专利名称：：对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物的制作方法
技术领域：
：基于这些事实，近来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。子量化合物:'其与淀粉状蛋白i有高度的亲和性，且脑转移性很高，并用各种放射性物质例如"C、"F和^I标记。例如，有报告指出，"C或放射性囟素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4，-(1\-曱基氨基)苯基苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-l)(专利文献1，非专利文献3);均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4'-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4，-碘均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5);苯并喁唑衍生物例如6-碘-2-[4，-(N，N-二甲基氨基)苯基l苯并喁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基-2-[2-(2-二曱基氨基噻唑-5-基)乙烯基苯并喁唑(非专利文献6，非专利文献7);DDNP衍生物例如2-(l-(6-[(2-氟乙基)(曱基)氨基-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8);和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4'-(N，N-二甲基氨基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3,非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的某些探针，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献IO，非专利文献ll，非专利文献12，非专利文献13)。[专利文献1]JP-T-2004-506723MasahiroOno等人，"llC國LabelledstilbenederivativesasAp國aggregate画specificPETimagingagentsforAlzheimer'sdisease.",NuclearMedicineandBiology,2003,30，p.565-571H.F.Kung等人，"NovelStilbenesasProbesforamyloidplaques.",J.AmericanChemicalSociety,2001，123，P.12740-12741BF-227:ANewUC-Labelled2-EthenylbenzoxazoleDerivativeforAmyloid-卩PlaquesImaging.，，，EuropeanJournalofNuclearMedicineandMolecularImaging,2005，32,Sup.l，P759EricD.Agdeppa等人，"2國Dialkylamino-6-AcylmalononitrileSubstitutedNaphthalenes(DDNPAnalogs):NovelDiagnosticandTherapeuticToolsinAlzheimer'sDisease.，，，MolecularImagingandBiology,2003,5，p.404-417Zhi-PingZhuang等人，"Structure-ActivityRelationshipofImidazo[l，2-a]pyridinesasLigandsforDetectingp-AmyloidPlaquesintheBrain."，J.Med.Chem,2003,46,p.237-243SB-13PET."，AmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2004,12，p.584-595HiroyukiArai等人，"[llC-BF-227ANDPETtoVisualizeAmyloidinAlzheimer'sDiseasePatients",Alzheimer's&Dementia:TheJournaloftheAlzheimer'sAssociation,2006,2，Sup.l，S312本发明正是鉴于下述情况而完成的，其中已经公开了作为靶向淀粉状蛋白的图像诊断的探针的各化合物，但是还没有化合物被证实具有临床可容许的性质；本发明的目的在于提供一种对于淀粉状蛋白具有亲和性、显示出从正常组织中清除足够迅速，此外还抑制了毒性例如诱变性的化合物。解决课题的方法具体地，根据本发明的一个方面，提供了下述式(l)所示的化合物或其盐，和包含上述式(l)所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂。在式(1)中，Ri和R"是卣素取代基，它们中的至少一个是放射性卣素取代基。作为卣素可以使用各种元素，优选可以使用氟、溴或碘。作为放射性卣素，可以使用各种元素，卣素优选选自18F、76Br、123I、1241、1251或1311，卣素更优选选自"F、1231或1251。〖0017ApA2、A3和A4各自独立地表示碳或氮，必要的是，它们中的至少一个表示碳。优选地，ApA2、A3和A4中的三个或更多个表示碳，更优选它们都表示碳。在式(l)中，R1与A"A2、入3或A4所示的碳相连。此外，m是0-2的整数。Ri的键合位点优选是A3所示的碳，即，6-位的碳。或其盐。在式(2)中，RS是选自非放射性卤素取代基、硝基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基曱锡烷基的基团。作为三烷基甲锡烷基取代基，可以使用各种取代基，优选使用三曱基曱锡烷基取代基和三丁基甲锡烷基取代基。A5、A6、A和As各自独立地表示碳或氮，必要的是，它们中的至少一个表示碳。优选地，A5、A6、A7和A8中的三个或更多个表示碳，更优选它们都表示碳。在式(2)中，R3与A5、A6、A7或A8所示的碳相连。此外，n是0-2的整数。根据本发明的另一个方面，提供一种下述式(4)所示的化合物0031<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在式(4)中，R"是选自非放射性卣素取代基、硝基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基团、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基的基团。作为非放射性卣素取代基，可以使用能够作为使用放射性氟的亲核取代反应的靶点的卤素或者能够作为与放射性碘的同位素交换反应的靶点的卤素，更优选可以使用氯、殃或溴。作为三烷基甲锡烷基取代基，可以使用各种取代基，优选使用三甲基甲锡烷基取代基和三丁基甲锡烷基取代基。RS是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲基氨基、N,N-二曱基氨基和氰基的基团。RS优选是氢、羟基、羧基或氨基，更优选氢或羟基，特别优选羟基。吡啶的合成路线。图l-2是6-溴-2-[4，-(3"-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡咬的合成路线。图l-3是6-溴-2-[4'-(2"-对甲苯磺酰氧基乙氧基)苯基]咪唑并[l，2-a吡^的合成路线。图1-4是6-溴-2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基l咪唑并[l，2-a吡啶的合成路线。图l-5是2-[4，-(3"-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶的合成路线。图1-6是6-溴-2-[4'-(2"-氟乙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶的合成路线。图l-7是2-[4'-(2"-氟乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-3吡啶的合成路线。图l-8是2-[4，-(3"-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-3吡啶的合成路线。图1-9是12511-2-(4'-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-3吡啶的合成路线。图1-10是2-(4'-幾基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-3]吡啶的合成路线。图1-11是样品溶液中的淀粉状蛋白浓度与放射性浓度的关系。图l-12(a)是在注射化合物1-7后的脑切片的放射自显影图，图l-12(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。图1-13是6-三丁基曱锡烷基-2-[4，-(2"-氟乙氧基)苯基咪唑并吡啶的合成路线。图l-14(a)是在注射化合物I-9后脑切片的放射自显影图，图l-14(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。图2-1是2-[4，-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-3吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图2-2是6-三丁基甲锡烷基-2-[4'-(2"-羟基乙氧基)苯基咪唑并[1，2-a吡啶的合成路线。图2-3是2-(4，-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-3]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图2-4是6-三丁基甲锡烷基-2-(4'-乙氧基苯基)咪唑并[l，2-a吡啶的合成路线。图2-5(a)是在注射123I-IMPY后脑切片的放射自显影图，图2-5(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位16点的放大图)。图2-6(a)是在注射2-[4'-(2"-羟基乙氧基)苯基]-6-[1231碘咪唑并[1，2-a吡啶后脑切片的放射自显影图，图2-6(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。图2-7(a)是在注射2-(4'-乙氧基苯基-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶后脑切片的放射自显影图，图2-7(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。图2-8是2-[3'-(2"-羟基乙氧基)苯基-6-碘咪唑并1，2-8吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图2-9是6-三丁基曱锡烷基-2-[3，-(2"-羟基乙氧基)苯基I咪唑并[1，2-aj吡啶的合成路线。图2-10是2-[4'-(3"-羟基丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-8]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图2-11是6-三丁基甲锡烷基-2-[4，-(3"-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a吡啶的合成路线。图2-12(a)是在注射化合物11-4后脑切片的放射自显影图，图2-12(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。图2-13(a)是在注射化合物11-6后脑切片的放射自显影图，图2-13(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。具体实施例方式003711.上述式(1)或(2)的化合物的合成方法(放射性卣素标记化合物的前体化合物的合成方法)下面，以6-三丁基甲锡烷基-2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶为例，描述本发明的一个实施方案的放射性卣素标记的化合物的前体化合物的合成方法。然后，将上述制备的6-溴-2-(4，-羟基苯基)咪唑并[l，2-a吡啶充分干燥，并溶解于N，N-二曱基甲酰胺，向其中加入碳酸钾和3-溴-1-氟丙烷。在室温下将反应溶液搅拌过夜，得到6-溴-2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基]咪唑并[l，2-a吡啶(图1-1，工序3)。所使用的碳酸钾的量是可以中和在反应期间由3-溴-l-氟丙烷产生的氢溴酸的量，典型的摩尔比是副原料3-溴-l-氟丙烷的约两倍。可以使用相对于反应底物过量的3-溴-l-氟丙烷，典型的摩尔比是反应底物6-溴-2-(4'-羟基苯基)咪唑并[1，2-ap比咬的约1.5倍。咪唑并[l，2-a]吡咬溶解于二嚙烷，在加入三乙胺后，加入二(三丁基锡)和催化剂量的四(三苯基膦)钯。将该反应混合物在约90。C下加热，并反应约24小时，然后蒸馏除去溶剂，进行色镨精制，以得到作为目标化合物的6-三丁基曱锡烷基-2-[4，-(3"-氟丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶(图1-1，工序4)。此时，所使用的二(三丁基锡)的量可以是满足相对于反应底物过量条件的量，具体地，它的摩尔比是相对于反应底物6-溴-2-[4，-(3"-氟丙氧基)苯基咪唑并l，2-al吡啶的约1.5倍。咪唑并吡啶环上的官能团的键合位点为6-位碳以外的碳原子的化合物，可以通过使用具有溴与吡啶环在不同位点键合的各化合物来代替工序2中的2-氨基-5-溴吡啶而获得。例如，当官能团的键合位点是咪唑并吡啶环的8-位碳时，可以使用2-氨基-3-溴吡啶来代替工序2中的2-氨基-5-溴吡啶。咪唑并[l，2-a吡啶。将其溶解于吡啶，并在水浴下补充对曱苯磺酰氯，然后在室温下反应，得到作为目标化合物的6-溴-2-[4'-(3"-对曱苯磺酰氧基丙氧基)苯基咪唑并[l,2-a吡啶。在该情况中所使用的对甲苯磺酰氯的量可以相对于反应底物是过量的，典型的摩尔比是反应底物6-溴-2-[4，-(3"-羟基丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶的约2倍。(放射性卣素标记化合物的合成方法)接着，以2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基1-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶为例，描述根据本发明的另一个方面的放射性卤素标记的化合物的制备方法。对于2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基1-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶的制备，首先获得用于标记的12311碘化钠溶液。[12311放射性碘例如可以通过使用以氮气为靶点，暴露在质子轰击下的已知方法来获得。通过使用已知方法将该[1231放射性碘制成1231碘化钠溶液，用于标记。咪唑并[l，2-a]吡啶溶解于惰性有机溶剂中，向其中加入将[1231碘块溶解于水的溶液、酸和氧化剂，使其反应以得到作为目标化合物的2-[4，-(3"-氟丙氧基)苯基-6-[1231碘咪唑并[1，2-a]吡啶。作为溶解该前体化合物的惰性有机溶剂，可以使用与标记前体和[1231碘块没有反应性的各种溶剂，优选可以使用甲醇。咪唑并[l，2-a吡啶与[18F氟化物离子反应。H.合成上述式(3)或(4)的化合物的方法(放射性卣素标记化合物的前体化合物的合成方法)下面，以6-三丁基甲锡烷基-2-[4'-(2"-羟基乙氧基)苯基咪唑并[1，2-a]吡啶为例，描述根据本发明的一个实施方案合成放射性卣素标记的化合物的前体化合物的方法。吡啶，首先，将4，-羟基苯乙酮与溴化铜反应，制备2-溴-4'-羟基苯乙酮(图2-l，工序1)。此时，可以根据普通方法来进行该反应，例如在文献King,L.CarrollandOstrum，G.Kenneth,JournalofOrganicChemistry,1964，29(12),p.3459-3461中所述的方法。然后，将上述制备的2-溴-4'-羟基苯乙酮与2-氨基-5-碘吡啶反应，以制备2-(4，-羟基苯基)-6-碘咪唑并1，2-31吡啶(图2-1，工序2)。可以根据下述方法来完成该工序。吡啶(图2-1，工序4)。所使用的碳酸钾的量是可以中和在反应期间由l-溴-2-(叔丁基二苯基曱硅烷氧基)乙烷产生的氢溴酸的量，典型的摩尔比是副原料l-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷的约2~3倍。此外，可以使用相对于反应底物过量的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷，典型的摩尔比是反应底物2-(4'-羟基苯基)-6-碘咪唑并l，2-a吡啶的约1.5倍。22吡啶与[18F氟化物离子反应。咪唑并[l，2-a吡啶(图1-1,工序3)。将85mg(相当于0.24mmol)的6-溴-2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶溶解于10mL的二喁烷中，向其中加入2mL的三乙胺。然后，向其中加入185jiL(相当于0J6mmol)的二(三丁基锡)和20mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在90。C下搅拌24小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过制备型TLC(洗脱液己坑/乙酸乙酯=6/4)精制残留物。再通过再循环制备型HPLC(HPLC装置LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色镨柱2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相氯仿)精制所得粗产物，得到42mg(相当于74.2jimol)的6-三丁基曱锡烷基-2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基]咪唑并[l，2-a吡啶(图1-1，工序4)。咪唑并[l，2-a吡啶的甲醇溶液(浓度lmg/mL)中，加入100jiL的1mol/L的盐酸，ll.lMBq的[12511碘化钠(体积为20nL)和10的10%(w/v)过氧化氢。在将该混合物在室温下静置IO分钟后，在下述条件下进行HPLC，以获得2-[4'-(3'，-氟丙氧基)苯基-6-[1251碘咪唑并[1，2-3吡啶极分。吡啶。所获得的化合物的放射性活度是5.5MBq(在合成刚刚结束时)。此外，在下迷条件下进行TLC分析，结杲，该化合物的放射化学纯度是96.0%。-6-卩"I殃咪唑并[l，2-a吡啶。用lmL的水冲洗该柱，然后让lmL乙醇通过，以洗脱2-[4'-(3"-氟丙氧基)苯基-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是112-153MBq。此外，在与实施例I-2相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97.0%。『00871实施例1-4:6-溴-244，-(3"-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基l咪唑并『l,2-al吡啶的合成将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4'-羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-溴吡咬溶解于50mL乙腈中。在105。C下，将所得溶液在油浴中加热回流6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在20mL水和20mL曱醇的混合溶液中。然后，向其中加入约25mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4，-羟基苯基)咪唑并[1，2-ap比咬(图1國2,工序2)。0090将1.45g(相当于5.0mmol)充分干燥除去水分的6-溴-2-(4'-羟基苯基)咪唑并[l，2-a吡啶溶解于50mL的N，N-二曱基曱酰胺中，向其中加入2.07g(相当于15.0mmol)的碳酸钾。用680jiL(相当于7.5mmol)的3-溴-l-丙醇补充该混合物，然后在室温下搅拌17小时。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，用氯仿萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从甲醇中重结晶所得粗产物，得到1.28g(相当于3.67mmol)的6-溴-2-[4'-(3"-羟基丙氧基)苯基咪唑并[l，2-a吡啶(图1-2，工序3)。咪唑并[l，2-a吡啶溶解于10mL的吡啶中，在水浴下加入197mg(相当于l.Ommol)的对甲苯磺酰氯。在将反应溶液在室温下搅拌16小时后，将其倒入水中，用氯仿萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过再循环制备型HPLC(HPLC装置LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；柱2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相氯仿)精制所得粗产物，得到87mg(相当于0.17mmol)的6-溴-2-[4'-(3"-对曱苯磺酰氧基丙氧基)苯基〗咪唑并[l，2-a吡啶(图1-2，工序4)。咪唑并[1，2-a吡啶的NMR测定结果(内标物四甲基硅烷)如下所示。29吡啶和780mg(相当于2.97mmol)的三苯基膦。再向其中加入6mL的N,N-二甲基甲酰胺，以完全溶解内容物。向该反应混合物中，加入0，58mL(相当于2.95mmol)的偶氮二甲酸二异丙酯。在将反应混合物在室温下搅拌17小时后，浓缩反应溶液。通过快速硅胶柱色谦(洗脱液己烷/乙酸乙酯=65/35)精制所得粗产物。从包含目标化合物的极分中滤出氯仿中的不溶物质。此外，通过再循环制备型HPLC(HPLC装置LC-卯8(商品名；日本分析工业公司制)；柱2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相氯仿)精制所得粗产物，得到79.7mg(相当于164nmol)的6-溴-2-[4，-(2"-对曱苯磺酰氧基乙氧基)苯基I咪唑并[l，2-a吡啶(图1-3，工序4)。咪唑并[l，2-a]吡啶。将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4'-羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-溴吡啶溶解于50mL乙腈中。在105。C下，将所得溶液在油浴中加热回流6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在20mL水和20mL曱醇的混合溶液中。然后，向其中加入约25mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4，-羟基苯基)咪唑并[1，2-a吡啶(图1-4,工序2)。-6-碘咪唑并[l，2-a]吡啶。"F-NMR(溶剂氯仿-dl，共振频率470MHz):6-222.09(dd，2JHF=47.0Hz，3JHF=25.9Hz)。01261参考例1-3:6-溴-2-〖4，-(2"-氟乙氣基)苯基l咪唑并fl,2-al吡啶(非放射性氟化形式)的合成将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4'-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流所得混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇=20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4'-羟基苯乙酮(图l画6，工序1)。将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4'國羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-溴吡啶溶解于50mL乙腈中。在105。C下，将所得溶液在油浴中加热回流6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在20mL水和20mL甲醇的混合溶液中。然后，向其中加入约25mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4'-羟基苯基)咪唑并[1，2-a吡啶(图1-6,工序2)。-6-碘咪唑并l，2-a吡啶。吡啶(图1-7，工序3)。-6-碘咪唑并[1，2-a吡啶的NMR测定结果(内标物四甲基硅烷)如下所示。所使用的NMR装置JNM-ECP-500(日本电子林式会社制)力-NMR(溶剂氯仿國dl，共振频率500MHz):68.35-8.33(m，1H),7.88-7.84(m,2H)，7.70(s，1H)，7.39(d，J-9.4Hz，1H)，7.31(dd，J=9.4，1.8Hz,1H)，7.01画6.97(m，2H)，4.84-4.71(m，2H)，4.30國4.22(m，2H)。p比咬(图1-8，工序2)。-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶(图1-8,工序3)。所使用的NMR装置JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)^-NMR(溶剂二甲亚砜-d6,共振频率500MHz):89.27(d，J=2.3Hz，1H)，8.55(d，J=2.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94-7.卯(m，2H)，7.06-7.02(m,2H)，4.62(dt，2JHF=47.2Hz，J=6.1，2H),4.14(t，J=6.1Hz，2H)，2.13(dquint,3JHF=25.5Hz，J=6.1Hz，2H)。"F-NMR(溶剂二甲亚砜-d6，共振频率470MHz):3画220.13(tt，MHF=47.2Hz，jJHF=25.5Hz)。01531参考例1-6:『125I1-IMPY的合成-IMPY。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是2.6MBq。此外，在与实施例I-2所述相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98.0%。01571参者例1-7:123I1-IMPY的合成根据下述工序来合成在用于评价logP辛醉和脑中蓄积性的比较例中使用的[123W-IMPY。碘化钠和10nL的lmmol/L硪化钠溶液、10jiL的10%(w/v)过氧化氢。在将混合物的溶液在50。C下静置10分钟后，将该溶液在与实施例1-2所述相同的条件下进行HPLC，以得到[mi卜IMPY极分。3，-I-BTA-0和1pmol/L的Ap"o的溶液，进行如(6)和(7)中所述的同样的操作来测定放射性水平。将所测定的放射性水平定义为背景放射性水平，用于计算抑制率(以下称作BG)。(9)使用在上述C7)和(8)中所测定的放射性水平，通过下述式(l-l)来求出抑制率。表l-3一^发明化合物的ICso。/。值<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>『02001实施例1-13到1-14，比较例1-7:基于辛醇萃取法的分配系数的测定测定采用一般已知作为化合物渗透通过血脑屏障(以下称作BBB)的指标的辛醇萃取法的分配系数(以下称作logP辛醇)。向2mL的辛醇中，加入10jiL的包含化合物I-7(实施例1-13)和化合物I-8(实施例I-14)的溶液和2mL的1Ommol/L砩酸盐緩冲液(pH7.4)，并搅拌30秒。在用低速离心机(2000rpmx60分钟)离心分离该混合液后，分别取样各lmL的辛醇层和水层，并用AutowellGamma系统(由Aloka公司制，型号ARC-301B)测定放射性计数。使用所获得的放射性计数，根据公式(l-2)计算logP辛醉。,辛醇层的放射性计数、"，、(3)将化合物1-7溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(放射性浓度为32MBq/mL)。将该溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量0.5mL，给予的放射性活度相当于16MBq)。(4)在注射后60分钟移取脑，用切片机(型号CM3050S，由LEICA制造)制成厚度10pm的脑切片。将该脑切片在成像板上膝光20小时，然后通过使用生物图像分析仪(型号BAS-2500;由富士胶片林式会社制)进行图像分析。为了检验化合物1-1，1-2，1-4和1-5的诱变性，使用鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100进行回复突变试验(以下称作Ames试验)。咪唑并l，2-a吡啶溶解于10.0mL的二喁烷中，向其中加入2.0mL的三乙胺。然后，向其中加入0.20mL(相当于0.39mmol)的二(三丁基锡)和20.1mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在90'C下搅拌9小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过快速硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=4/1)精制残留物，得到71.6mg(相当于0.131mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4，-(2"-氟乙氧基)苯基咪唑并[l，:2-a]吡啶(图1-13，工序1)。将10mL的水加入到该极分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)LightC8Cartridges,Waters公司制；填料的填充量130mg)，以使得该柱吸附收集2-[4'-(2"-氟乙氧基)苯基]-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶。用lmL的水冲洗该柱，然后让lmL乙醇通过，以洗脱2-4，-(2，，-氟乙氧基)苯基-6-1231碘咪唑并[1，2-3吡啶。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是64MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97.0%。logP辛醇=logK)(水层的放射性计数)……d誦6)-IMPY(比较例I-ll)分别溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液而分别形成的溶液(放射性浓度20-31MBq/mL)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将分别为0.05mL的这些溶液注射到各自的Wistar大鼠(7周龄)的尾静脉中。注射2，5，30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号SP-20，由OHYOKOKENKOGYOCo.,Ltd.制造)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)。按照与上述相同的方式测定整个身体的剩余部分的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(l-7)计算在各个时间点每单位脑质量的放射性分布(％ID/g)。三只动物用于实验的各个时间点。-IMPY同样的优良的向脑的转移性并具有从脑中的迅速清除性。(3)将化合物1-9溶解于包含10mg/mL的抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(该样品溶液中的放射性浓度为21MBq/mL，实施例1-31)。在硫喷妥钠麻醉下，将该溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量0.5mL,给予的放射性活度相当于11-15MBq)。为了检验化合物1-4能否诱发染色体畸变，使用中国仓鼠成纤维细胞林(CHL/IU细胞)，采用通过短期处理法的添加或不添加S9的培养系统，以及通过连续处理法的24小时培养系统，进行染色体畸变试验。对于所有的培养系统，将受试样品的添加量设定为1.2，0.6，0.3和0.15mg/mL。吡啶化合物II-42-[3'-(2"-羟基乙氧基)苯基l-6-。"Il碘咪唑并[l，2-al吡啶化合物II-52-[3'-(2"-羟基乙氧基)苯基-6-碘咪唑并[l，2-al吡啶化合物II-62-4'-(3"-羟基丙氧基)苯基-6-[1231碘咪唑并[1，2-&吡啶化合物n-72-[4'-(3"-羟基丙氧基)苯基l-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶『02781实施例2-『4，-(2'，-羟基乙氧基)苯基卜6-碘咪唑并〖l,2-al吡啶(非放射性碘化形式)的合成将200mg(相当于0.595mmol)的2-(4，-羟基苯基)-6-珙咪喳并[l，2-a吡啶溶解于3.0mL的二甲基甲酰胺，向其中加入247mg(相当于1.79mmol)的碳酸钾。然后向其中加入259mg(相当于0.714mmo1)的l-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将反应混合物在90。C下搅拌2小时后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1)精制所得粗产物，得到368mg(相当于0.595mmol)的2-4'-(2"-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶(图2-1，工序4)。-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶(图2-1，工序5)。将在实施例II國l中获得的100mg(相当于0.263mmol)的2-[4，-(2"-羟基乙氧基)苯基l-6-碘咪唑并[l,2-a]吡啶溶解于4.0mL的二噁烷中，向其中加入2.0mL的三乙胺。然后，向其中加入0.20mL(相当于0.39mmol)的二(三丁基锡)和20.1mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在90。C下搅拌21小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过快速硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/2)精制残留物，得到75.3mg(相当于0.139mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4，-(2'，-羟基乙氧基)苯基l咪唑并[l,2-a吡啶(图2-2，工序1)。碘化钠和15jiL的10。/。(w/v)过氧化氢。在将该混合物在50。C下静置10分钟后，在下述条件下进行HPLC，以获得2-[4'-(2"-羟基乙氧基)苯基卜6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶极分。HPLC条件色i普柱PhenomenexLunaC18(商品名；由Phenomenex公司制；大小4,6xl50mm)流动相0.1%三氟乙酸/乙腈=20/80—0/100(17分钟)流速1.0mL/分钟检测器紫外可见吸光光度计(检测波长282nm)和放射性计数器(Raytest公司公司制；型号STEFFI)-6-[12311碘咪唑并[1,2-31吡啶。用lmL的水冲洗该柱，然后让lmL的乙醚通过，以洗脱2-[4'-(2"-羟基乙氧基)苯基卜6-[1231碘咪唑并[1，2叫64吡啶。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是22MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97%。吡啶(图2-4，工序1)。碘化钠和15pL的10。/。(w/v)过氧化氢。在将该混合物在50。C下静置10分钟后，在下述条件下进行HPLC,以获得2-(4，-乙氧基苯基)-6-[1231碘咪唑并[1，2-a吡啶极分。HPLC条件色谱柱Ph函me阻LimaC18(商品名；由Phenomenex公司制；大小4.6xl50mm)流动相0.1%三氟乙酸/乙腈=20/80—0/100(17分钟)流速1.0mL/分钟检测器紫外可见吸光光度计(检测波长282nm)和放射性计数器(Raytest公司公司制；型号STEFFI)将10mL的水加入到该极分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)LightC8Cartridges,Waters公司制；填料的填充量145mg)，以使得该柱吸附收集2-(4，-乙氧基苯基)-6-[1231多典咪唑并[l,2-a吡咬。用lmL的水冲洗该柱，然后让lmL的乙醚通过，以洗脱2-(4'-乙氧基苯基)-6-卩"I碘咪唑并[l，2-a吡啶。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是88MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98%。TLC分析条件TLC板硅胶60Fm4(商品名；由默克公司制)展开相氯仿/甲醇/三乙胺=100/1/2检测器RitaStar(商品名；由Raytest公司制)03131参者例II-l:〖123I1-IMPY的合成根据下述工序来合成在研究logP辛醇的测定和脑中蓄积性的比较例中使用的[^I卜IMPY。3，-I-BTA-0)，将其溶解于乙醇中。将刚果红、硫磺素T和6-甲基-:2-M'-(N，N-二甲基氨基)苯基苯并噻唑(以下称作6-Me-BTA-2)，直接以市售试剂的形式称重并使用。表2-2在样品溶液中各化合物的最终浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表2-4:本发明化合物的logP辛醉值<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>r03381实施例11-10到11-11，比较例II-5:向脑中的转移性和清除性的测定-IMPY的乙醚溶液(比较例11-5)，以调节放射性浓度至8-12MBq/ml。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将分别为0.05mL的所制备的样品溶液注射到大鼠的尾静脉中。注射2，5,30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号SP-20，由OHYOKOKENKOGYOCo.，Ltd.制造)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)。此外，按照与上述相同的方式测定整个身体的剩余部分的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(2-3)计算在各个时间点的每单位脑质量的放射性分布(％ID/g)。三只动物用于实验的各个时间点。(3)将化合物II-l溶解于包含10mg/mL的抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(在样品溶液中，放射性浓度为22MBq/mL)。在石克喷妥钠麻醉的条件下，将该溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量0.5mL，给予的放射性活度相当于11-13MBq)。将300mg(相当于0.893mmol)的2-(3'-羟基苯基)-6國碘咪唑并[l，2-a吡啶溶解于5.0mL的二甲基甲酰胺，向其中加入370mg(相当于2.68mmoI)的碳酸钾。然后向其中加入357mg(相当于0.982mmo1)的l-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将反应混合物在90。C下搅拌2小时后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=3/1)精制所得粗产物，得到477mg(相当于0.771mmol)的2-[3，-(2"-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基-6-碘咪唑并[l，2-a吡啶(图2-8，工序4)。所使用的NMR装置JNM-ECP-500(日本电子株式会社制)力-NMR(溶剂二甲亚砜-d6，共振频率500MHz):S8.91(s，1H)，8.35(s,1H),7.52隱7.51(m，2H)，7.45(s,2H)，7.35(t，J=8.2Hz，1H)，6.93誦6.90(m，1H)，4.06(t，J-4.6Hz，2H)，3.75(t，J-4.6Hz,2H)。『03721实施例11-15:6-三丁基甲锡烷基-243，-(2"-羟基乙氣基)苯基1咪唑并l,2-al吡啶的合成吡啶的甲醇/二甲亚砜(混合比例9/1)混合溶液(浓度lmg/mL)60中，加入150jiL的1mol/L盐酸，15jiL的lmmol/mL碘化钠，250nL的274MBq的[1231碘化钠和15jiL的10。/。(w/v)过氧化氢。在将该混合物在5(TC下静置10分钟后，在下述条件下进行HPLC,以获得2-[3'-(2"-羟基乙氧基)苯基-6-卩"I碘咪唑并[l，2-a吡啶极分。吡啶。用lmL的水沖洗该柱，然后让lmL的乙醚通过，以洗脱2-[3'-(2"-羟基乙氧基)苯基-6-卩"I碘咪唑并[l，2-a吡啶。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是112.9MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97%。将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4'-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流所得混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇=20/1)精制所得粗产物，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4'-羟基苯乙酮(图2-10，工序1)。将987mg(相当于4.55mmol)的2画溴-4'画羟基苯乙酮和l.OOg(相当于4.55mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于50mL乙腈中。在110。C下，将所得溶液在油浴中加热回流2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在10mL水和lmL甲醇的混合溶液中。然后，向其中加入约10mL的饱和碳酸氩钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到927mg(相当于2.76mmol)的2-(4'-羟基苯基)-6-碘咪唑并[l，2-ap比啶(图2-10，工序2)。将2.00g(相当于5.95mmol)的2-(4，-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a吡啶溶解于30,0mL的二甲基甲酰胺，向其中加入2，47g(相当于17.9mmol)的碳酸钾。然后向其中加入1.51g(相当于5.95mmol)的1-溴-3-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)丙烷。在将反应混合物在室温下搅拌8天后，用饱和氯化钠溶液补充，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速硅胶柱色镨(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1)精制所得粗产物，得到1.52g(相当于2.99mmol)的2-[4，-(3"-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[l，2-a吡咬(图2-10，工序4)。吡啶(图2-10，工序5)。吡啶(图2-11,工序2)。将100mg(相当于0.288mmol)的6-溴-2-[4，-(3"-羟基丙氧基)苯基咪唑并l，2-a吡啶溶解于4.0mL的二喁烷中，向其中加入2.0mL的三乙胺。然后，向其中加入0.22mL(相当于0.43mmol)的二(三丁基锡)和22.0mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在卯。C下搅拌24小时后，减压蒸馏除去溶剂，并通过快速硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯=3/1)精制残留物，得到68.0mg(相当于0.122mmo1)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4，-(3"-羟基丙氧基)苯基咪唑并[1，2-3]吡啶81(图2-11，工序4)。所使用的NMR装置JNM-ECP-500(日本电子林式会社制)力-NMR(溶剂氯仿-dl，共振频率500MHz):S7.97(s，1H)，7.88(d，J=8.3Hz,2H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J=8.3Hz，1H)，7.14(d，J=8.7Hz，1H)，6.98(d，J=8.7Hz,2H)，4.18(t，J=6.0Hz,2H)，3.89(t，J=6.0Hz，2H)，2.08(tt，J=6.0，6.0Hz，2H),1.59誦1.49(m，6H),1.39-1.31(m，6H)，1.18國1.05(m,6H)，0.90(t，J=7.3Hz，9H)。〖03961实施例11-19:244，-(3'，-羟基丙氣基)苯基1-6-12311碘咪唑并1,2-al他咬的合成-6-[1231]碘咪唑并[1，2-&吡啶。用lmL的水冲洗该柱，然后让lmL的乙醚通过，以洗脱2-[4'-(3"-羟基丙氧基)苯基1-6-[1231碘咪唑并[1，2-3吡啶。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是219MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97%。TLC分析条件TLC板珪胶60F254(商品名；由默克乂>司制)展开相氯仿/曱醇/三乙胺=100/1/2检测器RitaStar(商品名；由Raytest公司制)04011实施例11-20到11-21，比较例II-7:基于辛醇萃取法的分配系数的测定-IMPY的乙醚溶液(比较例11-7)，调节放射性浓度至20-30MBq/ml。分别向2mL的辛醇中，加入各自的10fiL的所制备的各种样品溶液，再加入2mL的10mmol/L磷酸盐緩沖液(pH7.4)，然后搅拌30秒。在用低速离心机(2000rpmx60分钟)离心分离该混合物后，分别取样lmL的辛醇层和水层，并用AutowellGamma系统(型号ARC-301B，由Aloka制造)测定各自的放射性计数。使用所获得的放射性计数，根据公式(2-4)计算logP辛醇o,辛醇层的放射性计数、logP辛醉=logl0(水层的放射性计数)……(2-4)表2-6:本发明的化合物的logP辛醇值实验化合物logP辛醇,比较例n-7『123I-IMPY2.1实施例n-20化合物II-42.5实施例11-21化合物II-62.1『04061实施例11-22到11-23，比较例II-8:向脑中的转移性和清除性的测定用包含10mg/mL的抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释化合物II-4(实施例11-22)，化合物11-6(实施例11-23)和在参考例II-l中制备的[123I]-IMPY(比较例11-8)，以分别制备溶液(放射性浓度为20-31MBq/ml)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，分别将0.05mL所制备的样品溶液注射到Wistar大鼠(7周龄)的尾静脉中。注射2，5，30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号SP-20，由OHYOKOKENKOGYOCo.,Ltd.制造)测定放射性(以下，在本实施例中称作A)。此外，按照与上述相同的方式测定整个身体的剩余部分的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(2-5)计算在各个时间点每单位脑质量的放射性分布(％ID/g)。三只动物用于实验的各个时间点。%ID/g=Bx右重量x100…(2-5)-IMPY同样，具有很高的向脑的转移性并可以从脑中迅速清除。表2-7:在静脉注射后，本发明的化合物在脑中的放射性分84布(大鼠)<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>04121实施例11-24到11-25:脑中淀粉状蛋白的图像的确认[O413(1)将APh42(和光纯药工业公司制)溶于磷酸盐緩沖液(pH7.4)，并在37。C下振荡72小时，以获得lmg/mL的凝集Ap的混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。(3)制备将化合物II-4溶解于包含10mg/mL的抗坏血酸的生理盐水溶液而得到的样品溶液(放射性浓度为30MBq/mL，实施例11-24),和将化合物II-6溶解于包含10mg/mL的抗坏血酸的生理盐水溶液而得到的样品溶液(放射性浓度为30MBq/mL，实施例11-25)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将该溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量0.5mL，给予的放射性活度相当于11-15MBq)。(4)在注射后60分钟移取脑，用切片机(型号CM3050S,由LEICA制造)制成厚度10nm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光20小时，然后通过使用生物-图像分析仪(型号BAS-2500;由富士胶片林式会社制)进行图像分析。[0417(5)在用生物-图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(由尼康公司制；型号TE2000-U型；激发波长400-440nm;检测波长470nm)进行显像。从而证明了淀粉状蛋白沉淀于切片上(图2-12和图2-13)。[0418图2-12和图2-13显示了通过大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如这些图所示，施用了化合物II-4和II-6的检体中，在注射淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。在放射自显影图上，在注射淀粉状蛋白的位点以外的位点上几乎观察不到放射性的蓄积。由硫磺素T染色的结果，证明了在放射性蓄积的位点上存在着淀粉状蛋白(图2-12和图2-13)。这些结果启示，化合物II-4和II-6具有在脑内淀粉状蛋白上蓄积的性质，并且具有使脑内淀粉状蛋白显像的能力。产业实用性[0419本发明的化合物可以在诊断领域使用。权利要求1.下述式(1)所示的化合物或其盐其中，A1、A2、A3和A4各自独立地表示碳或氮，R1是卤素取代基，R2是卤素取代基，且m是0-2的整数，条件是R1和R2中的至少一个是放射性卤素取代基，A1、A2、A3和A4中的至少一个表示碳，R1与A1、A2、A3或A4所示的碳相连。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A"A2、A3和A4中的至少三个表示碳。3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中，A"A2、As和A4全部表示碳。4.权利要求l-3任一项所述的化合物或其盐，其中，W选自18F、76Br、123I、1241、1251和1311。5.权利要求l-4任一项所述的化合物或其盐，其中，R"选自18F、76Br、123I、1241、1251和1311。6.下述式(2)所示的化合物或其盐(2)其中，A5、A6、入7和As各自独立地表示碳或氮，Rs是选自非放射性卣素取代基、硝基取代基、烷基链具有l-4个碳原子的三烷基曱锡烷基取代基和三苯基曱锡烷基的基团，R"是选自非放射性卣素取代基、曱磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基或芳香族磺酰氧基取代基的基团，和n是0画2的整数，条件是As、A6、A7和A8中的至少一个表示碳，R3与A5、A6、入7或As所示的碳相连。7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中，A5、A6、A7和As中的至少三个表示碳。8.权利要求7所述的化合物或其盐，其中，A5、A6、A7和As全部表示碳。9.权利要求6-8任一项所述的化合物或其盐，其中，R"选自氯、碘、溴、硝基取代基、三曱基甲锡烷基取代基、三丁基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基取代基。10.阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，包含下述式(l)所示的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，A!、A2、A3和A4各自独立地表示碳或氮，W是离素取代基，RZ是面素取代基，且m是0-2的整数，条件是W和ie中的至少一个是放射性卣素取代基，A"A2、A3和A4中的至少一个表示碳，W与ApA2、A3或A4所示的碳相连。11.权利要求10所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，ApA2、A3和A4中的至少三个表示碳。12.权利要求11所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，&、A2、A3和A4全部表示碳。13.权利要求10-12任一项所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，W选自18F、76Br、123I、1241、1251和1311。14.权利要求10-13任一项所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，R2选自18F、76Br、123I、124I、1251和1311。15.下述式(3)所示的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，A9、A10、Au和Au各自独立地表示碳或氮，R5是放射性卣素取代基，W是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二曱基氨基和氰基的基团，且p是0-2的整数，条件是A9、A1()、An和Au中的至少一个表示碳，R5与A9、A10、Au或Au所示的碳相连。16.权利要求15所述的化合物或其盐，其中，A9、A1Q、Au和Au中的至少三个表示碳。17.权利要求16所述的化合物或其盐，其中，A9、A1((、An和Au全部表示碳。18.权利要求15-17任一项所述的化合物或其盐，其中，Rs选自18F、76Br、123I、124I、1251和1311。19.下述式(4)所示的化合物或其盐:<4)其中，A13、A14、Am和Aw各自独立地表示碳或氮，W是选自非放射性卣素取代基、硝基取代基、烷基链具有l-4个碳原子的三烷基铵基团、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基的基团，RS是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二曱基氨基和氰基的基团，且q是0-2的整数，条件是Au、A14、A^和A"中的至少一个表示碳，R7与A13、A14、Au或Aw所示的碳相连。20.权利要求19所述的化合物或其盐，其中，A13、A14、Am和Aw中的至少三个表示碳。21.权利要求20所述的化合物或其盐，其中，A13、A14、Am和Aw全部表示碳。22.阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，包含下述式(3)所示的化合物或其盐其中，A9、A1()、An和Au各自独立地表示碳或氮，RS是放射性卣素取代基，W是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基和氰基的基团，且p是0-2的整数，条件是A9、A10、Au和Au中的至少一个表示碳，R5与A9、A10、An或Au所示的碳相连。23.权利要求22所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，A9、A10、Au和Au中的至少三个表示碳。24.权利要求23所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，A9、A10、Au和Au全部表示碳。25.权利要求22-24任一项所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，R5选自18F、76Br、123I、124I、1251和1311。全文摘要本发明涉及对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物，其显示了从正常组织中非常迅速的清除率，并抑制毒性例如诱变性。提供了右述式(1)所示的化合物或其盐，以及包含式(1)所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，式中，A<sub>1</sub>、A<sub>2</sub>、A<sub>3</sub>和A<sub>4</sub>各自独立地表示碳或氮；R<sup>1</sup>是卤素取代基；R<sup>2</sup>是卤素取代基；m是0-2的整数，条件是R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>中的至少一个是放射性卤素取代基，A<sub>1</sub>、A<sub>2</sub>、A<sub>3</sub>和A<sub>4</sub>中的至少一个表示碳，R<sup>1</sup>与A<sub>1</sub>、A<sub>2</sub>、A<sub>3</sub>或A<sub>4</sub>所示的碳相连。文档编号C07D471/00GK101466711SQ20078002140公开日2009年6月24日申请日期2007年5月15日优先权日2006年5月19日发明者中村大作,奥村侑纪,谷藤树之,高崎新也申请人:日本医事物理股份有限公司