专利名称：Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法。
背景技术：
Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物作为例如特开平8-259570号公报或特开平2000-44571号公报记载的杀虫性米尔倍霉素(milbemycin)衍生物等生理活性物质的合成中间体有用。
Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法已在特开昭48-4487号公报或特开昭54-135792号公报中公开。但是，生成Z型异构体的生成比率并不高。而且，为了进一步选择性地得到Z型异构体，需要使肟化得到的肟羧酸衍生为甲酯或乙酯后，用硅胶柱色谱法分离Z型异构体和E型异构体，最后将酯水解。另外，日本化学会志1981年5月号800页中也记载了制备Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸的方法，但是生成Z型异构体的生成比率也不高。
发明公开本发明人鉴于Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的重要性，对选择性制备Z型异构体的方法进行了悉心研究，结果发现将烷氧基胺衍生物的盐类用碱中和后，在冷却条件下与苯甲酰甲酸反应，可以选择性地制备Z性异构体，从而完成了本发明。
本发明为下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物与下述通式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反应。
(式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基)RO-NH2，(II)(式中，R表示与上述相同的含义) 另外，本发明的目的化合物Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物用下述通式(I)表示，其特征在于亚氨基的几何异构体为Z型，另一方面，对应的几何异构体E型是指下述通式(IV)表示的几何异构体。
(式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基) (式中，R表示与上述相同的含义)在上述通式(I)和(II)表示的化合物中，作为R的定义中“具有1至6个碳原子的直链状或支链状烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，优选甲基、乙基、正丙基或正丁基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。
本发明的制备方法可以在溶剂存在或不存在的条件下进行，优选在溶剂存在的条件下进行的方法。
作为可以使用的溶剂，只要对反应没有影响，并没有特别地限定，例如己烷、苯或甲苯等烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环或二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等卤代烃类；甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇等醇类；乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯等酯类；二甲基亚砜等亚砜类；或水；以及将这些溶剂混合得到的混合溶剂，优选二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和这些溶剂混合得到的混合溶剂，更优选甲醇或者甲醇和水的混合溶剂。
反应温度优选在-40℃至0℃的范围，更优选在-30℃至10℃的范围内进行。
反应时间根据反应温度等不同，通常为10分钟至72小时，优选30分钟至24小时，进一步优选1小时至8小时。
反应结束后，上述通式(I)表示的化合物可以按照常规方法由反应混合物获得。例如根据需要将反应混合物减压浓缩，加入稀盐酸或稀硫酸水溶液等酸，用与水不相混合的溶剂进行萃取。将萃取液用无水硫酸钠等干燥后，蒸馏除去溶剂，得到上述通式(I)表示的化合物。得到的化合物可以根据需要通过重结晶、蒸馏或升华等常规方法进行精制。
本发明中使用的烷氧基胺衍生物优选使用将烷氧基胺衍生物的盐用碱中和后得到的化合物。
作为上述“烷氧基胺衍生物的盐”，只要是上述烷氧基胺衍生物的稳定的盐，并没有特别的限定，例如烷氧基胺衍生物与盐酸、硫酸、高氯酸、次氯酸、亚氯酸、氯酸或溴酸、硝酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、新戊酸或三氟乙酸等有机羧酸；三氟甲磺酸或对甲苯磺酸等磺酸；或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸；等形成的酸加成盐。优选上述烷氧基胺衍生物与无机酸或有机酸形成的盐，进一步优选上述烷氧基胺衍生物与无机酸形成的盐，最优选上述烷氧基胺衍生物的盐酸盐或硫酸盐。
作为上述“碱”，只要是一般化学反应中可以使用的碱和/或其溶液，并没有特别的限定，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱及其水溶液；甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾等醇化物及其醇溶液(作为该醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等具有1至6个碳原子的醇)；或者三乙胺、吡啶等有机碱。优选无机碱及其水溶液，或者醇化物及其醇溶液，进一步优选氢氧化钠的水溶液或甲醇钠的醇溶液。
反应温度优选在-40℃至0℃的范围，进一步优选在-30℃至-10℃的范围内进行。
反应时间根据反应温度等不同，通常为10分钟至72小时，优选10分钟至24小时，进一步优选30分钟至8小时。
上述制备方法中，优选的实施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物与无机酸形成的盐，在二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和这些溶剂混合得到的混合溶剂存在的条件下，用氢氧化钠的水溶液或甲醇钠的醇溶液中和后，与下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反应。
(式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示与上述相同的含义)
进一步优选的实施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的盐酸盐或硫酸盐，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶剂存在的条件下，用氢氧化钠的水溶液或甲醇钠的醇溶液中和后，与下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反应。
(式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示与上述相同的含义) 发明的最佳实施方式以下结合实施例具体说明本发明的方法，但是本发明并不受这些
〔实施例1〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备将O-甲基羟胺盐酸盐6.13g(71.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷却至-20℃，搅拌。向该溶液中滴加甲醇钠的甲醇溶液(约28％)进行中和，使用pH计，直到pH达到7。接着，向该溶液中滴加苯甲酰甲酸9.5g(63.3mmol)的甲醇(40ml)溶液，在-20℃下搅拌8小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物11.5g。核磁共振波谱(200MHz，CDCl3δppm)10.3(1H，br)，7.60-7.72(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，4.03(3H，s).
质谱(m/z)179(M+)，134，119，103.
Z型异构体和E型异构体的比＝20∶1(生成比在下述条件下采用液相色谱法确定)液相色谱条件柱puresil C18(φ6.0×150mm，孔径120，平均粒径5μm)溶剂0.1M KH2PO4水溶液/MeOH＝84/16温度室温流速1.0ml/min检测UV240nm保留时间Z型异构体约10min，E型异构体约13min〔实施例2〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备将O-甲基羟胺盐酸盐6.81g(79.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷却至0℃，搅拌。向该溶液中滴加8N氢氧化钠水溶液进行中和，使用pH计，直到pH达到7。接着，向该溶液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物11.8g。
Z型异构体和E型异构体的比＝16∶1(生成比在与实施例1同样的条件下采用液相色谱法确定)〔实施例3〕
Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备将O-甲基羟胺硫酸盐水溶液1.42g(相当于O-甲基羟胺8.0mmol)溶解于甲醇(11.5ml)中，添加酚酞，冷却至-20℃，搅拌。向该溶液中滴加甲醇钠的甲醇溶液(约28％)，直到溶液的颜色变成红紫色。接着，向该溶液中滴加O-甲基羟胺硫酸盐水溶液，直到溶液的颜色消失。向该溶液中缓慢加入苯甲酰甲酸1.00g(6.7mmol)后，在-20℃下搅拌3小时。将反应液倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物1.13g。
Z型异构体和E型异构体的比＝19∶1(生成比在与实施例1与的条件下采用液相色谱法确定)〔实施例4〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备将O-甲基羟胺盐酸盐6.81g(79.9mmol)的甲醇(60ml)溶液冷却至0℃，搅拌。向该溶液中滴加甲醇钠的甲醇溶液(约28％)，使用pH计，直到pH达到7。在0℃搅拌30分钟后，过滤除去析出的氯化钠。向滤液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(35ml)溶液，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物12.0g。
Z型异构体和E型异构体的比＝16∶1(生成比在与实施例1同样的条件下采用液相色谱法确定)〔实施例5〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备将O-甲基羟胺盐酸盐31.22g(366mmol)的甲醇(300ml)溶液冷却至-10℃，搅拌。向该溶液中滴加8N氢氧化钠水溶液，使用pH计，直到pH达到7。接着，向该溶液中滴加苯甲酰甲酸50.0g(333mmol)的甲醇(100ml)溶液，在-10℃下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物59.89g。
Z型异构体和E型异构体的比＝19∶1(生成比在与实施例1同样的条件下采用液相色谱法确定)〔比较例1〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备按照特开昭54-135792号公报的制备例1记载的方法，在室温下，向O-甲基羟胺盐酸盐6.0g(70.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中，滴加甲醇钠的甲醇溶液(约28％)，使用pH计，直到pH达到7。在室温下搅拌30分钟后，过滤除去析出的氯化钠。向滤液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，加热回流2.5小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物12.0g。
Z型异构体和E型异构体的比＝10∶1(生成比在与实施例1同样的条件下采用液相色谱法确定)〔比较例2〕Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制备按照日本化学会志1981年5月号800页记载的方法，在室温下，向O-甲基羟胺盐酸盐0.62g(7.33mmol)的甲醇(15ml)溶液中，滴加甲醇钠的甲醇溶液(约28％)，进行中和，直到pH达到6至8。在室温下搅拌30分钟后，过滤除去析出的氯化钠。向滤液中加入苯甲酰甲酸1.0g(6.66mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，减压浓缩，倒入饱和食盐水和1N盐酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(MgSO4)后，过滤，减压浓缩，得到目的物的粗产物1.1g。
Z型异构体和E型异构体的比＝11∶1(生成比在与实施例1同样的条件下采用液相色谱法确定)工业实用性按照本发明的制备方法，可以容易且选择性地制备作为杀虫性米尔倍霉素衍生物等生理活性物质的合成中间体有用的Z-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸。
权利要求
1.下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物与下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反应， 式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示与上述相同的含义，
2.如权利要求1所述的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其中烷氧基胺衍生物是将烷氧基胺衍生物的盐用碱中和得到的烷氧基胺衍生物。
3.如权利要求1或2所述的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其中反应温度为-30℃至-10℃。
4.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物与无机酸形成的盐，在二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和这些溶剂混合得到的混合溶剂存在的条件下，用氢氧化钠的水溶液或甲醇钠的醇溶液中和后，与下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反应， 式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示与上述相同的含义，
5.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的盐酸盐或硫酸盐，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶剂存在的条件下，用氢氧化钠的水溶液或甲醇钠的醇溶液中和后，与下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反应， 式中，R表示具有1至6个碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示与上述相同的含义，
全文摘要
本发明涉及通式(I)(式中，R表示C1－C6烷基)表示的Z－α－烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，使通式(II)(式中，R表示与上述相同的含义)表示的化合物与式(III)表示的苯甲酰甲酸在－40℃至0℃下反应。
文档编号C07C249/08GK1524070SQ02807128
公开日2004年8月25日 申请日期2002年1月17日 优先权日2001年1月23日
发明者筑山孝弘, 佐藤一雄, 雄 申请人:三共阿格罗株式会社