专利名称：新杂环化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物以及其在医药中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐及含其药物组合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，其选自芳基、杂芳基或杂环基团。优选地，G代表如下所述的基团A、B、C、D、E和F。本发明还涉及通式(I)的化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、含其成药物组合物及其合成过程中使用的新中间体的制备方法。
本发明的化合物可用于治疗炎性疾病，优选用于对前列腺素起病理生理作用的炎性疾病的治疗。在许多疾病中都存在前列腺素的作用，其中包括类风湿性关节炎和骨关节炎、发热、哮喘、骨吸收、心血管疾病、痛经、早产、骨炎、肾病、动脉粥样硬化、低血压、休克、疼痛、癌症和老年性痴呆。
发明
背景技术：
炎症是一种病症，其特征是发红、发热、肿胀和疼痛。前列腺素在炎症过程中起主要作用，因而抑制前列腺素的生成，尤其是PGG2、PGH2和PGE2的生成，已经成为治疗炎症的通常目标。然而，通常用于治疗前列腺素引起的疼痛和炎症的NSAIDs也会影响其它与炎症过程无关的前列腺素控制过程。这会导致严重的副作用，包括危及生命的胃溃疡消化不良和肾中毒，因而降低了它们在医疗中的应用价值。
在现有技术中，研究者已发现NSAIDs是通过抑制人体内花生四烯酸/前列腺素合成路径中的酶(包括环氧合酶(COX))来阻止前列腺素的生成。在九十年代早期，COX被证明是以两种不同的异构型COX-1和COX-2(PNAS(1991)88，2692-96)存在的，而最近在大脑中发现了其第三种异构型COX-3(PNAS(2002)99，13926-13931)。COX-1和COX-2提供了不同的生理和病理生理功能。COX-1是基本的异构型，并且主要负责合成GI系统中起细胞保护作用的前列腺素以及合成在血小板中引起血小板聚集的血栓素(凝血噁烷)。COX-2被认为是一种受内毒素、细胞因子和促细胞分裂剂刺激而生成的可诱导的异构型。重要的是，COX-2对炎细胞(单核细胞/巨噬细胞)和中枢神经系统中的前列腺素的生物合成过程起主要作用。(Current Medicinal Chemistry(2000)7，1041-62)。在Curr Drug Targets2001 Mar；2(1)79-106中对COX-2作为抗癌药剂的用途作了论述。因此，COX-1和COX-2在功能上的不同为去除毒性提供了可能，特别是通过开发选择性的COX-2抑制剂类药物作为抗炎、镇痛和/或退热剂从而排除NSAIDs功效中的涉及胃肠系统的毒性。可以相信这些化合物中有极小或者没有由对COX-1抑制而引起的对GI和血液的抑制作用，而几乎所有目前市场销售的NSAIDs都会造成这种抑制作用，这些NSAIDs中的大部分同时抑制COX-1和COX-2，且对COX-1抑制的专一性远远超过了对COX-2的抑制。Celecoxib和Rofecoxib是最早的两种许可上市的用于治疗某些炎症疾病的选择性COX-2抑制剂。
虽然，选择性地抑制COX-2以获得更好的功效和安全性这一概念看起来很有吸引力，但最近临床研究对选择性COX-2抑制剂的长期功效提出了置疑。在长期临床研究中，没有发现Celecoxib与其它的NSAIDs相比有任何优势(BMJ(2002)324，1287-88)。另一方面高选择性的COX-2抑制剂会对心血管造成不利的影响，而这种影响在非选择性COX抑制剂中并没有发现(Science(2002)296，539-541；JAMA(2001)268 954-959)。
下列参考文献公开了选择性COX-2抑制剂类的抗炎化合物。出版物和专利数量的稳定增长表明研究者仍在不断努力寻找安全和高效的抗炎药剂。以下专利描述了这些新化合物及其制备方法EP1006114、EP1099695、EP418845、EP554829、EP0863134、EP0714895、EP0799523、GB2294879、US5474995、US5486534、US5510368、US5686460、US5691347、US5710140、US5723485、US5776967、US5981576、US5922742、US6083969、US6071954、US6071936、US6133292、US6143892、US6274590、WO9415932、WO9427980、WO9500501、WO9515315、WO9515316、WO9515317、WO9515318、WO9518799、WO9603387、WO9603392、WO9606840、WO9609304、WO9610012、WO9616934、WO9619469、WO9621667、WO9623786、WO9624585、WO9625405、WO9631509、WO9636623、WO9637467、WO9638418、WO9636617、WO9703667、WO9703953、WO9713755、WO9714691、WO9716435、WO9727181、WO9734882、WO9737984、WO9746524、WO97727181、WO9804527、WO9807425、WO9807714、WO9811080、WO9813483、WO9816227、WO9821195、WO9822442、WO9825896、WO9841511、WO9841516、WO9843966、WO9852940、WO9910331、WO9910332、WO9912930、WO9915503、WO9923087、WO9935130、WO0026216、WO0052008、WO0024719、WO0134577、WO0140216。
除COX之外，脂氧合酶(LOX)在炎症中也起重要的作用，5-LOX的产物(如LTB4、LTC4和LTD4)参与多种病理过程(Pharmacol Rev(2003)，55 195-227)。因此，抑制5-LOX的活性可以对炎症产生有益的效果。研究表明，COX和LOX的双抑制剂比非选择性的NSAIDs具有更好的安全性(Pharmacol Rev(2001)，43 429-436)。本发明的化合物用于治疗由COX和/或LOX酶活性增加引起的炎症情况。
众所周知细胞因子参与炎症过程。在自身免疫性疾病中，肿瘤坏死因子α(TNF-α)被视为关键的前炎症介质。这种26kDa的酶是膜交联的，直到被TNF-α转化酶(TACE)转变成更小的(17kDa)的可溶形式。本发明的化合物也可通过抑制TNF-α或TACE，或者抑制肿瘤坏死因子-α的生成来治疗炎性疾病，如用于治疗关节炎。
发明概述本发明描述了一组新的化合物，该化合物用于治疗炎性疾病、与细胞因子有关的特别是TNF-α介导的疾病、与环氧合酶有关的疾病(如炎症和疼痛)。通式(I)定义了上述新化合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，该基团选自含一个或多个选自O、S、N的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团，优选地，G代表下述A、B、C、D、E和F基团 本发明的化合物用于在人体或动物体的治疗中(特别用于治疗疼痛、发热或炎症)抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或预防结肠直肠癌。它们也用于缓解下列多种情况下的疼痛、发热和炎症，所述情况包括风湿性发热和神经性疼痛、与流感或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、下背痛和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、粘液囊炎、腱炎、外科和牙齿治疗操作后的损伤、手术后的炎症(包括眼科手术，如白内障和屈光手术)、月经痛性痉挛、早产。这些化合物在治疗下列疾病中有更好的功效、效力和极小的毒性，这些疾病包括关节炎(如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎)、皮肤炎类病症(如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎)。
因此，本发明的主要目的是提供通式(I)的新化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物和含有该化合物或其混合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供有关通式(I)的新化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物和含有该化合物成分的药物组合物的制备方法。
本发明还致力于提供一种药物组合物，含有通式(I)化合物及其类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其溶剂化物以及其混合物。该药物组合物中还包括通常在其生产中使用的药物可接受的载体、溶剂、稀释剂和其它媒质。
本发明的化合物通过对哺乳动物施以有治疗效果且无毒性量的式(I)化合物或其药物可接受的组合物，提供了治疗以环氧合酶介导的疾病的方法。
发明的详细说明通式(I)定义了本发明的新化合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，该基团选自含一个或多个选自O、S、N的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团，优选地，G代表下述A、B、C、D、E和F基团 其中R1代表氢、取代的或未取代的基团，所述基团选自烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基；R2代表烷基、芳烷基、烷氧基或-NHR，其中R代表氢或被适当取代的低级烷基；X1、X2、X3、X4可以相同也可以不同，且代表氢、氰基、硝基、卤素、羧基、甲酰基、肼基、叠氮基、氨基、硫基、羟基，或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烯基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、硫醇代烷基、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、氰烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基烷基、酰基、酰氧基、酰氧基烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烯基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、芳烷基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基；两个相邻基团可以形成二氧甲基或者二氧乙基基团；当G代表杂环“D”时，则X1、X2、X3、X4定义的基团中至少有一个不是氢；R3选自取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的、单一的或稠合的基团选自芳基、芳烯基、杂芳基或杂环基；R4和R5选自氢原子、卤原子、羧基、取代的或未取代的基团其选自直链或支链烷基、卤代烷基、多卤代烷基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基；Y代表O或S；W代表O或S；R3和R4上适合的取代基可以选自氰基、硝基、卤素、羧基、肼基、叠氮基、甲酰基、氨基、硫基、羟基、ONO2、烷基-ONO2，或者取代的或未取代的基团其选自直链或支链烷基、全卤代烷基、烷氧基、肼基烷基、烷基肼基、酰基、酰氧基、氧、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、硫醇代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚砜亚氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、脒基、甲酰氨基烷基、酰氨基、氰基脒基、氰烷基、N-氨基羰基烷基、N-芳基氨基羰基、羧烷基氨基羧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳硫基、芳烷基硫基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨磺酰基、芳基磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、N-烷基-N-芳氨基磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、氨磺酰基团；两个相邻基团可以形成二氧甲基或二氧乙基基团；X1、X2、X3、X4上的合适的取代基可以选自氰基、硝基、卤素、羧基、肼基、叠氮基、甲酰基、氨基、硫基、羟基，或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氨基、酰氧基、肼基烷基、烷基肼基、羧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、硫醇代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基、脒基基团；其中说明书中各处使用的术语“烷基”，不管是单独使用或是与其它术语联用(如“卤代烷基”、“羟烷基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”等)都包括1～10个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基基团是1～6个碳原子的“低级烷基”基团。这类基团的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。术语“烯基”包括含至少一个碳碳双键的2～10个碳原子的直链的或者支链的烷基，优选为含2～6个碳原子的烷基。这类基团的例子包括乙烯基、正丙烯基、丁烯基等。术语“卤素”指卤族元素如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”包括其烷基上任何一个或多个碳原子被上述定义的卤素原子取代的基团。例子包括一卤代烷基、二卤代烷基、多卤代烷基及类似基团。例如一卤代烷基基团，其内部可以含有任意一个碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以有两个或多个相同的卤原子或者不同卤原子的组合。当卤代烷基中的烷基是低级烷基，此卤代烷基被称为低级卤代烷基。“低级卤代烷基”包括具有1～6个碳原子的基团。卤代烷基基团的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。术语“羟烷基”包括含1～10个碳原子的直链或支链的烷基基团，其中该烷基上的任何一个碳原子可被一个或多个羟基基团取代。更优选的羟烷基基团是具有1～6个碳原子的和一个或多个羟基基团的“低级羟烷基”基团。这类基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基和羟己基。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括直链或支链的含氧基团，每个基团的烷基部分为1到约10个碳原子，例如甲氧基基团。优选的烷氧基基团是含1～6个碳原子的“低级烷氧基”基团。这类基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”也包括在烷基基团上连接两个或多个烷氧基基团的烷基基团，也就是组成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团。优选的烷氧基烷基是具有1～6个碳原子和一个或多个烷氧基基团的“低级烷氧基烷基”。这类基团的例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丁基、甲氧基丙基及类似基团。所述“烷氧基”或“烷氧基烷基”基团可以进一步包括含一或多个卤原子的取代基(如氟原子、氯原子或溴原子)，从而构成“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基”基团。这类基团的例子包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟代甲氧基、三氟代乙氧基、氟代乙氧基及类似基团。
术语“芳基”当单独或组合使用时，包括含1、2或3个环的碳环芳香体系，其中这些环可以侧链方式连接在一起，或者可以是稠合的。该术语“芳基”包括芳香基团如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚基和联苯基。术语“杂环基”包括饱和的、部分饱和的和不饱和的环形基团，所述杂原子选自氮、硫和氧。饱和杂环基团的例子包括含一个或多个选自N、O和S的杂原子的饱和3到7元杂环基团。这类基团的例子包括但不局限于环乙亚胺基(氮杂环丙烯基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、吖庚因基、联吖庚因基、氧杂吖庚因基、硫杂吖庚因基、噁唑烷基、噻唑烷基及类似基团；部分饱和的杂环基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑及类似基团；术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。不饱和杂环基团(也称“杂芳基”)的例子包括不饱和的5～6元单杂环基、稠合多环杂芳基或者含一个或多个选自O、N、S的杂原子的稠合多环杂环基。这类基团的例子包括但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-四唑基等)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二呋喃基、苯并二环氧乙烷基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并咪唑基、醌醇基、异醌醇基吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并氧杂二唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及类似基团。上述“杂环基或杂芳基基团”可以有1～4个取代基如低级烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷基氨基、低级烷氧基、卤素、低级硫代烷基、酰基、酰氨基基团。优选的杂环基团包括5～10元稠合或非稠合基团，且更优选的杂芳基基团的例子包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二呋喃基、苯并二环氧乙烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基及类似基团。
无论是单独或与其它基团组合使用，此处使用的术语“肼基”都表示-NHNH-，其可由其它基团进行适当取代，例如烷基肼基，是由上述定义的烷基基团连接在肼基基团上。
术语“磺酰基”，无论是单独使用或与其它术语组合使用如烷基磺酰基，该术语分别表示二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括在磺酰基基团上连接如上述定义的烷基基团。更优选的烷基磺酰基基团是1～6个碳原子的低级烷基磺酰基基团。这类低级烷基磺酰基基团的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。术语“芳基磺酰基”包括在磺酰基基团上连接如上述定义的芳基基团。这类基团的例子包括苯基磺酰基。不管是单独使用或者与其它术语联用(如“N-烷基氨基磺酰基”和“N-芳基氨基磺酰基”、“N，N-二烷基氨基磺酰基”、“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”，术语“氨磺酰基”)、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”都表示磺酰基基团被氨基取代形成的磺酰胺(-SO2NH2)。术语“N-芳基氨磺酰基”和“N，N-二烷基氨基磺酰基”表示氨磺酰基团分别连有一个烷基基团或两个烷基基团的取代基。更优选的烷基氨基磺酰基基团是具有1～6个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。这类低级烷基氨基磺酰基基团的例子包括N-甲氨基磺酰基、N-乙氨基磺酰基、N-甲基-N-乙氨基磺酰基及类似基团。术语“N-芳基氨基磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”表示氨磺酰基基团分别连有一个芳基基团或者连有一个烷基和一个芳基基团的取代基。优选的N-烷基-N-芳基氨基磺酰基基团是具有含1～6个碳原子的烷基取代基团的低级N-烷基-N-芳基磺酰基团。这类低级N-烷基-N-芳基磺酰基团的例子是N-乙基-苯基氨磺酰基及类似基团。
不管是单独使用或是与其它术语联用，如“羧烷基”，术语“羧基”表示-CO2H。术语“酰基”包括从羧酸衍生出来的基团，且包括但不限于取代的或未取代的基团其选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯甲酰基或类似基团。无论是单独使用或是与其它术语联用如“烷基羰基”，术语“羰基”都表示-(C＝O)-。术语“烷基羰基”包括羰基上连有烷基取代基团(如上述酰基或烷酰基)的基团。术语“烷基羰基烷基”表示连有“烷基羰基”取代基团的烷基基团。术语“烷氧基羰基”表示含有上述烷氧基的基团，其中该烷氧基通过氧原子连接在羰基基团上。优选地，“低级烷氧基羰基”包括含1～6个碳原子的烷氧基基团。这类“低级烷氧基羰基”酯基团的例子包括取代的或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。术语“烷氧基羰基烷基”包括在烷基基团上连有上述“烷氧基羰基”取代基的基团。优选的烷氧基羰基烷基基团是在1～6个碳原子上连接有上述定义的低级烷氧基羰基基团的“低级烷氧基羰基烷基”，例如甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基乙基和甲氧基羰基乙基。当单独使用或者与其它术语联用(如取代的或未取代的“氨基羰基烷基”、“N-烷氨基羰基”、“N-芳氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳氨基羰基”、“N-烷基-N-羟氨基羰基”和“N-烷基-N-羟氨基羰基烷基”)时，术语“氨基羰基”(表示羰基上连有氨基取代基团的基团)。术语“N-烷氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别表示具有一个烷基取代基团和具有两个烷基取代基团的氨基羰基基团。优选的是在氨基羰基基团上连接有上述定义的低级烷基基团的“低级烷氨基羰基”。术语“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳氨基羰基”分别表示具有一个芳基取代基团或者具有一个烷基和一个芳基取代基团的氨基羰基基团。术语“氨基羰基烷基”包括具有氨基羰基取代基团的烷基基团。
术语“脒基”表示-C(＝NH)-NH2基团。术语“氰基脒基”表示-C(＝N-CN)-NH2基团。术语“杂环基烷基”包括杂环取代的烷基基团。更优选的杂环基烷基是含1～6个碳原子和杂环基团的“低级杂环基烷基”基团。实例包括下列基团如吡咯基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。优选的芳烷基基团是在含1～6个碳原子的烷基基团上连接有芳基基团的“低级芳烷基”基团。这类基团的例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、二苯基乙基及类似基团。上述芳烷基中的芳基还可以进一步具有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰氨基、烷氧基羰基、烷硫基及类似的取代基团。术语苄基和苯甲基是可互换的。术语“环烷基”包括具有3～10个碳原子的基团。更优选的环烷基基团是具有3～7个碳原子的“低级环烷基”基团。实例包括的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及类似基团。术语“环烯基”包括具有3～10个碳原子的不饱和环状基团，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及类似基团。术语“烷硫基”包括在二价硫原子上连接有直链或支链烷基基团的基团。烷硫基的例子是甲硫基(CH3-S-)、乙硫基、丁硫基及类似基团。术语“烷基亚磺酰基”包括在二价-S(＝O)-原子(在-S(＝O)-基团的二价S原子)上连接有直链或支链烷基基团的基团。
术语“氨烷基”包括具有氨基取代基团的烷基基团。优选的氨烷基基团是含1～6个碳原子的“低级氨烷基”。实例包括氨甲基、氨乙基和氨丁基。术语“烷基氨烷基”包括其氮原子上具有至少一个烷基取代基团的氨烷基基团。优选的烷基氨烷基基团是在上述低级氨烷基基团上连接有1～6个碳原子的“低级烷基氨烷基”。术语“N-烷氨基”和“N，N-二烷基氨基”分别表示具有一个烷基取代基团和具有两个烷基取代基团的氨基基团。优选的烷氨基基团是在氮原子上连接有一个或两个含1～6个碳原子的烷基基团的“低级烷氨基”基团。适合的“烷氨基”可以是N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基或类似基团。术语“芳氨基”表示具有一个或两个芳基取代基团的氨基基团，如N-苯基氨基。“芳氨基”基团还可以在其芳环部分进一步被取代。术语“芳烷基氨基”表示具有一个或两个芳烷基取代基团的氨基基团，如N-苄基氨基。“芳烷基氨基”还可以在其芳环部分进一步被取代。术语“N-烷基-N-芳氨基”和“N-芳烷基-N-烷氨基”分别表示具有一个芳烷基及一个烷基取代基团的氨基基团或者具有一个芳基及一个烷基取代基的氨基基团(具有一个芳基及一个烷基取代基的氨基基团或者具有一个芳烷基及一个烷基取代基团的氨基基团)。术语“N-芳氨基烷基”和“N-芳烷基氨基烷基”表示氨基基团上分别具有一个芳基取代基团或一个芳烷基取代基团，且该氨基基团连接在烷基基团上。优选的芳氨基烷基基团是在1～6个碳原子上连接有芳氨基基团的“低级芳氨基烷基”。这类基团的例子包括N-苯基氨甲基和N-苯基-N-甲氨基甲基。术语“N-烷基-N-芳氨基烷基”和“N-芳烷基-N-烷氨基烷基”分别表示N-烷基-N-芳氨基和N-烷基-N-芳烷基氨基中的氨基基团连接在烷基基团上。无论单独使用或者与其它术语联用(如“酰氨基”)，术语“酰基”都表示从有机酸中除去羟基后剩下的残基所提供的基团。术语“酰氨基”包括具有酰基取代基团的氨基基团。“酰氨基”基团的例子是乙酰氨基(CH3C(＝O)-NH-)，其中氨基可以进一步具有烷基、芳基或芳烷基取代基。术语“芳硫基”包括在二价硫原子上连接含6～10个碳原子的芳基基团。“芳硫基”的例子是苯硫基。术语“芳烷基硫基”包括在二价硫原子上连接上述芳烷基基团。“芳烷基硫基”的例子是苄硫基。术语“芳氧基”包括在氧原子上连接上述定义的芳基基团。这类基团的例子包括苯氧基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的含氧芳烷基基团。优选的芳烷氧基基团是在上述低级烷氧基基团上连接有苯基基团的“低级芳烷氧基”基团。术语“卤代芳烷基”包括在上述定义的芳烷基基团的烷基部分连接有卤素基团。术语“羧基卤代烷基”包括在上述定义的羧烷基基团的烷基部分连有卤素基团。术语“芳烯基”包括在含2～10个碳原子的烯基基团上连有芳基基团，如苯丁烯基和苯乙烯基。
适合的基团和基团上的取代基可选自说明书中任何部分所描述的基团和基团上的取代基。
根据本发明所述，特别有用的化合物包括5-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-n-丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-羟基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3，4-二氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(2-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(1-萘基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸、3-羟甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑、5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑-3-基甲基氢硫酸酯、5-{4-(2-羟基-乙氧基)苯基}-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(3-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-异丙氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(2-硫代苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑、1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、5-乙基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑、5-甲氧基甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑、3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑、3-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑、3-乙基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-苯基-异噁唑、5-氯-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑、5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑、3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑、3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(4-氯苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-苯基-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、3-(4-甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮、5-氯-3-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶、5-氯-3-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-[2，3’]联吡啶、3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噻唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噻唑-2-酮、3-(2-氟苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、3-(4-溴苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-3H-噁唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-氯乙酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-甲基磺酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮、3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-{N-(4-甲基苯基)磺酰基}-甲基亚砜亚氨基苯基]-3H-噁唑-2-酮。
本发明也提供了通式(I)所述的新化合物、其互变异构体、其衍生物、其类似物、其药物可接受的盐和其药物可接受的溶剂化物的制备方法，其中所有的符号如上述定义。制备方法包括将式(P)的化合物氧化生成式(Q)的化合物，再用适合的试剂对式(Q)的化合物进行亚胺化得到式(I)的化合物；如果需要，式(I)的化合物可以进一步转化为其药物可接受的盐。
在以下方案中列出了使用不同G基团的具体方法。
方法B式P的巯基化合通过与氧化剂反应，可以转化为相应的式Q的亚砜。适合的氧化剂可以选自但不限于过氧化物和过氧酸及其盐。适合的氧化剂选自H2O2、Na、K等金属的过氧化物、过硫酸氢钾制剂、过硼酸钠、钨酸钠及其类似物、过乙酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁等等。根据所使用的氧化剂选择适合的溶剂，溶剂可选自水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、丙酮、THF、甲醇、乙醇及其类似物或者其混合物。根据所使用的溶剂，反应温度可在-78℃～40℃范围内变化。
方法C式Q的亚砜化合物通过与适合的亚胺化试剂(如叠氮酸(HN3))反应，可以转化为式(I)的亚砜亚氨化合物，其中所述叠氮酸可以通过NaN3与浓硫酸在溶剂(如CH2Cl2、CHCl3等)中反应得到。温度范围在-10℃至所用溶剂的回流温度之间。可选择地，式IV或V的亚砜可用O上连有取代基的羟胺(如O-均三甲苯磺酰羟胺(MSH))处理，其后再用碱(如KOH、NaOH、NaHCO3等等)处理。可以使用的溶剂如CH2Cl2、CHCl3。
方案I可以通过以下方案I中列出的一条或多条反应路线或反应组合来制备通式(IA)的化合物(其中所有的符号如上述定义)，方案I包括
i)式II的化合物(其中R2、R4、X1、X2、X3、X4如上述定义，且Hal代表卤原子(如氯、溴或碘原子))与芳基硫代氨基甲酸酯III反应得到中间产物IV，水解后得到式V的化合物；ii)式V的化合物与氧化性化合物(如H2O2、过酸和其它此类氧化试剂)反应生成式VI的亚砜；iii)式VI的亚砜与适当的亚胺化试剂(如HN3、O-取代羟胺(如O-均三苯磺酰羟胺(MSH))等等)反应生成式(IAa)的亚砜亚氨；iv)可选择地，用适当试剂在其上引入适合的R1基团，可将式(IAa)的化合物转化为式(IA)的化合物。可选择地，用适当的试剂处理，可将式VI的化合物转化为式(IA)的化合物；
v)可选择地，如果需要，可将式(IAa)或(IA)的化合物转化为药物可接受的盐。
可通过下面描述的方法来实现上面方法(i)到(v)中所述的反应方法A将式II的卤代酮与式II(III)的化合物在溶剂中反应，经过式IV的初始结构化合物，转化为对应的式V的环状化合物，其中所用溶剂为醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等等)、丙酮、THF、二噁烷、乙腈、甲苯、二甲苯等等或者其混合物。反应温度范围在室温与所用溶剂的回流温度之间。通过在适合的介质中回流脱水，可将式IV的化合物分别转化为式V的化合物，其中所用介质如含无机酸(如HCl或H2SO4或H3PO4)的醇水溶液，也可以使用含有机酸(如PTSA)的有机溶剂(如甲苯、二甲苯等等)；也可以使用有机酸(如乙酸、丙酸或三氟乙酸)。
方法B通过与氧化剂反应，可将式V的巯基化合物分别转化为亚砜。适合的氧化剂可以选自但不限于过氧化物和过氧酸及其盐。适合的氧化剂选自H2O2、Na、K等的金属过氧化物、过硫酸氢钾制剂、过硼酸钠、钨酸钠等等、过乙酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁等等。根据所使用的氧化剂选择适合的溶剂，溶剂可选自水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、丙酮、THF、甲醇、乙醇等等或者其混合物。根据所使用的溶剂，反应温度范围在-78℃～40℃之间。
方法C式VI的亚砜化合物通过与适合的亚胺化试剂(如叠氮酸(HN3))反应，可以转化为亚砜亚氨化合物，其中所述叠氮酸可以通过NaN3与浓硫酸在溶剂(如CH2Cl2、CHCl3等等)中反应得到。反应的温度范围在-10℃至所用溶剂的回流温度之间。可选择地，式IV或V的亚砜可用O上连有取代基的羟胺(如O-均三甲苯磺酰羟胺(MSH))处理，其后再用碱(如KOH、NaOH、NaHCO3等等)处理。可以使用的溶剂如CH2Cl2、CHCl3。
方法D在碱的存在下，通过与适合的烷基化/酰基化试剂反应，可将式(IAa)的亚砜亚氨化合物转化为对应的式(IA)的取代的化合物。根据所需的R1基团选择烷基化/酰基化试剂，如适当取代的烷基卤/酰基卤或酸酐。当R1＝Me时，使用甲酸/甲醛混合物。所用的溶剂可以是DMF、DMSO、丙酮、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯等等或者其混合物。可使用的碱如K2CO3、Na2CO3、NaH、KI、nBuLi、Et3N或者其混合物。反应温度范围在0℃到所用溶剂的回流温度之间。
方法E式VI的亚砜化合物通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，可直接转化为取代的亚砜亚氨化合物。可选择地，在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
方案II可以通过一条或多条方案II中列出的反应路线或组合来制备通式(IB)的化合物(其中所有的符号如上述定义)，方案II包括
i)将通式VII的化合物与至少二当量的适当的碱反应，然后用适当的酯或酸酐处理，可得到通式VIII的醇；ii)在适当的酸存在下，在适当的溶剂中加热通式VIII的化合物得到通式IX的化合物；iii)用适当的氧化剂氧化式IX的化合物得到通式X的化合物；iv)将式X的亚砜与适当的试剂反应，生成通式(IBb)的化合物；v)可选择地，用适合的试剂在式X的化合物上引入适当的R1基团，可将式X的化合物转化为式(IB)的化合物。可选择地，可以用适当的试剂将式(IBb)的化合物转化为式(IB)的化合物；vi)可选择地，如果需要，可将式(IBb)或(IB)的化合物转化为药物可接受的盐。
可通过下述的方法实现上面方案II中所列方法中所述的反应；方法F将式VII的肟与两当量适合的碱反应生成二价阴离子，再经酰化，可使其转化为式VIII的醇。所用的碱为n-BuLi、氢化钠、LDA、LiHMDS、NaHMDS等等或者其混合物。温度范围在-78℃到室温之间。优选地，二价阴离子的生成在-78℃～-40℃温度范围内进行。适合的酰化试剂是酯、酸酐、酰基咪唑等等。反应在惰性气体环境中进行，所用惰性气体如N2、He或Ar。对于该反应，无水条件是获得好的产物和产率的关键。
方法G通过在酸存在下脱水，可将式VIII的醇转化为式IX的异噁唑。可用的溶剂如乙醇、THF、甲苯、二甲苯等等或者其混合物。适合的酸可以是PTSA、H2SO4、HCl、HBr、樟脑磺酸、吡啶葎对甲基苯磺酸等等。酸的用量可以是足以影响脱水的催化剂量或不足化学剂量或化学剂量。温度范围在室温与所用溶剂的回流温度之间。
方法B如前面方案I方法B所述，式IX的巯基化合物可以通过与氧化剂反应，转化为式X的亚砜。
方法C如前面方案I方法C所述，式X的亚砜化合物可以通过与适合的亚胺化试剂反应，转化为式(IBb)的亚砜亚氨化合物。
方法D如前面方案I方法D所述，式(IBb)的亚砜亚氨化合物可以通过在碱存在下与适当的烷基化/酰基化试剂反应，转化为式(IB)的化合物。
方法E如前面方案I方法E所述，化合物X可以通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，直接转化为式(IB)的化合物。可选择地，如前面方案I方法E中所述，化合物X在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
方案III可以通过方案III中列出的方法制备通式(IC)的化合物(其中所有的符号如上述定义)，方案III包括
i)将通式XI的肼与通式XII的1，3-二酮反应，得到通式XIII的化合物；ii)用适当的氧化剂氧化通式XIII的化合物，得到通式XIV的化合物；iii)将式XIV的亚砜与适当的试剂反应，生成通式(ICc)的化合物；iv)可选择地，用适合的试剂在式XIV的化合物上引入适当的R1基团，可将式XIV的化合物转化为式(IC)的化合物。可选择地，可以用适当的试剂将式(ICc)的化合物转化为式(IC)的化合物；v)可选择地，如果需要，可将式(ICc)或(IC)的化合物转化为药物可接受的盐。
可通过下述方法实现上面方案III所列方法中所述的反应方法H可以通过与式XII的被适当取代的1，3-二酮反应，将式XI的肼或其酸加合盐转化为式XIII的化合物。可用的试剂如乙酸钠但并不是必须的。可用的溶剂如醇类(如乙醇、甲醇、异丙醇等等)、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷、己烷等等或者其混合物。温度范围在20℃到所用溶剂的回流温度之间，优选在60℃到所用溶剂的回流温度之间。可用N2、He或氩气来维持惰性气氛。
方法B如前面方案I方法B所述，式XIII的吡唑化合物可以通过与氧化剂反应转化为式XIV的亚砜。
方法C如前面方案I方法C所述，式XIV的亚砜化合物可以通过与适合的亚胺化试剂反应，转化为式(ICc)的亚砜亚氨化合物。
方法D如前面方案I方法D所述，式(ICc)的亚砜亚氨可以通过在碱存在下与适当的烷基化/酰基化试剂反应转化为式(IC)的化合物。
方法E如前面方案I方法E所述，化合物XIV可以通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，直接转化为式(IC)的化合物。可选择地，如前面方案I方法E所述，化合物XIV在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
方案IV
可以通过方案IV中列出的方法制备通式(ID)的化合物(其中所有的符号如上述定义)，方案IV包括 通过下面的方法，可将上面方案IV中的XV化合物转化为上述定义的通式(ID)的化合物。所述方法包括i)用适当的氧化剂氧化式XV的化合物，得到通式XVI的化合物；ii)将式XVI的亚砜与适当的试剂反应，生成通式(IDd)的化合物；iii)可选择地，用适合的试剂在上面ii)中得到的式(IDd)化合物上引入适当的R1基团，可将式(IDd)化合物转化为式(ID)的化合物。
iv)可选择地，用适当的试剂可将式XVI的化合物直接转化为式(ID)的化合物；v)可选择地，如果需要，可将式(IDd)或(ID)的化合物转化为药物可接受的盐。
可以通过方案IV中列出的方法制备通式(ID)的化合物，方案IV包括方法B如前面方案I方法B所述，式XV的内酯化合物可以通过与氧化剂反应转化为式XVI的亚砜。
方法C如前面方案I方法C所述，式XVI的亚砜化合物可以通过与适合的亚胺化试剂反应转化为式(IDd)的亚砜亚氨化合物。
方法D如前面方案I方法D所述，式(IDd)的亚砜亚氨可以通过在碱存在下与适当的烷基化/酰基化试剂反应转化为式(ID)的化合物。
方法E如前面方案I方法E所述，化合物XVI可以通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，直接转化为式(ID)的化合物。可选择地，如前面方案I方法E所述，化合物XVI在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
方案V可以通过方案V中列出的方法制备通式(IE)的化合物(其中所有的符号如前所述)，方案V包括
i)将通式XVII的化合物与式XVIII的化合物反应，得到式XIX的化合物；ii)用适当的氧化剂氧化XIX的化合物，得到通式XX的化合物；iii)式XX的亚砜与适当的试剂反应，生成通式(IEe)的化合物；iv)可选择地，用适合的试剂在上面iii)中得到的式(IEe)化合物上引入适当的R1基团，可将式(IEe)化合物转化为式(IE)的化合物。
v)可选择地，用适当的试剂可将式XX的化合物直接转化为式(IE)的化合物；vi)可选择地，如果需要，可将式(IEe)或(IE)的化合物转化为药物可接受的盐。
可以通过方案V中列出的方法制备通式(IE)的化合物，方案V包括方法I式XVII的酮类化合物可以通过与式XVIII的化合物反应转化为式XIX的化合物。可用的试剂如乙酸铵。反应可在溶剂(如丙酸)中进行也可不使用溶剂。反应温度可在室温到150℃之间或到所用溶剂的回流温度之间变化。
方法B如前面方案I方法B所述，式XIX的吡啶化合物可以通过与氧化剂反应转化为式XX的亚砜。
方法C如前面方案I方法C所述，式XX的亚砜化合物可以通过与适合的亚胺化试剂反应转化为式(IEe)的亚砜亚氨化合物。
方法D如前面方案I方法D所述，式(IEe)的亚砜亚氨可以通过在碱存在下与适当的烷基化/酰基化试剂反应转化为式(IE)的化合物。
方法E如前面方案I方法E所述，化合物XX可以通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，直接转化为式(IE)的化合物。可选择地，如前面方案I方法E所述，化合物XX在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
方案VI
可以通过方案VI中列出的方法制备通式(IF)的化合物(其中所有的符号如上述定义)，方案VI包括 i)将通式XXII的肼与通式XXI的1，3-二酮反应，得到通式XXIII的化合物；ii)用适当的氧化剂氧化通式XXIII的化合物，得到通式XXIV的化合物；iii)式XXIV的亚砜与适当的试剂反应，生成通式(IFf)的化合物；iv)可选择地，用适合的试剂在式XXIV的化合物上引入适合的R1基团，可将式XXIV的化合物转化为式(IF)的化合物。可选择地，可以使用适当的试剂将式(IFf)的化合物转化为式(IF)的化合物；v)可选择地，如果需要，可将式(IFf)或(IF)的化合物转化为药物可接受的盐。
可通过下述方法实现上面方案VI所列的方法中所述的反应方法H可以通过与式XXI的适当取代的1，3-二酮反应，将式XXII的肼或其酸加合盐转化为式XXIII的化合物。可用的试剂如乙酸钠但并不是必须的。可用的溶剂如醇类(如乙醇、甲醇、异丙醇等等)、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、环己烷、庚烷、己烷等等或者其混合物。温度范围在20℃到所用溶剂的回流温度之间，优选在60℃到所用溶剂的回流温度之间。可用N2、He或氩气来维持惰性气氛。
方法B如前面方案I方法B所述，式XXIII的吡唑化合物可以通过与氧化剂反应转化为式XXIV的亚砜。
方法C如前面方案I方法C所述，式XXIV的亚砜化合物可以通过与适合的亚胺化试剂反应转化为式(IFf)的亚砜亚氨化合物。
方法D如前面方案I方法D所述，式(IFf)的亚砜亚氨可以通过在碱存在下与适当的烷基化/酰基化试剂反应转化为式(IF)的化合物。
方法E如前面方案I方法E所述，化合物XXIV可以通过在溶剂(如乙醇、甲醇等等)中与适合的试剂(如甲苯磺酰叠氮化物、氯胺T)反应，然后碱化以生成R1＝甲苯磺酰基团，直接转化为式(IF)的化合物。可选择地，如前面方案I方法E所述，化合物XXIV在t-BuOCl存在下与芳胺反应可以生成N-芳基亚砜亚氨。
构成本发明中的药物可接受的盐的部分被试图定义为但不限于含羧酸根的盐，所述羧酸根存在于下列分子内碱金属盐(如Li、Na和K盐)；碱土金属盐(如Ca和Mg盐)；可以被选择性取代的有机碱盐(如赖氨酸盐、精胺酸盐、胍盐及其衍生物)、二乙醇胺盐、胆碱盐、氨基三丁醇盐等等；铵盐或取代铵盐及铝盐。所述盐可以是酸加合盐，酸加合盐可定义为但不限于硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、盐酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。药物可接收的溶剂化物可以是水合物或者含有其它结晶化溶剂如醇。
可以理解，根据普通化学常识，上述任何反应的底物分子中的任何反应基团都是可保护的。上述任何反应中的适合的保护基团都是本领域中常用保护基团。这类保护基团的形成和去除方法是适合于被保护分子的常规方法。参照T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley & Sons，Inc，1999，3rdEd.，201-245连同其参考文献。
各处所应用的酸加合盐都可以通过在溶剂中用酸处理来制备，其中所用酸如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、苹果酸、乳酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、丁二酸、棕榈酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等等，所用溶剂如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噁烷、THF、乙腈、DMF或低级烷酮(如丙酮)或者其混合物。
本发明另一方面包括一类药物组合物，其含有至少一种通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其药物可接受的盐、作为活性成分的其药物可接受的溶剂化物，以及药物使用的载体、稀释剂等等。
可用常规技术制备含有本发明化合物的药物组合物，例如Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy(药剂学的理论与实践)，19thEd.，1995中所述的技术。该组合物可以是常用的形式，如胶囊、片剂、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆、气雾剂或常用敷剂。它们可以含有适合的固体或液体载体，或者溶解在无菌介质中形成注射用溶液或悬浮液。该组合物可以含有0.5～20％重量比，优选为0.5～10％重量比的活性化合物，余下部分是药物可接受的载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等等。由于其具有混和的COX-1/COX-2(抑制)活性，式(I)化合物代表了比NSAIDs及选择性COX-2抑制剂具有更低有害副作用的优良的抗炎化合物。
本发明提供了在人类和动物身体的治疗方法中应用的式(I)化合物，特别应用在治疗疼痛、发热或炎症，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或者预防结肠直肠癌中。
本发明的另一目的是提供式(I)化合物在治疗疼痛、发热或炎症，抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩或者预防结肠直肠癌的药物生产中的用途。
本发明的化合物用于治疗炎症和炎症相关病症，方法是对患者施以治疗剂量的式-I化合物或其活性盐。炎症与许多疾病情况相关联。专利US 5604,253和5908,852及WO 9638442，9603392和WO 9714691中公开了可用环氧合酶抑制剂特别是COX-2抑制剂治疗的疾病情况的列表。这些情况包括疼痛、发热和各种情况的炎症包括风湿病引起的发热、流感或其它病毒感染的相关症状、普通感冒、下背痛和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、月经痛性痉挛、早产。此类化合物也可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎。它们还可用于治疗皮肤炎类病症如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。
式(I)化合物还可作为常用NSAIDs的替代物，特别在那些忌用非甾体抗炎药的场合，如治疗有胃肠疾病(包括消化性(piptide)溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结膜炎、憩室炎、克罗恩氏病、肠炎并发症和应激性肠并发症、胃肠出血和凝血病症、肾病(如肾功能不全))的病人，手术前或服用抗凝血剂的病人，以及对NSAIDs敏感的病人。
此外，本发明的化合物可抑制细胞的肿瘤转形和转移瘤的生长，因而用于癌症的治疗。特别地，本发明提供一种治疗产生前列腺素的肿瘤的方法，即使用治疗剂量的化合物(I)对患者进行治疗。因此本发明的化合物可用于预防和治疗癌症如结肠直肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫颈和皮肤的癌症、小肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等等。专利US 5972,986和WO 0076983 & 9714691对在上述疾病中使用COX-2抑制剂作了论述。这类化合物也可用于治疗下列疾病的炎症例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿病引起的发热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病(包括重症肌无力)、白质疾病(包括多发性硬化)、类肉瘤病、肾病并发症、贝切特氏并发症、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏症、损伤后的肿胀、心肌局部缺血等等。所述化合物也可用于眼科疾病(如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、畏光症)和急性眼组织损伤的治疗。它们也可用于肺部炎症(如与病毒感染有关的炎症)和膀胱纤维化的治疗。
本发明的化合物可用于治疗某些中枢神经系统病症(如包括老年性痴呆的皮质下痴呆(Bratisl Lek Listy 2001；102(3)123-132))和由撞击、局部缺血及外伤引起的中枢神经系统损伤。这些化合物还可用于减轻神经性疼痛。本发明的化合物作为有效的抗炎剂(如治疗关节炎的抗炎剂)的额外优点是其有害副作用明显降低。这些化合物可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫并发症、内毒素休克并发症和动脉粥样硬化。
本发明的化合物也可用于治疗血管新生作用介导的病症。以血管新生介导的病症可以用专利US 6025,353和WO 0076983中描述的环氧合酶抑制剂治疗。根据这些专利所述，此类病症包括，例如(病毒)转移、角膜移植排斥、眼新生血管化、糖尿病性视网膜病，特里氏综合症、新生血管性青光眼、胃溃疡、幼稚型血管瘤、鼻咽血管纤维瘤、骨坏死和子宫内膜异位症。
除了用于治疗人体，这些化合物还用于兽医治疗宠物、野生动物和畜养动物(包括哺乳动物、啮齿动物等等)。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明化合物也可部分或者完全用作协同治疗剂，代替其它常用的抗炎剂如甾族化合物、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4受体对抗剂和LTA4水解酶抑制剂。它们也可与opoids及其它镇痛剂一起应用在组合治疗剂中，其中所述镇痛剂包括麻醉镇痛剂、Mu受体对抗剂、Kappa受体对抗剂、非麻醉性镇痛剂、一元胺摄取抑制剂、腺甙调节剂、大麻碱衍生物、P质对抗剂、神经激肽-1受体对抗剂、和钠通道阻滞剂。
本发明还涉及含有效抑制COX剂量的式(I)化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体的药物组合物，该药物组合物可用于治疗通过抑制哺乳动物的COX来治疗的病症或情况，其中优选的哺乳动物是人、猫、家畜或狗。
本发明还涉及一种可通过抑制哺乳动物体内的COX来治疗或预防疾病或病症的方法，其中优选的哺乳动物是人、猫、狗和家畜，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施以能有效抑制COX剂量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。
本发明还涉及治疗炎症及类似疾病的方法或用于治疗炎症及类似疾病的药物组合物，该方法包括对哺乳动物(包括人、猫、家畜或狗)施以本发明的式(I)化合物或其盐。所述抑制化合物与一种或多种其它有治疗活性的药剂组合使用，例如A)在关节因细菌、真菌、原生动物和/或病毒感染而发炎的病症中，将所述抑制化合物与一种或多种抗菌的、抗真菌的、抗原生动物的和/或抗病毒的治疗药剂组合给药。
i)在疼痛和炎症的双重治疗过程中，应将所述化合物与抑制其它炎症介质的药剂组合给药，其中所述抑制药剂由下列各组中的药剂组成NSAIDs、H1-受体对抗剂、激肽-B1-受体对抗剂和激肽-B2-受体对抗剂；前列腺素抑制剂，其选自PGD-受体对抗剂、PGF-受体对抗剂、PGI2-受体对抗剂和PGE-受体对抗剂；血栓素A2(TXA2-)抑制剂；5-脂氧合酶抑制剂、12-脂氧合酶抑制剂和15-脂氧合酶抑制剂；白三烯LTC4抑制剂、白三烯LTD4/LTE4抑制剂和白三烯LTB4抑制剂；PAF-受体对抗剂；抗炎糖皮质激素；抗痛风药剂(包括秋水仙素)；黄嘌呤氧化酶抑制剂(包括别嘌呤醇)；和促尿酸尿的药剂，其选自丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。
B)当治疗年迈哺乳动物的老年病症时，将所述化合物与选自下列任意组中的药剂组合给药，以弥补动脉粥样硬化、高血压、心肌局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞的后果，其中所述药剂选自认知治疗药、抗高血压药和其它心血管药物，该心血管药物选自利尿剂、血管舒张药、β-肾上腺素能受体对抗剂、单一的ACE抑制剂或其与中性肽链内断酶抑制剂的组合物。
为治疗任意上述疾病，可将式(I)化合物以单位剂量的配方(包括常用的非毒性药物可接受的载体、助剂和赋形剂)给药，例如口服、局部、非肠道、吸入喷雾或直肠方式给药。
本发明的化合物可抑制TNF-α的生成或抑制TNF-α转化酶(TACE)或抑制TNF-α本身，因而可用于治疗由细胞因子(特别是TNF-α)引起的炎性疾病。
通常，虽然存在一些变量，根据所治疗的患者的体重、性别和病症，所治疗的疾病的状态和施药的特定途径，用于人体的剂量范围优先选择为每天每公斤体重0.01mg～100mg。然而，无论是单一剂量或是分开使用的剂量，优选的剂量水平应该在每天每公斤体重0.1mg～10mg的范围内。
对于非人类的哺乳动物(如狗、猫、马或其它家畜)，所述剂量应该在约0.01mg/kg到约20.0mg/kg/天，更优选在约0.5mg/kg到约8.0mg/kg/天。
通过任意的上述途径，本发明化合物可以单独给药，或与药物可接受的载体或稀释剂组合给药，可以一次或多次给药。更特别地，本发明所述的新化合物可以多种不同配药形式给药，例如可以将它们和各种药物可接受的惰性载体组合成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、药膏剂、水悬浮液剂、注射用溶液剂、酏剂、糖浆剂等等形式。载体可以包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，为口服需要，可以适当地给所述药物组合物增填甜味和/或香味。通常，本发明所述的有治疗效果的化合物在组合物中的浓度水平范围为5％～60％重量比，优选为10％～50％重量比。
为满足口服给药的需要，所述片剂可与下述药剂组合各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸；及各种崩解剂(分解质)如淀粉(更优选为谷类、马铃薯或者木薯淀粉)、藻酸、碳酸钠和某些复合硅酸盐；以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢胶；湿润剂如甘油；溶液阻滞剂如石蜡；吸收促进剂如四元铵化合物；润湿剂如十六烷醇和一硬脂酸甘油酯；吸收剂如陶土、皂土和粘土。此外，还经常添加硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇和其混合物作为片剂中的润滑剂。在配制胶囊、片剂和药丸时，配药形式中还可以包括缓冲剂。
在软凝胶胶囊和硬凝胶胶囊中，还可以用相似类型的固体组合物作为填充剂和赋形剂；优选的原料包括乳糖或高分子量的聚乙二醇。
所述活性化合物也可以使用一种或多种上述赋形剂制成微胶囊形式。可以使用包衣和壳料来制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、药丸剂和粒剂的固体配药形式，如肠溶包衣、释放控制包衣和其它药物制剂领域公知的包衣形式。在这些固体配药形式中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。它们还可以含有附加物，如制锭润滑剂和其它物质如硬脂酸镁和微晶纤维素。在配制胶囊、片剂和药丸时，配药的组成中还可以包含缓冲剂。它们还可以被制成仅在或者优先在肠道的某部位释放其活性成分的形式，可选择地以缓释方式释放。使用植入剂如聚合物质和蜡可以实现相同结果。
用于口服给药的液体配药形式包括药物可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液剂和酏剂。为满足口服给药，如果需要，允许将活性成分与各种增甜或者增香剂、着色物质或染料组合。所用稀释剂选自水、乙醇、丙二醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米油、胚(芽)油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸酯(如山梨聚糖)以及其各种混合物。对于非人类的哺乳动物，活性物质的组合物可以进行适当的调整。
为满足非肠道给药，将所述化合物溶解在芝麻油或花生油中或者在含水丙二醇中以制备所述化合物的溶液。如有必要，应将所述水溶液进行适当缓冲，且所用稀释剂应该先处理为等渗的。上述水溶液适合于静脉注射，而上述油溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。本领域所属技术人员依照公知的标准制药技术，可以很容易地在无菌条件下制备上述的组合物。
为满足活性成分的直肠和阴道给药，式(I)化合物还可以以栓剂形式给药。可以将活性成分与适合的非刺激性赋形剂混合来制备这类组合物，其中该赋性剂在室温下(如10℃～32℃)是固体但在直肠温度下是液体，且在直肠和阴道内融化以释放活性成分。这类材料是聚乙二醇、椰子油、栓剂和蜡。
为满足口腔给药，所述组合物可以采用以常规方式制备的片剂或锭剂形式。
满足透皮和局部给药的配药形式包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂和吸入剂形式。透皮贴片可以依照标准的药物输送技术制备透皮药膏，并将其敷用在需治疗的哺乳动物(优选为人或狗)的皮肤上。如果需要，还可以将眼药水、滴耳液、眼膏、粉剂作为给患者提供治疗药剂的介质。
所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶中，除活性成分外，可以含有赋形剂如动物油脂和植物油脂、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石、氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂中除活性物质外，可以含有赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂可额外含有推进剂如氯氟代烃类。
根据文献(Winter et.al，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，(1962)；Otterness and Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，inNon-Steroidal Anti-inflammatory Drugs，(J.Lombardino，ed.1985))中描述的标准方案，用角叉菜胶足垫水肿测试(carrageenan foot pad edema test)法在雄性及雌性Wistar鼠中测试了本发明化合物的生物活性。采用的方案如下所述Wistar鼠取自the Experimental Animal Facility of Zydus ResearchCentre。将实验动物安置在环境可控的房间内，食物和水可以任意取食。所有实验方案都经公共动物伦理委员会批准。将实验动物分成不同组，每组有5～6只动物。经通宵绝食之后，对对照组的动物只喂以药物载体，而其它组的动物则喂以不同剂量的待测物质。每只鼠都接受相同量的药剂(如以体重计2mL/kg)。给予药物载体或者待测物质一小时后，所有动物都接受角叉菜胶(1％w/v在生理盐水中)的足底内(sub-planter)注射。在角叉菜胶注射后第0、1、3和5小时对爪体积进行测量。通过测量角叉菜胶注射后不同时段爪体积与对应0hr时的爪体积的变化量，使用下列公式计算，可以得到用爪肿胀抑制百分率％表示的抗炎活性值。
其中PVC＝对照组动物的爪体积的平均变化量PVT＝治疗组动物的爪体积的平均变化量在剂量为30mg/kg时，本发明化合物抑制了10％～95％的小鼠爪水肿。本发明化合物具有止痛性能，并对神经性疼痛有效。通过对人的全血分析(C.Brideau，S.Kargman，S.Liu；Inflammation Research，45，68-74(1996))发现本发明化合物对COX-1和COX-2辅酶有不同程度的抑制。
本发明的代表性化合物的抑制活性在下表中给出
具体的实施方式下面的实施例详细解释了本发明，这些实施例仅以说明方式提供，因而不会对本发明的范围构成限制。
表中(参见下文)列出了用300MHz核磁谱仪(Bruker AVANCE-300)记录的以δ为标度的1H NMR谱数据。直到/除非特别说明，NMR使用CDCl3为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
制备15-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.14) 步骤1N-叔丁氧基羰基-N-(4-甲硫基)苯肼的制备将4-甲硫基碘苯(10g)、肼基甲酸叔丁酯(5.2g)、碳酸铯(18.2g)、碘化铜(80mg)和1，10-菲咯啉(576mg)在DMF(30mL)中混合，在氮气氛保护下于90℃搅拌18h。反应混合物在硅胶色谱中用含5％乙酰乙酯的石油醚洗脱得到6.2g浓稠液体产物。
步骤25-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮(1.0g)和上述步骤1中得到的N-叔丁氧基羰基-N-(4-甲硫基)苯肼(0.9g)在乙醇HCl溶液(25mL，12/)中混合，并回流24h。减压下将溶剂蒸出。向残余物中加入水(50mL)并用二乙醚(3×50mL)萃取。萃取的有机相用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。得到的产物在硅胶色谱中用含2％乙酰乙酯的石油醚洗脱，得到820mg浓稠液体产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表1中的下列化合物
表1
制备25-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.44) 在-40℃向5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.14)(790mg)的氯仿(25mL)溶液中一次加入间氯过苯甲酸(55％-75％，464mg)，并在此温度下搅拌1小时。反应混合物用氯仿(50mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、水(2×30mL)洗涤，用氯化钙干燥，并在减压下蒸馏。得到的产物在硅胶色谱中用乙酰乙酯∶石油醚为7∶3的洗脱剂洗脱得到600mg浓稠液体产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表2中的化合物表2
制备35-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.74)
在0℃向5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.44)(570mg)的氯仿(25mL)溶液中加入叠氮化钠(186mg)，其后加入浓硫酸(0.14mL)，并在40℃下搅拌18h。在40℃下每两小时向其中加入与上述相同量的叠氮化钠和浓硫酸，共加4次，其后继续搅拌4小时。将反应混合物冷却至20℃，用氯仿(50mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、水(50mL)洗涤，用氯化钙干燥，并在减压下蒸馏得到浓稠液体产物(500mg)。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表3中的化合物表3
制备45-氯-3-(4-甲硫基苯基)-[2，3’]联吡啶(化合物No.93) 将3-[2-(4-甲硫基苯基)乙酰基]吡啶(0.9g)、2-氯丙二醛(0.98g)和乙酸铵(1.85g)的混合物加热至130℃并保持16h同时蒸出生成的乙酸。将反应混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化，再用二氯甲烷(2×100mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥。在合并的有机层中加入活性炭加热、过滤并在减压下蒸馏。粗产物在硅胶色谱中用含10％～50％乙酰乙酯的石油醚洗脱得到280mg深黄色固体产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表4中的化合物表4
采用与上面制备2中所述类似的步骤，可以将由制备4中所述步骤得到的硫化物转化为对应的亚砜。
表5
采用与上面制备3中所述类似的步骤，可以将由制备5中所述步骤得到的亚砜转化为对应的亚砜亚氨。
表6 根据本领域所公知的方法(如专利WO 0181332中所述)可以制备以下通式的硫化物。
采用与上面制备2中所述类似的步骤，可以将上面通式的硫化物转化为对应的亚砜。
表7
采用与上面制备3中所述类似的步骤，可以将表7的亚砜转化为对应的亚砜亚氨。
表8
制备53-(3-氟苯基)-4-(4-甲硫基)-3H-噻唑-2-酮(化合物No.113) 步骤1(3-氟苯基)硫代氨基甲酸乙酯的制备室温下将3-氟苯胺(4g)和硫化双(乙氧基硫代氨基甲酰)(7.56g)的50mL乙醇溶液搅拌24h。蒸出溶剂后，将残余物和戊烷一起研磨得到4.0g浅色乳膏状固体产物。
步骤23-(3-氟苯基)-4-羟基-4-(4-甲硫基苯基)-噻唑烷-2-酮的制备将步骤1制备的乙基-(3-氟苯基)硫代氨基甲酸酯(1g)和2-溴-1-(4-甲硫基苯基)乙酮(1.4g)在20mL THF中混合，并回流8h。过滤除去少量不溶物质，然后蒸出溶剂，残余物用二氯甲烷溶解。所得有机溶液用硫酸钠干燥后蒸馏，残余物从醚中结晶出来，得到0.8g暗黄色固体产物。步骤33-(3-氟苯基)-4-(4-甲硫基)-3H-噻唑-2-酮的制备向步骤2制备的3-(3-氟苯基)-4-羟基-4-(4-甲硫基苯基)-噻唑烷-2-酮(1g)的乙醇(50mL)溶液中加入0.5mL浓HCl，并回流5h。将反应混合物冷却至25℃。将固体沉淀物过滤、用乙醇洗涤并干燥，得到0.8g暗黄色固体产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表9中的下列化合物表9 采用与上面制备2中所述类似的步骤，可以将上面所述的硫化物转化为对应的亚砜。
表10
*可通过本领域公知的方法制备对应的硫化物。
制备64-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3H-噁唑-2-酮(化合物No.121) 搅拌下，在25℃向4-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3H-噁唑-2-酮(化合物No.115)(1.1g)的20mL二氯甲烷溶液中加入O-均三甲苯磺酰羟胺(1.12g)，并搅拌12h。反应混合物用2N NaOH溶液碱化至pH 11，搅拌30min，再用二氯甲烷(3×100mL)萃取。萃得的有机相用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。
得到的粗产物在硅胶色谱中用含20％～60％乙酰乙酯的石油醚洗脱得到670mg胶状纯产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表11中的化合物表11
制备73-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-氯乙酰基)甲基亚砜亚胺基苯基]-3H-噁唑-2-酮(化合物No.128)
在0℃向3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-甲基亚砜亚胺基苯基]-3H-噁唑-2-酮(化合物No.119)(100mg)和干燥的三乙胺(0.18mL)THF(5mL)溶液中加入氯乙酰氯(59mg)。将反应混合物升温至25℃并搅拌2h。反应混和物用水骤冷并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。萃得的有机相依次用水和盐水洗涤，用氯化钙干燥，并在减压下蒸馏。粗产物在硅胶色谱中用含50％乙酰乙酯的石油醚洗脱得到70mg黄色固体产物。
依照上述步骤，可以通过类似方式制备表12中的下列化合物表12
制备83-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基)-5-甲基-异噁唑(化合物No.138) 步骤13-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基)-5-甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇的制备在-70℃下，在30分钟内，向搅拌的1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酮肟(4.5g)的干燥THF(30mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.3M，30.7mL)。反应混合物在2h内升温至20℃。向其中加入乙酸乙酯(2.1mL)，并在相同温度下将反应混和物搅拌30分钟。反应混合物用冷水(100mL)骤冷并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。萃得的有机相依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。粗产物在硅胶色谱中用含10％乙酰乙酯的石油醚洗脱，得到4.1g暗黄色固体纯产物。
步骤23-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基)-5-甲基-异噁唑的制备将3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基)-5-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-醇(2.1g)和PTSA(100mg)的苯(20mL)溶液回流30分钟。将反应混合物降温至25℃，用50mL苯稀释，并依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。萃取的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏，得到1.7g浓稠液体产物。
制备95-氯-4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基异噁唑(化合物No.136) 步骤15-羟基-4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基异噁唑的制备在-70℃下，在30分钟内，向搅拌的1-苯基-2-(4-甲硫基苯基)乙酮肟(2.0g)的干燥THF(20mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(0.98M，25mL)。反应混合物在2h内升温至20℃。向其中加入CO2固体(25g)，并在相同温度下将反应混和物搅拌30分钟。将反应混合物用冷的1N HCL(20mL)骤冷并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。萃得的有机相依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏。粗产物在硅胶色谱中用含10％乙酰乙酯的石油醚洗脱，得到1.2g浓稠液体纯产物。
步骤25-氯-4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基异噁唑的制备搅拌下，向5-羟基-4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基异噁唑(步骤1中制备的化合物)(0.6g)和三乙胺(0.43mL)的混合物中加入POCl3(10mL)，并将反应混合物加热至70℃反应4h。蒸出溶剂，并将粗产物在硅胶色谱中用石油醚洗脱，得到310mg暗黄色固体产物。
根据制备8中所述步骤，可以通过类似方式制备下表中的化合物
表13
采用与制备2中所述类似的步骤，可以将表13的硫化物转化为对应的亚砜。
表14
采用与上面制备3中所述类似的步骤，可以将表14的亚砜转化为对应的亚砜亚氨。
表15
制备105-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.155) 步骤15-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备将4，4，4-三氟-(4-甲硫基苯基)-丁烷-1，3-二酮(3.0g)和苯肼盐酸盐(1.18g)的乙醇(20mL)溶液回流7h。蒸出溶剂，并将残余物在硅胶色谱中用含20％乙酰乙酯的石油醚洗脱，得到2.25g(收率＝83％，Mol.重量＝334)胶状产物。
1H2.4(3H，s)，6.7(1H，s)，7.12(2H，dd，J＝6.3&2.3Hz)，7.15(2H，dd，J＝6.3&2.2Hz)，7.3(5H，m)。
步骤25-(4-甲基亚硫酰基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备采用与制备2中所述类似的方法，可以由上述步骤1中制备的5-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(2.1g)制备标题化合物(1.3g，收率＝60％，Mol.重量＝350)。
1H2.7(3H，s)，6.8(1H，s)，7.3(2H，dd，J＝6.2&2.0Hz)，7.4(5H，m)，7.6(2H，dd，J＝8.2&1.6Hz)。
步骤35-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.155)的制备采用与制备3中所述类似的方法，可以由上述步骤2中制备的5-(4-甲基亚硫酰基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑(600mg)制备标题化合物(310mg，收率＝45％，Mol.重量＝365)。
1H，CD3OD3.8(3H，s)，7.17(1H，s)，7.3(2H，m)，7.4(3H，m)，7.7(2H，dd，J＝8.7&1.8Hz)，8.1(2H，dd，J＝8.7&1.8Hz).
制备115-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑盐酸盐(化合物No.167) 向5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.74)(500mg)中加入甲醇HCl溶液(10mL，15％)，并在25℃～30℃搅拌0.5h。在减压下蒸出溶剂，将残余的油状物与二异丙醚一起搅拌，得到褪色的白色固体产物(440mg)。
制备125-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑硫酸氢盐(化合物No.168)
向5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚胺基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(化合物No.75)(120mg)中加入含硫酸(28mg)的冷冻丙酮(10mL)溶液，并在0℃搅拌30分钟。在氮气流下将溶剂蒸出，残余物与二异丙醚一起搅拌，得到褪色的白色固体产物(75mg)。
根据制备11-12中所述的方法，可以通过类似的方式制备表16中的化合物。
表16
*上述熔点未经校正，可在±4℃范围内变化
权利要求
1.一种通式(I)的化合物、所述化合物的类似物、其衍生物、其互变异构体、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物和其药物可接受的组合物，其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，所述基团选自含有一个或多个选自O、S、N的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团；优选地，G代表如下所述的基团A、B、C、D、E和F， R1代表氢、取代的或未取代的基团，所述基团选自烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基；R2代表烷基、芳烷基、烷氧基或-NHR，其中R代表氢或适当取代的低级烷基；X1、X2、X3、X4可以相同也可以不同，且代表氢、氰基、硝基、卤素、羧基、甲酰基、肼基、叠氮基、氨基、硫醇基、羟基，或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烯基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、硫醇代烷基、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、氰烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基烷基、酰基、酰氧基、酰氧基烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烯基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、芳烷基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基；两个相邻基团可以形成二氧甲基或者二氧乙基基团；当G代表杂环“D”时，则X1、X2、X3、X4定义的基团中至少有一个不是氢；R3选自取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的、单一的或稠合的基团选自芳基、芳烯基、杂芳基或杂环基；R4和R5选自氢原子、卤原子、羧基、取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基；Y代表O或S；W代表O或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4上的取代基选自氰基、硝基、卤素、羧基、肼基、叠氮基、甲酰基、氨基、硫醇基、羟基、ONO2、烷基-ONO2或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、全卤代烷基、烷氧基、肼基烷基、烷基肼基、酰基、酰氧基、氧基、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、硫醇代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚砜亚氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、脒基、甲酰氨基烷基、酰氨基、氰基脒基、氰烷基、N-氨基羰基烷基、N-芳基氨基羰基、羧烷基氨基羧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳硫基、芳基烷硫基、N-烷基氨磺酰基、N-芳基氨磺酰基、芳基磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、N-烷基-N-芳基氨磺酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、氨磺酰基团；两个相邻基团可以组成二氧甲基或二氧乙基基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4上适合的取代基选自氰基、硝基、卤素、羧基、肼基、叠氮基、甲酰基、氨基、硫醇基、羟基或者取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氨基、酰氧基、肼基烷基、烷基肼基、羧基烷基、卤代烷基、氨烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基、脒基基团。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述药物可接受的盐是选自下列酸的盐酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、苹果酸、乳酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、丁二酸、棕榈酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸。
5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其形式是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮液剂。
7.一种药物组合物，包含如权利要求4所述的化合物作为活性成分，以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
8.一种含有如权利要求4所述化合物的药物组合物，其形式是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮液剂。
9.一种治疗患者的炎症或与炎症相关病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的如权利要求1所述化合物或其药物可接受的盐，治疗患有或易患上述病症的患者。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物通过口、鼻、非肠道、局部、透皮或直肠方式给药。
11.一种治疗患者的炎症或与炎症相关病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的如权利要求4所述化合物，治疗患有或易患上述病症的患者。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物通过口、鼻、非肠道、局部、透皮或直肠方式给药。
1 3.如权利要求1所述的化合物，其选自5-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-正丙氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-乙氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-羟基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3，4-二氟苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(2-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(1-萘基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸3-羟甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑5-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1H-吡唑-3-基甲基氢硫酸酯5-{4-(2-羟基-乙氧基)苯基}-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(4-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(3-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(2-吡啶基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-异丙氧基苯基)-1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-(2-硫代苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑5-乙基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑5-甲氧基甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑3-(4-氯苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑3-乙基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5-苯基-异噁唑5-氯-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-异噁唑3-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-异噁唑3-(3，4-二氯苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-(4-氯苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-苯基-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮3-(4-甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲基亚砜亚氨基苯基)-5H-呋喃-2-酮5-氯-3-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶5-氯-3-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-[2，3’]联吡啶3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噻唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噻唑-2-酮3-(2-氟苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮3-(4-溴苯基)-4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮4-(4-甲基亚砜亚氨基苯基)-3-苯基-3H-噁唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-氯乙酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-乙酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(N-甲基磺酰基)甲基亚砜亚氨基苯基)-3H-噁唑-2-酮3-(3，4-二氯苯基)-4-[4-{N-(4-甲基苯基)磺酰基}-甲基亚砜亚氨基苯基]-3H-噁唑-2-酮
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述药物可接受的盐是选自下列酸的盐酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、苹果酸、乳酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、丁二酸、棕榈酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸。
15.一种药物组合物，其含有权利要求13和14所述的化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂或溶剂化物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其形式是片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮液剂。
17.一种治疗患者的炎症或与炎症相关病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的如权利要求13-16所述化合物或其药物可接受的盐治疗患有或易患上述病症的患者。
18.上述任一项权利要求所述的本发明化合物或其药物可接受的盐在治疗炎症或炎症介导的病症中的用途。
19.一种制备式(I)化合物的方法， 其中G代表取代的或未取代的、单一的或稠合的基团，所述基团选自含有一个或多个选自O、S、N的杂原子的芳基、杂芳基或杂环基团；R1代表氢、取代的或未取代的基团，所述基团选自烷基、芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基；R2代表烷基、芳烷基或-NHR或-OR，其中R代表氢或被适当取代的低级烷基；X1、X2、X3、X4可以相同也可以不同，且代表氢、氰基、硝基、卤素、羧基、甲酰基、肼基、叠氮基、氨基、硫醇基、羟基或者取代的或未取代的基团，所述基团选自直链或支链烷基、烯基、肟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、硫醇代烷基、羧烷基、卤代烷基、氨烷基、氰烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基烷基、酰基、酰氧基、酰氧基烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳烯基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、芳烷基氨基、烷氧基氨基、羟氨基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基；两个相邻基团可以形成二氧甲基或者二氧乙基基团；R3选自取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的、单一的或稠合的基团选自芳基、杂芳基或杂环基；R4和R5选自氢原子、卤原子、羧基、取代的或未取代的基团选自直链或支链烷基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基；Y代表O或S；W代表O或S；所述方法包括以下步骤氧化式(P)化合物得到式(Q)化合物；用适合的试剂使式(Q)化合物亚胺化得到式(I)化合物；如果需要，可以进一步把式(I)化合物转化为它们的药物可接受的盐，
20.如权利要求19所述的方法，其中G所代表的基团优选选自下述的A、B、C、D、E和F，其中所有其它符号如前所述，
21.一种制备权利要求19和20所述的通式(P)化合物的方法，其包括i.式II的卤代酮化合物与式III化合物反应得到式(P)的巯基化合物， 其中G代表 所有其它符号如前所述；ii.将式VII的肟转化为式(P)的巯基化合物， 其中G代表 所有其它符号如前所述；iii.式XI的肼与式XII的1，3-二酮反应生成式(P)的巯基化合物， 其中G代表 所有其它符号如前所述；iv.式XVII的化合物与式XVIII化合物反应得到式(P)的巯基化合物， 其中G代表 所有其它符号如前所述；v.式XXI的化合物与式XXII化合物反应得到式(P)的巯基化合物， 其中G代表 所有其它符号如前所述。
全文摘要
本发明描述了有抗炎活性的新化合物，该化合物的制备方法以及含有其成分的药物组合物。
文档编号A61K31/426GK1642918SQ03807352
公开日2005年7月20日 申请日期2003年4月1日 优先权日2002年4月5日
发明者布拉杰·布尚·洛瑞, 维迪亚·布尚·洛瑞, 穆库尔R·贾因, 高塔姆D·帕特尔, 哈里基尚·潘加里 申请人:卡地拉健康护理有限公司