专利名称：作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成的制作方法
技术领域：
本申请主张2002年3月29日提交的、序号为60/368/749的美国预备专利申请的优先权。本申请公开了可用来作为CCR5受体拮抗药的某些有取代哌啶和哌嗪的新颖合成工艺。
背景技术：
CCR5受体的拮抗药可用于治疗艾滋病(AIDS)和相关的艾兹病毒(HIV)感染。也已经有人报告CCR-5受体中介了炎性疾病例如关节炎、风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘和过敏中的细胞转移，而且此类受体的抑制剂可望可用于治疗此类疾病，和治疗其它炎性疾病或病症例如炎性肠疾病、多发性硬化、固体器官移植物排异和移植片对宿主疾病。
2000年11月9日公布的WO00/66559公开了式(I)的哌啶化合物、4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]-1’-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4’-甲基-1，4’-联哌啶、其酸盐(式(II)化合物)以及包含(I)和(II)的医药组合物
式(I)和(II)的化合物是CCR5受体的拮抗药，可用于治疗艾滋病和相关艾滋病毒感染。也已经有人报告CCR-5受体中介了炎性疾病例如关节炎、风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘和过敏中的细胞转移，此类受体的抑制剂可望可用于治疗这样的疾病、和治疗其它炎性疾病或病症例如炎性肠疾病、多发性硬化、固体器官移植物排异和移植片对宿主疾病。列为本文参考文献、2002年10月11日提交的审查中专利申请序号10/629,822公开了式(I)化合物的一种新颖合成工艺。
2000年11月9日公布的WO00/66558中公开了式(III)的哌嗪化合物、4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基哌啶、其酸盐(式IV)、和包含式(III)和(IV)化合物的医药组合物。该专利中公开了式(III)的哌嗪(游离碱)及其酸盐(式IV)可用来作为CCR5受体的拮抗药 鉴于CCR-5受体的拮抗药的重要性，此类拮抗药的新制备方法总是有益的。
发明内容
在一种实施方案中，本申请公开了一种新颖、简单的式(I)哌啶化合物制备工艺，和当希望时经由该工艺制备式(II)化合物的方法
(a)使式(V)化合物与一种碱反应 以释放出式(VI)的游离碱 (b)使式(VI)化合物与式(VII)化合物和一种氰化化合物反应 以制备式(VIII)化合物 和(c)使式(VIII)化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式(I)化合物。
在另一种实施方案中，本发明公开了一种从式(X)化合物制备式(III)的哌嗪化合物的工艺 所述工艺包含(a)使式(X)化合物与式(XI)化合物和一种氰化化合物反应 以生成式(XII)化合物 和(b)使所述式(XII)化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式(III)化合物。
本发明的式(I)和(III)化合物制备工艺是经济的，而且可以容易地放大。
具体实施例方式
在一种实施方案中，本发明公开了一种新颖、易使用的式(I)化合物制备工艺，当希望时该化合物可在稍后转化成式(II)的酸盐。本发明工艺示意性地描述于方案1中 方案1式(V)和(VI)化合物的制备详见2002年10月11日提交的审查中专利申请序号10/269,803。式(V)和(VI)化合物的一种说明性制备程序显示于方案2中
方案2本申请的发明工艺中概述的各种反应步骤还可以任选地含有一种或多种适用溶剂以便利该反应。虽然在实施例部分详细地描述了各个步骤的较好试剂和反应条件，但以下综述了这些细节。
异哌啶甲酸在乙酸异丙酯中用三氟乙酸酐进行N-保护。使这种N-保护化合物转化成其酰氯，并使该酰氯在氯化铝催化剂的存在下与溴苯发生Friedel-Crafts反应。然后，通过与乙氧基胺盐酸盐反应，使该产物转化成乙基肟。然后，该乙基肟用一种碱脱保护以生成式(VI)化合物，然后使后者与HCl反应以生成式(V)的盐酸盐。
式(VII)化合物可以制备如下。2，4-二甲基烟酸盐酸盐(CAS登记号133897-06-0；R.J.E.M.De Weerd et al，J.Org.Chem.(1984)，49，3413-15中提到的酸)是通过与一种适用试剂例如亚硫酰二氯、草酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、新戊酰氯、和氯亚磷酸二乙酯反应而转化成其酰氯的。可以采用一种偶合剂。适用偶合剂的非限定性实例包括氯甲酸乙酯；氯甲酸异丁酯；氯膦酸二乙酯；氰基亚磷酸二乙酯；1，1-羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)；六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧三(二甲胺基)鏻(“AOP”)；六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺)鏻(“BOP”)；二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(“BOP-Cl”)；六氟磷酸溴三(二甲胺基)鏻(“BroP”)；六氟磷酸二(四亚甲基氟甲脒鎓)(“BTFFH”)；六氟磷酸2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓(“CIP”)；二苯基次膦酰氯(“DppCl”)；六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-三亚甲基乌龙鎓(“HAMTU”)；六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)乌龙鎓(“HAPipU”)；六氟磷酸S-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)硫乌龙鎓(“HAPyTU”)；六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)乌龙鎓(“HAPyU”)；六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1-3，3-四甲基乌龙鎓(“HATU”)；六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亚甲基)乌龙鎓(“HBPipU”)；六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)乌龙鎓(“HBPyU”)；六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基乌龙鎓(“HBTU”)；六氟磷酸S-(1-氧化-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫乌龙鎓(“HOTT”)；六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基)氧三(吡咯烷基鏻(“PyAOP”)；六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻(“PyBOP”)；六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(“PyBrOP”)；六氟磷酸氯三吡咯烷基鏻(“PyClOP”)；六氟磷酸氯-1，1，3，3-二(四亚甲基)甲脒鎓(“PyClU”)；丙烷磷酸酐(“PPA”)；四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基乌龙鎓(“TBTU”)；四氟硼酸O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基乌龙鎓(“TDBTU”)；六氟磷酸四甲基氯甲脒鎓(“TFFH”)；六氟磷酸S-(1-氧化-2-吡咯烷基)-1，1，3，3-四甲基硫乌龙鎓(“TOTT”)；和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺(“EDCl”)盐酸盐与或无1-羟基苯并三唑水合物(“HOBT”)等。这一反应可以采用一种溶剂，并使用一种碱催化剂。适用溶剂的非限定性实例包括诸如酮、腈、酯、醚、烃等溶剂及其混合物。适用溶剂的非限定性实例进一步包括四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮、二氯甲烷等。较好的溶剂是乙腈。适用催化剂的非限定性实例包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
试剂(例如草酰氯)，相对于2，4-二甲基烟酸盐酸盐而言，一般是以约0.9～约5.0摩尔当量、较好约1.0～约2.0摩尔当量、典型地约1.1～约1.2摩尔当量使用的。该溶剂，相对于2，4-二甲基烟酸盐酸盐而言，一般可以以约3～20体积当量、较好约5～10体积当量、典型地约6～7体积当量使用。该催化剂，相对于2，4-二甲基烟酸盐酸盐而言，一般可以以约0.001～约0.5摩尔当量、较好约0.005～约0.1摩尔当量、典型地约0.009～约0.01摩尔当量使用。该酸可以溶解、悬浮、否则适当地分散于该溶剂中，然后可以添加该催化剂，随后添加适当试剂例如草酰氯。该反应的温度一般可以是约-10℃～约30℃、较好约-5℃～约20℃、典型地约0℃～约10℃。该产品可以通过脱除溶剂进行分离。
这样得到的产品可以直接(未经精制)地与4-哌啶酮盐酸盐—水合物(可见自Aldrich化学公司，威斯康星州密尔沃基)在一种溶剂例如酮、腈、酯、醚、烃等及其混合物中反应。乙腈是较好的。可以添加一种碱例如三烷基胺(如三乙胺、二异丙基乙胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基乙二胺(“TMEDA”)等)或一种无机碱(碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。该4-哌啶酮盐酸盐-水合物，相对于上一步骤的产品而言，一般可以以约0.9～约10.0摩尔当量、较好约1.0～约2.0摩尔当量、典型地约1.0～约1.1摩尔当量使用。相对于上一步骤的同一产品而言，该溶剂一般可以以约5～30体积当量、较好约7～15体积当量、典型地约10～12体积当量使用。相对于上一步骤的产品而言，该碱一般可以以约0.9～约10摩尔当量、较好约2.0～约4.0摩尔当量、典型地约3.0～约3.1摩尔当量使用。该反应可以在一般为约20℃～约100℃、较好约30℃～约90℃、典型地约60℃～约100℃范围内的温度进行。式XIV产物可以通过脱除溶剂进行分离，然后用于下一步骤。
式XIV化合物可以与原甲酸三乙酯CH(OC2H5)3(可购自Aldrich化学公司，威斯康星州密尔沃基)在一种适用溶剂中、一般在一种酸催化剂的存在下反应。适用溶剂的非限定性实例包括酮、腈、酯、醚、醇、烃等及其混合物。乙腈/乙醇混合物是较好的。相对于式XIV化合物而言，CH(OC2H5)3一般可以以约0.9～约5.0摩尔当量、较好约1.3～约2.5摩尔当量、典型地约1.5～约1.8摩尔当量使用。乙腈/乙醇溶剂比一般可以以约1∶1～1∶10、较好约1∶1.5～1∶3、典型地约1∶19～1∶2.1使用。相对于式XIV化合物而言，溶剂体积一般可以以约2.0～10.0体积当量、较好约2.0～5.0体积当量、典型地约2.5～3.5体积当量使用。相对于式XIV化合物而言，该酸催化剂一般可以以约0.1～约0.8摩尔当量、较好约0.15～约0.4摩尔当量、典型地约0.2～约0.25摩尔当量使用。该反应可以在一般为约0℃～约100℃、较好约70℃～约100℃、典型地约80℃～95℃范围内的温度进行。式XV产物可以通过脱除溶剂进行分离、然后用于下一步骤。
然后，用已知N-氧化程序，就可以使式XV化合物氧化成N-氧化物。一般地说，可以使用一种过氧化物例如H2O2或者无机或有机过氧化物，或者含有此类过氧化物或过氧化合物、过酸、其它氧化剂等的复合物和加合物。适用氧化剂的非限定性实例包括间氯过苯甲酸，邻苯二甲酸酐/脲-H2O2，KMnO4，过硫酸氢钾制剂，臭氧，无机过酸，过乙酸，Na2WO4，苄腈、H2O2和甲醇的混合物，三氟乙酸、H2O2和H2SO4的混合物等。在一般程序中，像邻苯二甲酸酐这样的化合物、脲-H2O2和式VIII化合物的混合物可以溶解、或分散、或悬浮于一种适当溶剂例如C3-C9链烷酮、C4-C10环烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、苄腈、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲基亚砜、环丁砜等及其混合物、较好一种酮例如甲乙酮或一种腈例如乙腈、更好乙腈中。该反应可以在一般为约-10℃～约40℃、较好约-5℃～约10℃、典型地约-5℃～约5℃范围内的温度进行。相对于式VIII化合物而言，邻苯二甲酸酐的使用量一般地可以是约0.9～5摩尔当量、较好约1～3摩尔当量、典型地约1～1.5摩尔当量。脲-过氧化氢的使用量一般是约0.9～8摩尔当量、较好约1～4摩尔当量、典型地约2～3摩尔当量。式XVI产物可以用业内人士众所周知的惯用程序进行分离。
替而代之，化合物XIV可以使用已知的N-氧化程序直接氧化成VII。一般地说，可以使用一种过氧化物，例如H2O2或者一种无机或有机过氧化物，或者含有此类过氧化物或过氧化合物、过酸、其它氧化剂等的复合物和加合物。适用氧化剂的非限定性实例包括间氯过苯甲酸，邻苯二甲酸酐/脲-H2O2，KMnO4，过硫酸氢钾制剂，臭氧，无机过酸，过乙酸，Na2WO4，苄腈、H2O2和甲醇的混合物，三氟乙酸、H2O2和H2SO4的混合物等。
然后，式XVI化合物可以通过在一种适用溶剂中用一种适用酸处理而转化成式VII化合物。适用溶剂的非限定性实例包括腈、醚、烃等及其混合物。四氢呋喃是较好的。适用酸的非限定性实例包括对甲苯磺酸、苯磺酸等。对甲苯磺酸是较好的。相对于式XIV化合物而言，该酸的使用量一般是约0.01～约1.0摩尔当量、较好约0.02～约0.5摩尔当量、典型地约0.05～约0.1摩尔当量。相对于式XIV化合物而言，该溶剂的使用量一般为约2～20体积当量、较好约3～10体积当量、典型地约3～5体积当量。该反应可以在一般为约0℃～回流、较好约50℃～回流、典型地60～70℃范围内的温度进行。式VII产物可以用业内人士已知的方法分离。
式VI和VII化合物可以反应如下，以生成式I化合物。若式VI化合物是可市购的，则可以使用它。若式V的酸盐是可市购的，则可以通过用一种适用碱处理而从式V的酸盐就地发生式VI化合物。适用碱的非限定性实例包括(i)金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中，该金属选自下列组成的一组锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；或(ii)C1-C12链烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇的金属盐，氨，C1-C12烷基胺，二(C1-C12烷基)胺，C3-C8环烷基胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺，(C3-C8环烷基)C1-C6烷基胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺，二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺，和选自下列组成的一组的杂环胺咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪、及其混合物。较好的碱性化合物是KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU(购自Aldrich化学公司)、二异丙基乙胺及其混合物。较好的碱是碳酸盐例如Na2CO3或K2CO3，后者是更好的。式VI、VII化合物和氰化化合物可以在一种适用溶剂中反应生成式VIII化合物。适用氰化化合物的非限定性实例包括HCN，丙酮羟腈，环己酮羟腈，(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4混合物，乙酸、H2SO4、NaHSO4、KHSO3或Na2S2O3和一和氰根源例如NaCN或KCN的混合物，三甲基甲硅烷基氰，乙醇腈，丙酮氨基腈，和二甲胺基乙腈。该氰化化合物较好是丙酮羟腈或NaCN/乙腈，最好是丙酮羟腈。适用溶剂的非限定性实例包括酯、腈、醚、烃等及其混合物。乙酸乙酯是较好的。相对于式VI化合物而言，该氰化化合物的使用量一般是约0.9～约3摩尔当量、较好约1.1～约1.5摩尔当量、典型地是约1.2摩尔当量。相对于式VI化合物而言，该溶剂的使用量一般可以是约5～20体积、较好约8～12体积、典型地约10体积。典型地说，该反应是在大约该溶剂的回流温度进行的。脱除溶剂得到式VIII化合物，后者可以用业内人士众所周知的方法分离。
然后，可以使式VIII化合物转化成式I化合物如下。式VIII化合物可以溶解于一种适用溶剂中，然后与一种有机金属试剂和一种甲基金属反应。适用有机金属试剂的非限定性实例包括例如三甲基铝、三乙基铝、三乙基甲硼烷、甲基锌、四甲基锡等。三甲基铝是较好的。适用甲基金属的非限定性实例包括甲基镁化氯、甲基镁化溴、甲基镁化碘、甲基锂等。适用溶剂的非限定性实例包括醚(例如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃等)，烃例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等，以上列举的一种烃与以上列举的一种醚的混合物，腈、酯等。四氢呋喃是较好的。相对于式VIII化合物而言，有机金属试剂(例如三烷基铝)的使用量一般是约0.9～约6摩尔当量、较好约2～约5摩尔当量、典型地约3.5～约4.5摩尔当量。相对于式VIII化合物而言，溶剂的使用量一般地可以是约2～20体积、较好约3～10体积、典型地约4～7体积。相对于式VIII化合物而言，该甲基金属的使用量一般可以是约0.9～约6摩尔当量、较好约1～约4摩尔当量、典型地约1.5～约3摩尔当量。该反应可以在一般地为约-10℃～约30℃、较好约-10℃～约20℃、典型地约-5℃～约5℃范围内的温度进行。式I的产物可以用业内人士已知的方法分离。
式III的哌嗪化合物可以按照类似于以上所述从式VI和VII化合物制备式I哌嗪化合物的方式制备。若式X化合物是市售的，则可以使用它。若式X化合物的酸盐是市售的，则式X化合物可以从该酸盐通过用一种适用碱处理来就地发生。适用碱的非限定性实例包括金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中，该金属选自下列组成的一组锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；或C1-C12链烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇的金属盐，氨，C1-C12烷基胺，二(C1-C12烷基)胺，C3-C8环烷基胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺，(C3-C8环烷基)C1-C6烷基胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺，二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺，和选自下列组成的一组的杂环胺咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪、及其混合物。较好的碱性化合物是KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物。较好的碱是碳酸盐例如Na2CO3或K2CO3，后者是更好的。式X、XI化合物和氰化化合物可以在一种适用溶剂中反应，生成式XII化合物。适用氰化化合物的非限定性实例包括HCl；丙酮羟腈；环己酮羟腈；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物，乙酸、H2SO4、NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5的混合物；NaCH、KCN、NaCN和酸；KCN和酸；三甲基甲硅烷基氰；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈；丙酮氨基腈；二甲胺基乙腈；及其混合物。该氰化化合物较好是丙酮羟腈或NaCH/乙酸，最好是NaCN/乙酸。适用溶剂的非限定性实例包括酯、腈、醚、烃等及其混合物。乙酸异丙酯是较好的。该氰化化合物的使用量，相对于式X化合物的酸盐而言，一般是约0.9～约10摩尔当量、较好是约1～约4摩乐当量、典型地是约1.5～约2.5摩尔当量。相对于式X化合物的酸盐而言，该溶剂的使用量一般地可以是约5～20体积当量、较好约5～10体积当量、典型地约7～8体积当量。相对于式X化合物的酸盐而言，该碱的使用量一般地可以是约1～约10摩尔当量、较好约1～约4摩尔当量、典型地约1.5～约2摩尔当量。典型地说，该反应是在大约该溶剂的回流温度进行的。脱除溶剂得到式XII化合物，后者可以用业内人士众所周知的方法分离。
然后，可以使式XII化合物转化成式III化合物如下。式XII化合物可以溶解于一种适用溶剂中，然后与一种有或无有机金属试剂的甲基金属反应。若使用有机金属试剂，则适用有机金属试剂的非限定性实例包括三甲基铝、三乙基铝、三乙基甲硼烷、甲基锌、四甲基锡等。三甲基铝是较好的。适用甲基金属的非限定性实例包括甲基镁化氯、甲基镁化溴、甲基镁化碘、甲基锂等。适用溶剂的非限定性实例包括醚(例如C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃等)，烃类溶剂例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等，或者以上列举的烃与以上列举的醚的混合物，腈，酯等。四氢呋喃是较好的。相对于式XII化合物而言，有机金属试剂的使用量一般地是约0～约10摩尔当量、较好约1～约5摩尔当量、典型地约1.8～约2.5摩尔当量。相对于式XII化合物而言，溶剂的使用量一般地是约1～20体积当量、较好约10.0体积当量、典型地约5.0体积当量。相对于式XII化合物而言，该甲基金属的使用量一般地是约0.9～约10摩尔当量、较好约1～约4摩尔当量、典型地约2.5～约3.0摩尔当量。该反应可以在一般为约-10℃～约40℃、较好约10℃～约35℃、典型地约20℃～约30℃范围内的温度进行。式III的产物可以用业内人士已知的方法分离。
式X化合物的制备公开于与本文相同日期提交的、审查中预备专利申请序号＿＿(Attorney Docket No.CD01504)。式X化合物的一种说明性制备工艺显示于方案3中 方案3
方案3中的实验细节在实施例部分加以说明。
式XI化合物可以从嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸制备，后者公开于T.Kress，Heterocycles(1994)，38(6)，1375-82中。嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸可以溶解、悬浮、否则适当地分散于一种适用溶剂中，然后在一种适用磺酰氯和一种碱的存在下与盐酸4-哌啶酮-水合物反应。适用溶剂的非限定性实例包括酮、腈、酯、醚、烃等，及其混合物。乙腈是较好的。适用磺酰氯的非限定性实例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等。适用碱的非限定性实例包括N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(“TMEDA”，购自Aldrich化学公司)、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺、三乙胺、及其混合物。相对于该嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸而言，该溶剂的使用量一般地为约2～20体积当量、较好地约1～15体积当量、典型地约10体积当量。相对于该嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸而言，该碱的使用量一般地是约0.9～约10摩尔当量、较好约2～约5摩尔当量、典型地约3～约3.5摩尔当量。该反应可以在一般地为约-20℃～约30℃、较好约-15℃～约20℃、典型地约-15℃～5℃范围内的温度进行。式XI的产物可以通过脱除溶剂或业内人士已知的其它此类方法进行分离。
式X和XI化合物可以与适用氰化化合物一起，类似于以上所述式VIII化合物的制备那样进行反应，来制备式III化合物。
如果希望，式I和III化合物可以采用业内人士众所周知的适用程序进一步转化成其各自的式II和IV的酸盐。如上所述，式II和IV化合物已知具有作为CCR5拮抗药的效用。此外，它们也可以配制成一种用于对有其需要的患者给药的医药组合物。因此，本发明提供一种关于此类CCR5拮抗药和医药组合物的简便、经济制备途径。
本文中所述反应方案中各个步骤的产物可以用业内人士众所周知的惯常技术例如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华等进行分离和精制。这些产物可以用业内人士众所周知的方法例如薄层色谱法、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等进行纯度分析和/或核查。
为了进一步说明本发明，提供了下列非限定性实施例。对于业内人士来说显而易见的是，对于本公开文书、包括对材料、方法和反应条件，可以实施很多修饰、变异和改变。所有这样的修饰、变异和改变均意在纳入本发明的精神和范围之内。
实施例除非另有说明，否则下列缩略语在以下实施例中具有所述含义HPLC＝高性能液相色谱法M.pt＝熔点NMR＝核磁共振谱法DMSO＝二甲基亚砜IPrOAc＝乙酸异丙酯TBME、MTBE＝叔丁基·甲基醚THF＝四氢呋喃HOAc＝乙酸EtOAc＝乙酸乙酯IPA＝异丙醇IPOAc＝乙酸异丙酯DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯KF＝Karl Fischer(卡尔·费歇尔)HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物EDCI.HCl＝1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐mL＝毫升g＝克rt＝室温(常温)Boc(或t-Boc)＝叔丁氧羰基1.式I化合物的制备实施例1 式IX化合物向式XIV化合物的转化在0℃向262g 2，4-二甲基烟酸盐酸盐(式IX)在1.8L乙腈中的浆状物中添加催化量(1mL)DMF，随后添加147mL草酰氯，在该添加期间将温度控制在10℃以下。使所得到的浆状物回升到25℃，搅拌2小时。在真空浓缩以脱除500mL溶剂之后，将所得到的浆状物在0℃、在588mL Et3N的存在下添加到215g盐酸4-哌啶酮-水合物(式XIII)在700mL乙腈中的浆状物中。所得到的浆状物在45～50℃加热6小时、随后在75～80℃加热3小时。冷却到0℃2小时后，将固体滤出、用500mL乙腈洗涤。然后脱除溶剂，给出所希望的式XIV化合物，产率85～90％，呈油状。
1H NMR(500MHz，CDCl3)□□□8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07(m，2H)，3.45(m，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.34(m，2H)，2.24(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)□□205.6，168.0，153.6，149.0，143.4，130.9，122.6，44.7，41.2，40.7，40.3，22.2，18.7；MS(Cl)m/z 233(M++H)，232(M+)HRMS计算值C13H17N2O2233.1290(M++H)，实测值233.1299.
实施例2 式XV化合物的制备向实施例1得到的油状物在260mL乙腈和520mL EtOH中的溶液中添加甲苯磺酸-水合物(65.5g)，随后添加354mL HC(OEt)3。然后，将该溶液加热回流6小时。冷却到20～30℃之后，将该溶液倾入147g Na2CO3和52g NaCl的1.6L水溶液中使其猝灭。真空浓缩以脱除700mL溶剂之后，所得到的溶液用500mL THF和1L EtOAc萃取。然后，分离的有机层用500mL 5％NaCl溶液洗涤。然后脱除溶剂，给出所希望的式XV化合物，产率85～90％(实施例1和2两个步骤合计)，呈油状。
1H NMR(500MHz，CDCl3)□□□8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，6.97(d，J＝5.1Hz，1H)，3.83(t，J＝5.9Hz，2H)，3.45(m，4H)，3.17(m，2H)，2.46(s，3H)，2.24(s，3H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.17(m，6H)13C NMR(125MHz，CDCl3)□□167.5，153.7，148.7，143.4，131.8，122.6，98.0，55.4，43.4，38.3，34.3，33.3，22.2，18.7，15.3；MS(Cl)m/z 307(M++H)HRMS计算值C17H27N2O3；307.2022(M++H)，实测值307.2021.
实施例3 式XVI化合物的制备在0℃向252g邻苯二甲酸酐和246g脲-过氧化氢在400mL乙腈中的浆状物中添加400g式XV化合物在400mL乙腈中的溶液，同时将温度控制在5℃以下。然后，该溶液在5℃搅拌16小时。通过添加180g Na2SO3在1.2L H2O中的溶液使反应猝灭，同时将温度控制在5℃以下。在5℃搅拌半小后，将该浆状物添加到240g Na2CO3在1.2L H2O中的溶液中。然后，该水层用800mL THF和800mL EtOAc萃取。分离的有机层用800mL 10％NaCl溶液洗涤。脱除溶剂，随后用400mL EtOAc和200mL庚烷结晶，给出所希望的式XVI化合物，产率～80％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝6.7Hz，1H)，6.98(d，J＝6.7Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.73(m，2H)，3.44(m，4H)，3.16(t，J＝6.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.11(s，3H)，1.83(m，2H)，1.64(m，2H)，1.16(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ164.7，145.0，138.3，134.7，132.6，124.8，97.8，55.4，43.5，38.5，34.2，33.2，18.3，15.7，15.1；MS(Cl)m/z 323(M++H)HRMS计算值C13H17N2O4323.1971(M++H)，实测值323.1969.
实施例4 式VII化合物的制备在20～30℃向100g式XVI化合物在400mL THF中的溶液中添加3.0g甲苯磺酸-水合物和8.4mL水。该溶液加热回流16小时、冷却到45～55℃，用2.2mL Et3N处理。该混合物通过蒸馏共沸干燥到KF＜0.2％。该反应在15～20℃搅拌6小时，将混合物过滤。湿滤饼在25～35℃真空干燥12小时，给出57g(71.4％)白色固体状式VII化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝6.7Hz，1H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.99(m，1H)，3.50(m，2H)，2.60(m，2H)，2.45(s，3H)，2.37(m，2H)，2.25(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ204.9，165.3，145.0，138.7，133.9，132.4，125.1，44.8，41.0，40.6，18.3，15.2；MS(Cl)m/z 249(M++H)HRMS计算值C13H17N2O3249.1239(M++H)，实测值249.1237.
实施例5 式VII化合物的替代制备方法
向2，4-二甲基烟酸(10.0g，1.00eq)和盐酸4-哌啶酮-水合物(8.2g，1.00eq)在100mL乙腈中的悬浮液中在0℃添加12.0mL(1.5eq)N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA)。同时，用8小时时间，向此悬浮液中添加TMEDA(12.0mL，1.5eq)和甲磺酰氯(8.0mL，1.9eq)。向该悬浮液中添加另外的盐酸4-哌啶酮-水合物(1.2g，0.15eq)，随后用3小时时间添加TMEDA(2.4mL，0.3eq)和甲磺酰氯(1.3mL，0.3eq)。向该悬浮液中分批添加甲磺酸(3.0mL)，使TMEDA盐沉淀出来。将该物料过滤、用30mL乙腈洗涤2次。将滤液浓缩到20mL、然后用40mL TBME稀释、回流。用4小时时间使该溶液慢慢冷却到0℃，使式XIV化合物结晶，产率70％。
向式XIV化合物(1g)中添加2.5mL H2O。使该混合物冷却到0～5℃，添加5g过硫酸氢钾制剂与Na3PO4·12H2O的1∶1混合物。然后，该混合物在10～20℃搅拌约1小时。将混合物过滤以除去无机盐。这些盐用5mL正丁醇洗涤、后者与含水滤液合并。将这种两相溶液搅拌、然后分配。水层用5mL正丁醇萃取。合并的正丁醇层浓缩成一种油。该油溶解于2mL THF中、回流。使该溶液慢慢冷却到约0℃。将所生成的任何固体收集、干燥，给出约0.5g化合物VII。
实施例5A 式VII化合物的第二种替代制备方法式XIV化合物可以用以下程序直接氧化成式VII化合物。在10～15℃，向194g式XIV化合物和669g KHCO3在250mL乙腈和1L H2O中的浆状物中慢慢添加617g固体状过硫酸氢钾制剂。(在这个反应中也可以使用其它碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，及其它溶剂，例如醚、醇、酯、腈等)。在搅拌该浆状物10分钟后，将固体滤出。滤液真空浓缩至干，随后用1L热乙腈萃取该固体，(过滤后)给出式VII粗化合物的乙腈溶液。脱除溶剂，随后用100mL乙腈和600mL THF进行结晶，结出所希望的产物(式VII)，产率～70％。
实施例6 式VII化合物的第三种替代制备方法式VII化合物也可以从2，4-二甲基烟酸的酯通过首先使其转化成N-氧化物然后使该N-氧化物与盐酸4-哌啶酮-水合物偶合来制备，如以下所示
N-氧化物的制备将3.3kg邻苯二甲酸酐和3.15kg脲-过氧化氢在8L乙腈中的浆状物加热、溶解。添加3kg 2，4-二甲基烟酸乙酯的溶液，同时将温度控制在40℃以下。在40℃搅拌3小时后，使溶液冷却到0℃。然后，将其添加到2.1kg Na2SO3和4.6kg K2CO3在12L H2O中的溶液中。该水溶液用EtOAc(每次5L)萃取3次。合并的有机层浓缩，给出所希望的N-氧化物，产率95％，呈油状。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝5.3Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H).
水解成酸在20～30℃，向上述油状物(乙酯)在4.5L THF中的溶液中添加1.05kg LiOH·H2O在3.9L H2O中的浆状物。该溶液加热到40℃、搅拌2小时。把溶液冷却到20～30℃之后，该水溶液用1.5L TBME萃取。然后，向分离的水层中添加2.3L浓HCl。使该浆状物冷却到0℃1小时后，将固体滤出、在60℃真空干燥，给出所希望的酸，以上说明的两个步骤合计产率89％。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)在N-氧化中可以使用下列替代氧化试剂mCPBA；邻苯二甲酸酐/脲·H2O2；KMnO4；过硫酸氢钾制剂；O3；或一种过酸。
NaOH可以代替LiOH用于水解成酸的步骤中。
不从乙酯出发，也可以通过使用氧化剂例如mCPBA、邻苯二甲酸酐/脲·H2O2、KMnO4、过硫酸氢钾制剂(Oxone)、臭氧、或一种过酸来使2，4-二甲基烟酸直接氧化成N-氧化物。一种典型的程序是向2，4-二甲基烟酸在5倍水中的溶液中添加3eq K2CO3；向该浆状物中添加1.1eq过硫酸氢钾制剂；将固体滤出；滤液用HCl酸化到pH约1～2；将该浆状物冷却到0℃1小时；最终产物用过滤法分离。
式VII化合物的制备向100g盐酸4-哌啶酮-水合物盐、120g 2，4-二甲基烟酸-N-氧化物、150g EDCI盐酸盐、和26g HOBt在500mLTHF中的搅拌浆状物中添加225mL三乙胺。添加之后，将混合物加热到50～55℃3小时，冷却到室温，搅拌过夜。这段时间之后，将混合物过滤。湿滤饼用1L热THF洗涤4次。将该THF洗液冷却到室温、过滤，给出106g(65％)白色固体状式VII化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝6.8Hz，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.52(m，1H)，2.62(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40(m，2H)，and 2.28(s，3H).
实施例7 式VI和V化合物的制备这两种化合物的合成详见2001年10月15日提交的、审查中的预备专利申请序号60/329,562。以下综合了这些细节从异哌啶甲酸制备N-三氟乙酸盐在0～10℃向440g异哌啶甲酸在1760mL乙酸异丙酯中的悬浮液中用至少2h时间添加880mL三氟乙酸酐，同时使温度保持在30℃以下。在完全添加之后，将反应混合物加热到55～65℃。约2h后，将反应混合物冷却到大约室温，添加1760mL乙酸异丙酯。将反应混合物冷却到-10℃～0℃之间，此时边添加1320mL水边使温度保持在15℃以下。随后添加1364g 25％氢氧化钠溶液，同时使温度保持在15℃以下。这种双相混合物在室温搅拌约3h。将水层取出、用880mL乙酸异丙酯萃取。合并的乙酸异丙酯溶液洗涤2次，每次用880mL 15％氯化钠溶液。将反应混合物浓缩到约1320mL。冷却时产品开始结晶。将混合物冷却到室温，添加1760mL庚烷。将悬浮液冷却到-5℃～5℃之间，搅拌1h，然后过滤。收集的固体用440mL庚烷洗涤，然后在55～65℃真空干燥，给出613.6g所希望的N-三氟乙酰基化合物，mp113.5℃。
酰氯制备，随后进Friedel-Crafts反应向含有477g来自上一步骤的N-三氟乙酰基化合物在1900mL溴苯中的悬浮液中添加257g亚硫酰二氯。该反应混合物用大约1h时间加热到60～65℃。在另外1～2h之后，将反应混合物冷却到10～15℃，此时分5批添加588g氯化铝。每次添加期间，都使温度保持在10～15℃。在氯化铝添加完成之后，用3h时间将反应混合物加热到65～70℃。大约1h后，添加另外70g氯化铝。大约1h后，将反应混合物转移到预冷至5℃～10℃之间的2370mL 6N盐酸溶液中。转移期间，将温度保持在40℃以下。该反应烧瓶用470mL溴苯和470mL水漂洗。将该双相混合物分离。该有机溶液减压浓缩至大约820mL。向此混合物中添加1320mL甲基·叔丁基醚和1790mL庚烷。在结晶开始后，添加另外860mL庚烷。将悬浮液冷却到0～5℃之间、搅拌至少30min，过滤。收集的固体用530mL冷庚烷洗涤、在40～50℃真空干燥，给出537g所希望的酮化合物，m.pt96.1℃。
式VI化合物的制备含有293g来自上一步骤的酮化合物、336g30％乙氧基胺水溶液、和10mL乙酸在1170mL甲醇中的溶液在回流下于大约65℃保持大约3h。将反应混合物冷却到室温，添加577mL25％氢氧化钠溶液。将该双相混合物猛烈搅拌。在至少10min后，将反应混合物添加到1470mL水和1470mL甲基·叔丁基醚的混合物中。将各层分离，有机层用1470mL水洗涤、随后用1470mL 10％氯化钠水溶液洗涤。将有机溶液浓缩到约730mL。浓缩物用880mL甲基·叔丁基醚稀释、再次浓缩到约730mL。用880mL甲基·叔丁基醚再次重复蒸馏，含有式VI化合物的浓缩物未经另外的精制就直接用于下一步骤。
从式VI化合物制备式V化合物向式VI化合物的溶液(600mL包括247g有效成分在甲基·叔丁基醚中的总溶液，如实施例3中制备的那样)中加入758mL异丙醇(“IPA”)和2280mL甲基·叔丁基醚(“MTBE”)。滴加无水HCl/IPA溶液(4.8N，382mL)。所得到的浆状物搅拌12h，然后冷却到0℃。搅拌2h后，将粗产物过滤、用200mL IPA/MTBE(1∶2)洗涤、然后用200mL MTBE洗涤。所得到的粗产品在55℃真空干燥2天，给出白色固体(294g，92％)。这种粗产品实测含有91∶9比例的E-肟和Z-肟，两者分别用HPLC分析测定。这两种异构体可以分离以用于分析。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)主峰(Z-肟)δ8.99(bs，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，7.27(d，J＝8.4，2H)，3.99(q，J＝7.0，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.90-2.84(m，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.12(t，J＝7.0，3H)；小峰(E-肟)□7.60(d，J＝8.4)，7.44(d，J＝8.4)，4.13(q，J＝7.0)，1.25(t，J＝7.0).
实施例8 式VIII化合物的制备式V的盐酸盐(10.0g，28.8mmol)用乙酸乙酯(100mL)和15％碳酸钾水溶液(30mL)进行游离碱化。含有式VI的游离碱的有机层用水(30mL)洗涤，然后添加到式VII化合物(7.5g，30mmol)中。搅拌15分钟后，添加丙酮羟腈(2.9g，35mmol)，使该溶液升温、回流。该反应混合物用8～10小时时间经由常压蒸馏浓缩到80mL。该反应用4小时时间进一步蒸馏，在蒸馏期间以规则的批量分批添加用水饱和的乙酸乙酯(100mL。添加另外的丙酮羟腈(1.5g，17mmol)，所得到的混合物用乙酸乙酯恒沸干燥。让该反应混合物冷却到25℃。将固体收集、过滤、用乙酸乙酯(20mL)洗涤。用烘箱干燥，给出13.7g(84％)式VIII化合物。
1H NMR(400MHz，CHCl3，非对映异构体混合物)δ8.2(d，J＝6.8Hz，1H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1(d，J＝8.4Hz，2H)，7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，4.6(br，未解析m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.4(br，未解析，m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(s，3H)，2.2(br，未解析，s和重叠m，6H)，2.1(br，未解析，m，1H)，1.8 and 1.7(br，未解析，m，5H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CHCl3，非对映异构体混合物)δ156.1，158.3，145.3，139.9，134.4，133.1，132.6，130.9，130.6，129.0，126.3，124.6，122.9，117.7，71.3，69.9，68.4，60.5，48.6，47.3，45.9，44.2，42.8，42.3，41.4，41.0，39.3，37.8，36.4，36.0，35.1，34.7，33.8，33.4，32.5，31.3，30.0，28.7，20.7，19.4，18.1，16.9，16.4，16.1，15.7，15.1，14.9，14.4，13.8，13.2.
M.P.207.6℃.
MS.计算值C28H34BrN5O3568，实测值568.
实施例9 式I化合物的制备在-15℃向式VIII化合物(10.0g)在50mL THF中的搅拌浆状物中慢慢添加三乙基铝(20％甲苯溶液，50mL)。然后，向此溶液中添加甲基镁化氯的THF溶液(3.0M，8.9g)。反应物在-5～0℃搅拌24小时，然后倾入40～50℃的柠檬酸钠水溶液(10g，在100mL水中)中猝灭。有机层依次用2.5％氢氧化钠(50mL，2次)、5.0g柠檬酸钠在50mL水中的溶液、然后水(50mL)洗涤。所得到的溶液真空浓缩成一种油状物(含有9.27g式I有效化合物(94.3％)。标题化合物用叔丁基·甲基醚(50mL)结晶，得到7.4g(75％)白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，4.23-4.13(m，1H)，4.04(m，2H)，3.45-3.27(m，2H)，2.94(m，2H)，2.79(m，1H)，2.45 and 2.42(2s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.25 and 2.21(2s，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.99(m，1H)，1.78(m，3H)，1.53(m，2H)，1.38(m，1H)，1.26-1.15(m，1H)，1.17(m，3H)，和0.91(s，3H).
式I化合物的替代制备方法在-10℃，向烧瓶A内式VIII化合物(10.0g，1.0eq)在20mL THF中的搅拌浆状物中慢慢地添加三甲基铝(20％甲苯溶液，17mL，2.0eq)。在烧瓶B内，向在20～30℃冷却的30mL THF中添加甲基镁化氯(3M THF溶液，17mL，3.0eq)。向烧瓶B内的这种溶液中添加三甲基铝(20％甲苯溶液，17mL，2.0eq)。将烧瓶B内的溶液维持在35～40℃。将来自烧瓶B的溶液添加到-2～2℃的物料中。将该物料搅拌6小时，然后倾入40～50℃的柠檬酸钠(10g，在100mL水中)水溶液中猝灭。随后，该有机层用2.5％氢氧化钠(50mL)、然后用水(50mL)洗涤。所得到的溶液真空浓缩，得到9g式I有效化合物。
2.式III化合物的制备实施例10式X化合物的制备式X化合物是像与本文同日提交的、审查中的预备专利申请序号No.60/368,707中所公开的那样制备的。按照方案3的细节综合如下 向醇化合物(300g，按照2000年11月9日公布的Baroudy等人WO00/66558中所述程序制备)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(“DABCO”，214g)在1500mL甲苯中的溶液中，在-5～-15℃之间的温度，用1小时时间添加4-氯苯磺酰氯(345g)在1500mL甲苯中的溶液。反应混合物在-5～15℃搅拌1小时，用水(1500mL)猝灭。该双相混合物在室温搅拌2h，沉降、将水层分离。有机层用0.5M硫酸(1500mL)洗涤、随后用饱和碳酸氢钠(1500mL)洗涤。粗产物通过真空浓缩分离。该粗材料可以直接用于下一步骤。替而代之，它可以用甲苯/庚烷重结晶。纯磺酸盐产物是作为淡黄色结晶(508.5g，94％产率，m.p.＝88.9℃)分离的。
1H NMR(CDCl3)7.73(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(m，4H)，5.64(dd，J1＝7.3，J2＝4.2，1H)，3.73(dd，，J1＝11.1，J2＝7.4，1H)，3.60(dd，，J1＝11.1，J2＝4.3，1H)，3.31(s，3H).
实施例11 N-烷基化产物的制备来自实施例10的磺酸盐和N-Boc-保护的哌嗪化合物(16.6g) 在含有超微细碳酸钾(14.0g)的甲苯(40mL)和乙腈(40mL)的混合物中混合。这种浆状物在80～85℃加热30h、然后冷却。将固体滤出、滤液浓缩。浓缩物的HPLC分析显示存在18.7g产物(85％产率，RS/SS比值95.9/4.1)。该N-烷基化产物是作为HCl盐分离的。
1H NMR(DMSO-d6)11.90，11.51(split br s，1H)，8.07(br s，1H)，8.01(br d，J＝6.6Hz，1H)，7.86(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.37(br m，5H)，5.29，4.69(split br s，1H)，5.11(split br m，2H)，3.00-4.30(br m，7H)，3.30(s，3H)，1.44，1.36(split br s，3H).
实施例12式X化合物及其酒石酸盐的制备
来自实施例11的产物(18.7g)在6N HCl(60mL)中在95～100℃加热1h、然后冷却。所得到的混合物用甲苯洗涤2次，用氢氧化钠碱化到pH＞13。该碱性混合物用甲苯萃取2次、用水反洗1次。该有机层浓缩，给出一种油状物。HPLC分析显示12.8g式X化合物游离碱(99％产率)。闪急柱色谱法之后得到纯游离碱(清澈油状物)。
1H NMR(CDCl3)7.58(s，4H)，4.16(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00(m，2H)，2.78(m，1H)，2.64(m，2H)，2.46(m，1H)，2.31(m，1H)，1.73(br s，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H).
向D-酒石酸(7.6g)在135mL甲醇中的溶液中，在55～65℃用1h时间添加上述游离碱在35mL甲苯中的溶液。所得到的浆状物在55～65℃加热1h、然后慢慢冷却到0℃。将固体滤出、用异丙醇(70mL)洗涤，在50～55℃真空干燥，得到白色固体状式X化合物的酒石酸盐(m.p.209.7℃，17.7g，92％产率)。
1H NMR(D2O)7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝5.8，1H)，3.84(m，2H)，3.38(m，1H)，3.25(dd，J1＝13Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.68(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例13 式XI化合物的制备在-10～0℃，用6h时间，向100g嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸(由前面说明的T.Kress公开)、111g盐酸4-哌啶酮-水合物、和99mL N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)在1L乙腈中的悬浮液中添加102mL甲磺酰氯和198mL TMEDA。添加后，反应混合物搅拌0.5h、过滤。将甲磺酸添加到滤液中，使过量TMEDA作为其双盐沉淀出来。然后，经由共沸蒸馏，用乙酸异丙酯置换乙腈。在溶剂置换之后，该混合物再次过滤。滤液浓缩、冷却到15～20℃进行结晶。过滤后，湿滤饼在35～45℃真空干燥12h，给出99～115g(65～75％)浅黄色固体状式XI化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.52(s，6H)，and 2.45(t，J＝6.8Hz，2H).
实施例14 从式X和XI化合物制备式XII化合物使用丙酮羟腈向50g(0.11mol)式X化合物的酒石酸盐(来自实施例12)在500mL EtOAc中的浆状物中添加15g K2CO3在150mL水中的溶液。该溶液在30～40℃搅拌30min。分层。有机层用15gK2CO3在150mL水中的溶液、随后用150mL水洗涤。该有机层在75～82℃共沸干燥。所得到的溶液中再添加EtOAc以达到700mL体积。然后，添加27g(0.1155mol)式XI化合物(来自实施例13)、随后添加10mL(0.11mol)丙酮羟腈。该溶液用6h时间以1mL/min的速率慢慢蒸出EtOAc。再添加丙酮羟腈(5mL，0.055mol)。该溶液再次用4小时时间以1mL/min的速率慢慢蒸出EtOAc。该溶液在80～90℃浓缩到80mL体积。在80℃添加EtOAc(50mL)、随后添加200mL庚烷。在80℃接种后，使该溶液慢慢冷却到室温、搅拌12h。将固体滤出、结出52.5g(87％产率)所希望的式XII化合物。
使用NaCN/HOAc向20g(44mmol)式X化合物的酒石酸盐(来自实施例12)在160mL iPrOAc中的浆状物中添加12g K2CO3在120mL水中的溶液。该溶液在30～40℃搅拌30分钟。分层。有机层用120mL水洗涤。有机层在80～90℃共沸干燥。然后添加10.8g(46mmol)式XI化合物，随后添加3.2g(66mmol)NaCN。在加入3.8mL(46mmol)HOAc之后，该浆状物加热到70℃、搅拌1小时。使温度上升到90℃、再搅拌2小时。冷却到室温后，添加5g K2CO3在50mL水中的溶液。该溶液搅拌10分钟。分层、有机层在真空下共沸干燥到25mL体积。该溶液加热回流、添加20mL iPrOAc、随后添加100mL庚烷。该浆状物在5小时内冷却到室温、随后在2小时内冷却到0℃。将固体滤出，给出21.4g(91％产率)所希望的式XII化合物。
实施例15 从式XII化合物制备式III化合物在15～20℃向85g(156mmol)式XII化合物在425mL THF中的溶液中添加164mL(328mmol)AlMe3(2.0M甲苯溶液)，随后在20～30℃之间的温度添加151mL(452mmol)MeMgCl(3.0M THF溶液)。该浆状物在20～30℃搅拌2小时，通过转移到一种在35～45℃的温度的、51g柠檬酸钠在510mL水中的溶液中进行猝灭。分层，有机层用250mL 5％NaOH洗涤2次。该有机层在真空下共沸干燥，给出一种含有79g式III有效化合物(95％产率)的油状物。
式I和III化合物当希望时可以通过与一种适用酸反应而转化成式II和IV的各自酸盐。这样的技术是业内人士众所周知的，而且也描述于审查中的预备专利申请序号60/334,330和60/334,331，两者都是在2001年11月29日提交的。它们也可以使用业内人士众所周知的技术配制成适用的医药组合物，而且这些技术也详见以上提到的WO00/66559和WO00/66558。
对于业内人士来说，将显而易见的是，可以对本公开文书，包括对材料、方法和反应条件，实施很多修饰、变异和改变。所有这样的修饰、变异和改变均意在纳入本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.式(I)哌啶的制备工艺 所述工艺包含(a)使式V化合物与一种碱反应 以释放出式VI的游离碱 (b)使式VI化合物与式VII化合物和一种氰化化合物反应 以制备式VIII化合物 和(c)使式VIII化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式I化合物。
2.权利要求1的工艺，其中，步骤(a)中所述的碱选自下列组成的一组(i)金属氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中，该金属选自下列组成的一组锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；或(ii)C1-C12链烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇的金属盐，氨，C1-C12烷基胺，二(C1-C12烷基)胺，C3-C8环烷基胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺，(C3-C8环烷基)C1-C6烷基胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺，二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺，和选自下列组成的一组的杂环胺咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪、及其混合物。
3.权利要求2的工艺，其中，所述碱是K2CO3。
4.权利要求1的工艺，其中，步骤(b)中所述的氰化化合物选自下列组成的一组HCN；丙酮羟腈；环己酮羟腈；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物，乙酸、H2SO4的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5与NaCN或KCN；NaCN和酸；KCN和酸；三甲基甲硅烷基氰；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈；丙酮氨基腈；二甲胺基乙腈；及其混合物。
5.权利要求4的工艺，其中，所述氰化化合物是丙酮羟腈。
6.权利要求1的工艺，其中，所述氰化化合物是以约0.9～约3摩尔当量使用的。
7.权利要求1的工艺，其中，步骤(b)含有一种溶剂，所述溶剂是一种酯、腈、醚、烃或其混合物。
8.权利要求7的工艺，其中，所述溶剂是乙酸乙酯。
9.权利要求1的工艺，其中，步骤(c)中所述的有机金属试剂选自下列组成的一组三甲基铝、三乙基铝、三乙基甲硼烷、甲基锌和四甲基锡。
10.权利要求9的工艺，其中，所述三烷基铝是三甲基铝。
11.权利要求10的工艺，其中，所述三甲基铝是以相对于式VI化合物而言约0.9～约6摩尔当量使用的。
12.权利要求1的工艺，其中，步骤(c)中所述的甲基金属选自下列组成的一组甲基镁化氯、甲基镁化溴、甲基镁化碘和甲基锂。
13.权利要求12的工艺，其中，所述甲基金属是甲基镁化氯。
14.权利要求1的工艺，其中，所述步骤(c)是在一种溶剂中进行的，所述溶剂是一种醚、烃或其混合物。
15.权利要求1的工艺，其中，所述式I化合物进一步与一种酸反应，生成式II的一种酸盐
16.权利要求1的工艺，其中，在步骤(c)中，首先将所述有机金属试剂和所述式VIII化合物组合，然后将所述甲基金属添加到该组合中。
17.权利要求1的工艺，其中，在步骤(c)中，将所述有机金属试剂的一部分与所述式VIII化合物组合形成第一混合物，将所述甲基金属与所述有机金属试剂的剩余部分组合形成第二混合物，然后将所述第一混合物与所述第二混合物组合。
18.权利要求1的工艺，其中，所述式VII化合物是用一种包含下列步骤的工艺制备的(a)使2，4-二甲基烟酸与草酰氯反应生成如下酰氯 (b)使步骤(a)的酰氯与盐酸4-哌啶酮一水合物反应生成式XIV化合物 和(c)用一种氧化剂使式XIV化合物氧化，生成式VII化合物。
19.权利要求18的工艺，其中，步骤(c)中所述的氧化剂选自下列组成的一组间氯过苯甲酸；邻苯二甲酸酐/脲-H2O2；KMnO4；过硫酸氢钾制剂(Oxone)；臭氧；无机过酸；过乙酸；Na2WO4；苄腈、H2O2和甲醇的混合物；以及三氟乙酸、H2O2和H2SO4的混合物。
20.权利要求19的工艺，其中，所述氧化剂是过硫酸氢钾制剂(oxone)。
21.权利要求20的工艺，其中，步骤(c)中所述的氧化是在一种溶剂中进行的。
22.式III哌嗪的制备工艺 所述工艺包含(a)使式X化合物与式XI化合物和一种氰化化合物反应， 以生成式XII化合物 和(b)使所述式XII化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式III化合物。
23.权利要求22的工艺，其中，步骤(a)中所述的氰化化合物选自下列组成的一组HCN；丙酮羟腈；环己酮羟腈；(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物，乙酸、H2SO4的混合物；NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5与NaCN或KCN；NaCN和酸；KCN和酸；三甲基甲硅烷基氰；乙醇腈；扁桃腈；甘氨腈；丙酮氨基腈；二甲胺基乙腈；及其混合物。
24.权利要求23的工艺，其中，所述氰化化合物是氰化钠和乙酸的混合物。
25.权利要求22的工艺，其中，步骤(a)含有一种溶剂，所述溶剂是一种酯、腈、醚、烃或其混合物。
26.权利要求25的工艺，其中，所述溶剂是乙酸异丙酯。
27.权利要求22的工艺，其中，步骤(b)中所述的有机金属试剂选自下列组成的一组三甲基铝、三乙基铝、三乙基甲硼烷、甲基锌和四甲基锡。
28.权利要求27的工艺，其中，所述有机金属试剂是三甲基铝。
29.权利要求22的工艺，其中，所述步骤(b)是在一种溶剂中进行的，所述溶剂是一种醚、烃或其混合物。
30.权利要求22的工艺，其中，所述式III化合物进一步与一种酸反应，生成式IV的酸盐
31.权利要求22的工艺，其中，所述式XI化合物是用一种包含如下步骤的工艺制备的在一种溶剂中，在一种碱和一种酰卤的存在下，使嘧啶-2，4-二甲基-5-羧酸与盐酸4-哌啶酮-水合物缩合。
32.权利要求31的工艺，其中，所述碱是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，所述酰卤是甲磺酰氯，所述溶剂是乙腈。
33.式II化合物，其是用权利要求15的工艺制备的。
34.式IV化合物，其是用权利要求30的工艺制备的
35.下式的化合物
36.下式的化合物
37.下式的化合物
38.下式的化合物
39.下式的化合物
40.下式的化合物
41.下式的化合物
42.一种医药组合物，包含权利要求33的式II化合物。
43.一种医药组合物，包含权利要求34的式IV化合物。
全文摘要
本发明公开了式(II)和式(IV)化合物的新颖制备工艺。
文档编号A61P37/08GK1642943SQ03807407
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月27日 优先权日2002年3月29日
发明者W·梁, M·陈, B·A·德萨, M·朱, T·肖, X·施, S·唐, D·加拉, A·J·古德曼, C·M·尼尔森, G·M·李, J·A·加姆博亚, A·D·琼斯 申请人:先灵公司