 R3、 Rj、 Rs和中之一为(C广C6)隱烷基、-OR25、 卣素、或-CF3;且Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为 氢。进一步实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN; R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(d-Q)-烷基、-OR25、卤素、 或-CFs; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素， 且剩余取代基各自为氢。 一种实施方式中，R9为(C-C"-烷基、-OR25、卤 素、CF3、 -N02或-CN和R4或R5之一为(CVC6)-烷基、-OR25、卤素、或 -CF3;且剩余取代基各自为氢。 一种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR2S、 卣素、-CF3、 -]\02或-0\;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中， R9为(d-C6)画烷基、-OR25、卤素、-CF3、國N02或-CN; R13、 R"、 R15、和 R，6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。
0085一种实施方式中，Rs为(C广C6)画烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN。另一实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R,、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3; Ra和Rb各自独立地为-H或-CEb;且剩余取代基各自为氢。进一 步实施方式中，Rs为(d画C6)画烷基、-OR25、卤素、CF3、画N。2或-CN; R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C广Q)-烷基、-OR2S、卣素、或-CF3; R13、 R14、 Ris、和R"中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各 自为氢。 一种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN和R4或Rs之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3;且剩余取 代基各自为氢。 一种实施方式中，Rs为(C厂C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中，R8为(C，-C6)-烷基、-OR25、卣素、-CF3、 -]^02或画0^; R13、 R"、 R15、和R，6中之一为 (d-C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R7为(C广C6)-烷基、-OR2S、卤素、-CF3、 -N02
或-CN。
一种实施方式中，R7为-OR25和R25为(C广C6)-烷基。 一种实施方
式中，R7为-OCH3。—种实施方式中，RM为(d陽C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或画CN。 一种实施方式中，Ru)为-OR2s和R25为(d-C6)-烷基。 一种实施方 式中，Rj。为画OCH3。
40
\02或-0\;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中，R9 为(C,-C6)画烷基、-OR25、鹵素、-CF3、誦N02或陽CN; R13、 R"、 R15、和R16 中之一为(d-C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN。另一实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R2、 R3、 R4、 Rs和Re中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3; Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢。进一 步实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N。2或-CN; R。 R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、il-CF3; R13、 R14、 R15、和Rw中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或鹵素，且剩余取代基各 自为氢。 一种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN和R4或Rs之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3;且剩余取代基各自为氢。 一种实施方式中，Rs为(Q-C6)-烷基、-OR25、卣素、-CF3、 -N02或-CN;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中，R8为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN; R13、 R14、 R15、和R，6中之一为 (C广C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。\02或-0\;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，Rs为(OC6)-烷 基、-OR25、卤素、或-CF3且R9为(C，-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN;且剩余取代基各自为氢。进一步实施方式中，Rs为(C、-C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R7、 R8、 R9、 R10、 R 、和Ru中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 N02或-CN; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)画烷基、-OR25、或卤 素，且剩余取代基各自为氢。\02或-0\;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，R5 为(C广C6)誦烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R9为(C广Q)-烷基、-OR25、卤素、 -CF3、 -N02或-CN; 1110和R,2各自独立地为(C广Q)-烷基、-OR25、卤素、 -CF3、 -N02或-CN;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，R5为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R9为(d誦C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R!o和R"各自独立地为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN;且剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中，R5为(C,-C6)-烷基、 -OR2S、闺素、或-CIV， R9为((VC6)-烷基、OR25、卤素、-CF3、 -N02或 画CN; Ru和Ru各自独立地为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、- 02或 -CN;且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或画CN。另一实施方式中，R9为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R" R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3;且Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢。进 一步实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 N。2或画CN; R、R2、 R3、 R4、 Rs和R6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、囟素、或誦CF3; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)-烷基、-OR2S、或卤素，且剩余取 代基各自为氢。 一种实施方式中，R9为(C广Q)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN且R4或R5之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卣素、或-CF3;且剩 余取代基各自为氢。 一种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 -CF3、 -1\02或-0^;且所有其它R基团各自为氢。 一种实施方式中，R9 为(C厂C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、誦N02或-CN; R13、 R14、 R15、和R16 中之一为(d-C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。\02或-0\; R13、 R14、 R15、和R"中之一为 (d-C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R2、 R3、 R4、 R7、 Rs、 Rio、 R"、和R12 各自为氢。—种实施方式中 各自为氢。—种实施方式中 Ru各自为氢。—种实施方式中
和Rj6各自为氢。—种实施方式中 为-H或卤素；Rt为-H、卤素、-OR25、或-CF3; Rs为-H、卤素、或-OR25; 且R3、 R6、 R7、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 Ra和Rb各自为氢。 一种实施 方式中，为-H或-CH3; R2、 R8、和议9各自为-H或F; R4为-H、 F、 -OCH3、 或-CF3; Rs为画H、 F、 -OCH3; JLR3、 R6、 R7、 R10、 R 、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 Ra和Rb各自为氢。—种实施方式中，R,、 R2、 R3、 R4、 R5、和R6中任一者为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素或-CF3;且R7、 R8、 R9、 R10、 R 、和Ru中任一者为 (C，-C6)國烷基、-OR25、卤素、或漏CF3、 -N02、或-CN。
0152]—种实施方式中，R2、 R3、 R4、 R5、和R6中任一者为(C广C6)画
，R2、 R3、 R4、 R7、 Rg、 R9、 R10、和R12
，R!、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R9、 R10、和R
，R2、 R3、 R4、 R7、 R8、和Ru各自为氢。 ，R,、 R2、 R3、 R4、 R7、 R8、 R9和R"各自为氢。
Ri、 R之、R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R"和
，R13、 R14、 R15、和议16各自为氢。
，R3、 R6、 R了、 R8、 R" Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、
，R,为-H或(d-C6)-烷基；R2、 R8、和R9各自烷基、-OR25、卤素或-CF3; JLR13、 R14、 R15、和R16中任一者为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素或-CF3。—种实施方式中，R5为(C广C6)-垸基、-OR25、卤素、或画CF3， JLR13、 R14、 R15、和R!6中任一者为(C广C6)-烷基、OR25、卣素或-CF^ 且R" R8、 R9、 R10、 R 、和R,2中任两者为(CVC6)-烷基、-OR2s、卤素、 或-CF3、 -N02、或-CN;其中R7、 R8、 R9、 R,。、 Ru、和R12中任意两者 可以在会啉的相同环或不同环上。另 一 实施方式中，R25为(CVC6)-氟代烷基。—种实施方式中，式V化合物为5-HT,a受体的拮抗刑。另一实 施方式中，式V化合物为5-HT"受体的激动剂。—种实施方式中，R5为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3。 另一实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或画CF3， JLR13、 R14、 Ris、和Ri6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素。进一步实施方式中， Rs为(d画C6)-烷基、-OR25、卤素、或画CF3; R13、 R14、 R15、和R16中之一 为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素或-CF3;哌啶通过R" R7'、 R8、或R9中之 一连接；且连接于哌咬的奮啉的剩余R基团各自为氢。仍另一实施方式中， Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或画CFV， R13、 R14、 R15、和R"中之一 为(d-C6)-烷基、-OR25、或囟素；哌咬通过R7，连接，且剩余R基团各自 为氢。仍另一实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R13、R14、 R15、和R!6中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卣素；哌啶通过议7连 接；且剩余R基团各自为氢。仍另 一实施方式中，R5为(d-C6)-烷基、-OR25、 卤素、或國CF3; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)画烷基、OR25、或 卣素；哌咬通过Rs连接；且剩余R基团各自为氬。仍另一实施方式中， Rs为(C广C6)-烷基、OR25、卤素、或-CF3; R13、 R14、 R15、和R"中之一 为(d-C6)-烷基、-OR25、或闺素；哌啶通过R9连接；且剩余R基团各自 为氢。 一种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素或-CF3，哌吱通 过R7,连接、且剩余R基团各自为氢。 一种实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、 -OR25、卣素或-CF3，哌啶通过R7连接，且剩余R基团各自为氢。 一种实 施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卣素或-CJ13，哌啶通过Rs连接，且 剩余R基团各自为氢。 一种实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素 或-CF3，哌啶通过R9连接、且剩余R基团各自为氢。进一步实施方式中， R13、 R"、 R1S、和R16中之一为(C广Q)画烷基、卤素、-CF3、 il-OR25; R5 为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3;且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，R5为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或画CF3; R7、 R8、 R9、 R10、 Ru、 R,2中三种各自独立地为(C广C6)-烷基、-OR25、卤 素、-CF3、 -N02或-CN; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(d-C6)-烷基、-OR25、或囟素，且剩余取代基各自为氢。\02或《]\;且剩佘取代基各自为氢。 一些 实施方式中， 一些实施方式中，Rs为-(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3; R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、國N02或画CN; R,o和R，2各自独立 地为(d-C"-烷基、-OR25、商素、-CF3、 -N02或-CN;且剩余取代基各自 为氢。 一些实施方式中， 一些实施方式中，Rs为-(d-C6)-烷基、-OR25、卤 素、或-CF3; R9为(d誦C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02或-CN; R10 和Ru各自独立地为(C广C6)-烷基、OR25、卤素、-CF3、 -N02或画CN;且
剩余取代基各自为氢。 一些实施方式中， 一些实施方式中，议5为-(<:1-<:6)-
烷基、-OR25、卤素、或誦CF3; R9为(d-Q)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 -N02 或-CN; R"和R，2各自独立地为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、-线 或-CN;且剩余取代基各自为氢。—种实施方式中，Rt为(C广C6)画烷基、-OR25、卤素、或-CF3， 且R7，、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru和Ru中之一为(Q-C6)-烷基、-OR25、卤素、 -CF3、匿N02或漏CN。另一实施方式中，R4为(C，國C6)國烷基、-OR25、卤素、 或画CFs; R7，、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、和R12中之一为(C!-C6)-烷基、-OR2S、 卣素、-CF3、 -1\02或〖]\;且剩余取代基各自为氢。进一步实施方式中， R4为(C广C6)画烷基、-OR25、卣素、或-CF3; R7，、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 Ri2中之一为(C广C6)画烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02il-CN; R13、 R"、 R15、和R"中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素，且剩余取代基各自为 氢。—种实施方式中，R13、 R14、 Ris、和R"中之一为(C广C6)-烷基、卤素、-CF3、或-OR2s。—种实施方式中，R9为(C广C6)國烷基、-OR25、卣素、-CF3、 -N02 或-CN。另一实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 -N02 或-CN; R!、 R2、 R3、 R4、和中之一为(d-C6)-烷基、-OR25、卤素、或 -CF3; Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢，除了哌 啶通过其连接的R基团。进一步实施方式中，R9为(C，-C6)-烷基、-OR2S、 卤素、-CF3、 -N02或画CN; R" R2、 R3、 R4、和中之一为(C广C6)画烷基、 -OR25、卤素、或-CF3; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(Q-C6)-烷基、-OR25、 或卣素；Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢，除了 哌啶通过其连接的R基团。 一种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、 卣素、-CF3、 -N02或-CN，且R4或Rs之一为(CVC6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3。 一种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN;且所有其它R基团各自为氢，除了哌咬通过其连接的R基团。一 种实施方式中，R9为(C广C6)-烷基、OR25、卤素、-CF3、陽N。2或-CN; R13、 R"、 R15、和R^中之一为(CVC6)-烷基、-OR25、或鹵素，且剩余取代基各 自为氢，除了哌咬通过其连接的R基团。—种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN。另一实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02 或-CN; R!、 R2、 R3、 R4、和R6中之一为(d-C6)画烷基、-OR25、卤素、或 -CF3; Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢，除了哌 啶通过其连接的R基团。进一步实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、 卣素、-CF3、 -N02或-CN; R，、 R2、 R3、 R4、和Re中之一为(C-Q)-烷基、 -OR25、卤素、或-CFs; R13、 R14、 R15、和R16中之一为(C广C6)-烷基、OR25、 或卣素、Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢，除了 哌啶通过其连接的R基团。 一种实施方式中，Rs为(d-C6)-烷基、-OR2S、 卣素、-CF3、 -N02或-CN，且R4或Rs之一为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、 或-CF3。 一种实施方式中，Rs为(d國C6)-烷基、-OR25、卤素、CF3、 -N02或-CN;且所有其它R基团各自为氢，除了哌啶通过其连接的R基团。一 种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -NO;i或-CN; R13、 R14、 R15、和R"中之一为(C广C6)-烷基、-OR25、或卤素、Ra和Rb各自独 立地为-H或-CH3;且剩余取代基各自为氢，除了哌吱通过其连接的R基 团。—种实施方式中，Ru为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、-CF3、 -N02
或-CN。
一种实施方式中，Rn为-OR25和R25为(C广C6)-烷基。—种实施方式中，R，为-H或(C广C6)-烷基；R4和Rs各自独立地 为-H、卣素、-OR25、或-CF3; R7、 R7，,R8、 R9、 R10、 R"、和Ru各自独 立地为-H、卣素、(d-C6)-烷基、-OR25、 -CF3、 N02或CN; Rs为-H、卤 素、或画OR25; iLR3、 R6、 R7，、 R7、 R8、 R9、 R12、 R13、 R"、 Ris、和R" 各自为氢，除了哌啶通过其连接的R基团。—种实施方式中，Rs为(C广C6)-烷基、-OR25、卤素、或-CF3。
-2，2'-二基双[联苯-膦、 和6.08 g (6.64 mmol)三[m誦[(l，2國h:4，5-hHlE，4E)國l，5國二苯基-l，4画戊二烯 -3-酮]二钯的悬浮液。将这样新鲜制得的悬浮液加入5L反应器中，随后用 170g甲苯冲洗。随后将166g叔丁氧基钠加入反应器中，随后用430g甲苯 冲洗。将反应器通过真空脱气到小于125mmHg并随后填充氮气到大气压三次。随后将混合物加热到50~60°C并搅拌1小时，随后加热到65~75。C 并在该温度下搅拌约10小时。随后将混合物冷却到40 50°C，并随后用800g水淬灭。将下部 含水层分离出来，并通过真空蒸馏将有机层的体积降低到约1.5L。在 25~30。C下往该残留物中加入2.28kg20。/。硫酸。将混合物搅拌1小时并通 过过滤澄清，获得两相滤液。将含水相分离出来并保留。将甲苯(870g)加 到含水溶液中，并通过緩慢加入770g 50%氢氧化钠溶液将混合物中和。总产率为约70%。
4. 5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基会啉-8-基)派唤-l-基)哌咬-l-基)-唾啉的制备
0269将甲苯(118g)、三乙酰氧基硼氢化钠(44.5 g)在0。C 室温下混合。 往该混合物中加入160g、或者甲苯中27.4重量％ 6-甲氧基-8_(1-哌溱基) 查啉和41g l-(5-氟会啉-8-基)哌咬-4-酮的预混合曱苯溶液。将所获混合物 在约30。C下搅拌2 3小时。加入KOH溶液(443g，水中9%)以淬灭残留 的三乙酰氧基硼氢化钠。加入庚烷(118g)以进一步沉淀产物。随后将产物 过滤并用乙醇洗涤(2xl00mL)。产量为68g，或者约86%。如下实现5-氟-8-(4-(4-(6-甲氧基喹啉-8-基)哌噪-1-基)哌啶-1-基)-查啉三琥珀酸盐的制备。简要地，将55g(0.127 mol)5-氟-8-(4-(4-(6-甲 氧基会啉-8-基)派，秦-l-基)哌啶-l-基)-奮啉溶解于440mL 二氯甲烷中。将该 溶液在30 35。C下20分钟内加入含有42.7g(0,361mol)琥珀酸和1.5L丙酮 的3L反应器内。产物从溶液中结晶出来，1^将二氯曱烷蒸馏出来同时 加入1.5 kg 2-丁酮。将所获淤浆过滤并收集结晶固体。在四氢呋喃(20mL)中8-(l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)-5-氟 -4-甲ftjL-2-(三氟甲基)-喹啉(步骤3， 0.6 g， 1.56 mmol， 1当量)的溶液中， 加入2NHCl水溶液(6mL)。将所获混合物在70。C下搅拌5小时。使反应 冷却到室温，倒入1N氩氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将组合的有 机层在无水Na2S04上干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。将粗产物通过在使 用己烷/乙酸乙酯的硅胶上快速色谱分离进行纯化，由此获得0.41g浅黄色 固体状的所期望产物；MP=171~173; MS (ES) m/z (相对强度)343 (M+H)+ (100)。
5. 5-氟-4-曱氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基会啉-8-基)哌噪-l-基)哌咬-l-基)-2-(三氟 甲基)奮啉三盐酸盐
<formula>formula see original document page 76</formula> 哌咬-4-酮(步骤4，0.31 g， 0.9 mmol， 1当量)和6-曱氧基-8-(l-哌臻基)会啉(实 施例A,步骤4， 0.30 g， 1.23 mmol, 1.37当量)的溶液中，加入氰基硼氢化 钠(0.103 g， 1.64 mmol， 1.82当量)。将所获混合物在氮气下室温下搅拌过夜 (大约18小时)。加入另外等分量的氰基硼氢化钠(O.IO g， 1.59 mmol， 1.76 当量)并继续在室温下搅拌过夜。将所M应混合物倒入盐水中并用乙酸乙 酯萃取。使有机层在无水硫酸钠之上干燥并在旋转蒸发器上浓缩为黄色 油。通过在40g硅胶柱上(IOOO mL的20%的己烷中的丙酮，随后500 mL的30%的己烷中的丙酮)色谱分离，分离出黄色固体状的所期望产物(0.113 g，22。/。产率)。通过将自由碱溶解于二氯甲烷(3mL)中、加入二乙醚(9mL)、 在冰浴中冷却并加入1M HCl/Et20 (1 mL)，将其转化为其三盐酸倍半7JC合 物盐。通过真空过滤收集所获黄色固体，用醚洗涤并在真空下干燥，由此 获得0.152g。 MS (ES) m/z (相对强度)570 (M+H)+(100)。
6. 5-氟-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-曱氧基-会啉-8-基)-哌溱-l-基)-哌啶-l-基)-2-三 氟曱基-壹啉的二琥珀酸盐的合成
HOOC COOH将该实施例第5部分中合成的化合物的自由碱分离为二琥珀酸。 在装有加热套、热电偶和氮气入口的12L反应器中，加入lMg琥珀酸和 2470g丙酮。将混合物加热到50。C，并形成无色溶液。同时，在3L烧瓶 中加入240g 5-氟-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基壹啉-8_基)哌嗪-1-基)哌咬-1-基)-2-三氟曱基-会啉和2250g THF。将在THF混合物中的5_氟4-甲氧基 一8-(4-(4-(6-曱氧基喹啉-8-基)哌嗪-l-基)哌啶-l-基)-2-三氟甲基-喹啉加热到 50。C并获得黄色溶液。将该黄色溶液緩慢(约3小时)加入12L反应器中， 同时保持两种溶液在约50。C。使所获淤浆在室温下搅拌过夜，并随后冷却 到5 10。C。在5~10。C下搅拌2小时之后，将淤浆过滤并用丙酮3x600mL 清洗产物。将产物在室温下采用空气流干燥3小时。
[0283产物重量为311g，或者产率为约91.6%。 NMR分析表明，该化 合物为5-氟-4-甲氧基-8-(4-(4-(6-甲氧基会啉-8-基)哌溱-1-基)哌啶-1-基)-2-三氟甲基-喹啉的二琥珀酸盐形式。另外，发现残留溶剂浓度对于丙酮为 0.047%，对于THF为0.027%，和对于水为0.14%。
7权利要求
1、一种用于分离具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法其中，R1、R2、R3、R4、R5、和R6各自独立地为-H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、或(C2-C6)-炔基、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-OR25、-OSO2R25、-SR25、-SO2R25、-SO2N(R25)2、-N(R25)2、C(O)、-COR25、-CO2R25、-NR25CO2R25、-NR25COR25、-NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2；Ra和Rb各自独立地为-H或-CH3；且R25为-H；或者直链或支化(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C2-C6)-烯基、或(C2-C6)-炔基，该方法包括(a)使具有式I的化合物与二羧酸反应以形成具有式I的化合物的加成盐；(b)在有机溶剂、碱、和CH2Cl2的存在下使式I的化合物与式I的加成盐分离。
2、 权利要求1的方法，其中该二羧酸为(C3-Cu)-烷基二羧酸。
3、 权利要求2的方法，其中该(C3-C,2)-烷基二羧酸为己二酸。
4、 权利要求1 3中任一项的方法，其中R，、 R2、 R3、 R4、 Rs，和R6 各自独立地为-H、 (d-C6)-烷基、(d-C6)-囟代烷基、(CVC6)-烯基，或(Q-C6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、 -CN、或-OR2s。
5 、 权利要求1~4中任一项的方法，其中R5为-OR25 ，且R25为(C,-C6)-烷基。
6、 权利要求1 5中任一项的方法，其中Rs为曱氧基。
7、 权利要求1 6中任一项的方法，其中该有机溶剂为甲苯。
8、 权利要求1 7中任一项的方法，其中该碱为NaOH或KOH。
9、 一种用于合成化合物的方法，包括a)使具有式II的任选取代的苯胺化合物与甘油和4-硝基苯酚混合以形成第 一溶液<formula>formula see original document page 3</formula>其中，D为卣素，且其中，R7、 R8、和R9各自独立地为-H、 (C广C6)-烷基、(C广C6)-卤代烷基、 (QrC6)-烯基、或(CVC6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、画CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、 N(R25)2、 C(O) 、 -COR25 、 -C02R2S 、 -NR25C02R25、 NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2;且R25为-H; 或者直链或支化(d-C6)-烷基、(d-C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、或(CrC6)-炔基；b)使该第一溶液与M应以形成式III的化合物R10 R9 III其中，D为卤素，且其中R 、 R8、 R9、 R10、 R 、和Ri2各自独立地为-H、 (C广C6)-烷基、(C广C6)-囟代烷基、(CrC6)画烯基、或(CrC6)画炔基、卣素、-CF3、 -N02、 -CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 -C02R25、 NR25C02R25、 -NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、 或-CON(R25)2;且R25为-H;或者直链或支化(C,-C6)-烷基、(C,-C6)-卤代 烷基、(CrC6)-烯基、或(CVC6)-炔基；其中，该方法包括在加入酸之前将具有式II的任选取代的苯胺化合物、甘 油、和4-硝基苯酚混合以形成溶液。
10、 权利要求9的方法，其中该酸为H2S04。
11、 权利要求9或10的方法，其中该酸的温度大于约50。C。
12、 权利要求9或10的方法，其中该酸的温度大于约100°C。
13、 权利要求9或10的方法，其中该酸的温度大于约120°C。
14、 权利要求9或10的方法，其中该酸的温度为约135。C 约145°C。
15、 权利要求9或10的方法，其中该酸的温度小于约150°C。
16、 权利要求9 15中任一项的方法，其中D为溴或氯。
17、 权利要求15的方法，其中D为溴。
18、 权利要求9~17中任一项的方法，其中R9为卤素。
19、 权利要求18的方法，其中R9为氟。
20、 权利要求9 19中任一项的方法，其中R7和Rs各自独立地为氢。
21、 权利要求9~20中任一项的方法，其中Ru为氢。
22、 权利要求9 21中任一项的方法，其中Ru为氬。
23、 权利要求9 17和20中任一项的方法，其中R9为卤素，Ru为氢， 且Ru为氢。
24、 权利要求23的方法，其中D为溴。
25、 权利要求9 24中任一项的方法，其进一步包括，将溶液和H2S04 的混合物加热到135。C 140。C。
26、 一种合成化合物的方法，包括 a)使任选取代的式I派溱-全啉化合物其中，R,、 R2、 R3、 R4、 R5、和R6各自独立地为-H、 (0<:6)-烷基、(CVC6)-卣代烷基、(QrC6)-烯基、或(C2画C6)画炔基、卤素、-CF3、 -N02、 -CN、 -OR2S、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 -C02R25、 NR25C02R25、 -NR25COR25、 -NR25CON(R25)2 、或画(:0翠25)2; Ra和Rb各自独立地为-H或-CEb;且R25为-H;或者直链或支化(C,-C6)-烷基、(d-C6)-囟代烷基、(CrC6)-烯基、 或(CrC6)-炔基；与任选取代的式IV哌咬-4-酮化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R7、 R8、 R9、 R10、 R 、和Ru各自独立地为-H、 (d國C6)画烷基、(C广Q)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、或(CrC6)-炔基、卣素、-CF3、 -N02、 -CN、 -OR25、 OS02R25、 -SR25、 -S02R25、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O)、 -COR25、 -C02R25、 NR25C02R25、 -NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2，且R25为國H;或者直链或支化(C，-C6)-烷基、(C广C6)-卣代烷基、(QrC6)-烯基、或(CrC6)-炔基；在甲苯的存在下和有效地使在哌咬羰基上产生还原胺化的条件下反应，由 此提供具有式V的派溱-哌吱化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
27、 权利要求26的方法，其中Rs为-H、 (C广C6)-烷基、OR25、囟 素、或CF3。
28、 权利要求26或27的方法，其中R9为-H、 (C「C6)-烷基、OR2S、卣素、CF3、 -N02、或画CN。
29、 权利要求26~28中任一项的方法，其中R1()为-H、 (C广C6)-烷基、 OR25、卣素、CF3、 -N02、或-CN。
30、 权利要求26 29中任一项的方法，其中R12为-H、 (d-Q)-烷基、 OR25、卤素、CF3、 -N02、或-CN。
31、 权利要求26 30中任一项的方法，其中R5为-H、 (C,-C6)-烷基、 OR25、鹵素、或CF3;且R9为-H、 (C广C6)-烷基、OR2S、卤素、CF3、 -N02、 或-CN。
32、 权利要求26~31中任一项的方法，其中R5为-H、 (C广C6)-烷基、 OR25、卤素、或CF3 ，且R 、 R8、 R9、 R10、 R 、和R,2之一为-H、 (d-Q)-烷基、OR25、囟素、CF3、 -N02、或-CN。
33、 权利要求26~32中任一项的方法，其中R,、 R2、 R3、 R4、 Rs、 和&中任一者为-H、 (d-C6)-烷基、OR25、卤素、或CF3;且R7、 R8、 R9、 R10、 R 、和R,2中任意三者为-H、 (C广C6)-烷基、OR25、卤素、CF3、 -N02、或陽CN。
34、 权利要求26 33中任一项的方法，其中R2s为(C,-C6)-烷基。
35、 权利要求26 34中任一项的方法，其中n为1。
36、 权利要求26~35中任一项的方法，其中R5为OR25， 1125为直链 或支化(C广C6)-烷基，且R!、 R2、 R3、 R 、和R6各自为-H。
37、 权利要求36的方法，其中Rs为曱氧基。
38、 权利要求37的方法，其中Ra和Rb各自独立地为氢。
39、 权利要求38的方法，其中R9为卤素，且R/、 R8、 R1()、 Rn、和 Ru各自为氢。
40、 权利要求39的方法，其中R9为卤素。
41、 权利要求26 40中任一项的方法，其进一步包括，使具有式IV 的化合物和式V化合物在具有式VI的化合物的存在下反应
42、 权利要求41的方法，其进一步包括，b) 将甲苯和具有式VII的化合物预混合以形成第一有机溶液；c) 将具有式IV的化合物与具有式V的化合物在曱苯中预混合以形成第二 有机溶液；和d) 在有效地使式IV和式V反应以制得式VI的条件下混合该第一和第二有 机溶液。
43、 一种用于分离化合物的方法，包括a)使式VII化合物与第一有机溶剂混合以制得第一溶液<formula>formula see original document page 8</formula>VII其中，R,、 R2、 R3、和R4各自独立地为-H、 (C广C6)-烷基、(C广C6)-卤代烷 基、(QrC6)國烯基、或(CrC6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、曙CN、 -OR25、 -OS02R25、 -SR25、 -S02R2S、 -S02N(R25)2、 -N(R25)2、 C(O) 、 -COR25 、 -C02R25 、 -NR25C02R25、 -NR25COR25、 -NR25CON(R25)2、或-CON(R25)2;且 R25为-H;或者直链或支化(C厂C6)-烷基、(d-C6)-fi代烷基、(CVC6)-烯基、或(CrC6)画炔基；b) 将该第 一溶液与第二溶液混合，该第二溶液包含第二有机溶剂和二羧酸； 和c) 从该混合物中分离式VII化合物的二羧酸加成盐，其中，该分离的式VII化合物的二羧酸加成盐含有小于0.25重量％的式 VII化合物的合成期间使用的每种溶剂。
44、 权利要求43的方法，其中二羧酸为琥珀酸。
45、 权利要求43或44的方法，其中该第一有机溶剂为THF。
46、 权利要求43 45中任一项的方法，其中该第二有机溶剂为丙酮。
47、 权利要求46的方法，其中该笫一有机溶剂为THF,第二有机溶 剂为丙酮，且二羧酸为琥珀酸。
48、 权利要求43 47中任一项的方法，其中R" R2、 R3、和Rj各自独立地为-H、 (d-C6)-烷基、(c广C6)-卣代烷基、(CrC6)-烯基、或(<:2-(:6)-炔基、卤素、-CF3、 -N02、 -CN、或-ORm，且议25为-11;或者直链或支化 (C「C6)-烷基、(C广C6)-囟代烷基、(CVC6)-烯基、或(CVC6)-炔基。
49、 权利要求43 48中任一项的方法，其中R" R2、 R3、和R4各自 独立地为-H、 (d-C6)-烷基、卤素、CF3、或-OR25，和rm为-H;或者直 链或支化(C广C6)-烷基、(C广C6)-卣代烷基、(QrC6)-烯基、或(CVC^炔基。
50、 权利要求43 49中任一项的方法，其中R!和R3为-H、或-01125， 和R25为-H或(d-C6)-烷基。
51、 权利要求50的方法，其中r2为-H或卤素，且r4为-H或-CF3。
52、 权利要求43~51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.2重 量％。
53、 权利要求43 51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.15 重量％。
54、 权利要求43 51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.10 重量％。
55、 权利要求43-51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.05 重量％。
56、 权利要求43 51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.025 重量％。
57、 权利要求43 51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.02 重量％。
58、 权利要求43 51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.015 重量％。
59、 权利要求43~51中任一项的方法，其中每种溶剂的量小于0.01 重量％。
全文摘要
本发明涉及合成哌嗪-哌啶化合物，和适用作为5-HT_1A结合剂、特别是作为5-HT_1A受体拮抗剂和激动剂的方法。该方法也容许这些有用化合物的更安全和环境可耐受的生产。
文档编号C07D215/40GK101466680SQ200780021385
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月7日 优先权日2006年6月9日
发明者A·S·皮尔彻, H·L·斯特朗, H·杜鲁特利克, J·K·梁, K·W·苏特尔兰德, V·德拉甘, W·刘, Y·吴, Z·文 申请人:惠氏公司