作为蛋白激酶抑制剂的经取代3-氰基吡啶的制作方法

专利名称：：作为蛋白激酶抑制剂的经取代3-氰基吡啶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能够抑制蛋白激酶的经取代3-氰基吡啶(也称为烟腈)。本发明还涉及制备经取代氰基吡啶的方法和其使用方法。举例来说，本发明的化合物可适用于治疗自体免疫和炎症性疾病，诸如哮喘和关节炎。
背景技术：
：蛋白激酶是催化磷酸基从三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)转移到蛋白质上的氨基酸残基(例如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)的酶。这些蛋白激酶的调控对于多种细胞事件(包括增生和迁移)的控制至关重要。很多疾病与由这些激酶介导的异常细胞事件相关联，所述疾病包括多种炎症性疾病和自体免疫疾病，诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和关节炎症。参见例如塞莱克-阿达卡米.斯(Salek-Ardakami,S.)等人，(2004)，免疫学杂志U/mm""o/og;y),173(10):6440-47;玛仕兰德.比(Marsland,B.)等人，(2004)，实验医学杂志UAZ".)，200(2):181-89;坦.斯(Tan，S)等人，(2006)，免疫学杂志(丄/m画oZ。gy),176:2872-79;塞莱克-阿达卡米'斯(Salek-Ardakami，S.)等人，(2005)，免疫学杂志(/./mmmofcg>0，175(11):7635-41;安德森'肯(Anderson,K.)等人，(2006)，自体免疫"咖',臓>0'39(6):469-78;海莉.阿(Healy，A.)等人，(2006)，免疫学杂志(/./m附画/，),177(3):1886-93;孙.兹(Sun,Z.)等人，(2000)，自然(iVamre)，404:402-7;和培费霍弗希(Pfeifhofer，C.)等人，(2003)，实验医学杂志(/.Ex;U.)，197(11):1525-35。一类丝氨酸/苏氨酸激酶是蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)家族。这一组激酶由10个共享序列和结构同源件的成员组成。PKC分为3组且包括典型、新颖和非典型亚型。0亚型(PKCe)是新颖钙非依赖性PKC类别的成员(W耳.吉(Baier，G.)等人，(1993)，生物化学杂志(/.C7e肌)，268:4997-5004)。PKC9高度表达于T细胞中(米查克'赫(Mischak，H)等人，(1993),欧洲生化学会联合会快报(F￡fl52>.)，326:51-5)，其中报导在肥大细胞(刘.依(Liu，Y.)等人，(2001)，白血球生物学杂志(丄Let(toc.69:831-40)、内皮细胞(玛提拉.皮(Mattila,P.)等人，生命科学(L!/eSd.)，55:1253-60)和骨骼肌(贝耳'吉(Baier,G.)等人，(1994),欧洲生物化学杂志(/.i5!'oc/iem.)，225:195-203)中存在一些表达。已展示PKCe在T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)介导的28信号转导中发挥至关重要的作用(坦.斯.利(Tan,S丄.)等人，(2003)，生物化学杂志/.)，376:545-52)。具体来说，已观察到，如两种非依赖性PKC0敲除小鼠品系所证明，抑制PKC9信号转导将在T细胞活化和A细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)产生中产生缺陷(孙.兹(Sun，Z.)等人，(2000)，自然(iVamre),404:402-7;培费霍弗.希(Pfei歸er,C.)等人，(2003)，实验医学杂志(丄E;cpU.)'197:1525-35)。也已展示，PKCe缺乏小鼠在Th2依赖型鼠类哮喘模型中展示肺部炎症减弱和气管高反应性(airwayhyperresponsiveness，AHR)，而病毒清除和Thl依赖型细胞毒性T细胞功能方面无缺陷(博格-布朗'尼'尼(Berg-Brown,N.N.)等人，(2004)，实验医学杂志(/.Met/.)，199:743-52;玛仕兰德.比'杰(Marsland，B丄)等人，(2004)，实验医学杂志(/￡>pU.),200:181-9)。Th2细胞反应减弱导致白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)和免疫球蛋白E(immunoglobulinE，IgE)的含量降低，从而造成AHR和炎症性病理生理学。还存在证据证明PKCe参"肥大细胞的IgE受体(FceRI)介导的反应(刘.依(Liu，Y.)等人，(2001),A血球生物学杂志(/.Le"oc.編.)，69:831-840)。在人类培养肥人细胞(human-culturedmastcells,HCMC)中，已证明PKC激酶活性在FceRI交联后快速(少于5分钟)定位于膜(奇玛塔.米(Kimata,M.)等人，(1999)，生物化学生物物理的研究和交流(S/oc/zem.5ZoM，尺".)，257(3):895-900)。检查源自野生型和PKC9缺乏小鼠的骨髓肥大细胞(bonemarrowmastcell，BMMC)的活体外活化的最近研究展示在FceRI交联后，与来自野生型小鼠的BMMC相比，来自PKC9缺乏小鼠的BMMC产生降低含量的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-alpha，TNFa)和白细胞介素-13(IL-13),从而表明PKC0除对T细胞活化以外，在肥大细胞细胞激素产生中也具有潜在作用(希莱塔.阿.比(Ciarletta，A.B.)等人，(2005)，2005年美国胸腔协会国际会议海报展示(posterpresentationatthe2005AmericanThorasicSocietyInternationalConference))。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途径(由MAP激酶(MAPK)(例如erk)禾flMAPK激酶(MAPKK)(例如mek和其底物)组成)的丝氨酸/苏氨酸激酶。激酶mf家族的成员使mek上的残基磷酸化。细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)(包括cdc2/细胞周期素B、cdk2/细胞周期素A、cdk2/细胞周期素E和cdk4/细胞周期素D等等)足调控哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。这些称为PKA或环AMP依赖型蛋白激酶和PKB(Akt)的激酶在信号转导途径中发挥重要作用。29酪氨酸激酶(Tyrosinekinase,TK)分为两类非跨膜TK和跨膜生长因子受休TK(RTK)。诸如表皮牛长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)的牛长因子"lJ其在细胞表面上的搭配物RTK的胞外域结合，这活化RTK，从而起始控制多个细胞反应的信号转导级联。除EGF以外，还存在数种其它RTK，包括FGFR(成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)的受体)；flk-1(也称为KDR)和flt-1(血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的受体)；和PDGFR(血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)的受体)。其它RTK包括tie-1和tie-2、集落剌激因子受体、神经生长因子受体和胰岛素样生长因子受体。除RTK以外，还存在另一TK家族，称为胞浆蛋白或非受体TK。胞浆蛋白TK具有内在激酶活性，存在T细胞浆和细胞核中冃.参与多种信3转导途径。存在很多非受体TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk和激酶Src家族(Srcfamilyofkinase,SFK)(包括Src、Lck、Lyn、Fyn等等)。某些吡啶和嘧啶衍生物已指明为激酶抑制剂。当与本发明的化合物相比时，这些化合物在性质与不同位置处的取代基的放置方面不同。
发明内容本发明涉及式I的经取代3-氰基吡啶和其医药学上可接受的盐、水合物和酯，其中R1、W和X如本文中所述而定义。本发明还涉及医药组合物，其包括医药学有效量的一种或一种以上式I化合物(包括其医药学上可接受的盐、水合物和酯)和医药学上可接受的载剂或赋形剂。本发明另一方面涉及制备式I化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和酯的方法。本发明还提供使用式I化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和酯的方法。在一些实施例中'本发明提供治疗自体免疫和炎症性疾病的方法，这些疾病诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和关节炎症，所述方法包括向包括人类的哺乳动物投与治疗有效量的一种或一种以上式I化合物(或其医药学上可接受的盐、水合物或酯)。长沐溫琉^AI4t^.遂普^阿盟*±^.碟滩3薛>7K^tJ普驟，解*:x薛sa)-NR"-Y-,b)-O-Y--c)-s(o)HTY-,d)，S(0)3NR"-YJe)-NR"s(or-Y-,f)-c(o)NR"-Y->g)-门(s)NR"-Y-,h)-NRWC(o)-Y—>i)-NR"c(s)-Y-,j),c(0)9k)-oc(o)-Y-著1)^1fr镍；Y浙逾突圧驾B4翁i-薛皿a)h浮cl,一。竊鹏，b)Z:浮c2-5s鹏yc)hf々c2.10洚鹏，R一薛sa)cl.lo缩s,b)C3-I4WF^辦"c)3-14^發s^缩s(cycl。heteroalkyl)，d)C8.14饿5f^辦普e)5-147t柴冰鹏，^4"^鹏H离t，il隙l-4+,Y-R"齊^;R"併被s-4i驾Bt翁5:瞎sa)H,b)c,.10;^斛，c)C2-,。S鹏"d)C2.5洚鹏普e)cl.l。脸f^输鹏；R"-併被^圧淳a-渰^z:薛血a)欧*,b)-cc)-Nod)滩3鹏>e)-O-Y-R,f)-Np^-Y-R\g)-N(o)R。-Y-R\h)-S(or-Y-R",i)，S(0)39Y-R\j)-S(0)3NR。-Y-R\k)-C(O)-Y-R,1)c(o)o-Y-R\m)-c(o)NR,Y,R\n)-C(S)NR。-Y-R\o)cl-5^辦，p)门2-10讓辦/q)门2-10:^:鹏>r)CI,io跌f^缩鹏，s)C3二45f^,-t)门6二4冰鹏>u)3二4^發^缩鹏fpv)5-14^浙冰辦，^io)-V)^-g离琉勞战1-4+-￥-1^鹏^劳^;R"掛被突圧望s4渰i择ga)H,b)-c(o)，c)-C(O)ORZd)c一.一o^粥，e)C2-5讓粥>f)C2-I0洚鹏yg)c-.-o欧f^^辦^h)C3.-4WF缩鹏^i)C6.-4WS^j)3,14^楚J^R。fpR"併逾突圧as4翁^:摔皿a)H,b)6-Y,R7c)-s(or-Y-R。>d)-S(0)30-Y-RJe)-C(O)-Y-R9、f)-C(O)O-Y-R9、g)-C(O)NR'0-Y-R11、h)-C(S)NR"-Y-R11、i)CM0烷基、j)C2-,o烯基、k)C2-m炔基、1)C,-,o卤代烷基、m)(23-|4环烷基、n)0>_14芳基、o)3-14元杂环烷基和p)5-14元杂芳基，其中i)-p)各自视情况经1-4个-Y-RS基团取代；R8在每次出现时独立选自a)卣素、b)-CN、c)-N02、d)氧代基、e)-O-Y-R9、f)-NR10-Y-R11、g)-N(0)R'o-Y-R11、h)-S(0)m-Y-R9、i)-S(0)mO-Y-R9、j)-S(O)mNR'o-Y-R11、k)-C(O)-Y-R9、1)-C(O)O墨Y-R9、m)-C^CONRW-Y-R11、n)匿C(S)NR'o陽Y-R11、o)CM0烷基、p)Cwo烯基、q)C2-u)炔基、r)Cwo卤代烷基、s)<:3_14环烷基、t)C^4芳基、u)3-14元杂环烷基和v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经l-4个-Y-R。基团取代；R9在每次出现时独立选自a)H、b)-C(O)-Cmq院基、c)-C(O)OH、d)-C(0)0-C,—m烷基、e)C卜,o烷基、f)C2-,o烯基、g)C2.,Q炔基、h)CMQ卤代烷基、i)C^4环烷基、j)Cw4芳基、k)3-14元杂环烷基和1)5-14元杂芳基，其中d-m垸基、C2-m烯基、C2_l0炔基、,o卤代烷基、Cw4环烷基、C6.,4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自视情况经l-4个-Y-R^基团取代；1110禾卩R"在每次出现时独立选自a)H、b)-OH、c)-SH、d)-NH2、e)-NH-C卜10烷基、f).N(Cwo烷基)2、g)-S(OV-Cwo烷基、h)-S(0)2OH、i).S(0)^OC,—,o烷基、j)-C(O)-Cwo垸基、k)-C(O)OH、1)-C(O)-OCwo烷基、m)-C(0)NH2、n)-C(O)NH-C,-,o烷基、o)-C(0)N(CMQ烷基)2、p)-C(S)NH2、q)-C(S)NH-Cmo烷基、r)-C(S)N(CM0烷基)2、S)Cwo垸基、t)Cwo烯基、U)C2-,Q炔基、v)Cwo烷氧基、w)C,-m卤代垸基、x)Cw4环垸基、y)C6-"芳基、z)3-14元杂环烷基和aa)5-14元杂芳基'其中C卜,o烷基、C^。烯基、C2.k)炔基、CMQ烷氧基、C"k)卤代烷基、Cw4环烷基、C6-,4芳基、3-14元杂环垸基和5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代R"在毎次出现时独立选自a)卤素、b)-CN、c)-N02、d)氧代基、e)-OH、f)-NH2、g)-NH(Cm。院基)、h).N(Cw。烷基)2、i)-SH、j)-S(O)m-C,.,o烷基、k)-S(0)2OH、1)-S(0)m-OCwo烷基、m)-C(0)-Cu。烷基、n)-C(0)OH、o)-C(0)-0C^烷基、p)-C(0)NH2、q)陽C(O)NH-C,-u)院基、r)-C(O)N(Cwo烷基)2、s)-C(S)NH2、t)-C(S)NH-CM。烷基、u)-C(S)N(C"k)烷基)2、v)CMQ烷基、w)C2-k)烯基、x)Cwo炔基、y)Cu垸氧基、z)Cu卤代烷基、aa)Cw4环烷基、ab)(^6-|4芳基、ac)3-14元杂环烷基和ad)5-14元杂芳基；且m为0、1或2。32在一些实施例中，吡啶环可在氮原子上经氧化以提供具有式I'的相应N-氧化物:其中R1、W和X如本文中所定义。在一些实施例中，X可选自-NRS-Y-、-O-Y-和共价键。举例来说，X可选自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-O-和共价键。在特定实施例中，X可为-NH-。在某些实施例中，R'可为C、,4多环(例如双环或二环)芳基或5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-W基团取代，其中Y和R"如本文(1'所定义。举例来说，Ri可选自苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、H引唑基、茚基、茚满基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、吲哚啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基和四氢蔡基，其屮这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R"基团取代，其中Y和W如本文中所定义。在特定实施例中，R'可为B引哚基或吡咯并吡啶基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-W基团取代，其中Y和W如本文中所定义。举例来说，R'可为1H-吲哚-4-基、lH-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基或1H-吲哚-7-基，其中这些基团各自可视情况经l-4个独立选自卤素、Q-4烷基和dv烷氧基的基团取代。在其它实施例中，W可为Cw4环烷基或3-14元杂环垸基，其中这些基团各自可视情况经1—4个-Y-W基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。举例来说，W可选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-W基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。在一些实施例中，Y在每次出现时可独立地为二价Cm院基或共价健，且R"在每次出现时可独立地为-(CH2)n-NR6-Y-r7或Cm院基，其中n可为O、1、2、3或4，且Y、r6和r7如本文中所定义。33在一些实施例中，W可选自苯基、<:8-14芳基和5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经l-4个独立选自-Y-I^和-0-Y-114的基团取代，其中Y和W如本文中所定义。举例来说，W可选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、n引哚基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚满基、茚基、异噻唑基、站嗪基、吡唑基、四氢萘基、异噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基和吡咯基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立选自-Y-R4和-O-Y-R4的基团取代，其中Y和R4如本文中所定义。在某些实施例中，f可为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中D1、D"和DS可独立地为H、-丫-114基团或-0-丫-114基团，其中Y和R"如本文中所定义。举例来说，D1、02和D中至少一个可为-Y-W基团或-0-Y-R"基团'其中Y在每次出现时可独立地为二价CM烷基或共价键，且R"在每次出现时可独立选自卤素、-CN、-N02、-O陽Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C,.,o烷基、C,-,o卤代烷基、(23-|4环烷基、<:6.14芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中Cmo院基、1()卤代烷基、Cw4环烷基、C"4芳基、3-14元杂环垸基和5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代'其中Y、R5、R6、R7和R8如本文中所定义。在某些实施例中，D1、02和DS中至少一个可为-0-(CH2)n-R"基团，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4,且R"在每次出现时可独立选自F、Cl、Br、-N02、-0-Y-R5、-NR6-Y-R7、S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)NR6-Y-R7、d.,o烷基、C3—14环烷基、C6—l4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中Cmq院基、Cw4环烷基、C"4芳基、3-14元杂环垸基和5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代'其中Y、R5、R6、R7禾BR8如本文中所定义。在特定实施例中，D1、D2和D3中至少一个可为-0-(012)1^1^-丫-117或-0-(012)-3-14元杂环烷基，其中3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R6、R和R8如本文中所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在一些实施例中，D1、02和D3中至少一个可为-(CH2)nNR6-Y-R7或-(CH2、-3-14元杂环烷基，其中3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-y-R8基团取代，y、r6、W和rS如本文中所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在D1、02和D3中至少一个可为-0-(CH2)nNR6-Y-R7基团或-(CH2)nNR6-Y-R7基团的实施例中，-0-(CH2)nNR6-Y-R7基团禾B-(CH2)。NR6-Y-R7基团可分别为-0-(CH2)nNH-Y-R7或-0-(CH2)nN(CH3)-Y-R7禾口-(CH2)nNH-Y匿R7或-(CHAN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出现时可独立地为二价d—4烷基或共价键，且R卩在每次出现时可独立选自-0-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-CCCONR'g-Y-R1^Cmo院基、(23_14环烷基、C6—l4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中d-u)烷基、Cw4环垸基、C6-,4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自可视情况经l-4个-Y-R。基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。举例来说，Cw4环垸基、C^4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基可选自环戊基、环己基、苯基、吡咯垸基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R^基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。在D1、02和D3中至少一个可为-0-(CH2)n-3-14元杂环烷基或-(CH2)n-3-14元杂环烷基的实施例中，3-14元杂环烷基可选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和硫代吗啉基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R8基团取代，其中Y和RS如本文中所定义。举例来说，Y在每次出现时可独立地为二价CM烷基或共价键，且R8在每次出现时可独立地为氧代基、-O-Y-R9、-NRW-Y-R11、-S(0)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、C,.u)烷基、C3.,4环烷基、Cw4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基'其中Cwo烷基、Cw4环烷基、Cw4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R"基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。举例来说，Cw4环烷基、Cw4芳基、3-14元杂环垸基和5-14元杂芳基可选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R^基团取代'其中Y和R^如本文中所定义。或者或同时，D'、D2禾BD3中至少一个可选自卤素、-CN、-N02、-S(O)rY-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、Cwo垸基和Cwo卤代烷基'其中Y、35R5、Re和W如本文中所定义。在一些实施例中，D1、02和DS中至少两个可为-0-(CH2)n-I^基团，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4,且W在每次出现时可独立选自F、Cl、Br、-N02、-0-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(0)NR6-Y-R7、CM。烷基、(:3—|4环烷基、C6—l4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中Cmo院基、C;M4环烷基、C6-"芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-RS基团取代，其中Y、R5、R6、R7和R8如本文中所定义。在某些实施例中，D、DZ和DS中至少两个可独立地为-0-CH3基团或-0-(CH2VO-Y-R5基团，其中Y和W如本文中所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在某些实施例中，D1、02和DS中的两个可为-0-CH3基团。在其它实施例中，D1、W和D3中的两个可为-0-(CH2VO-Y-R5基团或者-0-CH3基团禾口-0-(CH2VO-Y-R5基团，其中Y和W如本文中所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在某些实施例中，D1、02和D3中至少一个可为-0-CH3，且D1、02和03中至少一个可为—0-(CH2)nNR、Y-R基团或-0-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中3-14元杂环烷基可视情况经1-4个-Y-R8基团取代，其中Y、R6、117和R8如本文中所定义且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在一些实施例中，D1、02和03中的一个可为其中RS在每次出现时可独立选自-0-Y-R9、-NR10-Y-R11、(:6-14芳基和5-14元杂芳基'其中C6-,4芳基和5-14元杂芳基各自可视情况经l-4个-Y-R^基团取代'其中Y、R9、R1()、R"和1112如本文中所定义，且n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4。在某些实施例中，D1、02和03中至少一个可为(:6-14芳基或5-14元杂芳基'其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-R8基团取代'其中Y和r8如本文中所定义。举例来说，D1、D和D3中至少一个可选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、妣咯基和噻吩基，其屮这些基团各自可视情况经1-4个-Y-rs基团取代，其中Y和rS如本文中所定义。在特定实施例中，Y在每次出现时可独立地为C,-4烷棊或共价键'且R8可独立选自卤素、墨CN、-N02、-O-Y-R9、-NR"-Y-R11、-C(O)-Y-R9、-C(0)NR'Q-Y-R11、36-S(0)2-Y-R9、-3(0)^1^-^1111和视情况经Cm院基取代的3-14元杂环烷基，其中Y、R9、R"和R"如本文中所定义。在其它实施例中，W可为CV,4双环芳基或5-14元杂芳基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立选自-丫-尺4基团和-0-丫-尺4基团的基团取代，其中Y和W如本文中所定义。在特定实施例中，W可选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己垸基和二苯并呋喃基，其中这些基团各自可视情况经1-4个独立选自-((^2)11-114基团和-0-(CH2VR、基团的基团取代，其中n在每次出现时可独立地为0、1、2、3或4，且W在每次出现时可独立地为-NRe-Y-I^或视情况经1-4个-Y-RS基团取代的3-14元杂环烷基，其中Y、R6、W和r8如本文中所定义。举例来说，R4可为-0-(CH2)nNH-Y-R7、-0-(CH2)nN(CH3)-Y-R7、-(CH2)nNH-Y-R7或-(CH2)nN(CH3)-Y-R7，其中Y在每次出现时可独立地为二价C,V烷基或共价键，且R7在每次出现时可独立选自-O-Y-R9、-C(O)-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、-C(O)NR'0-Y-R11、C卜,o烷基、C3-,4环烷基、C^4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中C,—m烷基、Cw4环烷基、Co-"芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自可视情况经l-4个-Y-R's基团取代，其中Y和R"如本文中所定义。在特定实施例中，W可为Cw4环烷基、Cw4芳基、3-14元杂环垸基或5-14元杂芳基，其选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚垸基、二氮杂环庚垸基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R"基团取代，其中Y和1112如本文中所定义。或者，W可为-0-(CH2)n-3-14元杂环烷基或-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中3-14元杂环烷基可选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚垸基、二氮杂环庚垸基和硫代吗啉基，其中这些基团各自可视情况经1-4个-Y-rs基团取代，其中Y和r8如本文中所定义。举例来说，Y在每次出现时可独立地为二价CM烷基或共价键'且RS在每次出现时可独立地为氧代基、-O-Y-R9、-NR10-Y-Rn、-S(0)m-Y-R9、-C(O)O-Y-R9、Q-10烷基、Cw4环烷基、<:6-|4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中Cwo烷基、C3—14环垸基、Cw4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基各自可视情况经1-4个-Y-R。基团取代，其中Y和1112如本文中所定义。举例来说，W可为Cw4环烷基、C6-"芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、呋喃基、咪唑基和吡啶基，其中这些基团各自可视情况经l-4个-Y-R"基团取代，其中Y和R^如本文中所定义。本发明的化合物包括下表1中所呈示的化合物。表l化合物名称1015-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-n引哚-5-基氨基)烟腈1024-(2,l,3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈1035-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(异喹啉-5-基氨基)烟腈1045-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)烟腈1055-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(5,6，7,8-四氢萘-l-基氨基)烟腈1064-(2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈1074-(2，3-二氢-lH-茚-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈1085-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-6-基氨基)烟腈1095-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)烟腈1105-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-喷哚-5-基嵐基]烟腈1114-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈1125-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)烟腈1135-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1145-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈1155-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1165-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1175-(3'-氨基联苯-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)烟腈1185-(4'-氰基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1195-(4'-氨基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈120N-n'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-基)乙酰胺1214-(m-^哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-4-基苯基)烟腈1223'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺1233'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环戊基联苯-4-甲酰胺1244-(lH-刚哚-5-基氨基)-5-[3-(lH-吡咯-3-基)苯基]烟腈1255-(2-溴苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈1265-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈1274-(lH』引哚-5-基氨基)-5-(3'-甲基联苯-3-基)烟腈1284-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-(4'-甲基联苯-3-基)烟腈1295-(2'-氯联苯-3-基)-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)烟腈1305-(3'-氯联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1315-(4'-氯联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1325-(3'-氰基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1333'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-3-甲酸1343'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]联苯-4-甲酸1353'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]联苯-4-甲酸1364-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]烟腈1374-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-3-基苯基溯腈38<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>化合物名称1805-{3-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-4-(出-吲哚-5-基氨基)烟腈1815-(3-[2-(苯甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基卜4-(lH』引哚-5-基氨基)烟腈1824-(1^吲哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-甲氧基乙基嵐基]乙氧基}苯基)烟腈1834-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(5-甲基-1,3，4-噻」唑-2-基嵐基]乙氧基}苯基)烟腈1844-(lH-吲哚-5-基氨勒-5-(3-(5-[(4-甲基哌嗪-3-基)甲基]-2-噻吩基l苯基溯腈1854-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-噻吩基]苯基)烟腈1864-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-噻吩基]苯基l烟腈1875-(3-(5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1885—(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1894-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯基]烟腈1905-(4'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH-H引哚-5-基氨基)烟腈1915-(3'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH』引噪-5-基氨基)烟腈1925'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环戊基-2'-甲氧基联苯-4-甲酰胺1935-(2'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1945-[3-(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1955-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈1963'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基联苯-4-甲酰胺197N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酰胺1983'—[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(l-乙基丙基)联苯-4-甲酰胺1993'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺2003'—[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)B比啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)联苯-4-甲酰胺2013'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环丙基联苯-4-甲酰胺2023'-[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-环己基联苯-4-甲酰胺2033'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)联苯-4-甲酰胺204N-苯甲基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]联苯-4-甲酰胺2054-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)联苯-3-基]烟腈2064-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-[4'-(吗啉-4-基羰基)联苯-3-基]烟腈2074-(出』引哚-5-基氨基)-5-{4'-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]联苯-3-基}烟腈2083'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-环戊基联苯-3-甲酰胺2093'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(4-羟基丁基)联苯-4-甲酰胺2103'—[5-氰基-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)联苯-4-甲酰胺2113'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]联苯4甲酰胺2123'-[5-氰基—4-(lH-卩引哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)联苯-4-甲酰胺2133'—[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)联苯-4-甲酰胺2143'-[5-氰基-4-(lH』引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基)联苯-4-甲酰胺215N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酰胺2163'-[5-氰基—4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺2175-(3,4-二甲氧基苯萄-4-[(7-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]烟腈2185-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈2195-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基嵐基]烟腈'2205-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)烟腈<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>化合物名称2635-(lH-卩引哚-5-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈2645-(2，3-一.氢-l，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈2654-(lH』引哚-5-基氨基)-5-嘧啶-5-基烟腈2664-(1H-吲哚-5-基氨基)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)烟腈2674-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(2-噻吩基)烟腈2685-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)烟腈2695-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈2705-[3-(羟基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2715-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2724-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-{5-[(丙-2-炔-1-基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}烟腈2735-(5-[(丁基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2745-(5-{[(2-羟基乙基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(1H-吲哚-4-基氨基)烟腈2755-(5-U(3-羟基丙基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2764-(lH-H引哚-4-基氨基)-5-(5-{[(3-甲氧基丙基廣基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2775-(5-U(4-羟基丁基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2785-(5-[(环丙基氨基)甲基H-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2795-(5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2804-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯垸-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2814-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2824-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基H-苯并噻吩-2-基)烟腈2834-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2845-(5-([4-(羟基甲基)哌啶-l-基]甲基)-l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2855-[5-(羟基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2865"5-[(苯甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2874-(lH-H引哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-苯基乙基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)烟腈2884-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基H-苯并噻吩-2-基)烟腈2894-(lH-B引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲勒氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基溯腈2904-(出』引哚-4-基氨基)-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2915-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(吡啶-3-基氨基)烟腈2925-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈2935-f4-(二甲基氨基)苯基l-4-(lH-吲唑-6-基氨基)烟腈2945-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(5-羟基-lH-吡唑-3-基)氨基]烟腈2954-(lH-卩引唑-5-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)烟腈2964-(lH-卩引唑-6-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)烟腈2974-[(5-羟基-lH-吡唑-3-基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈2985-(3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈2994-(lH-卩引哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈3004-(lH』引哚-4-基氨基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}烟腈3015-(3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧苺苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3025—。-[2-(4-羟基哌啶-l-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3035-[3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3044-[(4-甲基-1H-卩引哚-5-基)氨基]-5-[3-(2-噻吩基)苯基]烟腈42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>化合物名称腈3445-(3-甲氧基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基]乙氧基)苯基)—4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3455-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基卜4-[(4-甲基-1/^引哚-5-基)氨基]烟腈3465-(3-溴苯基)-4-[(2-氧代-2，3-二氢-lH-吲哚-4-基)氨基]烟腈3474-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-{2-[(3-苯基丙基嵐基]乙氧基}苯基)烟腈3485-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈3495-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-吲哚-4-基)氨基]烟腈3504-[^-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}烟腈3514-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈3525-(l-苯并呋喃-3-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3534-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-苯基乙基嵐基]乙氧基}苯基)烟腈3544-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(2-吡啶-3-基乙基嵐基]乙氧基)苯基)烟腈3554-[(4-甲基-lH』引哚-5-基嵐基]-5-(4-(2-[(3-苯基丙基廣基]乙氧基)苯基)烟腈-3566'-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-3，3'-联吡啶-5-甲腈3576'-[3-(一.甲基氨基)丙氧基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-3,3'-联吡啶-5-甲腈3585-(3-羟基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3594-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈360N-((2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-l-苯并噻吩-5-基)甲基)-b-丙氨酰胺3614-(lH』引哚-4-基氨基)-6'-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-联吡啶-5-甲腈3624-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-6'-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-联吡啶-5-甲腈3635-{2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3644-(lH』引哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]乙氧基i苯基)烟腈3655-[3-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH』引哚-4-基氨基)烟腈3665-(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3675-{5-[(苯甲基氨基)甲基H-苯并噻吩-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈3685-{4-[2-(4-'基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3695-[5-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈3705-[5-(l，3-二氧杂环己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3715-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈3725-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3735-(l-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈3745-(4-羟基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3755-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3765-[3-甲氧基-4-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3775-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈3785-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3795-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈3805-(2，3-二氯苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3815-(4-溴-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈44名称3825-(5-[(二甲基氨基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-m-(l引哚-5-基)氨基]烟腈3835-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3845-(5-U(3-羟基内基)氨基]甲基H-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3855-(5-U(2，3-二羟基丙基)氨基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3865-(5-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3875-{5-[(环己基氨基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]烟腈3884-[(4-甲基-1H-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(吗啉-4-基甲基)小苯并呋喃-2-基]烟腈3894-[(4-甲基—lH-刚哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈3904-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(2-吡咯垸-1-基乙基)氨基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)烟腈3914-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(U(l-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基，基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈3925-(5-U4-(羟基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3934-[(4-甲基-lH-卩引哚-5、基)氨基]-5-(5-[(4-吡咯垸-l-基哌啶-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}烟腈3945-[5-(l，4'-联哌貼-r-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3954-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吗啉-4-基哌啶-l-基)甲基]-卜苯并呋喃-2-基}烟腈3%5-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-l-基l甲基)-l-苯并呋喃-2-皋]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈3974-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈3984-[(4-甲基-lH-P引哚-5-基)氨基]-5-(5-([(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}小苯并呋喃-2-基)烟腈3994-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基)小苯并呋喃-2-基)烟腈4004-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)烟腈4014-[(4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-呋喃基]烟腈4024-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(呃啶-l-基甲基)-2-呋喃基]烟腈4035-[5-(l,4'-联哌啶-r-基甲基)-2-呋喃基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈顿4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基}烟腈4054-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基}烟腈4065-(5-[(二乙基氨基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈4075一5-[(二丁基氨基)甲基]-2-呋喃基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈4085-(5-[(苯甲基氨基)甲基]-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈4094-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-2-呋喃基)烟腈4104-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-2-呋喃基]烟腈45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>化合物名称5315-(1-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5324-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)烟腈533H斗-(2-氯乙氧基)苯基M-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5344-[(7-氯—4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基l烟腈5354-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-H-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)烟腈5364-[(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基卜l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5375-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈5384-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-U4-(甲基磺酰基)哌嗪-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)烟腈5394-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-U-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基l烟腈5404-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈5414-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨蓽]-5-(l，3-噻唑-2-基)烟腈5425-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5434-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l,3-噻唑-4-基)烟腈5445-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)烟腈5455-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-lH』引哚-5-基嵐基]烟腈5465-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-氟-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5474-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈5484-[(2-{4-[(7-氯-4-甲基-lH-刚哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基}-l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5495-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5505-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5515-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基嵐基]烟腈5525-(2-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5535-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基卜4-[(4-甲基-出』引哚-5-基)氨基]烟腈5544—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨棊]-5-{5-[(4-甲皋-4-氧离子哌嗪-1-棊(oxidopiperazin-1-yl))甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈5555-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(l，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5563-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯甲酸5575-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5585-(3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5595-(4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5604-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-苯基烟腈5614-[(4—甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(2-噻吩基)烟腈5624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(3-噻吩基)烟腈5635-(3-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5645-(1-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈5654'—[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2,3'-联吡啶-5'-甲腈566l-(4"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基)苯基)-3-环丙基脲567l-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯基)-3-甲基脲49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>包括6-10个碳原子)和其杂环类似物(例如具有3-14个环原子，其中的l-3个可选自氧、氮和硫杂原子)，其中醇残基可包括其它取代基。在一些实施例中，本文中所揭示的化合物的酯可为Cwo垸基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯和己酯；C3-,o环烷基酯，诸如环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯和环己酯；或芳基酯，诸如苯酯、苯甲酯和甲苯酯。根据本发明还提供本文中所揭示的化合物的前药。如本文中所使用，"前药"是指^向哺乳动物个体投5时产牛、牛成或释放本发明的化合物的部分。可通过修饰化合物中所存在的官能团以使得所述修饰物自母体化合物(通过常规操纵或活体内)裂解来制备前药。前药的实例包括如本文中所述的化合物，其含有一个或一个以上侧接于化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的分子部分且当向哺乳动物个体投与时其在活体内裂解分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例可包括本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在特.希古驰(T.Higuchi)和维.斯戴拉(V.Stella),"作为新颖传递系统的前药"("Pro-drugsasNovelDeliverySystems,")'美国化学学会专题研讨会论文集(A.C.S.SymposiumSeries)第14巻中和"药物设计中的生物可逆载剂"(S/o/"eve"z'WeCa/r!'eu/"DrwgDew'g")，爱德华比罗彻(EdwardB.Roche)编，美国医药幼、会禾Q派力卩蒙出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中讨论前药的制备和使用，所述文献的全部揭示内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。本发明还提供医药组合物，其包括至少一种本文中所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。这些载剂的实例为所属领域的技术人员众所周知且可根据可接受的医药程序制备，诸如雷明顿药学科学和实践(尺em!'"gfo".'77^Scie"cecmdPrac"ce0/P/^nnac7)，第20版，阿方索.里'吉那罗(AlfonsoR.Gennaro)，利普考特.威廉姆斯和威利金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins)，巴尔的摩'-4;里兰州(Baltimore,MD)(2000)中所述的程序，所述文献的全部揭示内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。如本文中所使用，"医药学上可接受"是指从毒理学角度看，可接受用于医药应用中且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此，医药学上可接受的载剂为那些与配方中的其它成分相容且为生物学上可接受的载剂。也可向医药组合物中纳入补充活性成分。本发明的化合物可适用丁'治疗哺乳动物(例如人类)的病理病状或病症。如本文中所使用，"治疗"是指部分或完全减轻和/或改善病状和/或其症状。因此，本发明包括向52哺乳动物提供医药组合物的方法，所述医药组合物以组合或联合形式包括本发明的化合物与医药学上可接受的载剂。本发明的化合物可单独投与或与其它用于治疗病理病状或病症的治疗上有效的化合物或疗法组合投与。如本文中所使用，"治疗上有效"是指引发所需生物活性或效应的物质或量。本发明还包括本文中所揭示的化合物作为活性治疗物质用于治疗由蛋白激酶(诸如蛋白激酶c(PKC)和其e亚型(PKce))介导的病理病状或病症的用途。所述病理病状或病症可包括炎症性疾病和自体免疫疾病，诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和关节炎症。因此，本发明进一步提供使用本文中所述的化合物治疗这些病理病状和病症的方法。在一些实施例中，所述方法包括鉴别患有由蛋白激酶(诸如PKC和PKC。介导的病理病状或病症的哺乳动物和向所述哺乳动物提供有效量的如本文中所述的化合物。在一些实施例中，所述方法包括向哺乳动物投与医药组合物，所述医药组合物以组合或联合形式包括本文中所揭示的化合物与医药学上可接受的载剂。本发明进一步包括本文中所揭示的化合物作为活性治疗物质用丁-预防和/或抑制以上所列的病理病状或病症的用途。因此，本发明进一步提供使用本文中所述的化合物预防和/或抑制这些病理病状和病症的方法。在一些实施例中，所述方法包括鉴别患有由蛋白激酶(诸如PKC和PKCe)介导的病理病状或病症的哺乳动物和向所述哺乳动物提供有效量的如本文中所述的化合物。在一些实施例中，所述方法包括向哺乳动物投与医药组合物，所述医药组合物以组合或联合形式包括本文中所揭示的化合物与医药学上可接受的载剂。本发明的化合物口T单独或与常规医药载剂以组合方式经口或肠外投与。适用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包裹材料的物质。化合物可以常规方式、例如以类似丁-已知消炎剂所用方式的方式调配。含有本文中所揭示的活性化合物的口服配方可包括任何通常使用的口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、含片、口含剂和口服液体、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂为细粉状固体，其为与细粉状活性化合物的混合物。在片剂中，活性化合物可与具有必要的压縮特性的载剂以合适的比例混合且压实为所需形状和大小。散剂和片剂可含有高达99%的活件化合物。胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂(诸如医药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、53面粉、明胶、树胶等)的混合物。适用的片剂配方可通过常规压缩、湿式造粒或干式造粒方法制备且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯树胶(acaciagum)、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、十八十六醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogolemulsifyingwax)、脱水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服配方可利用标准延迟配方或延时释放配方来改变活性化合物的吸收。口服配方还可包含于水或果汁中的如本文中所述的化合物，需要时含有适当的增溶剂或乳化剂。在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和用于吸入传递时可使用液体载剂。可将本文中所述的化合物溶解或悬浮于医药学上口了接受的液体载剂中，诸如水、有机溶剂或两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其它合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用丁'经口和肠外投与的液体载剂的实例包括水(尤其含有以上所述的添加剂，例如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物以及油(例如分馏椰子油和花生油)。就肠外投与来说，载剂可为油性酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于肠外投与的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于经口投与的组合物W'为液体形式或固体形式。医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在所述形式中，医药组合物可再分为含有适当量的活性化合物的单位剂量。单位剂型可为包装组合物，例如含有液体的小包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或药囊。或者，单位剂型本身可为胶囊或片剂，或其可为适当数目的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg活性化合物至约500mg/kg活性化合物，且可以单次剂量或两次或两次以上剂量给予。所述剂量可以任何适用于将活性化合物引入到接受者的血流中的方式投与，包括经口、经由植入物、肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮。所述投药可使用本发明的化合物(包括其医药学上可接受的盐)以洗剂、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。当针对治疗或抑制特定疾病状态或病症而投S时，应了解有效剂量可视许多因素而变化，诸如所利用的特定化合物、投药模式和所治疗的病状的严重程度以及与所治疗的个体有关的多种身体因素。在治疗应用中，可向已受困于疾病的患者提供本发明的化合物，其量足以治愈或至少部分改善疾病和其并发症的症状。治疗特定个体欲使用的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定病状和其状态以及患者的体型、年龄和反应模式。在一些状况下，例如肺为靶器官的状况，可能希望使用装置直接向患者的气管投与化合物，所述装置诸如定剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动雾化喷雾剂分配器、气雾剂分配器和气雾剂喷雾器。就通过鼻内或支气管内吸入投药来说，本发明的化合物可调配为液体组合物、固休组合物或气雾剂组合物。液休组合物可包括(以说明方式)一种或一种以上溶解、部分溶解或悬浮于一种或一种以上医药学上可接受的溶剂中的本发明化合物，且可通过(例如)泵或挤压致动雾化喷雾剂分配器投与。溶剂可为(例如)等张生理食盐水或抑菌水。固体组合物可为(以说明方式)粉末制剂，其包括一种或一种以上与乳糖或其它惰性粉末混合的本发明化合物'所述粉末制剂可为支气管内使用所接受且可通过(例如)气雾剂分配器或破坏或刺破包裹固体组合物的胶囊且传递固体组合物以便吸入的装置投与。气雾剂组合物可包括(以说明方式)一种或一种以上本发明的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，且其可通过(例如)计量装置投与。推进剂可为氯氟碳化合物(chlorofluorocarbon'CFC)、氢氟烷烃(hydrofluoroalkane，HFA)或生理学和环境上可接受的其它推进剂。本文中所述的化合物可肠外或腹膜内投与。这些活性化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可通过在水中适当地与诸如羟基丙基纤维素的表面活性剂混合来制备。也可在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备分散液。在普通储藏和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物生长。适于注射的医药形式可包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。在优选实施例中，所述形式为无菌形式且其粘度允许其流经注射器。所述形式在制造和储藏条件下优选是稳定的，且可针对诸如细菌和真菌的微生物的污染作用进行防腐。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。本文中所述的化合物可经皮投与，即穿过身体表面和身体通道的内层(包括上皮组织和粘膜组织)投与。所述投药口J使用本发明的化合物(包括其医药学上口]-接受的盐、水合物和酯)以洗剂、乳膏、泡沫、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。经由表皮传递活性化合物的局部配方可适用于局部治疗炎症和关节炎。经皮投药可通过使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片实现，所述载剂对活性化合物可呈惰性、对皮肤可无毒且可使活性化合物经由皮肤传递到血流中以便全身性吸收。载剂可采用多种形式，诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和封堵装置。乳膏和软膏可为粘性液体或水包油型或油包水型半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中且含有活性化合物的吸收性粉末的糊剂也可能是合适的。多种封堵装置可用于将活性化合物释放到血流中，诸如覆盖含有活性化合物目-含有或不含载剂的储集器或含有活性化合物的基质的卡.透膜。其它封堵装置已在文献中知晓。本文中所述的化合物可以常规栓剂形式经直肠或阴道投与。栓剂配方口J'由包括口丁可脂、添加或不添加改变栓剂熔点的蜡和甘油的传统物质制备。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。脂质配方或纳米胶囊可用于活体外或活体内将本发明的化合物引入宿主细胞中。脂质配方和纳米胶囊可通过所属领域中已知的方法制备。为增加本发明的化合物的效力，可能希望使化合物与可有效治疗目标疾病的其它药剂组合。对于炎症性疾病，可与本发明的活性化合物一起投与可有效治疗炎症性疾病且尤其可有效治疗哮喘和关节炎的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)。所述其它药剂可与本文中所揭示的化合物同时或不同时投与。在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时或当方法被描述为具有、包括或包含特定工序时，预期本发明组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成且本发明方法也基本上由所述工序组成或由所述工序组成。在本申请案中，当要素或组分据说包括在所述要素或组分的清单中和/或选自所述要素或组分的清单中时，应了解要素或组分可为所述要素或组分中的任一个且可选自由两个或两个以上所述要素或组分组成的群组。除非另有特定说明，否则术语"包括"的使用通常应理解为开放性和非限制性的。(除非另有特定说明，否则本文中单数的使用包括复数(反之亦然)。另外，^在数值前面使用术语"约"时，除非另有特定说明，否则本发明也包括特定数值本身。应了解，只要本发明仍可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序就不重要。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。如本文中所使用，除非从说明书的上下文另有理解或明确局限于化合物的一种特殊形式，即化合物本身或其医药学上可接受的盐、水合物和酯，否则"化合物"是指化合物本身和其医药学上可接受的盐、水合物和酯。如本文中所使用，"卤基"或"卤素"是指氟、氯、溴和碘。如本文中所使用，"氧代"是指双键氧(即，=0)。如本文中所使用，"烷基"作为部分或部分的一部分时是指直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，烷基可具有1至IO个碳原子(例如1至6个碳原子)。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。在一些实施例中，烷基可经至多4个独立选择的-Y-r4、-丫-1^或1^|2基团取代，其中Y、r4、r8和R"如本文中所述。低碳烷基通常具有至多6个碳原子，g卩，l至6个碳原子。低碳垸基的实例包括甲基、乙基、内基(例如正内基和异内基〉和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。如本文中所使用，"烯基"作为部分或部分的一部分时是指具有一个或一个以上碳碳双键的直链或支链烷基。在一些实施例中，烯基可具有2至IO个碳原子(例如2至6个碳原子)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。所述一个或一个以上碳碳双键可在内部(诸如2-丁烯)或在末端(诸如l-丁烯)。在一些实施例中，烯基可经至多4个独立选择的-Y-R8或R"基团取代'其中Y、118和R^如本文中所述。如本文中所使用，"炔基"作为部分或部分的一部分时是指具有一个或一个以上碳碳三键的直链或支链烷基。在一些实施例中，炔基PJ具有2至IO个碳原子(例如2至6个碳原子)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。所述一个或一个以上碳碳三键可在内部(诸如2-丁炔)或在末端(诸如l-丁炔)。在一些实施例中，炔基可经至多4个独立选择的-Y-118或1112基团取代，其中Y、W和R。如本文中所述。如本文中所使用，"烷氧基"是指-O-垸基。在一些实施例中'烷氧基可具有1至10个碳原子(例如1至6个碳原子)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正内氧基和异內氧基)、叔丁氧基等。如本文中所使用，"垸基硫基"是指-S-烷基。烷基硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如正丙硫基和异丙硫基)、叔丁硫基等。如本文中所使用，"卤代垸基"是指具有一个或一个以上卤素取代基的垸基。在一些实施例中，卤代垸基口T具有1至IO个碳原子(例如1至6个碳原子)。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CC13、CHC12、CH2C1、C2C15等。全卤垸基、即所有氢原子经卤素原子置换的烷基(例如CF3和C2Fs)包括在"卤代烷基"的定义内。如本文中所使用，"环烷基"是指包括环化垸基、烯基和炔基的非芳香族碳环基。环烷基可为单环(例如环己基)或多环(例如含有稠合、桥联和/或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基整体可具有3至14个环原子(例如单环环烷基可具有3至8个碳原子且多环环烷基可具有7至14个碳原子)。环烷棊的仟何合适环位置都可与确定化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环已基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚二烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基和螺[4.5]癸基以及其同系物、异构体等。在一些实施例中，环烷基可经至多4个独立选择的-Y-R4、-1118或1112基团取代，其中Y、R4、R8和R12如本文中所述。举例来说，环烷基可包括一个或一个以上氧代基的取代。如本文中所使用，"杂原子"是指除碳或氢以外的任何元素的原子且包括(例如)氮、氧、硫、磷和硒。如本文中所使用，"杂环烷基"是指含有至少1个可相同或不同的选自O、N和S的环杂原子且视情况含有一个或一个以上双键或三键的非芳香族环烷基。杂环垸基整体可具有(例如)3至14个环原子且含有1至5个环杂原子(例如单环杂环垸基可具有3至7个环原子a多环杂环烷基可具有7至14个环原子)。杂环烷基环中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如吗啉N-氧化物、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物)。在一些实施例中，杂环烷基的氮原子可具有取代基，例如-Y-R8基团或R^基团，其中Y、W和R"如本文中所述。杂环烷基也可含有一个或一个以上氧代基，诸如哌啶酮、噁唑垸酮、嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮、吡啶-2(lH)-酮等。杂环烷基的实例尤其包括吗啉、硫代吗啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、噁唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪等。在一些实施例中，杂环烷基可视情况经至多4个独立选58择的-Y-R4、-Y-R8或R'2基团取代，其中Y、R4、Rs和R12如本文中所述。如本文中所使用，"芳基"是指芳香族单环烃环系统或两个或两个以上芳香族烃环稠合(即，具有共有键)在一起或至少一个芳香族单环烃环与一个或一个以上环烷基和/或杂环烷基环稠合的多环系统。芳基在其环系统中可具有6至14个碳原子，所述环系统可包括多个稠环。在一些实施例中，多环芳基可具有8至14个碳原子。芳基的任何合适环位置都町与确定化学结构共价连接。仅具有芳香族碳环的芳基的实例包括苯基、1-萘基(双环)、2-萘基(双环)、蒽基(三环)、菲基(三环)和类似基团。至少一个芳香族碳环与一个或一个以上环烷基和/或杂环烷基环稠合的多环系统的实例尤其包括环戊烷苯并衍生物(即，茚满基，其为5,6-双环环烷基/芳香族环系统)、环己烷苯并衍生物(即，四氢萘基，其为6,6-双环环烷基/芳香族环系统)、咪唑啉苯并衍生物(即，苯并咪唑啉基，其为5，6-双环杂环烷基/芳香族环系统)和吡喃苯并衍生物(即，色烯基，其为6,6-双环杂环烷基/芳香族环系统)。芳基的其它实例包括苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、色烷基、吲哚啉基等。在一些实施例中，芳基视情况含有至多4个独立选择的R4、-Y-R4、O-Y-R4、-丫-118或1^2基团，其中Y、R4、118和R'2如本文中所述。如本文中所使用，"杂芳基"是指含有至少1个选自氧(0)、氮(N)和硫(S)的环杂原子的芳香族单环系统或环系统中所存在的环中至少一个为芳香族且含有至少1个环杂原子的多环系统。当存在超过1个环杂原子时，其可相同或不同。多环杂芳基包括两个或两个以上稠合在一起的杂芳基环和与一个或一个以上芳香族碳环、非芳香族碳环和/或非芳香族杂环烷基环稠合的单环杂芳基环。杂芳基整体可具有(例如)5至14个环原子且含有1-5个环杂原子。杂芳基可在任何杂原子或碳原子处与确定化学结构连接从而产生稳定结构。杂芳基环通常不含0-0、S-S或S-O键。然而，杂芳基中的一个或一个以上N或S原子可经氧化(例如吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。杂芳基的实例包括(例如)如下所示的5元单环和5-6元双环环系统其中T为O、S、NH、N-Y-R4、N-Y-r8或NR1、且Y、R4、R8和R12如本文中所述。所述杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、卩比唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H』引唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、萘啶基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。杂芳基的其它实例包括4,5,6,7-四氢喷哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些实施例中，杂芳基可经至多4个独立选自r4、-y-r4、o-y-r4、-y-rs或r^基团的取代基取代，其中Y、R4、r8和1112如本文中所述。本发明的化合物可包括本文中定义为能够与两个其它部分形成共价键的键联基团的"二价基团"。举例来说，本文中所述的化合物可包括二价Cmo院基，诸如亚甲基。在本说明书中的不同位置，化合物的取代基以群组或范围揭示。尤其预期说明书包括所述群组和范围的成员的各个和每个个别子组合。举例来说，术语"Cwo烷基"尤其打算个别地揭示C,、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、d-C,o、d-C9、C,-C8、C广C7、C广C6、C广C5、d-Ct、C,-C3、c「c2、c2-c1()、c2-c9、c2-cs、c2-c7、c2-c6、crc5、c2-c4、c2-c3、c3-cl0、c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-cl0、c4-c9、c4-cs、c4-c7、c4-c6、c4-c5、c5-cl0、c5-c9、c5-c8、c5-c7、c5-c6、c6-c10、c6-c9、c6-c8、c6-c7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、CVC9禾flC9-do垸基。以其它实例说明'术语"5-14元杂芳基"尤其打算个别地揭示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9、6-8、6-7、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-14、9-13、9-12、9-11、9-10、10-14、10-13、10-12、10-11、11-14、11-13、11-12、12-14、12-13和13-14个环原子的杂芳基；且措辞"视情况经l-4个取代基取代"尤其打算个别地揭示可包括0、1、2、3、4、0-4、0-3、0-2、0-1、1-4、1-3、1-2、2-4、2-3禾n3-4个取代基的化学基团。本文中所述的化合物可含有不对称原7(也称为手性中心)，且一些化合物可含有一个或一个以上不对称原子或中心，因此其可产生光学异构休(对映异构体)和非对映异构体。本发明和本文中所揭示的化合物包括所述光学异构休(对映异构休)和非对映异构体(几何异构体)，以及外消旋和拆分对映异构纯立休异构体，以及R^JS立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。光学异构体可由所属领域的技术人员己知的标准程序以纯形式获得，所述标准程序包括非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。本发明还涵盖含有烯基部分的化合物(例如烯烃和亚胺)的顺式和反式异构体。还应了解本发明涵盖所有可能的区域异构体和其混合物，其可由所属领域的技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，所述程序包括柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。在整个说明书中，结构可能以化学名称呈示或可能不以化学名称呈不。当命名出现任何问题时，以结构为准。本发明一方面涉及制备本文中所揭示的化合物的方法。本发明的化合物可根据以下流程中所概述的程序由巾—售起始物质、文献中已知的化合物或容易制备的中间体通过采用标准合成方法和所属领域的技术人员已知的程序制备。制备有机分子的标准合成方法和程序以及官能团转化和操纵可容易地自相关科学文献或所属领域内的标准教科书获得。应了解，当给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件町由所属领域的技术人员通过常规优化程序确定。有机合成领域的技术人员应认识到，出于最优化本文中所述化合物的形成的目的，所呈示的合成步骤的性质和顺序可不同。可根据所属领域中已知的任何合适方法监测本文中所述的方法。举例来说，可通过光谱手段(诸如核磁共振光谱法(例如^或l3C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外-可见光)或质谱)和/或通过色谱法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法)监测产物形成。化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去保护。对保护和去保扩的需要和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基化学可见丁'(例如)格林(Greene)等人，有机合成中的保护基(iVo"cn'veSy"f/"")'第四版，约翰威利出版社(Wiley&Sons),2006中，出于所有目的其全部揭示内容以引用的方式并入本文中。本文中所述的方法的反应可在可由有机合成领域的技术人员容易地选择的合适溶剂中进行。合适溶剂通常在进行反应的温度(即，可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下实质上不与反应物、中间体和/或产物反应。给定反应可在单一溶剂中或在超过一种溶剂的混合物中进行。视特定反应步骤而定，可选择特定反应步骤的合适溶剂。以下流程1描绘制备式I化合物的中间体的例示性合成路线。流程l(jCH3CN,n-BuLi0i，iiNH3或NH40AcR2、使乙酸酯i通过与乙腈阴离子反应而转化为3-氧代-丁腈ii，所述乙腈阴离子由乙腈(CH3CN)与强碱(诸如正丁基锂(n-BuLi))在溶剂(诸如THF)中的反应制备而来。高温(例如122°C)下氧代-丁腈ii与一-甲基甲酰胺-二甲基縮醛(dimethylformamide-dimethylacetal，DMF-DMA)在溶剂(诸如DMF)屮的反应导致形成双(二甲基氨基亚甲基)中间体iii,使中间体iii通过4氨(NH3)或乙酸铵(NH4OAC)在回流下在溶剂(诸如乙醇)中反应而转化为4-羟基-烟腈iv。羟基吡啶与回流三氯氧磷(POCl3)在存在或不存在催化DMF的情况f反应2至6小时导致其转化为4-氯-烟腈v。以下流程2展示制备3-氧代-丁腈ii的替代程序。这一替代程序包括使乙酸vi通过与氯化剂(诸如亚硫酰氯(SOCl2))反应而转化为相应酰氯，接着与通过使氰基乙酸叔丁酯勺碱(诸如氢化钠(NaH))在溶剂(诸如THF)中反应而制备的氰基乙酸叔丁酯的阴离子反应以得到2-氰基-3-氧代-丁酸叔丁酯vii，vii通过与酸(诸如三氟乙酸(trifluoroaceticacid，TFA))反应而经历酯的去保护和脱羧作用以得到3-氧代-丁腈ii。流程2TFA762或者，如以下流程3中所示，Pj使通过3-氧代-丁腈ii与DMF-DMA反应所获得的双(二甲基胺亚甲基)中间体iii与3，4-二甲氧基苯甲基胺在回流下在溶剂(诸如甲苯)中反应以得到1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲腈viii。viii与过量LiCl在回流P0C13中反应导致二甲氧基苯甲基被移除且使viii转化为相应的4-氯-烟腈v。流程3以下流程4描绘制备式I化合物的例示性合成路线。流程4Xa键为制备式I化合物(其中X为-NR3-(CH2)n-、-NR3(CO)-、-O-或-S-，其中n=0-10),可使C-5取代4-氯-3-氰基吡啶v与R'XH在以下反应条件中的一个下反应1)在诸如乙醇(EtOH)、丙醇、丁醇、2-乙氧基乙醇(EtEtOH)、2-甲氧基乙醇或2-丁氧基乙醇的溶剂中，在60-180。C的卨温下，视情况在存在吡啶盐酸盐(Pyr.HCl)的情况下；2)使用诸如氢化钠(NaH)的碱金属碱，在诸如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中，在60-120。C的高温下；3)使用诸如三(二亚苄基)丙酮二钯(Pd2(dba)3)的钯催化剂和诸如2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)或二丁基膦的膦配体，在存在诸如磷酸钾(K3P04)或叔丁醇钾的碱的情况下，在80-15(TC的高温下4)使用诸如三乙胺(TEA)、吡啶或二异丙基乙基胺(DIEA)的有机碱，在诸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或EffitOH的溶剂中，在80-150。C的高温下；5)使用诸如碳酸铯(Cs2C03)的无机碱，在诸如乙腈(CH3CN)或DMF的溶剂中，在80-150'C的高温下。当X为共价键时，可通过在溶剂(诸如二甲氧基乙烷(DME)与碳酸氢钠水溶液(NaHC03水溶液)或碳酸钠水溶液(Na2C03水溶液)的混合物)中，视情况在存在膦配体(诸如三苯基膦(Ph3P))的情况下，在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)-钯(0)[(Ph3P)4Pd]或乙酸钯(II)(Pd(OAc)2))介导下，使C-5取代4-氯-3-氰基吡啶v勺式R'B(OH)2的硼酸或式R'B(OR)2的硼酸酯(其中R为烷基(例如低碳烷基))偶合反应来制备式I化合物。或者，可用锡烷I^SnR3(其中R为烷基(例如低碳烷基))处理4-氯-3-氰基吡啶v以得到式I化合物。参考以下流程5，可如以下流程5所述由W经离去基(LG)(诸如溴离子(Br)、碘离子(1)、氯离子(Cl)或三氟甲烷磺酸根(OTf))取代的式I化合物(式Ia)制备R2经选自芳基、杂芳基、烯基和炔基的R"基团取代的其它式I化合物(式Ib)。更具体来说，可通过在溶剂(诸如DME与NaHC03水溶液或Na2C03水溶液的混合物)中，视情况在存在膦配体(诸如Ph3P)的情况下，在钯催化剂(例如(Ph3P)4Pd或Pd(OAc)2)介导下，用硼酸(R4B(OH)2)、硼酸酯(R4B(OR)2，其中R为低碳烷基)或有机锡垸试剂(例如R4SnBu3)处理式Ia化合物来制备R"为芳基或杂芳基的式Ib化合物。类似地，可通过在存在钯催化齐l」(例如(Ph3P)4Pd、二氯双(三苯基膦)钯(II)或Pd(OAc)2)的情况下，在溶剂(诸如DMF、NMP、二氧杂环己烷或DME)中'在存在配体(诸如Ph3P或三邻甲苯基膦)和碱(例如碳酸钾(K2C03)或Na2C03)的情况下'视情况添加有机碱(诸如TEA),用式RtH的烯烃或炔烃或用硼酸或硼酸酯或有机锡烷试剂处理式Ia化合物来制备W为烯基或炔基的式Ib化合物。这一偶合反应视情况口T使用催化量的流程5LG-Br,I，Cl,或OTfW-芳基、杂芳基、烯基、炔基碘化铜(I)。流程6描绘制备R2与R4为芳基或杂芳基且W进一步经酰胺取代的其它式I化合物(式Id)的合成路线。流程6可在周围温度至50-8(TC的卨温下，在存在催化剂(例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鳞六氟磷酸盐(BOP))和有机胺(例如TEA、DIEA或吡啶)的情况下，在溶剂(诸如MeOH或EtOH)中，用式NHR1、11的胺处理式I化合物(其中W经芳基或杂芳基取代，所述芳基或杂芳基又经羧酸取代)(式Ic)来提供所述的式Id化合物。可如以下流程7中所描绘，通过在溶剂(诸如EtOH、DME或DMF)中，视情况在存在Nal或碱(诸如K2C03)的情况下，用式NHR6R7的胺处理W经-0-Y-LG取代的式I化合物(式Ie)(其中LG为C1、Br、甲垸磺酰基(甲磺酰基、OM)或对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基、OT)来制备I^经-0-Y-Nl^I^取代的其它式I化合物(式If)。流程7■NHR6R7LG=CI，Br'OMs,OTs如流程8中所描绘，可通过在存在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)3BH)或氰基硼氢化钠)的情况下，在溶剂(诸如二氯甲烷(CH2C12)或THF)中，视情况添加DMF或NMP且优选在存在乙酸的情况下，用式HNR6YR7的胺处理W含有醛官能团的式I化合物(式Ig)来制备！^经-CH2-NRI^取代的式I化合物(式Ih)。W经-CH2-OH取代的式I化合物(式Ii)可以这一还原胺化反应的b-副产物形式形成。流程8如流程9中所描绘，可通过在光延条件(Mitsunobucondition)下用式R5YOH的醇处理W含有羟基官能团的式I化合物(式Ij)来制备I^经-OYRS取代的式I化合物(式Ik)。这一反应可在存在Ph3P和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯的情况下在诸如THF的溶剂中进行。流程9可如以下流程10、流程ll和流程12中所示制备X不为键结的其它式I化合物。流程10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>将3-氨基丁-2-烯腈ix于酸(例如HC1水溶液)屮的混合物加热以得到乙酰基乙腈x。在高温下用叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷和DMF-DMA处理乙酰基乙腈x以得到5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代戊-4-烯腈xi，然后在回流下用于EtOH中的乙酸铵处理ix以产生4-羟基烟腈xii。(在文献布依克曼.法.沃(Broekman，F.W.)等人，/ecMd/de;rTraraw;cC/u>m々K"d"Pays-Sas,81:792-796(1%2)中报导4-羟基烟腈的替代合成)。将4-羟基烟腈xii、碘和NaOH于水中的混合物加热整夜以得到4-羟基-5-碘烟腈xiii，然后在高温下用P0Cl3处理xiii以得到4-氯-5-碘烟腈xiv。然后可用R'XH(其中X不为键结)(例如R'NH2、RlOH、R'SH等)处理中间休xiv以得到4-取代5-碘-烟腈xv。用硼酸I^B(OH)2、硼酸酯！^B(OR)2或锡烷R2SnR3(其中在各状况下，R为低碳烷基)进一步处理得到式I化合物。或者，可用硼酸I^B(OH)2、硼酸酯I^B(OR)2或锡烷R、nR3(其中在各状况下，R为低碳烷基)处理中间体xiv,接着与R、H反应以提供式I化合物。流程11如流程11中所描绘，在0-50。C的温度卩用氧化剂、优选过氧化氢在三氟乙酸中处理4-氯-5-碘烟腈xiv以提供4-氯-5-碘-l-氧基-烟腈xiV。在先前所说明的条件下添加R、H以提供式xv'化合物。在先前所说明的条件下添加硼酸、酯或有机锡垸以提供式r化合物。流程12如流程12中所示，在诸如DMF的溶剂中用CsF处理式v化合物以提供4-氟类似物xvi。接着在诸如DMSO的溶剂中用R'XH置换4-氟基团以提供式I化合物。本发明的各方面可根据以下实例进'步得到理解，这些实例无论如何不应解释为限制本发明的范围。更具体来说，以下实例说明可用于制备式I化合物的多种合成路线。实例中所使用的HPLC条件列举如下(a):柱普迪奇(Prodigy)ODS3,4.6x150mm，来自菲罗门(Phenomenex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA));流动相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流动相B:0.02%于CH3CN中的TFA，20分钟(min)内10-95%B;流率1.0mL/min;柱温40'C;检测波长215nm;(b):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm,来自菲罗门(Phenomenex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA));流动相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流动相B:CH3CN，10-90%B;流率1.0mL/min;检测波长215nm;(c):柱普迪奇(Prodigy)ODS3,4.6x150mm,来自菲罗门(Phenomenex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA));流动相A:0.02%于水中的甲酸:流动相B:0.02%于乙腈中的甲酸，3分钟内10-95%B，l分钟内95-10呢B;柱温40°C;检测波长215nm;(d):柱YMCC18,4.6x50mm，5微米，来自YMC(京都，日本(Kyoto,Japan));流动相A:90%水+10%MeOH+0.02%H3P04;流动相B:90%MeOH+10%水+0.02%H3P04，2分钟内1-100%B，达到10分钟100%B，然后l分钟内100-1%B;(e):柱爱克斯(Aquasil)C18,2.1x50mm,来自赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific,Inc.)(沃尔瑟姆，马萨诸塞州(Waltham,MA));于水/甲酸中的CH3CN的5.5分钟梯度；流率0.8mL/min;检测波长254nm;(f):柱艾克斯特拉(Xterra)MSC18，3.5,，2.1x30mm,来自沃特世公wj(WatersCorp.)(米尔福德，马萨诸塞州(Milford，MA));于水/甲酸中的CH3CN的5分钟梯度；流率1.0mL/min;检测波长215腿;(g):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm，来自菲罗门(Phenomenex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA));于水/TFA中的CH3CN的20分钟梯度；流率1.0mL/min;检测波长215nm;(h):柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm,来自菲罗门(Phenomenex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA)):于水/TFA中的甲醇(MeOH)的20分钟梯度；流率1.0mL/min;检测波长215nm;(i)柱艾克斯伯爵(XBridge)C18，4.6x50mm,来自沃特世公司(WatersCorp.)(米尔福德，马萨诸塞州(Milford，MA));于水/甲酸中的CH3CN的5.5分钟梯度；流率0.8mL/min;检测波长254nm;(j):柱帕苏特(Pursuit)PFP，4.6x150mm,来自瓦里安公司(Varian，Inc.)(帕洛阿尔托，加利福尼亚州(PaloAlto，CA));于水/TFA中的CH3CN的20分钟梯度；流率1.0mL/min;检测波长215nm;和(k):柱爱克斯(Aquasil)C18，2.1x50mm，来自赛默飞世尔科技公w](ThermoFisherScientific,Inc.)(沃尔瑟姆，马萨诸塞州(Waltham，MA));流动相A:0.1%于水中的甲酸；流动相B:0.1%于CH3CN中的甲酸，2.5分钟内0-100%B;流率0.8mL/min;柱温40°C;检测波长254nm。实例h制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈101将3,4-二甲氧基苯基乙酸(50mM)丁-MeOH(100mL)和浓硫酸(浓H2S04，1mL)或浓盐酸(浓HC1)中的溶液在回流下加热整夜。在旋转蒸发器和高真空泵上浓缩至干一整夜得到呈油状物的酯，其直接用于下一步骤中。向l.OL三颈圆底烧瓶中添加50mLTHF且将反应混合物冷却到-78'C。保持温度在-70。C以下，逐滴添加丁基锂(BuLi，1.6M，14.4mL，23mmol)。在搅拌和冷却期间，向烧瓶中逐滴添加于30mLTHF中的乙腈(1.3mL，25mmol)。搅拌2小时后，向烧瓶中的所得白色胶状混合物中添加(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.3g,llmmol)。将反应混合物再搅拌2小时，接着在-78'C下添加饱和氯化铵溶液(NH4C1，75mL)。分离有机层，用硫酸钠(Na2S04)干燥，过滤以移除干燥剂并蒸干以得到粗产物。通过用于己烷中的30-70呢乙酸乙酯(EtOAc)洗脱的硅胶柱色谱法纯化这一粗产物，以得到1.8g(75%)呈固化琥珀油状物形式的4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-丁腈。向4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-丁腈(5.0g，23mmo1)于DMF(12mL)中的溶液中添加二甲基甲酰胺-二甲基縮醛(DMF-DMA，13.5mL,101mmol)，且将溶液在122°C下加热整夜。在旋转蒸发器上在高真空下浓縮得到橙红色固体。将这一固体溶解于EtOH(100mL)中，且添加过量乙酸铵，且将反应混合物在85'C下加热1小时。使反应混合物冷却到室温(r.t.)达1小时，然后通过过滤收集固体并用EtOH(冷)洗涤以得到呈棕色固体状的5-(3，4-一.甲氧基苯基)-4-羟基烟腈(4.1g，69%)。在旋转蒸发器上浓缩滤液，且用0-25免于CH2Cl2中的MeOH经硅胶纯化残余物以再得到一定量的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基烟腈。将5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羟基烟腈(4g,15.7mmo1)于三氯氧磷(P0C13，25mL)中的溶液在125'C下加热1.5小时，然后冷却到室温并倾入冰/3N氢氧化钠(NaOH)/混合物中。搅拌混合物且分离各层。经硫酸镁(MgS04)干燥有机层，过滤并浓縮以得到69呈棕色固体状的4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(3.9g，91%)。将4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈(824mg，3mmol)、5-氨基卩引哚(396mg，3mmo1)和Pyr.HCl(345mg，3mmol)于EtEtOH(25mL)中的混合物在回流下加热8小时，冷却到室温并浓縮。通过用0-25%于CH2C12中的MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法纯化残余物以得到977mg(产率88%)黄棕色油状物，用MeOH/乙醚湿磨所述油状物以得到525mg(47%)呈黄棕色固体状的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈101。MS371.2(M+H)，HPLC保留时间1.70min(a)。根据与关于制备化合物101所述的程序类似的程序和在最后步骤中使用适当胺，制备表2中的化合物。化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值1024-(2，l,3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈3901035-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(异喹啉-5-基氨基)烟腈1.50|a)3831045-(3,4-二甲氧基苯基)-4-赠啉-5-基氨基)烟腈1.61(a)3831055-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(5，6,7,8-四氢萘-I-基氨基)烟腈2.06(a)3861064-(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈1.75(a)3901074-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈2.03(a)3721085-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-6-基氨基)烟腈1.65(a)3711095-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈1.62(a)3711105-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈2.15(a)3851114-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈2.01(a)376.11125-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)烟腈2.22(a)382.1实例2:制备5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈113根据与关于制备4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈所述的程序(实例l)类似的程序，由3-溴苯基乙酸制备5-(3-溴苯基)-4-氯烟腈。然后使用两种方法制备5-(3-溴苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)烟腈113。方法A:根据与关于制备化合物101所述的程序(实例1)类似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-氯烟腈制备标题化合物且通过用0-25%于CH2Cl2中的MeOH洗脱的硅胶快速柱色谱法加以纯化。MS:389.0(M+H)，HPLC保留时间:1.92min(a)。方法B:将5-(3-溴苯基)-4-氯烟腈(4.42g'15mmol)、5-氨基吲哚(1.99g，15mmol)于EtEtOH(44mL)中的溶液在回流下加热12小时，然后冷却到室温。将反应混合物倾入饱和NaHC03水溶液中，于是粗产物沉淀。过滤后者且将粗固体溶解于CH2Cl2中，经Na2S04干燥，浓缩并通过用1:1EtOAc/己垸洗脱的快速硅胶色谱法来纯化以得到4.2g(产率72呢)呈泡沫黄色固体状的标题化合物。MS:389.0(M+H)，HPLC保留时间1.92min(a)。实例3:制备5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈114根据与实例2方法B中所述的程序类似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-氯烟腈和4-氨基吲哚制备5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈。MS:389.2(M+H)。实例4:制备5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈115根据与关于制备4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈所述的程序(实例1)类似的程序，由2-溴苯棊乙酸制备5-(2-溴苯基)-4-氯烟腈。根据与关于制备化合物113所述的程序(实例2，方法B)类似的程序，由5-(2-溴苯基)-4-氯烟腈制备5-(2-溴苯基)-4-UH-吲哚-5-基氨基)烟腈U5。MS:389.0(M+H)。实例5:制备5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈116根据与关于制备4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈所述的程序(实例l)类似的程序，由4-溴苯基乙酸制备5-(4-溴苯基)-4-氯烟腈。根据与关于制备化合物113所述的程序(实例2，方法B)类似的程序，由5-(4-溴苯基)-4-氯烟腈制备5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈U6。MS:389.0(M+H)。实例6:制备5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基〗烟腈478根据与关于制备化合物113所述的程序(方法B)类似的程序，制备5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈。HPLC保留时间8.0min(g);熔点范围208-21CTC;且HRMS:429.19278。实例7:制备5-(3'-氨基联苯-3.基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈117将5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈113(39mg，O.lmmol)、(Ph3P)4Pd(2.3mg，0.002mmol)和2MNa2CO;(水溶液(0.1mL)于DME(2mL)中的混合物通过鼓氮5分钟来脱气，然后添加3-氨基苯基硼酸(17mg，O.llmmol)，且将混合物在回流下加热12小时。冷却到室温后，过滤混合物，且将滤液经制备型HPLC纯化以得到5-(3'-氨基联苯-3-基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)烟腈117。MS:402(M+H)，HPLC保留时间1.72min(a)。根据与关于制备化合物117所述的程序类似的程序，由5-(3-溴苯基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)烟腈113、5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈114、5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈115或5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈116和适当硼酸合成表3中的化合物118-150。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>(分解)实例8:制备4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)烟腈151将3-硝基苯基乙酸(9.5g，52mmo1)和亚硫酰氯(20mL)在室温下搅拌整夜，然后蒸干。在独立的烧瓶中，将NaH(60%于油中的分散液，5.5g，1.4mmol)悬浮于THF(100mL)中，且将混合物冷却到O'C且添加氰基乙酸叔丁酯(8.8g，62mmo1)。15分钟后，逐滴添加上述3-硝基苯基乙酰氯于THF中的溶液。使反应混合物升温到室温并搅拌4小时，通过添加盐水中止反应并用EtOAc(2x200mL)萃取。将组合有机萃取物经MgS04干燥并浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。向2-氰基-4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(9.5g,31mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，且将溶液在回流下加热2小时，然后在真空下蒸发溶剂。由快速硅胶色谱法纯化残余物以得到4.0g4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁腈(经2个步骤，37%)。根据与关于制备化合物101所述的程序(实例1)类似的程序，使4-(3-硝基苯基)-3-氧代-丁腈转化为4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)-烟腈151。MS:356(M+H)，HPLC保留时间2.50min(a)。实例9:制备N-(3.[5-氰基-4-(lH-吲哚.5-基氨基)卩比啶.3-基]苯基)乙酰胺152向4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)烟腈151(9mg，0.025mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加肼(20pL)和阮尼镍(Raney-Nickel)(2-5mg)。将混合物搅拌2小时，然后经硅藻土过滤，且将滤液浓缩以得到粗还原产物，然后将产物溶解于CH2Ch(lmL)和吡啶(20pL)中，且添加乙酰氯(20|_iL)。搅拌1小时后，蒸发反应混合物，且由制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(4mg)。MS:366.0(M+H),HPLC保留时间1.61min(a)。实例10:制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[4.甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈153向3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸(24.8g，136mmo1)于200mLMeOH中的搅拌溶液中添加lmLH2S04，且将反应混合物在回流下加热整夜。通过真空蒸发移除甲醇，且将残余物倾入饱和NaHC03溶液中并用EtOAc(3x150mL)萃取。然后用盐水洗涤组合有机萃取物，经无水MgS04干燥，过滤并在真空下浓縮以得到23.9g(产率90%)呈黄色油状物的3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯。向3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯(5.0g，25.5mmo1)、四丁基碘化铵(TBAI,0.941g,2.5mmo1)和2-溴乙基甲基醚(4.6mL,50.9mmo1)于150mL丙酮中的搅拌溶液中添加CS2C03(17.4g，53.4mmol)。将混合物在回流下搅拌21.5小时。浓縮混合物且将残余物在水与EtOAc之间分溶。将组合有机萃取物经无水Na2S04干燥，过滤且在真空下浓缩以得到8.15g橙色油状物，通过用10-50%于己垸中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化所述油状物以得到5.33g(产率82%)呈淡黄色油状物的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯。向250mL三颈圆底烧瓶中添加10mL无水THF并冷却至U-78。C。添加正丁基锂(2.5M于己烷中，8.06mL，12.9mmo1)，且将混合物搅拌5分钟。在-78'C下，逐滴添加于5mL无水THF中的无水CH3CN(0.696mL，13.3mmol)。搅拌1小时后，向所得白色胶状混合物中逐滴添加于10mL无水THF中的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯(l.lOg,4.3mmol)。将反应混合物再搅拌2小时，接着在-78。C下添加饱和NH4C1溶液。使溶液升温至室温，用100mL水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将组合有机物用盐水洗涤，用无水MgS04干燥，过滤并在真空下浓縮。通过用梯度30-60%于己烷中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化粗产物以得到769mg(产率68%)呈无色油状物的4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈。向4-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈(9.91g，34.5mmol)于20mL无水DMF中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(20.2mL,152mmol)。将所得混合物在100°C下加热15小时并在真+:下浓缩。将粗物质与3，4-二甲氧基苯甲基胺(0.687mL，41.4mmol)在20mL无水甲苯中混合，巨将混合物在回流下加热2小时。冷却反应混合物，在真空下浓缩并通过用梯度50-100%EtOAc/己烷洗脱的快速硅胶色谱法纯化以得到8.5g(产率55%)呈黄色/橙色泡沫状的l-(3，4-二甲氧基苯甲基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-3-甲腈。将l-(3，4-二甲氧基苯甲基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-氧代-l，4-二氢-卩比啶-3匿甲月青(300mg，0.666mmol)和氯化锂(LiCl，254mg，6mmol)于2.5mLPOCl3中的溶液在回流下加热2.5小时。通过在真空下蒸发移除过量POCl3，然后与甲苯共蒸发。将残余物溶解于100mL乙酸乙酯中并用冰冷1N氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机层，经无水MgS04干燥，过滤并在真空下浓缩，且用异丙醇湿磨所得间体以得到166mg(产率78%)呈灰A色固体状的4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-烟腈。向4-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-烟腈(100mg，0.313mmol)、4-氨基喷哚(62mg,0.47mmol)、DavePhos(37mg，0.094mmol)和K3P04(99.8mg'0.47mmol)于4mL无水乙二醇二甲醚中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(28.7mg，0.031mmol)。将混合物加热到90。C达2小时，然后冷却，经硅藻土过滤，在真空下浓縮并通过用乙醚/己烷湿磨结晶以得到42.5mg(产率33%)呈棕褐色固体状的标题化合物153。MS:415.1(M+H)，HPLC保留时间7.70min(b)。根据与关于制备化合物153所述的程序类似的程序且使用适当胺制备表4中的化合物。表4化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值1544-(lH-喷哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧770(b)415.275<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实例11:制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈159根据与关于制备实例9的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基乙酸甲酯所述的程序类似的程序，由4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯制备[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酸乙酯。然后根据与关于制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-烟腈153所述的程序(实例9)类似的程序，制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈159。MS:415.2(M+H),HPLC保留时间:7.9mm(b)。根据关于制备化合物153所述的程序由4-氯-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈制备表5中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实例12:制备4-(lH-喷哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈164根据与实例9中所述的程序类似的程序，由3-羟基苯基乙酸制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈164。MS:385.2(M+H)，HPLC保留时间7.10min(b)。实例13:制备5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-烟腈165向3-羟基苯基乙酸甲酯(22.6g，136mmol)和对甲苯磺酸2-氯乙酯(40g,171mmol)于900mL丙酮中的搅拌溶液中添加Cs2C03(88.8g，272mmol)，且将混合物在回流下加热3小时。然后冷却反应混合物，过滤并在真空下浓缩。通过用0-7%于己烷中的EtOAc的梯度洗脱的快速硅胶色谱法纯化残余物以得到28.9g(产率卯％)呈无色油状物的[3-(2-氯乙氧基)苯基]-乙酸甲酯。向1.0L三颈圆底烧瓶中添加150mL无水THF并冷却到-78。C。逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中，52.5mL,131mmol)。接着，在搅拌和冷却期间，向烧瓶中逐滴添加存于150mL无水THF中的无水CH3CN(7.2mL，138mmol)。搅拌1小时后，向烧瓶中的所得白色胶状混合物中逐滴添加存于20mL无水THF中的[3-(2-氯乙氧基)苯基]乙酸甲酯(15g,66mmol)。将反应混合物再搅拌2小时，接着在-78'C下添加MeOH:乙酸(AcOH)的4:1混合物。用500mL水稀释溶液并用EtOAc(4x150mL)萃取。分离有机层，经无水MgS04干燥、过滤并在真空下浓縮。通过用甲苯真空浓縮移除残余AcOH。使残余物通过用CH2Cl2洗脱的硅胶以得到16.0g(产率99%)呈灰白色固体状的4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈。向4-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-3-氧代-丁腈(16.0g,67.0mmol)于100mL无水DMF中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(19.7mL，148mmo1)禾QTEA(9.4mL，67.0mmo1)，且将溶液在10(TC下加热2.5小时。在真空下浓縮反应混合物，且将残余物溶解于CH2C12中，通过Magnesol⑧并浓缩。然后将粗物质与3,4-二甲氧基苯甲基胺(llmL，74mmo1)在回流下在100mL无水甲苯中搅拌2小时。冷却反应物，在真空下浓縮并通过用EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化以得到U.8g(产率41%)呈灰白色固体状的5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-1-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氢-P比啶-3-甲腈。将5-[3-(2-氯乙氧基)-苯基]-1-(3，4-二甲氧基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氢-卩比啶-3-甲腈(2.5g，5.9mmo1)和LiCl(2.3g，53mmol)于22mLP0C13中的溶液在回流下加热2.5小时。通过真空浓縮移除过量P0C13。将残余物溶解于100mLCH2Cl2中并用冰冷3NNaOH洗涤。分离有机层，经无水MgS04干燥、过滤、在真+:下浓缩并通过用30%存于己烷中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化以得到1.3g(产率75%)呈灰白色固体状的4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]烟腈。向4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-烟腈(200mg，0.68mmol)、4-氨基吲哚(135mg，1mmol)、DavePhos(80mg，0.20mmo1)禾卩K3P04(216mg,1mmol)于4mL无水乙二醇二甲醚中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(62mg，0.07mmol)。将混合物在9(TC下加热2小时，然后冷却，经硅藻土过滤，在真空下浓缩并通过用5-50%于CH2Cl2中的MeOH的梯度洗脱的快速硅胶色谱法纯化以得到155mg(产率59%)呈.棕褐色固体状的5-[3-(2-77氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-烟腈165。MS:389.1(M+H)，HPLC保留时间:9.60min(a)。根据与关于制备化合物165所述的程序类似的程序，由4-氯-5-[3-(2-氯乙氧基)苯基烟腈制备表6中的化合物166和167。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>实例14:制备4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氧基]-苯基卜烟腈168方法A:将5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-烟腈165(100mg,0.26mmol)和N-甲基哌嗪(262mg，2.6mmol)于2.5mLEtOH中的搅拌溶液加热到105°C达7小时。冷却反应，将其倾入25mL水中并冷却到0°C。过滤固体并在真空下在50°C下干燥整夜以得到40mg(产率34%)呈棕色固体状的标题化合物。方法B:将5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)-烟腈165(150mg,0.39mmol)、N-甲基哌嗪(390mg，3.9mmol)禾卩Nal(催化量)于DME(2.0mL)中的混合物在回流下加热整夜。将反应混合物在饱和NaHC03与CH2Cl2之间分溶。经Na2S04干燥组合有机物，浓缩并通过用2-15%于CH2C12中的MeOH的梯度洗脱的快速硅胶色谱法纯化以得到141mg(产率79%)呈灰白色固体状的标题化合物。根据与关于制备化合物168的方法A中所述的程序类似的程序，由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-卩引哚-4-基氨基)烟腈165制备表7中的化合物169-171;由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-6-基氨基)烟腈166制备化合物172和173;且由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-喷哚-5-基氨基)烟腈167制备化合物174和175。根据与关于制备化合物168的方法B中所述的程序类似的程序，由5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈167制备表7中的化合物176至177。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>(分解)实例16:制备4-(111-喷哚-5-基氨基)-5-(3-{5-[(4.甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩基}苯基)烟腈184向经冰水浴冷却的于CH2C12(5mL)和NMP(0.5mL)中的5-[3-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]-4-(lH-卩引哚-5-基氨基)烟腈150(100mg，0.238mmol)中添加Na(OAc)3BH(264mg，1.2mmo1)和N-甲基哌嗪(133pL,1.2mmo1)。将所得混合物在室温下搅拌整夜并在CH2C12SNaHC03水溶液之间分溶。将组合有机物经Na2S04F燥，浓缩并通过用10%MeOH/CH2C!2洗脱的制备型TLC纯化以得到63mg(产率53%)呈淡黄色同体状的标题化合物。MS:505.2(M+H);熔点范围120-123°C。根据与关于制备化合物184所述的程序类似的程序，由5-[3-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈150制备表10中的化合物185-187。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实例20:制备3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基联苯-4-甲酰胺196向3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)妣啶-3-基]联苯-4-甲酸134(40mg，0.09mmol)和BOP(41mg,0.09mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加甲胺于MeOH中的溶液(2M，47pL，0.09mmo1)，接着添加TEA(19|nL，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后将粗反应混合物溶解于二甲亚砜(DMSO,1mL)中并由反相HPLC纯化以得到16mg3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基联苯-4-甲酰胺196(39%)。MS:444.2(M+H);HPLC保留时间2.10min(a)。使用类似于上述程序的程序由3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酸134制备表12中的化合物197-214。类似地，使用类似于上述程序的程序由3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)口比啶-3-基]联苯-4-甲酸135制备表12中的化合物215和216。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值丁基)联苯-4-甲酰胺2103'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)口比啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)联苯-4-甲酰胺2.03(a)488.22113'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]联苯-4-甲酰胺487.22123'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)联苯-4-甲酰胺217(a)521.22133'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)联苯-4-甲酰胺2.15(a)521.22143'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基滩苯-4-甲酰胺2.12W521.1215N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酰胺2.26(a)486.22163'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺1.99(a)474.2实例21:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基虔基〗烟腈217根据与关于制备化合物U3所述的程序(实例2，方法B)类似的程序，由4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈和5-氨基-7-甲基吲哚制备标题化合物。MS:385.3(M+H)。实例22:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-S-基)氨基]烟腈218根据与关于制备化合物113所述的程序(实例2，方法B)类似的程序，由4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈和5-氨基-4-甲基吲哚制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈218。MS:385.2(M+H);熔点范围130-133°C。实例23:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基)氨基]烟腈219根据与关于制备化合物U3所述的程序(实例2，方法B)类似的程序，由4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈和(lH-吲哚-5-基)-甲基胺制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基)氨基]烟腈219。MS:385.1;熔点范围224-226°C(分解)。实例24:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)烟腈220将4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈(120mg,0.44mmo1)、5-羟基吲哚(71mg，0.53mmol)禾QK2C03(91mg,0.66mmo1)于CH3CN(4.0mL)中的混合物在80。C下加热4小时。冷却到室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，且通过过滤收集沉淀并用含有MeOH的乙醚洗涤以得到121mg(74%)呈棕褐色固体状的5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)烟腈220。MS:372.2;熔点范围192-194。C。实例25:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基)烟腈221将4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈(120mg,0.44mmo1)、MI哚-5-硼酸(77mg,0.48mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)和饱和NaHC03水溶液(3mL)于DME(4.0mL)中的混合物在回流下加热5小时。将反应混合物在水与EtOAc之间分溶。将组合有机物经Na2S04干燥并浓縮以得到棕色浆液，通过用3呢MeOH/CH2Cl2洗脱的制备型薄层色谱法纯化所述浆液以得到94mg(61%)呈灰白色固体状的5-(3,4-一.甲氧基苯基)-4-(lH-口引哚-5-基)烟腈221。MS:356.2(M+H);熔点范围215-217°C。实例26:制备5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈222将3-氨基丁-3-烯腈(100g，1.22mol)和浓HC1(125mL)于水(125mL)中的混合物在8(TC下加热2小时，冷却到室温并过滤以移除固体。用EtOAc萃取滤液，fi将组合萃取物经Na2S04干燥并浓缩以得到半固体残余物，真空蒸馏所述半固体残余物以得到77.4g(76%)乙酰基乙腈(73-77°C/3-5mmHg)。将乙酰基乙腈(41g，493mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基)甲垸(86g，493mmol)和DMF-DMA(263mL，1.97mol)的混合物在10(TC下加热整夜并蒸发以移除挥发物。用己院/乙醚(1:1)湿磨残余物，且通过过滤收集固体并用己烷/乙醚(1:1)和最少量EtOAc洗涤以得到64.3g(67%)早.淡黄色固体状的5-(二甲基氨基)-2-[(一.甲基氨基)亚甲基]-3-氧代戊-4-烯腈，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。将5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代戊-4-烯腈(64.3g，333mmol)和乙酸铵U26g,1.66mol)于EtOH(1.8L)中的混合物在回流下加热60小时并浓缩以移除溶剂。将所得半固体残余物用EtOAc稀释，过滤并用EtOAc洗涤，接着用CH2C12洗涤。蒸发滤液使体积减小。通过过滤收集沉淀固体，用EtOAc和最少量EtOH洗涤。重复蒸发和结晶过程以从母液获得更多固体产物。组合灰白色固体提供20.9g4-羟基烟腈(53%);熔点范围234-236°C。或者，可根据布依克曼'法'沃(Broekman，RW.)等人'尺ecwe〃d"rravfl"xC7u'm!々we5t/"/^w-fias，81:792-796(1962)中所述的方法合成4-羟基烟腈。将4-羟基烟腈(45.7g，381mmo1)、碘(96.6g,381mmol)和NaOH(19.8g，825mmol)于水(600mL)中的混合物在85'C下加热整夜，冷却到室温并用水稀释。通过过滤收集沉淀并用水洗涤以得到57.5g(61%)呈棕褐色同体状的4-羟基-5-碘烟腈。Mp>245°C。将4-羟基-5-碘烟腈(57.5g,234mmo1)与P0C13(200mL)的混合物在IO(TC下加热2小时，冷却到室温并蒸发以移除过量POCl3。将残余物在冰水浴中冷却，用10NNaOH<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>色谱法纯化以得到115mg(65%)呈浅黄色固体状的5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-(1H-吲哚-4-基氨基)烟腈224。MS:424.2(M+H);HPLC保留时间2.1min(a)。根据与关于制备5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈224所述的程序类似的程序，制备表14中的化合物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>化合物化合物名称熔点范围(C)HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]+观察值冊MS[M+H]+观察值4365-(5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-l-基]甲基}-2-呋喃)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A0.280")455.0N/A4375-{5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基慮基]烟腈N/A0.407")455.0N/A4494-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)烟腈N/A0.314(t)437.0■4504-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]烟腈N/A0.298(t)408.0N/A4514-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]烟腈N/A0.381(t)424.0N/A4525-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A0.263")381.9N/A4544-[(4-甲基-1^吲哚-5-基)氨基]-5-{3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)烟腈N/A0.355(t)437.0N/A4554-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]烟腈N/A0.320(t)概ON/A4564-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]烟腈N/A0.425")424.0N/A4575-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-11^-吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A0.678(t)382.0N/A4595-{2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A5.0(g)455.4455.235014614-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并呋喃-2-基]烟腈212-2146.9(g)N/A462.229674865-{5-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈174-176(分解)5.9(g)481.4481.269684875-{5-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈170-172(分解)72(g)462.3462.159135214-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}烟腈171-17210.7(h)N/A493.21682实例28:制备5-(4-([(2S).2-氨基-3.苯基丙基]氧基译基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈226根据与实例25中所述的程序类似的程序，由5-碘-4-[(lH-吲哚-4-基)氨基]烟腈制备5-(4-羟基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈225。MS:327.1(M+H);熔点范围235-237°C。经由注射器经6分钟向5-(4-羟基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈225(100mg，0.31mmol)、(lS)-l-苯甲基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.31mmol)和Ph3P(97mg，0.37mmol)于THF(2.0mL)中的悬浮液中添加偶氮二甲酸二乙酯(64mg，0.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌21小时并用浓HC1(约200mg)处理。在60'C下加热1小时后，将反应混合物在饱和NaHC03与CH2Cl2之间分溶。将组合有机物经Na2S04干燥，浓缩并由快速硅胶柱色谱法(用4呢MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化以得到42mg(30%)呈白色固体状的5-(4-U(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基l苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基滩腈226。MS:460.4(M+H);熔点范围83-85°C。根据与关于制备5-(4-U(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基)苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈226所述的程序类似的程序，制备5-(4-U(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基l苯基)-4-(lH-口引哚-4-基氨基)烟腈458。HPLC保留时间:6.2min(g);MS:460.2(M+H);熔点95-96°C;和HRMS:460.21519。实例29:制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基傻基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈228和5-[5-(羟基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈229根据与实例25中所述的程序类似的程序，由5-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈制备5-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈227。MS:409.2(M+H);熔点范围185-187°C。分数份向5-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈227(40mg,0.098mmol)、哌啶(10mg，0.12mmo1)和乙酸(7.0mg,0.12mmo1)于EtOH(mL)中的搅拌混合物中添加氰基硼氢化钠(8.0mg，0.13mmo1)。将所得混合物在室温下搅拌整夜并用CH2Cl2(30mL)稀释。添加硅胶和碳酸氢钾(20mg)，且浓缩混合物以得到固体残余物，由快速硅胶柱色谱法(用3%于CH2Cl2中的MeOH洗脱)纯化所述固休残余物以得到26mg(57%)呈灰白色固体状的4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-1-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈228(MS:478.3(M+H);熔点范围180-182°C;HPLC保留时间7.1min)和7mg(18%)呈灰白色固体状的5-[5-(羟基甲基)-1-苯并噻吩-2-基〗-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]烟腈229(MS:411.3(M+H);熔点范围174-175°C，HPLC保留时间:8.6min(a))。根据与关于制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈228所述的程序类似的程序，制备以下化合物4-〖(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-2-噻吩基}烟腈464。HPLC保留时间4.9min(g);MS:443.4(M+H);熔点255°C(分解)；和HRMS:443.20223;94和4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}烟腈468。HPLC保留时间5.2min(g);MS:427.3(M+H);熔点245°C(分解)；和HRMS:427.22449。实例30:制备4-氯-5-碘-l-氧基-烟腈向4-氯-5-碘-烟腈(529mg，2.0mmol)于TFA(5mL)中的溶液中添加H2O2(30wt%于H20中，5mL)。将反应混合物在室温下搅拌整夜，加热到5(TC达8小时并浓縮。向残余物中添加饱和NaHC03水溶液U0mL)，接着用EtOAc/THF萃取。组合有机层，用H20洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓缩。由快速色谱法(CH2C12-THF=10:1)纯化残余物以得到202mg(36%)呈浅黄色固体状的4-氯-5-碘-l-氧基-烟腈。实例31:制备4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基傳基]烟腈将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟月青(2.0g，7.3mmo1)溶解于DMF(70mL)中并用CsF(2.2g，14.6mmo1)处理。将所得溶液在8(TC下加热2小时后，再添加CsF(1g,7mmo1)且继续加热整夜。由色谱法(EtOAc/Hex)纯化粗产物以得到300mg4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈。实例32:制备5-氨基-6-甲基吲哚用碘和硫酸银处理3-甲基-4-硝基苯胺以得到2-碘-5-甲基-4-硝基苯胺。在典型苏诺加苏罗(Sonogashira)条件下用2-(三甲基硅烷基)乙炔处理硝基苯胺以得到5-甲基-4-硝基-2-[(三甲基硅垸基)乙炔基]苯胺，在水性甲醇溶液中用碱处理其以得到2-乙炔基-5-甲基-4-硝基苯胺。高温下的后续碱诱导环化得到5-硝基-6-甲基吲哚，在高压氢化条件下处理其以提供5-氨基-6-甲基吲哚。实例33:制备5-氨基-4-氟吲哚用于冰乙酸中的浓H2S04和发烟HN03处理由4-氟吲哚制备(参见例如EP0645385A1)的l-(4-氟-2,3-二氢-吲哚-l-基)-乙酮以得到1-(4-氟-5-硝基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。用于水性乙醇中的Na2S将乙酰基去保护以提供4-氟-5-硝基-2，3-二氢-lH-吲哚，用2,3-二氰基-5,6-二氯-对苯醌(DDQ)处理其以提供4-氟-5-硝基吲哚。后续经Pd/C氢化得到5-氨基-4-氟吲哚。实例34:制备5-氨基-4-甲氧基吲哚用于CH3OH中的克莱森碱(Claisen'salkali)处理1-(4-氟-5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮以得到4-甲氧基-5-硝基-2，3-二氢-lH-吲哚，用DDQ处理所得产物，接着经Pd/C氢化以产生5-氨基-4-甲氧基吲哚。95实例35:制备5-氨基-2，4-二甲基喷哚向2-甲基-5-硝基吲哚中添加MeMgBr，接着经Pd/C氢化以提供5-氨基-2，4-二甲基喷哚。实例36:制备5-氨基-4-乙基吲哚向5-硝基吲哚中添加EtMgBr，接着经Pd/C氢化以提供5-氨基-4-乙基吲哚。实例37:制备5-氨基-7-氯-4-甲基吲哚在存在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的情况下在CH2Ch中用乙酸酐处理5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺以提供N-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺，使所得产物与乙烯基溴化镁在-4(TC至室温下反应以得到N-(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)乙酰胺。通过在回流温度下在水性HC1溶液中加热将乙酰基去保护以提供5-氨基-7-氯-4-甲基吲哚。实例38:制备基2-氯-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基硼酸二异丙酯在光延条件下使4-溴-3-氯苯酚与l-甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪反应以提供l-[2-(4-溴-3-氯苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪。在O'C下在存在硼酸三异丙酯的情况下使l-[2-(4-溴-3-氯苯氧基)乙基]-4-甲基-哌嗪与n-BuLi反应以在升温至室温后得到2-氯-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基硼酸二异丙酯。实例39:制备三丁基(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)锡烷在17(TC下用2，4，5-三甲基吡啶和Lil处理5-甲氧基苯并呋喃以提供苯并呋喃-5-醇，使所得产物与对甲苯磺酸2-氯乙酯和CS2C03反应以得到5-(2-氯乙氧基)-l-苯并呋喃。用n-BuLi处理5-(2-氯乙氧基)-l-苯并呋喃达16小时，接着在-5(TC下添加二丁基氯化锡，在升温至室温后得到.二丁基(5-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-2-基)锡烷。实例40:制备4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸二异丙酯使4-溴苯酚与对甲苯磺酸2-氯丙酯和CS2C03反应以得到l-溴-4-(3-氯丙氧基)苯。在O'C下在存在硼酸三异丙酯的情况下用n-BuLi处理l-溴-4-(3-氯丙氧基)苯，在升温至室温后得到4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸二异丙酯。实例41:制备4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基硼酸二异丙酯在50。C下使4-溴-2-甲氧基苯酚勺对甲苯磺酸2-氯乙酯和CS2C03反应4小时以得到1-溴-4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯。在O'C下在存在硼酸三异丙酯的情况下用n-BuLi处理l-溴-4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯，在升温至室温后得到4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基硼酸一.异丙酯。实例42:制备4-((4-(三丁基锡烷基)吡啶.2.基)甲基)吗啉用碘化钠(50.00g，335.82mmol)和氢碘酸(12ml，57%)处理于2-丁酮(100ml)中的4-氯-2-甲基吡啶(10.00g，78.74mmol)，且将所得混合物在回流温度下加热18小时。将反应冷却到室温，目-在减压下移除溶剂。将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分溶。经MgS04干燥有机层并浓縮以得到深棕色浆液，由柱色谱法(25%于己烷中的乙酸乙酯)纯化所述浆液以得到呈橙色浆液状的4-碘-2-甲基吡啶，其稍后结晶为红色固体(12.3g,产率71%)。在氮气下用NBS(9.75g，54.78mmol)和过氧化苯甲酰(550mg，2.27mmol)处理于无水四氯化碳(200ml)中的4-碘-2-甲基吡啶(10.00g，45.66mmol)，且将所得混合物在回流下加热24小时。冷却到室温后，过滤反应混合物，且用一.氯甲烷洗涤固体并与滤液组合。浓缩组合有机溶液以得到粗产物，由柱色谱法(20%于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗产物以得到呈黄色尚体状的2-(溴甲基)-4-碘吡啶(4.00g)。用吗啉(1.00g,11.48mmol)和碘化钠(13mg，0.09mmol)处理于l，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的2-(溴甲基)-4-碘吡啶(500mg，1.68mmo1)，目.将所得溶液在90'C下加热5小时。冷却到室温后，将反应混合物在二氯甲垸与饱和碳酸氢钠水溶液之间分溶。经MgS04下燥有机层并浓縮以得到呈棕色固体状的4-[(4-碘-2-吡啶基)甲基]吗啉(315mg，产率62%)。在0。C下用n-BuLi和三丁基氯化锡处理4-[(4-碘-2-吡啶基)甲基]吗啉以提供4-((4-(三丁基锡烷基)吡啶-2-基)甲基)吗啉。实例43:制备2-(3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊烷步骤l:制备1,2-双(2-甲氧基乙氧基)苯在80。C下将邻苯二酚(4.75g，43mmo1)、2-溴-l-甲氧基乙烷(15g，108mmo1)和碳酸钾(18g，129mmo1)在200mLDMF中搅拌整夜。将悬浮液在水与EtOAc之间分溶。用水洗涤有机层4次，经硫酸镁干燥并浓縮以得到9.9g1，2-双(2-甲氧基乙氧基)苯。步骤2:制备4-溴-l,2-双(2-甲氧基乙氧基)苯在室温下将1,2-双(2-甲氧基乙氧基)苯(8.1g，31.9mmo1)和N-溴丁二酰亚胺(6.2g，35mmol)在50mLDMF中搅拌整夜。用200mLEtOAc稀释反应物，并用1NNaOH和水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并浓縮以得到9.7g(92%)4-溴-l，2-双(2-甲氧基乙氧基)苯。步骤3:2-(3,4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-U,2-二氧硼戊烷97将4-溴-l，2-双(2-甲氧基乙氧基)苯(4g，12mmo1)、双(频哪醇根基)」硼(3.5g，13.8mmol)、KOAc(3.5g，36mmo1)禾卩Pd(dppf)2Cl2(490mg，0.6mmo1)在50mLDMSO中混合，且将所得悬浮液在8(TC下加热整夜。用EtOAc稀释反应物并用水洗涤4次。浓縮有机层以提供粗产物，由硅胶色谱法(EtOAc/Hex)纯化所述粗产物以得到4.8g2-(3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷。实例44:制备2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊垸在0-5。C下向4-(4,4,5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂环己硼垸-2-基)苯酚(1g，4.5mmol)、2-甲氧基乙醇(450mg,5.9mmol和三苯基膦(1,6g，5.9mmol)于THF(35mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml，5.9mmo1，40%于甲苯中)。在室温下搅拌所得混合物18小时并在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机相经Na2S04干燥，过滤并在真空下浓縮。由快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，5呢至20呢)纯化残余物以提供989mg(79呢)呈白色固体状的2-[4-(2-甲氧基乙氧基傳基]-4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊烷。根据类似于上述程序的程序制备以下硼酸酯2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷、2-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基1,3,2-二氧硼戊烷和2-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-4,4，5，5-四甲基-l，3，2-一氧硼戊垸。实例45:制备l-苯并呋喃-5-甲醛在氮气下在-15'C至-20'C下向l-苯并呋喃-5-甲腈(5.0g，34.9mmo1)于CH2CI2中的溶液中添加DIBAL-H(41.9mL，41.9mmol，1M/庚烷)，同时维持反应温度在-15'C以下，且将反应混合物在-15'C至-2(TC下再搅拌IO分钟。然后经由逐滴添加2NHC1水溶液中上反应混合物的反应，同时维持温度在室温以下。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠T燥并浓縮以得到4.0g(78%)呈黄色油状物的l-苯并呋喃-5-甲醛。实例46:制备2-(三丁基锡烷基)-l-苯并呋喃-5-甲醛在0。C下在氮气下向N-甲基哌嗪(0.75g,7.5mmo1)于己烷(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(3mL，7.43mmol，2.5M/己烷)，且将反应混合物在0。C下搅拌40分钟。在0。C下向反应混合物逐滴添加l-苯并呋喃-5-甲醛(1.0g，6.8mmo1)且将所得混合物在0。C下搅拌15分钟。添加四甲基乙二胺(TMEDA)(1.7g，14.96mmol)后，在O'C下向反应混合物中逐滴添加n-BuLi溶液(6.0mL，14.86mmol，2.5M/己烷)，且使反应混合物升温至室温并搅拌总计18小时。将反应混合物冷却到0'C且添加THF(30mL)后，将反应混合物冷却到-50。C，逐滴添加三丁基氯化锡(4.87g，14.96mmol)，目.将反应混合物在-50'C下搅拌15分钟并在室温下搅拌5-6小时。用饱和NaHC03水溶液中止反应混合物的反应并萃取于乙醚中。经硫酸钠千燥有机层并浓缩，且由柱色谱法(乙酸乙酯/己垸，2%)纯化粗产物以得到1.0g(34%)呈黄色油状物的2-(三丁棊锡烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛。实例47:制备5-(哌啶-l-基甲基)苯并呋喃-2-基硼酸二甲酯在标准还原胺化方案下用哌啶和三乙酰氧基硼氢化钠处理l-苯并呋喃-5-甲醛以提供l-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶。在低温下用丁基锂和硼酸三甲酯处理l-(5-苯并呋喃基甲基)哌啶以提供5-(哌啶-l-基甲基)苯并呋喃-2-基硼酸二甲酯。实例48:制备5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5.基)氨基]烟腈465将5-碘—4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(2.5g，6.7mmo1)、2-(」丁基锡烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛(4.35g,lOmmol)和四(二苯基膦)钯(O)(0.38g，0.34mmo1)于DMF(25mL)中的混合物在12(TC下加热1小时。将反应混合物冷却到室温并在乙酸乙酯勺水之间分溶，产生悬浮液。通过过滤移除不溶性物质，且用乙酸乙酯彻底洗涤残余物。用水洗涤有机层(来自滤液)两次并用盐水洗條，经硫酸钠干燥并浓縮，巨由柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1:1)纯化残余物以得到2.0g(76%)呈黄色固体状的5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]烟腈。HPLC保留时间10.7min(h);MS:393.2(M+H);熔点235-237°C;和HRMS:393.13484。根据与关于制备5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈465所述的程序类似的程序，制备表15中的化合物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>实例49:制备4-[(4-甲基-lH-吗l哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}烟腈462在室温下在氮气下向5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(800mg，2.04mmol)于CH2C12(40mL)与NMP(5mL)的混合物中的溶液中添加N-甲基哌嗪(613mg，6.12mmo1)，接着添加冰乙酸(674mg，11.22mmol),且将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.38g，11.22mmol),且将反应在室温下搅拌5小时。将反应混合物在CH2Ch与1NHC1水溶液之间分溶。用CH2Cl2洗涤水层，且用1NNaOH水溶液处理，于是固体沉淀。收集固体并溶解TCH2Ch中。用水洗涤溶液三次并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓縮，目.由柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，6%至7.5%)纯化残余物以得到560mg(58%)呈黄色固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}烟腈。HPLC保留时间5.9min(e);熔点范围162-165°C(分解)；和HRMS:477.24093。实例50:制备5-(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]烟腈392和5-[5-(羟基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈481制备5-(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈392的替代程序描述如下(比较实例27)。在室温下在氮气下向5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-喷哚—5-基)氨基]烟腈(200mg，0.51mmol)于CH2C12(10mL)与NMP(1mL)的混合物中的悬浮液中添加4-(羟基甲基)哌啶(176mg,1.53mmo1)，接着添加冰乙酸(153mg,2.55mmo1),且将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。在O'C下分数份添加二.乙酰氧基硼氢化钠(540mg，2.55mmol)且将所得混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物在CH2C12与饱和碳酸氢钠水溶液之间分溶，且用CH2Cl2萃取水层。用水和盐水洗涤组合有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓縮。由快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，3%至20%)纯化残余物以得到128mg(51%)罕.黄色固体状的5-(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-l-基]甲基)-l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈392和23.8mg呈黄色固体状的5-[5-(羟基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈481。化合物392:HPLC保留时间6.4min(g);熔点范围196-199°C;和HRMS:395.15023。化合物481:HPLC保留时间:8.9min(g);MS:395.3(M+H);熔点范围232-234°C;和HRMS:395.15023。根据与关于制备5-(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-l-基]甲基卜l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈392和5-[5-(羟基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈481所述的程序类似的程序，制备表16中的化合物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>嗪-l-甲酸叔丁酯(63mg，O.llmmol)于10呢三氟乙酸/CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌4小时，在真空下浓縮，且由制备型HPLC(柱普迪奇(Prodigy)ODS3，4.6x150mm，来自菲罗门(Phe誦enex)(托兰斯，加利福尼亚州(Torrance,CA));流动相A:0.02%于水中的三氟乙酸(TFA);流动相B:0.02%于CH3CN中的TFA，25分钟(min)内10-95%B:流率1.0mL/min;柱温4(TC;检测波长254nm和215nm)纯化残余物以提供46mg(50%)呈橙色固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪小基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈540的三氟乙酸盐。HPLC保留时间5.8min(e);MS:463.3(M+H);熔点113-115°C;禾I]HRMS:463.2234。实例52:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]烟腈530将5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氯烟腈(120mg,0.44mmo1)和4-甲基-7-氨基吲哚(77.8mg,0.52mmo1)于乙醇(2.5mL)中的溶液在回流温度下加热24小时并冷却到室温。用NH40H水溶液处理反应混合物并在真空下浓縮，且由快速柱色谱法(乙酸乙酯/CH2Cl2，5%至25%)纯化残余物以提供48mg(29呢)呈灰白色固体状的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]烟腈530。HPLC保留时间:9.0min(g);MS:385.3(M+H);和HRMS:385.1659。根据与关于制备5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]烟腈530所述的程序类似的程序，制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)烟腈544。HPLC保留时间8.6min⑨;HRMS:371.1498;熔点范围205-207°C。实例53:制备5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈537将5-碘-4[(4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]烟腈(250mg，0.67mmo1)、l-甲基-5-(二丁基锡烷基)-1H-咪唑-2-甲醛(参见例如美国专利第6,521,618号)(401mg,1.0mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(24mg,0.034mmol)和三乙胺(74.9mg，0.74mmol)于二氧杂环己烷(6mL)中的混合物在回流温度下加热22小时，冷却到室温并在真空下浓缩。将残余物悬浮于CH2C12中并过滤，且用CH2Cl2洗涤固体。在真空下浓縮组合滤液和洗涤液，且由柱色谱法(乙酸乙酯/CH2Cl2,20%至90%;MeOH/乙酸乙酯，5%)纯化残余物以提供103mg(43%)呈暗黄色固体状的5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-1}1』引哚-5-基)氨基]烟腈537。MS:355.2(M+H);熔点范围200-202°C;禾flHRMS:357.1458。根据与关于制备5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈537所述的程序类似的程序，制备表17中的化合物。表17化合物化合物名称熔点范围(C)HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值HRMS[M+H]观察值5425-(1-甲基-1H-咪唑-2-皋)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈239-24142(g)329.2329.15105645-(1-甲基-1^咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-^吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A4.4(g)329.3N/A5654'-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2，3'-联吡啶-5'-甲腈N/A8.1(g)326.3N/A实例54:制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基].5-(l，3-噻唑-2-基)烟腈541将5-碘-4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(120mg，0.32mmol)、2-(三丁基锡綜基)-1，3-噻唑(340mg，0.91mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(28mg,0.04mmol)和三乙胺(36mg，0.35mmo1)于二氧杂环己烷(4mL)中的混合物在回流下加热24小时。在关于制备5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈541所述的处理和纯化程序后，获得4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻哞-2-基)烟腈。HPLC保留时间:10.1min(g);MS:332.2(M+H);熔点范围245-247°C;和HRMS:332.0964。根据与关于制备5-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈541所述的程序类似的程序，制备4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻唑-4-基)烟腈543。HPLC保留时间7.7min(g),MS:332.2(M+H);熔点范围245-247°C;和HRMS:332.0966。实例55:制备5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈482将5-碘-4[(4-甲基-lH-刚哚-5-基)氨基]烟腈(100mg,0.27mmol)、2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷(98mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(16mg，0.014mmol)于DME(6mL)和饱和NaHC03水溶液(4mL)中的混合物在95'C下加热3小时，冷却到室温并用水处理。过滤沉淀，用水洗涤，在真空下干燥并由快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2,2%至4%)纯化以提供75mg(70%)呈棕褐色固体状的5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈。HPLC保留时间8.2min(g);MS:399.3(M+H);熔点范围208-210°C;禾卩HRMS:399.18056。实例56:制备5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈483将5-碘-4[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]烟腈(100mg，0.27mmol)、2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧硼戊烷(98mg，0.35mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(16mg，0.014mmol)于DME(6mL)和饱和NaHC03水溶液(4mL)中的混合物在95'C下加热2小时，冷却到室温并在二氯甲垸与水之间分溶。经Na2S04干燥有机相，过滤并在真空下浓縮，fl.由快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，1%至5%)纯化残余物以提供71mg(66%)呈棕褐色固体状的5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈。HPLC保留时间8.3min(g);MS:399.3(M+H):熔点范围158-160°C:禾口HRMS:399.18291。根据与关于制备5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基虔基]烟腈483所述的程序类似的程序，制备5-[4-(4-氯丁氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈4卯和5-[3-(4-氯丁氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈501。化合物490:HPLC保留时间11.1min(g);MS:431.3(M+H);熔点157-159。C;和HRMS:431,16279;且化合物501:HPLC保留时间11.2min(g);MS:431.3(M+H);熔点151-153°C:禾口HRMS:431.16345。实例57:制备4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{5.[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}烟腈503在-78。C下向l-[4-溴-2-呋喃基)甲基]-4-甲基哌嗪(参见例如医学化学杂志M"CAem.)，42,7868,(2006))(145mg，0.56mmo1)和硼酸三异丙酯(132mg，0.16mL'0.7mmo1)于THF中的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.3ml，0.76mmol,2.5M/己烷)，且将反应混合物在-78。C下搅拌3小时并在1小时内升温至室温。添加数滴水，且在真空下浓縮混合物。向残余物中添加5-碘-4[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(100mg，0.27mmol)、[1,l'-双(二苯基膦基)二茂铁〗二氯钯(II)-CH2Cl2((dppf)2PdCl2，12mg'0.014mmol)、DME(6mL)和饱和Na2C03水溶液(4mL),且将所得混合物在85。C下加热1.5小时并冷却到室温。将混合物在二氯甲烷与水之间分溶，且经Na2S04干燥有机相，过滤并在真空下浓缩。由快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2,5%至20%)纯化残余物以提供68mg(57%)呈淡棕褐色固体状的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-呋喃基)烟腈。HPLC保留时间4.8min(g);熔点129°C(分解)；禾PHRMS:427.22597。实例58:制备4-[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)烟腈532在氮气气氛下向4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘烟腈"05mg，1mmol)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加2-(二丁基锡烷基)-1-苯并呋喃-5-甲醛(609mg，1.4mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(110mg，0.1mmol)，将反应混合物在110。C下加热1.5小时并冷却到室温且向所得混合物中添加乙酸乙酯。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩，且由快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈黄色固体状的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)烟腈(351mg，82%)。HPLC保留时间:12.4min(g);和MS:427.3(M+H)。实例59:制备4-[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪.1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈529向4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-1-苯并呋喃-2-基)烟腈(106mg，0.25mmo1)于THF(3mL)禾BEtOH(lmL)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌嗪(75mg，0.75mmo1)和乙酸(75mg,1.2mmo1),且将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加^乙酰氧基硼氢化钠(159mg,0.75mmol)，且将溶液在室温下搅拌整夜并浓缩。添加1NHC1水溶液且用乙酸乙酯萃取水相，通过添加碳酸钠碱化到pH值为10，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤组合有机相，经硫酸镁干燥并浓缩以得到呈黄色固体状的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈(68mg，53%)。HPLC保留时间:7.0min(g):和MS:511.5(M+H)。实例60:制备4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基卜l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯5站向4-[(7-氯-4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)烟腈(200mg，0.47mmol)于THF(5mL)和EtOH(2mL)中的搅拌溶液中添加1-哌嗪甲酸叔丁酯(262mg，1.41mmo1)和乙酸(54mg，0.9mmo1)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(398mg，1.88mmol),且将所得溶液在室温下搅拌整夜。浓缩反应物后，添加乙酸乙酯；且用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。由快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到呈黄色固体状的4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基}-1-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯(203mg，73%)。HPLC保留时间9.5min(g);MS:597.4(M+H):禾QHRMS:597.2378。实例61:制备4-[(7-氯-4-甲基-lH-喷哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈547将4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-ti引哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基"l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯(176mg，0.29mmo1)于CH2C12(4mL)和二氟乙酸(2mL)中105的溶液在室温下搅拌4小时并浓缩以便以定量产率提供呈黄色固体状的4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈(182mg)。HPLC保留时间6.5min(g);MS:497.3(M+H);禾BHRMS:497.1851。实例62:制备5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-哼l哚-5-基)氨基]烟腈531在氮气气氛下向4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘烟腈(122mg，0.3mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加2-苯并呋喃硼酸(162mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(34mg，0.03mmo1)，且将反应混合物在60'C下加热整夜。将溶液冷却到室温后，添加乙酸乙酯，且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓縮。由快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]烟腈(18mg，15%)。HPLC保留时间13.4min(g);MS:399.3(M+H);且HRMS:399.1009。实例63:制备5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4.甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈533在氮气气氛下向4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-碘烟腈(534mg,1.3mmo1)丁-DME(30mL)中的搅拌溶液中添加4-(2-氯乙氧基)苯基硼酸二异丙酯(754mg，2.6mmol)、碳酸钠溶液(2.7mL，2M溶液，5.4mmo1)和四(二苯基膦)钯(O)(150mg，0.15mmol)，且将反应混合物在80。C下加热6小时并冷却到室温。添加乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。由快速柱色谱法(乙酸乙酯/己垸)纯化残余物以得到呈黄色固体状的5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]烟腈(482mg,84%)。HPLC保留时间:10.7min(g);和MS:437.2(M+H)。实例64:制备4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基}烟腈535将5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(144mg，0.3mmol)禾Q1-甲基哌嗪(330mg，3.3mmol)丁-DME(3mL)中的溶液在ll(TC下搅拌48小时。浓缩溶液后，添加1NHC1且用乙酸乙酯萃取水相，通过添加碳酸钠调节pH值为10，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤组合有机相，经硫酸镁卜燥并浓缩以得到呈黄色闺体状的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基}烟腈(140mg，产率847。)。HPLC保留时间5.1min(g);MS:501.3(M+H);和HRMS:501.2159。实例65:制备4.[(7-氯-4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}烟腈534在密封管中将5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈(144mg，0.3mmol)禾口二甲胺(1.7mL，2.0M于THF中的溶液，3.4mmol)于DME(3mL)中的溶液在U0'C下搅拌48小时并冷却到室温。浓缩所得溶液后，添加1NHC1水溶液，且用乙酸乙酯萃取水相，且通过添加碳酸钠调节水溶液的pH值为IO并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤组合有机相，经硫酸镁干燥并浓缩以得到呈黄色固体状的4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}烟腈(109mg，74%)。HPLC保留时间5.1min(g);MS:446.3(M+H);和HRMS:446.1743。实例66:制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}烟腈439将4-氯-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈(74mg，0.27mmol)、2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙胺(58mg，0.40mmo1)和三乙胺(40mg，0.40mmo1)于3mLDMF中的混合物在60°C下加热整夜，冷却到室温并浓縮至干。将残余物溶解于3mLDMSO中，过滤并由制备型HPLC纯化以得到呈三氟乙酸盐的5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]氨基V烟腈(67mg)。HPLC保留时间1.24min(k);MS:382.2(M+H)。根据与关于制备5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}烟腈439所述的程序类似的程序，制备表18中的化合物。表18化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值4405-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}烟腈1.24w396.24464-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-5-(3，4-—甲氧基苯基)烟腈1.27w353.24475-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}烟腈1.3(k)381.24485-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}烟腈1.25w367.25244-[(反-4-氨基环己基嵐基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈5.4(h)353.2;实例67:制备4-({[反-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈441将4-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(0.27mmol，74mg)、反-(4-(氨基甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.40mmol，97mg)和三乙胺(0.40mmol,40mg)于3mLDMF中的溶液在60'C下加热整夜，冷却到室温并浓缩至干。向残余物中添加二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(2mL)的混合物，且在室温下静置l小时后，将溶液浓縮至干，再溶解于1073mLDMS0中，过滤并由制备型HPLC纯化以得到呈三氟乙酸盐的4-({[反-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈(92mg)。HPLC保留时间1.33min^和MS:381.2(M+H)。根据与关于制备4-({[反-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈441所述的稈序类似的程序，制备表19中的化合物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>实例68:制备4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5.基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈522将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(参见例如四面体快报(7Vm^^/ra")，45(11)，2317-2319(2004))(0.30mmol，51mg)和4-氟-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟月青(0.23mmol，60mg)于2mLDMSO中的混合物加热到100'C达整夜。由制备型HPLC，接着由硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化产物以得到4-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3，4-二甲氧棊苯*)烟腈(23mg)。HPLC保留时间7.9min⑧和MS:406.2(M+H)禾UH認S:406.10747。根据与关于制备4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈522所述的程序类似的程序，制备4-[(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-[3-甲氧基—4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈492。HPLC保留时间:8.5min②和HRMS:450.13144。根据上述流程中所概述的程序和/或由所属领域的技术人员已知的标准合成方法和程序制备表20中的其它化合物。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>110化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值熔点范围(1C)2724-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-[(丙-2-炔-l-基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}烟腈2，434.2N/A2735-{5-[(丁基氨基)甲基苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.3(c)452.3N/A2745-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)烟腈2.1(c)440.2N/A2755-(5-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.1("454.3N/A2764-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(3-甲氧基丙基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)烟腈2.2(c)468.3N/A2775-(5-{[(4-羟基丁基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(11^-吲哚-4-基氨基)烟腈2.2(c)468.3N/A2785-{5-[(环丙基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.2,c)436.2N/A2795-(5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.3(c)450.3N/A2804-(lH』引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2.2W450.3N/A2814-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2.2(c)466.3N/A2824-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2.1(c)509.3N/A2834-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈2.3(c)464.3N/A2845-(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.2(c)494.3N/A2855-[5-(羟基甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-4-(1//-吲哚-4-基氨基)烟腈3.0(c)397.2N/A2865-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈2.4(c)486.3N/A2874-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(2-苯基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2.5(c'500.3N/A2884-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基嵐基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)烟腈2.3(c)487.3N/A2894-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲基嵐基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2.2(c)487.3N/A2904-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基嵐基]甲棊}-1-苯并噻吩-2-基)烟腈2.2'c)487.3N/A2915-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(批啶-3-基氨基)烟腈2.1(d)316.1N/A2925-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈2.4(d)355.4N/A<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>化合物化合物名称HPLC保留时间(min)离子m/e[M+H]观察值熔点范围('C)3554-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(3-苯基丙基)氨基]乙氧基}苯基)烟腈N/A502.3115-1173566'-[3-(二甲基氨基两氧基]-4-(lH』引哚-4-基氨基)-3，3'-联吡啶-5-甲腈N/A413.2120-1223576'-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-[(4-甲基-11^-吲哚-5-基嵐基]-3,3'-联吡啶-5-甲腈N/A427.2125-1273585-(3-羟基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基滩腈N/A325.2[M-H]268-2703594-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈5.4(a)465.1N/A360N-({2-[5-氰基-4-(1H-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-5-基}甲基)-b-丙氨酰胺5.6(a)467.3N/A3614-(1H-吲哚-4-基氨基)-6'-[(2-吗啉-4-基乙基嵐基]-3，3'-联吡啶-5-甲腈N/A440.4148-1503624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-[(2-吗啉-4-基乙基嵐基]-3,3'-联吡啶-5-甲腈N/A445.4173-1753635-{2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}—4—[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈5.2(a)446.2N/A3644-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]乙氧基}苯基)烟腈N/A527.471-743655-[3-(2-{[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈N/A508.4100-1043665-(3-{[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基}苯基)-4-(lH』引哚-4-基氨基)烟腈N/A460.290-923675-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈"7.9(a)N/A145-1473685-{4-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙氧基〗苯基}—4—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈5.70(a)N/A158-1603695-[5-(1,3-一.氧杂环己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈N/A437.2225-227(分解)3705-[5-(1，3-二氧杂环己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-出-吲哚-5-基)氨基]烟腈N/A451.2231-233(分解)3715_(2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]烟腈14.3(a)389.2N/A3725-[4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-喷哚-5-基)氨基]烟腈N/A433.3>2453735-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈10.0(a)352.2190-1923745-(4-羟基苯基)-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]烟腈6.5(a)341.2240(分解)3755-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-B引哚8.8(a)389.2N/A<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>实例69:药理学测试本发明的代表性化合物在数种标准药理学测试程序中的评估表明所述化合物为PKce抑制剂。基于标准药理学测试程序中所示的活性，因此本发明的化合物可用作消炎剂。抑制PKCe的活性激酶域(kinasedomain,KD)的放射性激酶检定这一检定是基于利用放射性标记ATP(ATP丫P33)用激酶使生物素标记底物磷酸化。底物为具有生物素-FARKGSLRQ-C(0)NH2序列的生物素标记肽。酶为全长PKC6的纯化重组活性激酶域(氨基酸362-706)。检定缓冲液由100mMHepes(pH7.5)、2mMMgCI2、20mMp-甘油磷酸酯和0.008呢曲通X(TritonX)100组成。在检定缓冲液中制备ATP、ATPyP33(珀金埃尔默(PerkinElmer))、DTT和酶的反应混合物并添加到96孔聚丙烯板中。将化合物(在独立的96孔聚丙烯板中以DMSO稀释)添加到反应混合物中并在室温下培育。培育_后，向反应混合物屮添加肽底物以起始酶促反应。通过添加停止溶液(100mMEDTA、0.2%曲通X100和20mMNaHP04)使反应终止，且将反应物从检定板转移到经洗涤的抗生蛋白链菌素涂布的96孔闪烁板(scintiplate)(珀金埃尔默(PerkinElmer))中。将闪烁板在室温下培育，以含有0.1%曲通X100的PBS洗涤，并在1450麦克罗贝塔曲路(MicrobetaTrilux)(华莱士(Wallac)，版本2.60)中计数。以每分钟修正计数(correctedcountsperminute，CCPM)记录各孔的计数。认为所述计数经修正，因为其根据P33归一化方案予以调整，这一方案修正仪器检测器之间的效率和背景差异(软件版本4.40.01)。抑制全长(FL)PKCe抑制剂的放射性激酶检定这一检定不同于上述检定之处在于所使用的酶为纯化重组全长PKC6(潘维拉(Panvera),P2996)。PKCeIMAP检定所使用的材料包括以下材料人类PKCe全长酶(潘维拉(Panvera)，目录号P2996);底物肽5FAM-RFARKGSLRQKNV-0H(分子仪器公司(MolecularDevices),RP7032);ATP(西格玛(Sigma)，目录号A2383);DTT(皮尔斯(Pierce),20291);5x激酶反应缓冲液(分子仪器公司(MolecularDevices),R7209);5x结合缓冲液A(分子仪器公司(MolecularDevices),R7282)、5x结合缓冲液B(分子仪器公司(MolecularDevices),R7209);IMAP珠粒(分子仪器公司(MolecularDevices),R7284);和384孔板(康宁科思达(CorningCostar)，3710)。通过稀释5x储备反应缓冲液并添加DTT以获得3.0mM的浓度米制备反应缓冲液。通过稀释5x结合缓冲液A制备结合缓冲液。使用含有2xATP(12^M)和2x肽(200nm)的反应缓冲液的90%稀释液制备混合溶液母液。以DMSO稀释化合物直到IC50测量的最大浓度的20倍。向384孔板的第1列中添加用于各IC50曲线的27pl混合溶液母液'且向各孔中添加3pl于DMSO中的20x化合物。化合物的最终浓度为2x和10%DMSO。向其余的混合物母液中添加DMSO以使浓度增加到10%。向除第2列以外的板的其余孔中添加10含有10%DMSO的混合物母液。从第1列转移20pi到第2列。从第2列开始以2:1比率连续稀释化合物。在反应缓冲液中制备2x(2nM)PKC0溶液。向各孔中添加10piPKC6溶液以实现如下最终浓度PKCe-1nM;ATP-6肽-100nM;DMSO-5%。将样品在室温下培育25分钟。通过于lx结合缓冲液中稀释珠粒直到800:1来制备结合试剂。向各孔中添加50pi结合试剂并培育20分钟。使用因维森2100(Envision2100)(珀金埃尔默生命科学(PerkinElmerLifeSciences))测量FP。使用无ATP的孔和无酶的孔作为对照。所得结果概述于下表21中。当测试一个或一个以上样品时，所争示的数据代表平均值。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>化合物ICS0FKC9IMAP(,IC50PKC6FL(,ICS0PKC8KD(HM)3170.02N/AN/A3180.01脆N/A3190.06N/AN/A3200.03N/A隐3220.02N/AN/A3230.02N/A鹿340.02N/AN/A3250.06N/AN/A3260.19N/AN/A3270.12N/AN/A3280.02N/AN/A3298.21N/AN/A3300.13N/AN/A3320.008N/AN/A3340.03N/AN/A3350.01隐N/A3360.2N/AN/A3370.1N/AN/A3380細N/AN/A3390.01N/AN/A3400扁嵐N/八3410.003N/AN/A3420.001N/AN/A3430.01隐N/A3440.008N/AN/A3450.007N/AN/A3460.54N/AN/A3470.004N/AN/A3480.004N/AN/A3490.13N/AN/A3500細N/A磁3510.02隐N/A3520.02N/A跳3530扁N/A跳3540細N/AN/A<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>在不脱离本发明的精神和本质特征的情况下'所属领域的一般技术人员应能想到本文中所述内容的变化、修改和其它实施。因此，本发明的范围不是由前述说明性描述所限定，而是由以下申请专利范围所限定，且希望申请专利范围的等效含义和范围内的所有变化涵盖在本发明中。权利要求1.一种式I或式I′化合物或或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中X选自a)-NR3-Y-、b)-O-Y-、c)-S(O)m-Y-、d)-S(O)mNR3-Y-、e)-NR3S(O)m-Y-、f)-C(O)NR3-Y-、g)-C(S)NR3-Y-、h)-NR3C(O)-Y-、i)-NR3C(S)-Y-、j)-C(O)O-Y-、k)-OC(O)-Y-和1)共价键；Y在每次出现时独立选自a)二价C1-10烷基、b)二价C2-10烯基、c)二价C2-10炔基、d)二价C1-10卤代烷基和e)共价键；R1选自a)C1-10烷基、b)C3-14环烷基、c)3-14元杂环烷基、d)C8-14多环芳基和e)5-14元杂芳基，其中各基团视情况经1-4个-Y-R4取代；R2为C6-14芳基或5-14元杂芳基，其中各基团视情况经1-4个独立选自-Y-R4或-O-Y-R4的基团取代；R3选自a)H、b)C1-10烷基、c)C2-10烯基、d)C2-10炔基和e)C1-10卤代烷基；R4在每次出现时独立选自a)卤素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-O-Y-R5、f)-NR6-Y-R7、g)-N(O)R6-Y-R7、h)-S(O)m-Y-R5、i)-S(O)mO-Y-R5、j)-S(O)mNR6-Y-R7、k)-C(O)-Y-R5、1)C(O)O-Y-R5、m)-C(O)NR6-Y-R7、n)-C(S)NR6-Y-R7、o)C1-10烷基、p)C2-10烯基、q)C2-10炔基、r)C1-10卤代烷基、s)C3-14环烷基、t)C6-14芳基、u)3-14元杂环烷基和v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；R5在每次出现时独立选自a)H、b)-C(O)R9、c)-C(O)OR9、d)C1-10烷基、e)C2-10烯基、f)C2-10炔基、g)C1-10卤代烷基、h)C3-14环烷基、i)C6-14芳基、j)3-14元杂环烷基和k)5-14元杂芳基，其中d)-k)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；R6和R7在每次出现时独立选自a)H、b)-O-Y-R9、c)-S(O)m-Y-R9、d)-S(O)mO-Y-R9、e)-C(O)-Y-R9、f)-C(O)O-Y-R9、g)-C(O)NR10-Y-R11、h)-C(S)NR10-Y-R11、i)C1-10烷基、j)C2-10烯基、k)C2-10炔基、1)C1-10卤代烷基、m)C3-14环烷基、n)C6-14芳基、o)3-14元杂环烷基和p)5-14元杂芳基，其中i)-p)各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代；R8在每次出现时独立选自a)卤素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-O-Y-R9、f)-NR10-Y-R11、g)-N(O)R10-Y-R11、h)-S(O)m-Y-R9、i)-S(O)mO-Y-R9、j)-S(O)mNR10-Y-R11、k)-C(O)-Y-R9、l)-C(O)O-Y-R9、m)-C(O)NR10-Y-R11、n)-C(S)NR10-Y-R11、o)C1-10烷基、p)C2-10烯基、q)C2-10炔基、r)C1-10卤代烷基、s)C3-14环烷基、t)C6-14芳基、u)3-14元杂环烷基和v)5-14元杂芳基，其中o)-v)各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；R9在每次出现时独立选自a)H、b)-C(O)-C1-10烷基、c)-C(O)OH、d)-C(O)O-C1-10烷基、e)C1-10烷基、f)C2-10烯基、g)C2-10炔基、h)C1-10卤代烷基、i)C3-14环烷基、j)C6-14芳基、k)3-14元杂环烷基和1)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基和所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；R10和R11在每次出现时独立选自a)H、b)-OH、c)-SH、d)-NH2、e)-NH-C1-10烷基、f)-N(C1-10烷基)2、g)-S(O)m-C1-10烷基、h)-S(O)2OH、i)-S(O)m-OC1-10烷基、j)-C(O)-C1-10烷基、k)-C(O)OH、1)-C(O)-OC1-10烷基、m)-C(O)NH2、n)-C(O)NH-C1-10烷基、o)-C(O)N(C1-10烷基)2、p)-C(S)NH2、q)-C(S)NH-C1-10烷基、r)-C(S)N(C1-10烷基)2、s)C1-10烷基、t)C2-10烯基、u)C2-10炔基、v)C1-10烷氧基、w)C1-10卤代烷基、x)C3-14环烷基、y)C6-14芳基、z)3-14元杂环烷基和aa)5-14元杂芳基，其中所述C1-10烷基、所述C2-10烯基、所述C2-10炔基、所述C1-10烷氧基、所述C1-10卤代烷基、所述C3-14环烷基、所述C6-14芳基、所述3-14元杂环烷基和所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R12基团取代；R12在每次出现时独立选自a)卤素、b)-CN、c)-NO2、d)氧代基、e)-OH、f)-NH2、g)-NH(C1-10烷基)、h)-N(C1-10烷基)2、i)-SH、j)-S(O)m-C1-10烷基、k)-S(O)2OH、l)-S(O)m-OC1-10烷基、m)-C(O)-C1-10烷基、n)-C(O)OH、o)-C(O)-OC1-10烷基、p)-C(O)NH2、q)-C(O)NH-C1-10烷基、r)-C(O)N(C1-10烷基)2、s)-C(S)NH2、t)-C(S)NH-C1-10烷基、u)-C(S)N(C1-10烷基)2、v)C1-10烷基、w)C2-10烯基、x)C2-10炔基、y)C1-10烷氧基、z)C1-10卤代烷基、aa)C3-14环烷基、ab)C6-14芳基、ac)3-14元杂环烷基和ad)5-14元杂芳基；且m为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中X选自-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-0-和共价键。3.根据权利要求l或2所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1为C^4多环芳基或5-14元杂芳基，其中各基团视情况经l-4个-Y-W基团取代。4.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中W选自苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻一.唑基、苯并噻吵基、苯并异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[c]噻吩基、苯并二唑基、W唑基、茚基、茚满基、刚哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、喷哚啉基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基和四氢萘基，其中各基团视情况经l-4个-Y-W基团取代。5.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R'为卩引哚基或吡咯并吡啶基，其各自视情况经l-4个-Y-W基团取代。6.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1为lH-吲哚-4-基、lH-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基或1H-吲哚-7-基，其中各基团视情况经l-4个独立选自卤素、C,V烷基和C,.4烷氧基的基团取代。7.根据权利要求1或2所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R'为C3—M环烷基或3-14元杂环烷基，其中各基团视情况经l-4个-Y-W基团取代。8.根据权利要求7所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R'选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中各基团视情况经l-4个-Y-W基团取代。9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中W选自苯基、C8—,4芳基和5-14元杂芳基，其中各基团视情况经1-4个独立选自-Y-R4和-O-Y-R4的基团取代。10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中112为其中D1、02和DM虫立地为H、-Y-I^基团或-0-Y-I^基团。11根据权利要求IO所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、02和03中至少一个为-Y-W基团或-0-Y-I^基团，其中Y在每次出现时独立地为二价C,—4垸基或共价键，且W在每次出现时独立选自卤素、-CN、-N02、-O-Y-R5、-NR6-Y-R7、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)-Y-R5、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C",o烷基、C卜,o卤代烷基、<:3-|4环烷基、Cw4芳基、3-14元杂环烷基和5-14元杂芳基，其中所述CMo烷基、所述C,.m卤代垸基、所述Cw4环烷基、所述C6—|4芳基、所述3-14元杂环烷基和所述5-14元杂芳基各自视情况经1-4个-Y-R8基团取代。12.根据权利要求11所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-Y-R4基团和所述-O-Y-R4基团选自-0-(CH2)nNR6-Y-R7、-(CH2)nNR6-Y-R7、-0-(CH2)n-3-14元杂环烷基和-(CH2)n-3-14元杂环烷基，其中所述3-14元杂环烷基各自视情况经l-4个-Y-R8基团取代且n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。13.根据权利要求12所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-0-(0^2)[1-3-14元杂环烷基和所述-(<:112)11-3-14元杂环烷基的3-14元杂环垸基选自吡咯垸基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚垸基、二氮杂环庚垸基和硫代吗啉基。14.根据权利要求11所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中所述-Y-R4基团和所述-0-Y-R4基团为其中RS在每次岀现时独立选自-0-Y-R、-NR10-Y-RU、C6.m芳基和5-14元杂芳基，其中所述C6_l4芳基和所述5-14元杂芳基视情况经1-4个-Y-R'2基团取代且n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。15.根据权利要求11-14中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、D2和D3中至少一个选自卤素、-CN、-N02、-S(0)2-Y-R5、-S(0)2NR6-Y-R7、-C(O)O-Y-R5、-C(0)NR6-Y-R7、C,.,o烷基和Cw。齒代烷基。16.根据权利要求11-15中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中D1、DZ和DS中至少一个为C^4芳基或5-14元杂芳基，其中各基团视情况经l-4个-Y-RS基团取代。17.根据权利要求16所述的化合物或其医药学上R」-接受的盐、水合物或酯，其中D1、02和03中至少一个选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中各基团视情况经l-4个-Y-RS基团取代，Y在每次出现时独立地为CM烷基或共价键，且RS在每次出现时独立选自卤素、-CN、-N02、-O-Y-R9、.NR'0-Y-R11、-C(O)-Y-R9、.C(0)NR，Y-R11、-S(0)2-Y-R9、-S(O)2NR10-Y-R"和视情况经CM烷基取代的3-14元杂环烷基。18.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中112为(:8-|4双环芳基或5-14元杂芳基，其中各基团视情况经l-4个独立选自-Y-R4和-O-Y-R4的基团取代。19.根据权利要求18所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中W选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、H引哚基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、茚满基、茚基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、四氢萘基、异噁唑基、喹啉基、萘基、咪唑基和吡咯基，其中各基团视情况经l-4个独立选自-(CH2)n-R"和-0-(CH2)n-R"的基团取代，其中n在每次出现时独立地为0、1、2、3或4，且I^在每次出现时独立地为-NR、Y-I^或视情况经-Y-R8基团取代的3-14元杂环垸基。20.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(异喹啉-5-基氨基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(喹啉-5-基氨基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(5，6，7，8-四氢萘-l-基氨基)烟腈，4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，4-(2，3-二氢-lH-茚-5-基氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-n引哚-6-基氨基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2-萘基氨基)烟腈，5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(3-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(4-溴苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(3'-氨基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(4'-氰基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(4'-氨基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，N-(3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-基}乙酰胺，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-4-基苯基)烟腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺,3'-[5-氰基-4-(lH-B引哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环戊基联苯-4-甲酰胺，4-(IH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(lH-吡咯-3-棊)苯基]烟腈，5-(2-溴苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(2-溴苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，4-(lH-卩引哚-5-基氨基)-5-(3'-甲基联苯-3-基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4'-甲基联苯-3-基)烟腈，5-(2'-氯联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(3'-氯联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(4'-氯联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(3'-氰基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-3-甲酸，3'陽[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酸，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)妣啶-3-基]联苯-4-甲酸，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-吡啶-3-基苯基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-嘧啶-2-基苯基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(4-甲基-2-噻吩基)苯基]烟腈，5-[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[3-(3-噻吩基)苯基]烟腈，5-[3-(3-呋喃基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(2'-氯联苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(3'-氯联苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(4'-氯联苯-2-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[2-(3-噻吩基)苯基]烟腈，4-(lH-吲哚-4-基氨基)-5-[3-(2-噻吩基)苯基]烟腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基]-N-环戊基联苯-4-甲酰胺，4-(lH-刚哚-4-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-棊羰基)联苯-3-基]烟腈，5-[3-(5-甲酰基-2-噻吩基沐基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(3-硝基苯基)烟腈，N-U-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)妣啶-3-基]苯基}乙酰胺，4-(lH-fl引哚-4-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基傳基]烟腈，4-(lH-卩引哚-6-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基腐基]烟腈，4-(lH-l，2,3-苯并三唑-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(lH-卩引哚-4-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(lH』引哚-6-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，4-(1,3-苯并噻唑-6-基氨基)-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[(2-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-(m-n引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]烟腈，5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-6-基氨基)烟腈，5-[3-(2-氯乙氧基傳基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-4-4-4-4-4-4陽4-5-5-5-4-4-谨4-4陽4-4-5陽5-5隱3'-1H-卩引哚-4-基氨基)-5-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}烟腈，1H』引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]烟腈，lH』引哚-4-基氨基)-5-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈，1H』引噪4-基氨基)-5-[3-(2-哌啶-l-基乙氧基)苯基]烟腈，m-B引哚-6-基氨基)-5-[3-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)苯基]烟腈，lH-卩引哚-6-基氨基)-5-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-吡咯垸-l-基乙氧基)苯基]烟腈，lH-n引哚-5-基氨基)-5-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈，3-口-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-(3-(2-[(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基]乙氧基l苯基)烟腈，3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，3-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基M-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，3-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，3-[2-沐甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，1H-卩引哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-{2-[(2-甲氧基乙基嵐基]乙氧基}苯基)烟腈，lH-B引哚-5-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-口-[(5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)氨基]乙氧基:>烟腈，lH-fl引哚-5-基氨基)-5-(3-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-2-噻吩基l苯基)烟腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-n-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-噻吩基]苯基)烟腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-卩-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-噻吩基]苯基)烟腈，3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，3-溴-4—甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基滩腈，lH』引哚-5-基氨基)-5-[4-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯基]烟腈，:4'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，-氰基-4-(11-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]->1-环戊基-2'-甲氧基联苯-4-甲酰胺，:2'-氯-6-甲氧基联苯-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，.(苯甲氧基沐基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，(苯甲氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基滩腈，-氰基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基联苯-4-甲酰胺，N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(l-乙基丙基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基卜N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-环丙基联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环己基联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-(2-吡咯垸-l-基乙基)联苯-4-甲酰胺，N-苯甲基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]联苯-4-甲酰胺，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4'-(吡咯烷-l-基羰基)联苯-3-基]烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-[4'-(吗啉-4-基羰基)联苯-3-基]烟腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4'-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]联苯-3-基l烟腈，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-环戊基联苯-3-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基卜N-(4-羟基丁基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(3-羟基丙基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)吡啶-3-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-n引哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)卩比啶-3-基]-N-(吡啶-3-基甲基)联苯-4_甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)批啶-3-基]-N-(吡啶-4-基甲基)联苯-4-甲酰胺，N-丁基-3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]联苯-4-甲酰胺，3'-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)卩比啶-3-基卜N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(7-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[lH-吲哚-5-基(甲基嵐基]烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氧基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基)烟腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-15-[(二甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基H-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-(4-羟基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>1H-B引哚-4-基氨基)-5-[5-(吡咯垸-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈，1H』引噪-4-基氨基)-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈，1H-吲哚-4-基氨基)-5-(5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-基)烟iH-卩引噪—4-基氨基)-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并噻吩-2-基]烟腈，5-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基卜1-苯并噻吩-2-基)-4-(1//-吲哚-4-基氨基)烟5-(羟基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-[(苯甲基氨基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，1H』引噪—4-基氨基)-5-(5-{[(2—苯基乙基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)烟腈，1H,哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基W-苯并噻吩-2-基滩腈，m』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基卜l-苯并噻吩-2-基)烟腈，m』引哚-4-基氨基)-5-(5-U(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基l-l-苯并噻吩-2-基)烟腈，:4-(二甲基氨基)苯基]-4-(吡啶-3-基氨基)烟腈，:4-(二甲基氨基傳基]-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈，4-(二甲基氨基)苯基]-4-(lH-吲唑-6-基氨基)烟腈，4陽(二甲基氨基傳基]-4-[(5-羟基-lH-吡唑-3-基)氨基]烟腈，lH-H引唑-5-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，1H』引唑-6-基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，(5-羟基-lH-吡唑-3-基)氨基]-5-(3-甲氧基苯基)烟腈，3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，lH-刚哚-4-基氨基)-5-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]烟腈，1H-卩引哚-4-基氨基)-5-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}烟腈，3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，3-[2-(4-羟基哌啶-l-基)乙氧基]-4-甲氧基苯基卜4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，:3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，:(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[3-(2-噻吩基)苯基]烟腈，,4-二甲氧基苯基)-4-[(4-乙基-lH』引哚-5-基)氨基]烟腈，-(5-甲酰基-2-噻吩基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>4-N-胺，4-4-4-腈，基)烟腈，5烟腈5-lH,哚-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并噻吩-2-基]烟腈，:(2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-4-基氨基)吡啶-3-基]-l-苯并噻吩-5-基)甲基)-b-丙氨酰lH-卩引哚-4-基氨基)-6'-[(2-吗啉-4-基乙基嵐基]-3,3'-联吡啶-5-甲腈，:(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-3，3'-联吡啶-5-甲腈，2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，lH-吲哚-4-基氨基)-5-(4-甲氧基-3-(2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]乙氧基}苯基)烟3-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-(lH-吲哚-4-基氨1腈，3-([(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基)苯基)-4-(1H-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-[(苯甲基氨基)甲基]-1-苯并噻吩-2-基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(l，3-二氧杂环己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)-l-苯并呋喃-2-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟2-氯-4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]烟腈，:4-(2-氯乙氧基)-3-甲氧基苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈':1-苯并呋喃-2-基)-4-(lH-刚唑-5-基氨基)烟腈，:4-羟基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，:2-氯-6-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，3-甲氧基-4-(2-哌淀-l-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，3-甲氧基-4-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]3—甲氧基—4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，，4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲唑-5-基氨基)烟腈，，3-二氯苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，-溴-2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈,;-[(二甲基氨基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基卜1-苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-S-基)氨基]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-呋喃基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基)-2-呋喃基]烟腈，5-[5-(l，4'-联哌啶-r-基甲基)-2-呋喃基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-吡咯烷-l-基哌啶-l-基)甲基]-2-呋喃基r烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5M5-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)甲基]-2-呋喃基)烟腈，5-(5-[(二乙基氨基)甲基]-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(5-[(二丁基氨基)甲基]-2-呋喃基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-{5-[(苯甲基氨基)甲基]-2-呋喃基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-fl引哚-5-基)氨基]-5-(5-U(3-苯基丙基)氨基]甲基)-2-呋喃基)烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(吡咯烷-l-基甲基)-2-呋喃基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[5-(硫代吗啉-4-基甲基)-2-呋喃基]烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]烟腈'5-(4-卩-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基)苯基)^-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'5-(4-口-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基)苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'5-(4-口-[(2-乙氧基乙基)氨基]乙氧基i苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'5-[4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)苯基]烟腈，5-(4-[2-(苯甲基氨基)乙氧基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-(2-[(l-甲基哌啶-4-基)氨基]乙氧基l苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}乙氧基)苯基]烟腈，5-(4-(2-[4-(羟基甲基)哌啶小基]乙氧基l苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-{4-[2-(4-吡咯垸-1-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-吗啉-4-基哌啶-l-基)乙氧基]苯基)烟腈，5-(4-[2-(4-乙基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-{4-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚垸-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(4-(2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基]乙氧基l苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[4-(2-(4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-卜基)乙氧基)苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[4-(2-U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-口引哚-5-基)氨基]-5-M-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(4-吡啶-4-基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基f烟腈，4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]-5-(M2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基l苯基)烟腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙氧基}苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙氧基}苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜5-H-[2-(4-苯基哌啶-l-基)乙氧基]苯基)烟腈，5-(5-([4-(二甲基氨基)哌啶-l-基]甲基卜2-呋喃基)-4-[(4-甲基-m-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-{5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基卜2-呋喃基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-5-(5-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]-l-苯并呋喃-2-基}烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基l烟腈，5—(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}烟腈，4-({[反-4-虔基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，4-{[(反-4-氨基环己基)甲基]氨基}-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈，4-({[顺-3-潔基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2-哌啶-4-基乙基)氨基]烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(哌啶-4-基甲基)氨基]烟腈，4-[(顺-4-氨基环己基)氨基]-5-(3,4-二甲氧基苯基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基}烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)烟腈,4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-[4-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(吗琳-4-基甲基)苯基]烟腈，5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2'-(吗啉-4-基甲基)-3，4'-联吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-n-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氮基]-5-[3-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]烟腈，5-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(4-{[(2R)-2-氨基-3-苯基丙基]氧基i苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)烟腈，5-(2-氟-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[4-(3-氯丙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌啶-l-基甲基H-苯并呋喃-2-基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基l烟腈，5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-[(4-甲棊-lH-吲哚-5-棊)氨基]烟腈'4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩基}烟腈，5-(5-甲酰基小苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'5.(3-甲基-1—苯并呋喃-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜3，4'-联吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-B引哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}烟腈，2L氯-4-[(4-甲基-lH-fl引哚-5-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-甲腈，5-{2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1//-吲哚-5-基)氨基]烟腈，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基慮基]-5-(3-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁氧基]苯基)烟腈，4-[(4-甲棊-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-呋喃基}烟腈,4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]烟腈，5-(4-[2-(4-羟基哌啶-l-基)乙氧基]苯基卜4-[(6-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5"4-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-吗啉-4-基-3,3'-联吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-6'-哌啶-l-基-3,3'-联吡啶-5-甲腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]-5-啼啶-5-基烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-哌啶-l-基嘧啶-5-基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)烟腈，4陽[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(2-吡咯垸-1-基嘧啶-5-基)烟腈，5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(1-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(5-甲酰基-3-噻吩基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(4-甲酰基-2-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-3-噻吩基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-喷哚-5-基)氨基]-3，3'-联吡啶-5-甲腈，4-(lH-吲哚-5-基氨基)-5-(4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}烟腈'4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基虔基]-5"5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并噻吩-2-基)烟腈，4-[(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈'4-[(反-4-氨基环己基嵐基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈'h丁基-3—(4"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]B比啶-3-基}苯基)脲，(4M5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)氨基甲酸甲酯，(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]妣啶-3-基卜S-氟苯基)氨基甲酸苯甲酯'(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}-2-氟苯基)氨基甲酸4-甲氧基苯甲酯，4-[(7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-7-基)氨基]烟腈，5-(l-苯并呋喃-2-基)-4-[(7-氯-4-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-甲酰基-l-苯并呋喃-2-基)烟腈，5-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(7-氯-4-甲基-m-吲哚-5-基嵐基卜5-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}烟腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-14-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l烟腈，4-[(2-i5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l-l-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯，5-(2-甲酰基-1-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-2-基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-U-甲基-2-[(4-甲基哌嗪小基)甲基]-lH-咪唑-5-基}烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-tl引哚-5-基)氨基]-5-(l，3-噻唑-2-基)烟腈，5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-5-(l,3-噻唑-4-基)烟腈，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-7-基氨基)烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-甲氧基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-[(4-氟-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈，4-[(2-(4-[(7-氯-4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-氰基吡啶-3-基卜1-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯，5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(2-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-IH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-{2-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基卜4-[(4-甲基-1//-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(5-[(4-乙基哌嗪-l-基)甲基H-苯并呋喃-2-基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基-4-氧离子哌嗪-l-基)甲基]-l-苯并呋喃-2-基}烟腈，5-(3，4-一.甲氧基苯基)-4-[(1，4-一-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，3-i5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]批啶-3-基)苯甲酸，5-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(3-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(4-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-苯基烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-噻吩基滩腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(3-噻吩基)烟腈，5-(3-呋喃基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4'-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，1-(4-15-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基l苯基)-3-环丙基脲，l-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基l苯基)-3-甲基脲，3-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)-l,l-二甲基脲'N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)吗啉-4-甲酰胺，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-硝基苯基)烟腈，5-(4-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(3-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(2-氨基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺，N-(2-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，N-(4-{5-氰基-4-[(4-甲基-m-吲哚-5-基)氨基]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺'4-{5-氰基-4-[(4-甲基-出-吲哚-5-基)氨基]卩比啶-3-基}-N-甲基苯甲酰胺，4-[(t甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l-萘基)烟腈，4-[^-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(2-萘基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(lH-吡唑-4-基)烟腈，5-(1-苯并噻吩-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(l-甲基-lH-吲哚-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，5-(lH-吲哚-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨棊]烟腈，5-(lH-吲哚-6-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-喹啉-3-基烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-喹啉-8-基烟腈，5-(卜苯并呋喃-5-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5-(喹琳-5-基)烟腈，5-(二苯并[b，d]噻吩-3-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，5-(lH-n引哚-4-基)-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)烟腈，4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基H-苯并呋喃-2-基J烟腈，4-[(2,4-二甲基-lH-H引哚-5-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈，4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]-5H6-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-1-苯并呋喃-2-基}烟腈，4-[(4-甲基-lH-刚哚-5-基)氨基卜5-[6-(哌嗪-l-基甲基)-l-苯并呋喃-2-基]烟腈，4-[(4-甲棊-lH』引哚-5-基)氨基]-5-{4-[(哌嗪-1-基)申基]苯基}烟腈，4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-i4-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基V烟腈，4-(2,4-二甲基-lH』引哚-5-基氨基)-5-(3-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l烟腈，5-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基卜4-[(2，4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]烟腈，4-[(2,4-二甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-14-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基]苯基)烟腈，4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-5-(4-[2-(哌嗪-l-基)乙氧基]苯基l烟腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-2'-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)-3，4'-联吡啶-5-甲腈，4-(4-甲基-lH-卩引哚-5-基氨基)-2'-((哌嗪-l-基)甲基)-3,4'-联吡啶-5-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基:-5-(吗啉基甲基)-2,3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-5-((哌嗪-l-基)甲基)-2,3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-6-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-6-(吗啉基甲基)-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-1H-吲哚-5-基氨基〕-6-((哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-(吗啉基甲基)-2,3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2,3'-联吡啶-5'-甲腈，4'-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基〕-4-((哌嗪-l-基)甲基)-2，3'-联吡啶-5'-甲腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-((4-屮基哌嗪-1-基)甲基)-3，3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-((哌嗪-l-基)甲基)-3,3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5'-(吗啉基甲基)-3,3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-6'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3，3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基"H-吲哚-5—基氨基)-6'-((哌嗪-l-基)甲基)-3，3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-6'-(吗啉基甲基)-3,3'-联吡啶-5-甲腈，4-〔4-甲基-lH-喷哚-5-基氨基)-5陽(:3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)烟腈，4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-5-:4-(哌嗪-l-基甲基)苯基)烟腈，4-({[顺-4-(氨基甲基)环己基]甲基}氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)烟腈，和5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)烟腈l-氧化物。21.根据权利要求1-20中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物呈对映异构体形式。22.—种医药组合物，其包含根据权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或赋形剂。23.—种治疗或抑制哺乳动物的由蛋白激酶介导的病理病状或病症的方法，所述方法包含向哺乳动物提供有效量的根据权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述蛋白激酶为蛋白激酶C。25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述病理病状或病症为选自哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和关节炎症的炎症性疾病或自体免疫疾病。26.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其用作药物。27.—种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯的用途，其用于制备供治疗或抑制哺乳动物的由蛋白激酶介导的病理病状或病症的药物。全文摘要本发明提供式I化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或酯，其中X选自a)-NR³-Y-、b)-O-Y-、c)-S(O)_m-Y-、d)-S(O)_mNR³-Y-、e)-NR³S(O)_m-Y、f)-C(O)NR³-Y-、g)-C(S)NR³-Y-、h)-NR³C(O)-Y-、i)-NR³C(S)-Y-、j)-C(O)O-Y-、k)-OC(O)-Y-和I)共价键；Y在每次出现时独立选自a)二价C_1-10烷基、b)二价C_2-10烯基、c)二价C_2-10炔基、d)二价C_1-10卤代烷基和e)共价键；R¹选自a)C_1-10烷基、b)C_3-14环烷基、c)3-14元杂环烷基、d)C_8-14多环芳基和e)5-14元杂芳基，其中各基团视情况经1-4个-Y-R⁴取代；R²为C_6-14芳基或5-14元杂芳基，其中各基团视情况经1-4个独立选自-Y-R⁴或-O-Y-R⁴的基团取代。本发明还提供制备式I化合物的方法，和通过向包括人类的哺乳动物投与治疗有效量的一种或一种以上式I化合物治疗自体免疫和炎症性疾病的方法。文档编号C07D213/85GK101466678SQ200780021687公开日2009年6月24日申请日期2007年6月13日优先权日2006年6月13日发明者亚农·丹尼尔·王,劳伦斯·内森·汤米,川·S·牛,德里克·塞西尔·科尔,武必琪,玛格达·阿瑟兰,琼·陈,艾伦·维斯纳,阿玛诺斯·沙斯特里·普拉沙德,鲁塞尔·杜申,黛安娜·哈里斯·博斯谢利,黛安娜·玛丽·约瑟夫-麦卡锡申请人:惠氏公司