专利名称：消旋和光活胡桐素a及其类似物的制备方法
背景技术：
本发明涉及消旋和光活胡桐素A(Calanolide A)及其类似物[去甲胡桐素A(11-norcalanolide A)]的新的制备方法。
背景技术：
1992年，美国国立癌症研究所(NCI)的工作人员，从马来西亚热带雨林植物藤黄科，胡桐属植物长茎胡桐(Calophyllum lanigerum)中分离得到8个具有三环及四环的新型香豆素并测定了其抗HIV的活性(J MedChem 352735(1992))， 其中(+)-胡桐素A[(+)-Calanolide A](1)具有最好的生物活性。其对HIV-1的IC50为0.1μM，TC50为20μM，浓度为0.1μM时，抑制HIV-1的繁殖，而且还能保护CEM-SS细胞(人体T淋巴细胞)免受HIV-1进攻，防止HIV-1对人免疫细胞的破坏，因此它被确认为HIV-1的特效非核苷抑制剂。Calanolide A不仅对HIV-1的AZT耐药株G-9106有活性，而且对TIBO、吡啶酮等耐药的耐药株A17也有活性。对HIV-1RT的抑制活性IC50为0.07μM，。它不仅是HIV-RT的特异性抑制剂，且在化学分类上不同于以前已知的非核苷类HIV-1RT抑制剂，而是代表了一类新型化学结构的HIV-1特异性非核苷抑制剂。实验证明，将(+)-Calanolide A与AZT或其它HIV-1特异性非核苷抑制剂如HEPT等联合用药，都会产生良好的效果(Antiviral Res.26117(1995))。
然而，从植物中提取的化合物是非常有限同时也是很难获得的，并有破坏环境的危险，因此，本发明人等从Calanolide A的全合成开始，来探索开发该类新型抗艾滋病药物。Balan Chenera等人(J.Org.Chem.585605(1993))首次合成了消旋(±)-Calanolide A，总收率15％。AllaKucherenko等人(Tetrahedron Lett.365475(1995))又报道了一个合成(±)-Calanolide A的新方法，总收率5-6.5％。本发明人于1998年报道了一种合成(±)-Calanolide A的方法，该方法总收率16％(药学学报34(9)673(1999)，Chinese Chem.Lett.9，433(1998))，同时也合成其类似物包括消旋去甲Calanolide A(Chinese Chem.Lett.，8，859(1997)。其合成路线如下图式1，该方法使用了酰氯，但酰氯一般不稳定，易吸潮水解，通常均需现制现用。
(+)-Cordatolide A[(+)胡桐甲素]，是Dharmaratne等人(Phyto-chemistry.24(7)1553(1985))报导从Calophyllum cordato-oblongum的叶中分离得到的天然产物。(+)-Inophyllum B(红厚壳素B)也是一个天然产物，是Kawazu等人(Bull.Inst.Chem.Res.(Kyoto Univ.)50160(1972))从C.inophyllum中分离得到的。对这两个天然产物已有文献报道它们均有抑制HIV-1RT的活性，其IC50分别为12.3μM及0.038μM，其中(+)inophyllum B在组织培养中对HIV-1的抑制活性IC50为1.4μM(Planta Medica 64460(1998))(J.Med.Chem.36(26)4131(1993))，但迄今未看到有关它们全合成的报导。本发明人等选用了类似物合成路线先后首次全合成了(±)Cordatolide A及(±)inophyllum B(Chinese Chem.Lett.10，433，1999；13，714，2002)。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(4)化合物的合成新方法，其特征在于由通式(5)化合物合成三环化合物(6)时，采用多聚磷酸(PPA)为溶剂及环化试剂，如下式所示
然后采用如下所示的丙烯缩醛衍生物搭建D环 上式中R1表示H、卤素、C1～C6烷基或C6～C10芳基，R2～R5彼此独立地表示H或C1-6烷基，R’为可以形成缩醛的基团。
本发明的另一个目的是提供一种通式(8a)和(8b)一对光活对映体的合成方法，其特征在于在合成上述通式(4)化合物之后，使其与光学活性的薄荷醇氧乙酰卤化物ROCH2COX反应形成非对映异构体(9a)和(9b)， 分离该对非对映异构体，然后分别水解得到拆分成相应的一对光活对映体(8a)与(8b)。
(+)(8a) (-)(8b)上式(8a)、(8b)、(9a)和(9b)中，“*”和“**”分别表示互为相反的构型，R1～R5定义同上；RM表示光学活性的薄荷醇类化合物衍生的基团。
本发明的第一点是通式(4)化合物的合成方法，其特征在于在由通式(5)化合物合成三环化合物(6)时，采用多聚磷酸，如下式所示 上式中R1-R5定义同上。
上述反应中，起始原料化合物(5)的合成可以按照已知文献方法进行(J.Med.Chem.391303-1313(1996))，例如采用Peachman反应，从间苯三酚和乙酰乙酸乙酯用磷酸、盐酸、硫酸作催化剂得到。其中第一步反应(a)采用的试剂为乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯、丁酰乙酸乙酯等低级烷基或苯基酰化乙酸乙酯，优选乙酰乙酸乙酯、丁酰乙酸乙酯和苯酰乙酸乙酯，更优选丁酰乙酸乙酯；试剂与间苯三酚的摩尔比在1～2∶1之间，优选1∶1；催化剂可选用浓硫酸、磷酸、盐酸等无机酸，优选浓硫酸；反应温度范围在80℃～120℃之间，优选90℃，反应时间在1～4小时，优选1.5～3小时，特优选2小时。
第二步反应(b)采用的试剂为α，β-不饱和有机酸，优选巴豆酸和惕恪酸；α，β-不饱和有机酸与4-取代香豆素(5)的摩尔比在1～1.5∶1之间，优选1～1.2∶1，特优选1.05∶1；催化剂选用多聚磷酸；反应温度在80℃～100℃，优选90℃；反应时间0.5～24小时，优选1～10小时，特优选3～5小时。
第三步反应(c)采用的试剂为1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯，1，1-二乙氧基-2-丙烯、1，1-二乙氧基-2-丁烯，优选为1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯；1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯与中间体(6)的摩尔比在1～1.5∶1之间，优选1.2～1.5∶1，特优选1.2∶1；催化剂可选用吡啶、三乙胺等叔胺，优选吡啶；溶剂可选用苯、甲苯芳香烃类溶剂，优选甲苯；反应温度在30℃～溶剂回流温度，优选溶剂回流温度；反应时间在3～24小时之间，优选9～21小时，特优选12～15小时。
第四步反应(d)采用的试剂为还原剂如M(AlH4)n、M(BH4)n，其中M为碱金属或者碱土金属，n视情况而定为1或2。其中优选LiAlH4、NaBH4、KBH4，特优选NaBH4；还原剂与中间体(7)的摩尔比在0.5～8∶1之间，优选2～5∶1，特优选4∶1；溶剂可选用甲醇、无水乙醇等低级醇溶剂，优选甲醇、无水乙醇，特优选无水乙醇；反应温度在-5℃～20℃之间，优选-4～4℃，特优选0℃；反应时间在5小时～10小时之间，优选6～8小时，特优选6小时左右。
本发明还涉及一种通式(4)化合物的一对光活对映体的拆分方法，在合成上述通式(4)化合物之后，使其与光学活性的薄荷醇氧乙酰卤化物ROCH2COX反应形成非对映异构体(9a)和(9b)， 分离该非对映异构体，然后分别水解得到拆分成相应的一对光活对映体(8a)与(8b)。
上式(8a)、(8b)、(9a)和(9b)中，“*”和“**”分别表示互为相反的构型，R1～R5定义同上；R表示光学活性的薄荷醇类化合物衍生的基团。薄荷醇类化合物例如(+)-薄荷基(menthol)，(-)-薄荷醇，(+)-新薄荷醇(neo-menthol)，(+)-异薄荷醇(iso-menthol)，(+)-8-苯基薄荷醇(8-phenylmenthol)等，优选(+)-薄荷醇或(-)-薄荷醇，更优选(-)-薄荷醇。
合成非对映异构体的方法是普通的酯化反应，用通式(4)醇与薄荷烷氧基乙酰卤化物反应，生成一对非对映异构体通式(9a)和(9b)化合物酯，然后利用普通化学方法可以将所得的非对映异构体分离。例如采用结晶法或者层析法分离，或者利用二者对某些溶剂的溶解度不同采用溶剂萃取法等分离，对此不加限制。之后分别例如碱水解通式(9a)和(9b)化合物酯，得到目的化合物(+)(8a)和(-)(8b)。
本发明拆分方法反应例如下 上式中R采用光学活性基团的醇(+)-薄荷醇，(-)-薄荷醇，(+)-新薄荷醇，(+)-异薄荷醇，(+)-8-苯基薄荷醇等，优选(+)-薄荷醇，更优选(-)-薄荷醇。
其中第一步反应(a)采用消旋的(±)-Cordatolide A、(±)-Calanolide A、(±)-11-去甲-Calanolide A、(±)-Inophyllum B、(±)-11-去甲-Inophyllum B等消旋的四环香豆素目标化合物，包括R1＝CH3，C3H7，C6H5；R4，R5＝H，CH3，C2H5；R2，R3＝H，CH3，C2H5；四环香豆素目标化合物与拆分剂ROCH2COCl的摩尔比在1～4之间，优选1∶3，特优选1∶2；催化剂与ROCH2COCl的摩尔比在3～1之间，优选2.5∶1，特优选2∶1；催化剂可选用吡啶、三乙胺，二甲氨基吡啶(DMAP)等叔胺类有机碱，优选吡啶和DMAP；溶剂可选用二氯甲烷、氯仿等卤代烃，优选二氯甲烷；反应温度在0℃～30℃之间，优选10℃以上，特优选25℃以上；反应时间在8小时～12小时之间，优选10小时以下，特优选8小时以下。
第二步反应(b)采用的试剂为NaOH、KOH等无机碱的水溶液；其中优选NaOH水溶液；溶剂可选用四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇等醇溶剂或者醚溶剂，优选四氢呋喃和二氧六环等环醚，特优选四氢呋喃；无机碱与中间体(9a)或(9b)的摩尔比在30～1之间，优选25∶1，特优选20∶1；反应温度在20℃～50℃之间，优选20℃以上，特优选25℃以上；反应时间在10小时～30小时之间，优选20小时以下，特优选18小时以下。
上述本发明利用价廉的市售多聚磷酸(PPA)应用于Friedel-Crafts反应(Scheme 4)，与4-取代香豆素一步反应合成关键中间体(6)，与现有技术(Chinese Chem.Lett.8，859，1977)相比，大大简化了四环香豆素(4)的合成路线。现改用相应的α，β-不饱和酸无需事先将其转化成相应酰卤化物，克服了使用酰氯等卤化物的缺点。采用α，β-不饱和酸如惕恪酸、巴豆酸等，均为固体，储存取用均方便，容易制备。
本发明首次通过新方法合成的关键中间体(6)并以此合成了天然产物(±)calanolide A，(±)cordatolide A，(±)11-去甲calanolideA，消旋去甲胡桐甲素(±)-去甲cordatolide A和11-去甲inophyllumB(红厚壳素B)，并采用有机合成方法合成了具有光学活性的天然产物calanolide A、cordatolide A和11-去甲inophyllum B，以及具有四环的上述天然产物的类似物即四环香豆素类物质。
术语说明术语C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；术语芳基，即芳香碳环，如具有单个环(如苯基)，多环(如联苯基)或稠环(如萘基、蒽基、菲基、茚基)，至少其中一个是芳香环(如1，2，3，4-四氢萘，萘环，蒽，菲)。
具体实施例方式
以下实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。
实验部分熔点用日本Ynanco显微熔点仪测定，未校正。质谱用VG ZAB-2F型质谱仪测定，红外光谱用Impaco 400FTIR型红外光谱仪测定，KBr压片。核磁共振氢谱用JEOL FX-90Q型，ARX-400型和Bruker AM-500型核磁共振仪测定，TMS为内标。元素分析用Carlo-Erba 1106元素分析仪测定。
实施例14-丙基-5，7-二羟基香豆素5(R1＝n-C3H7)的合成往装有7.5g间苯三酚(0.046mol)和8.05g(0.05mol)丁酰乙酸乙酯的50ml三颈瓶中加入10ml浓硫酸，90℃搅拌反应2小时后倾入冰水，强烈搅拌，静置得到黄色固体粉末，过滤收集，得到10.0g标题化合物，收率98％，m.p.236-238℃。
1HNMR[90MHz，DMSO-d6，δ(ppm)]0.93(t，3H，J＝7.2Hz，11-CH3)1.56(m，2H，10-CH2)2.84(t，2H，J＝7.2Hz，9-CH2)5.78(s，1H，3-H)6.14(d，1H，J＝2Hz，8-H)6.22(d，1H，J＝2Hz，6-H)10.22(s，1H，5-OH，D2O交换消失)10.51(s，1H，7-OH，D2O交换消失)IR(KBr压片)cm-13234，1655，1622，1560，1396，1288，1157，1097，829实施例2苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8，9-二甲基-4-丙基-2，10-二酮，6(R1＝n-C3H7，R2＝R3＝CH3)的合成往装有2.2g(10mmol)4-丙基-5，7-二羟基香豆素和1.07g惕恪酸(10.7mmol)的100ml单口瓶中加入40ml多聚磷酸，90℃搅拌反应3小时后倾入碎冰，强烈搅拌，静置得到黄色固体粉末，过滤收集，得到2.6g标题化合物，m.p.230-233℃，产率86％。
1HNMR[90MHz，DMSO-d6，δ(ppm)]0.98(t，3H，J＝7.2Hz，13-CH3)1.04(d，3H，J＝7.2Hz，15-CH3)1.32(d，3H，J＝7.2Hz，14-CH3)1.56(m，2H，12-CH2)2.6-3(m，3H，11-CH2，9-H)4.72(m，1H，8-H)6.02(s，1H，3-H)6.30(s，1H，6-H)IR(KBr压片)cm-13420，2962，1740，1685，1612，1581，1386，1207，MS[EI，m/z(I％)]302(M+，40)，274(57)，259(12)，246(100)，218(65)，203(33)，190(52)Anal.Calcd for C17H18O5·1/5H2OC 66.74，H 6.06foundC 66.91，H 6.06实施例312-oxocalanolide A 7a(R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝R5＝CH3)的合成将2.08g(13.12mmol)1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯，40ml甲苯，化合物1.6g(5.28mmol)苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8，9-二甲基-4-丙基-2，10-二酮6(R2＝R3＝CH3)，8滴吡啶顺序加入反应瓶中，回流10小时后，冷却至室温，将反应液用50ml二氯甲烷稀释，用5％HCl(3×20ml)，饱和NaHCO3(3×20ml)，饱和NaCl(3×20ml)依次洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏，得到棕黄色略粘稠针晶，用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体。将母液旋干，加入15ml甲苯和2ml三乙胺，回流5小时后冷至室温，然后用20ml二氯甲烷稀释后用5％HCl(3×10ml)，饱和NaHCO3(3×10ml)，饱和NaCl(3×10ml)依次洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，旋干，得到蜡状固体，用乙酸乙酯重结晶，又得到白色固体。如此反复多次，将所得白色固体合并，最终得到1.52g标题化合物，m.p.160-163℃，产率79％。
1HNMR[500MHz，CDCl3，δ(ppm)]1.02(t，3H，J＝7.3Hz，15-CH3)1.21(d，3H，J＝6.9Hz，19-CH3)1.53(d，3H，J＝6.3Hz，18-CH3)1.51 and 1.53(2s，6H，16，17-2个CH3)1.62(m，2H，14-CH2)2.56(dq，1H，J＝11.2，6.9Hz，11-H)2.87(m，2H，13-CH2)4.27(dq，1H，J＝11.2，6.3Hz，10-H)5.60(d，1H，J＝10Hz，7-H)6.04(s，1H，3-H)6.64(d，1H，J＝10Hz，8-H)IR(KBr压片)cm-12950，1740，1686，1558，1200，1123MS[EI，m/z(I％)]368(M+，30)，353(100)，312(7)，297(54)，269(20)Anal.Calcd.for C22H24O5·1/4H2OC 70.85，H 6.62foundC 71.10，H 6.65实施例4(±)-Calanolide A1的合成将100mg(0.27mmol)12-oxocalanolide A的6ml无水乙醇溶液在搅拌下加入200mg(0.53mmol)CeCl3·7H2O，室温搅拌0.5小时后，将反应液用冰浴冷至外温约为0℃左右，分批加入40mg(1.07mmol)NaBH4，保持0℃左右反应6小时。将冷水倒入反应液中，用二氯甲烷提取三次，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得到黄色油状物，将其用制备性硅胶薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷-甲醇(20∶1)。得到60mg标题化合物，m.p.67-68℃，产率60％。总收率39.9％。
1HNMR[400MHz，CDCl3，δ(ppm)]1.03(t，3H，J＝7.3Hz，15-CH3)1.15(d，3H，J＝6.8Hz，19-CH3)1.46(d，3H，J＝6.3Hz，18-CH3)1.46 and 1.51(2s，6H，16，17-2个CH3)1.64(m，2H，14-CH2)1.91(apparent sextet，1H，J＝7.8Hz，11-H)2.87(m，3H，13-CH2，12-OH，D2O交换消失)3.95(dq，1H，J＝9.1，6.4Hz，10-H)4.72(d，1H，J＝7.8Hz，12-H)5.54(d，1H，J＝10.0Hz，7-H)5.95(s，1H，3-H)6.62(d，1H，J＝10.0Hz，8-H)IR(KBr压片)cm-13481，2970，1699，1585，1123MS[EI，m/z(I％)]370(M+，10)，353(48)，337(100)Anal.Calcd.for C22H26O6C 71.33H 7.08foundC 70.82H 6.74实施例54-甲基-5，7-二羟基香豆素5(R1＝CH3)的合成采用与实施例1相同的方法、设备及反应条件进行，原料采用12.6g(0.1mol)间苯三酚和13.1g(0.1mol)乙酰乙酸乙酯，得到18.83g标题化合物，收率98％，m.p.282-284℃。
实施例6苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8，9-二甲基-4-甲基-2，10-二酮6(R1＝R2＝R3＝CH3)的合成采用与实施例2相同的方法、设备及反应条件进行，原料采用1.92g(10mmol)4-甲基-5，7-二羟基香豆素和1.07g(10.7mmol)惕恪酸，得到2.44g标题化合物，m.p.℃，产率89％。
实施例712-oxocordatolide A(7a，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3)的合成采用与实施例3相同的方法、设备及反应条件进行，原料采用2.0g(7.3mmol)苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8，9-二甲基-4-甲基-2，10-二酮6(R1＝R2＝R3＝CH3)和2.3g(14.5mmol)1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯，得到1.98g标题化合物，m.p.203-205℃，产率80％。
1H-NMR[(400MHz CDCl3)δ(ppm)]
6.63(d，J＝10.0Hz，1H，8-H)6.02(s，1H，3-H)5.59(d，J＝10.0Hz，1H，7-H)4.30(dq，J＝9.1，6.4Hz，1H，10-H)2.57(s，3H，13-CH3)2.57(m，1H，11-H)1.51 and 1.54(2s，6H，14，15-2CH3)1.54(d，J＝6.4Hz，3H，16-CH3)1.21(d，J＝6.9Hz，3H，17-CH3)Anal.Calcd.for C20H20O5·0.7Et2O(％)C 69.82；H 6.94.
FoundC 70.13；H 7.03.
实施例8(±)-Cordatolide A(2)的合成采用与实施例4相同的方法、设备及反应条件进行，原料和试剂采用0.68g(2mmol)12-oxocordatolide A(7a，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝CH3)、1.51g(4mmol)CeCl3·7H2O和302mg(8mmol)NaBH4，得到0.4g标题化合物，m.p.158-160℃，产率60％。总收率41.9％1H-NMR[(400MHz，CDCl3)δ(ppm)]6.61(d，J＝10.0Hz，1H，8-H)5.93(s，1H，3-H)5.53(d，J＝10.0Hz，1H，7-H)4.72(d，J＝7.8Hz，1H，12-H)3.93(dq，J＝9.1，6.4Hz，1H，10-H)2.57s，3H，13-CH3)2.32(brs，12-OH，D2O exchangeable)1.92(m，1H，11-H)1.45 and 1.50(2s，6H，14，15-2个CH3)1.46(d，J＝6.4Hz，3H，16-CH3)1.15(d，J＝6.8Hz，3H，17-CH3)EI-MS m/z342(M+)，327，309，271，243，149，115.
IR(KBr)3437，2974，2929，1728，1585，1381，1147，1107cm-1.
Anal.Calcd.for C20H22O5·0.3H2O(％)C 68.72；H 6.49FoundC 69.07；H 6.55实施例9苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-丙基-2，10-二酮6(R1＝n-C3H7，R2＝CH3，R3＝H)的合成采用与实施例2相同的方法、设备及反应条件进行，原料和试剂采用1.1g(5mmol)4-丙基-5，7-二羟基香豆素、460mg(5.35mmol)巴豆酸和40ml多聚磷酸，得到1.44g标题化合物，m.p.248-250℃，产率89％。
1HNMR[90MHz，CD3COCD3，δ(ppm)]0.98(t，3H，J＝7.2Hz，13-CH3)1.48(d，3H，J＝7.2Hz，14-CH3)1.72(m，2H，12-CH2)2.64(d，2H，J＝7.2Hz，9-CH2)2.94(t，2H，J＝7.2Hz，11-CH2)4.68(m，1H，8-H)5.98(s，1H，3-H)6.40(s，1H，6-H)IR(KBr压片)cm-13438，3124，2969，1731，1688，1612，1581，1259，1205，1127MS[EI，m/z(I％)]288(M+)，273，260，246，218，203，190Anal.Calcd for C16H16O5C 66.66；H 5.59foundC 66.51；H 5.81实施例1011-去甲-12-oxocalanolide A 7a(R1＝n-C3H7，R2＝R4＝R5＝CH3，R3＝H)的合成将2.09g(13.2mmol)1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯，40ml甲苯，1.9g(6.6mmol)苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-丙基-2，10-二酮6及8滴吡啶顺序加入反应瓶中，加热回流8小时后，冷却至室温，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用5％HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)、饱和NaCl(3×20ml)依次洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液旋于，得到黄色蜡状物，用硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为二氯甲烷-甲醇(250∶1)，得到1.68g标题化合物，m.p.150-152℃，产率79.9％。
1HNMR[90MHz，CDCl3，δ(ppm)]1.00(t，3H，J＝7.2Hz，15-CH3)1.50(d，9H，16，17，18-3个CH3)1.68(m，2H，14-CH2)2.72(m，4H，11，13-2个CH2)4.58(m，1H，10-H)5.52(d，1H，J＝11Hz，7-H)5.97(s，1H，3-H)6.18(d，1H，J＝11Hz，8-H)IR(KBr压片)cm-12972，1742，1557，1339，1120
MS[EI，m/z(I％)]354(M+)，339，311，297，269Anal.Calcd.for C21H22O5C 71.17；H 6.26foundC 71.21；H 6.18实施例11(±)-11-去甲基-Calanolide A 4(R1＝n-C3H7，R2＝R4＝R5＝CH3，R3＝H)采用与实施例4相同的方法、设备及反应条件进行，原料和试剂采用1.5g(4.24mmol)11-去甲-12-oxocalanolide A、3.2g(8.49mmol)CeCl3·7H2O，和640mg(16.92mmol)NaBH4，得到0.78g标题化合物，m.p.76-78℃，产率59.7％。总收率41.6％。
1HNMR[400MHz，CDCl3，δ(ppm)]1.03(t，3H，J＝7.2Hz，15-CH3)1.48(d，3H，J＝6.4Hz，18-CH3)and1.51(2s，6H，16，17-2个CH3)1.66(m，2H，14-CH2)1.93(ddd，1H，J＝8.6，9.9，13.9Hz，11-Ha)2.37(ddd，1H，J＝2.3，7.2，13.9Hz，11-He)2.90(m，2H，13-CH2)3.02(brs，1H，12-OH，D2°exchangable)4.27(ddq，1H，J＝2.3，9.9，6.4Hz，10-H)5.25(dd，1H，J＝7.2，8.6Hz，12-H)5.54(d，1H，J＝10.0Hz，7-H)5.95(s，1H，3-H)6.62(d，1H，J＝10.0Hz，8-H)IR(KBr压片)cm-13433，2963，1732，1582，1371，1136，1107MS[EI，m/z(I％)]356(M+)，341，323，299Anal.Calcd for C21H24O5C 70.77；H 6.79foundC 70.86；H 6.91实施例124-苯基-5，7-二羟基香豆素5(R1＝C6H5)的合成将6.36g(0.5mol)间苯三酚加入到20ml HCl-甲醇溶液中，再加入10g(0.5mol)苯酰乙酸乙酯。室温搅拌至间苯三酚全部溶解后停止搅拌。室温静置，逐渐有晶体析出。两天后，抽滤，滤饼用少量冰乙醇反复洗涤后干燥得到标题化合物7.6g，m.p.228-230℃。滤液蒸干得到粘稠的半固体，用95％乙醇重结晶，得到淡黄色标题化合物4.8g，mp.226-228℃，收率98％。
1H-NMR[(300MHz DMSO-d6)δ(ppm)]10.37 and 10.08(2s，2H，5，7-2OH，D2O exchangable)7.33(m，5H，4-C6H5)6.25(d，J＝2.4Hz，1H，6-H)6.15(d，J＝2.4Hz，1H，8-H)5.72(s，1H，3-H)。
实施例13苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-苯基-2，10-二酮(a)6(R1＝C6H5，R2＝CH3，R3＝H)的合成5-羟基-8-甲基-4-苯基-7，8-二氢-2H，6H-吡喃酮[3，2-g]-苯并吡喃-2，6-二酮(b)的合成 将1.2g(0.005mol)4-苯基-5，7-二羟基香豆素与0.54g(0.006mol)巴豆酸在研钵中混合均匀，转移到100ml圆底烧瓶中，加入多聚磷酸30ml，油浴加热90℃反应3h。将内容物倾入冰水中，不断搅拌，得到棕红色粉末固体2g。将该固体与硅胶拌样，常压硅胶柱层析，洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH，得到淡黄色标题化合物(a)0.64g(收率40％)，熔点126-129℃；淡黄色标题化合物(b)0.31g(收率19％)，熔点151-154℃。
化合物(a)1H-NMR[(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)]11.33(s，1H，5-OH，D2O exchangeable)7.32(m，5H，4-C6H5)6.16(s，1H，6-H)5.96(s，1H，3-H)4.67(m，1H，8-H)2.61(m，2H，9-CH2)1.39(d，3H，8-CH3，J＝6.3Hz)Anal.Calcd for C19H14O5C 70.80，H 4.38Found C 70.98，H 4.66化合物(b)1H-NMR[(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)]
13.27(s，1H，5-OH，D2O exchangeable)7.40(m，5H，4-C6H5)6.53(s，1H，10-H)5.96(s，1H，3-H)4.73(m，1H，8-H)2.84(m，2H，7-CH2)1.26(d，3H，8-CH3，J＝6.3Hz)Anal.Calcd for C19H14O5·0.5H2O C 68.87，H 4.56Found C 68.73，H 4.66实施例146，6，10-三甲基-4-苯基-2H，6H，12H-苯并[1，2-b3，4-b’5，6-b”]三吡喃-2，12-二酮(11-去甲-12-oxo Inophyllum B、红厚壳素B)(R1＝C6H5，R2＝R4＝R5＝CH3，R3＝H)的合成将162mg(0.48mmol)苯并[1，2-b3，4-b’]二吡喃-5-羟基-8-甲基-4-苯基-2，10-二酮与332mg(2.09mmol)1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯混合，加入5ml甲苯，3滴吡啶，2滴硝基苯，回流反应15h。将反应液减压蒸除溶剂，以石油醚-甲醇重结晶，得到淡黄色固体(5)157mg，熔点141-144℃，收率83％。
1H-NMR[(300MHz，CDCl3)δ(ppm)]7.30(m，5H，4-C6H5)6.56(d，1H，8-H，J＝9.9Hz)6.06(s，1H，3-H)5.43(d，1H，7-H，J＝9.9Hz)4.67(m，1H，10-H)2.72(m，2H，11-CH2)1.55(d，3H，10-CH3，J＝6Hz)0.987，0.944(2s，6H，6-2个CH3)ESI-MS(M+H)+＝389.2(MW＝388.42)IR(KBr压片)cm-13076，2976，2929，1736，1684，1597，1336，1134实施例1511-去甲基红厚壳素B(Inophyllum B)的合成将100mg(0.26mmol)6，6，10-三甲基-4-苯基-2H，6H，12H-苯并[1，2-b3，4-b’5，6-b”]三吡喃-2，12-二酮加入10ml无水乙醇，搅拌下加入202mg CeCl3·7H2O，冰盐浴保护下加入25mg NaBH4，低温反应1h。减压蒸除溶剂，得到黄色固体113mg，与硅胶拌样，常压硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为CH2Cl2/CH3OH，得到标题化合物79mg，熔点82-84℃，收率78％。
1H-NMR[(300MHz，CDCl3)δ(ppm)]7.30(m，5H，4-C6H5)6.52(d，1H，8-H，J＝9.9Hz)5.96(s，1H，3-H)5.37(d，1H，7-H，J＝9.9Hz)5.31(t，1H，12-H)4.29(m，1H，10-H)2.38(m，2H，11-CH2)1.48(d，3H，10-CH3，J＝6Hz)0.96，0.94(2s，6H，6-2个CH3)3.6(br，1H，12-OH)ESI-MS(M+H)+＝391.2(MW＝390.44)IR(KBr压片)cm-13519，2972，2925，1718，1639，1581，1367，1124实施例16(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A和(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A的合成，化合物(9a)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)，化合物(9b)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)将化合物(-)薄荷醇氧乙酸0.625g(2.9mmol)加入到5ml无水甲苯中，再加入无水二氯亚砜1.73g(14.5mmol)。外接带干燥管的球形冷凝管，外浴～100℃回流4小时后改为减压蒸馏装置，蒸干溶剂和剩余的二氯亚砜。再加入1ml无水甲苯，蒸干；重复一次后冷至室温，得到一个黄色油状物。将其溶于2ml无水二氯甲烷待用。将(±)-Cordatolide A0.5g(1.46mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中与上述制得的酰氯混合，冰浴冷却下搅拌。20分钟后缓慢滴加无水吡啶460mg(5.83mmol)的2ml无水二氯甲烷溶液，滴毕，加入DMAP 36mg(0.29mmol)。撤去冰浴，室温搅拌，TLC跟踪反应进程。8小时后停止反应，反应液依次用5％盐酸(3×10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×10ml)及饱和NaCl水溶液(3×15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩得到一个黄色的油状物。将此油状物用多块制备性薄层层析分离，展开剂为石油醚-乙酸乙酯(4.5∶1)，得到(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A(化合物9a)132mg，[α]D25＝-3.05°(CHCl3)；和(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-CordatolideA，化合物(9a)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)，140mg，[α]D25＝-36.6°(CHCl3)。
(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A化合物(9b)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)1H-NMR(300MHz，CDCl)δ(ppm)6.61(d，J＝10.2Hz，1H，8-H)，6.07(d，J＝6.0Hz，1H，12-H)，5.92(s，1H，3-H)，5.53(d，J＝10.2Hz，1H，7-H)，4.21(s，2H，OOCCH2O)，4.18(m，1H，10-H)，3.15(dt，J＝4.5，10.8Hz，1H，1’-H)，2.54(s，3H，4-CH3)，2.19(m，3H，11-H，2’-H，5’-H)，1.22～1.59(m，6H，3’，4’，6’-3CH2)，1.47 and 1.50(2s，6H，16，17-2CH3)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H，16-CH3)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H，17-CH3)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H，8’-CH3)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H，8’-CH3)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H，10’-CH3)。
(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A化合物(9b)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)1H-NMR(300MHz，CDCl)δ(ppm)6.61(d，J＝10.2Hz，1H，8-H)6.06(d，J＝5.7Hz，1H，12-H)5.92(s，1H，3-H)5.54(d，J＝10.2Hz，1H，7-H)4.18(s，2H，OOCCH2O)4.17(m，1H，10-H)3.30(dt，J＝4.5，10.8Hz，1H，1’-H) 2.54(s，3H，4-CH3)2.34(m，1H，2’-H)2.13(m，1H，11-H)2.03(m，1H，5’-H)1.22～1.59(m，6H，3’，4’，6’-3CH2)1.47 and 1.50(2s，6H，16，17-2CH3)1.44(d，J＝6.3Hz，3H，16-CH3)1.08(d，J＝7.2Hz，3H，17-CH3)0.89(d，J＝7.2Hz，3H，10’-CH3)0.85(d，J＝6.3Hz，3H，8’-CH3)0.84(d，J＝6.3Hz，3H，8’-CH3)。
实施例17(2)(+)-Cordatolide A化合物(8a)(R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝R5＝CH3)和(-)-Cordatolide A化合物(9b)(R＝(-)薄荷醇，R1＝n-C3H7，R2＝R3＝R4＝CH3)的合成将(-)-薄荷醇氧乙酰(+)-Cordatolide A 100mg(0.19mmol)加入到20ml四氢呋喃中，再加入2ml 2N氢氧化钠水溶液，室温剧烈搅拌18小时后，减压蒸除四氢呋喃。将10ml冰水加入到残余物中，缓慢滴加5％盐酸调pH值～4。用二氯甲烷萃取(3×10ml)，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10ml)和饱和NaCl水溶液(3×10ml)依次洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液减压蒸除溶剂，得到一个黄色油状物。用制备性薄层层析分离，展开剂二氯甲烷-甲醇(20∶1)，得到(+)-CordatolideA 15mg，m.p.156～158℃，[α]28D＝+51.8°(c 1.3，CHCl3){lit[12]m.p.85℃，[α]D＝+54.8°(CHCl3)}1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)6.61(d，J＝10.0Hz，1H，8-H)，5.93(s，1H，3-H)，5.53(d，J＝10.0Hz，1H，7-H)，4.71(d，J＝7.8Hz，1H，12-H)，3.92(dq，J＝9.1，6.4Hz，1H，10-H)，2.56(s，3H，13-CH3)，1.92(m，1H，11-H)，1.45 and 1.50(2s，6H，14，15-2CH3)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H，16-CH3)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H，17-CH3).
将(-)-薄荷醇氧乙酰(-)-Cordatolide A 100mg(0.19mmol)加入到20ml四氢呋喃中，其它操作同上，得到(-)-Cordatolide A 13mg，m.p.162～163℃，[α]28D＝-58.1°(c 1.1，CHCl3)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)6.61(d，J＝10.0Hz，1H，8-H)5.93(s，1H，3-H)5.53(d，J＝10.0Hz，1H，7-H)4.71(d，J＝7.8Hz，1H，12-H)3.92(dq，J＝9.1，6.4Hz，1H，10-H)2.56(s，3H，13-CH3)2.32(brs，12-OH，D2O exchangeable)，1.91(m，1H，11-H)，1.45 and 1.50(2s，6H，14，15-2CH3)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H，16-CH3)1.14(d，J＝6.8Hz，3H，17-CH3)
权利要求
1.一种制备如下结构式chromanone化合物(6)的方法 其特征在于使α，β-不饱和酸 与4-取代5，7-二羟基香豆素 在多聚磷酸中反应而生成如上结构式(6)所示的化合物，其中，R1为H、卤素、C1～C6烷基或C6～C10芳基，R2为H或C1～C6烷基，R3为H或直链或支链C1～C6烷基。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述的化合物(6)中R1为甲基、正丙基或苯基，R2和R3彼此独立为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于所述的化合物(6)中R1为正丙基，R2和R3为甲基。
4.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于所述的化合物(6)中R1～R3＝CH3。
5.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于所述的化合物(6)中R1为正丙基，R2为甲基，R3为H。
6.通式(4)化合物或其可药用衍生物以及光学异构体的制备方法， 其中，R1为氢、卤素、C1～C6烷基或C6～C10芳基，R2～R5相同或不同，表示H或C1～C6烷基；其特征在于，将通式化合物(6) 其中R1～R3定义同上，与如下式所示化合物反应， 其中R4、R5定义同上，R’为可以形成缩醛的基团，得到如下四环化合物， 然后还原12位的羰基而得到。
7.通式4化合物光学异构体的拆分方法，是使作为外消旋体的通式4化合物 与光学活性的薄荷醇氧乙酰卤化物ROCH2COX反应，得到一对非对映异构体混合物9a与9b 9a 9b其中“*”和“**”分别表示互为相反的构型，分离该非对映异构体，然后分别水解得到相应的光活对映体(+)(8a)与(-)(8b) (+)8a (-)8b其中，*、**、R1～R5定义同上，R为具有薄荷烷结构的化合物，如(-)薄荷醇基，(+)薄荷醇基，(+)新薄荷醇基，(+)异薄荷醇基，(+)-8-苯基薄荷醇(8-phenylmenthol)，X为卤原子。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，生成非对映异构体的反应在碱催化剂存在下进行。
9.根据权利要求8的方法，其中催化剂选自吡啶、三乙胺、对-二甲氨基吡啶。
10.根据权利要求7的制备方法，其中所述水解在碱存在下进行。
11.根据权利要求10的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物。
12.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，化合物4中，R1～R5＝CH3。
13.根据权利要求7～12任一项的制备方法，其特征在于，化合物4中，10位和12位构型为顺式，10位和12位与11位构型为反式，RM为如下所示的(-)薄荷醇基， X为氯，形成非对映异构体的催化剂是吡啶。
14.下式化合物， 其中A和B不同时存在，表示和香豆素环7-位的氧一起形成γ-己内酯环的羰基，圆弧 表示基团 其中，R1为C1～C6烷基或C6～C10芳基，R2为H或C1～C6烷基，R3为H或C1～C6烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1～R3表示CH3。
16.根据权利要求14的化合物，其中所述的化合物为
17.根据权利要求14的化合物，其中所述的化合物为
全文摘要
本发明公开了如通式消旋和光活胡桐素A(Calanolide A)及其类似物[去甲胡桐素A(11－去甲CalanolideA)]的新的制备方法。
文档编号C07D493/04GK1548439SQ03123628
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月9日 优先权日2003年5月9日
发明者王琳, 刘刚, 高琦, 马涛, 赵知中, 王 琳 申请人:中国医学科学院药物研究所