脲素衍生物的制作方法

专利名称：脲素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为用于预防和/或治疗高血脂症和动脉硬化症等疾病的药物有效成分的新的脲素衍生物。
由于脂质代谢异常引起的高血脂症被认为是动脉硬化的原因。同时也被认为是缺血性心脏病，脑梗塞等疾病的危险因素。目前，作为高血脂症和动脉硬化症的药物疗法，主要是降低血液中的胆甾醇，至少还没有可期待的阻止或减少动脉硬化源本身形成的药物。最近，在脂质代谢，特别是胆甾醇代谢方面，已经弄明白了酰化的辅酶胆甾醇酰基转移酶(ACAT)在胆甾醇代谢中有着重要的作用。具有抑制酶ACAT活性的化合物能阻止胆甾醇在肠中的吸收，抑制肝脏中超低比重核糖蛋白(VLDL)的生成及能降低血液中的胆甾醇，而且可以阻止动脉壁大噬菌体的泡沫化及防止胆甾醇沉积，有希望阻止和减少动脉硬化源的形成。
具有ACAT抑制活性的脲素衍生物已经公开于下述日本专利说明书中特开平5-9179号公报、特开平5-32666号公报、特开平5-132463号公报、特开平5-140102号公报、特开平5-170727号公报、特开平5-194475号公报、特开平5-208948号公报、特开平5-310678号公报、特开平5-339223号公报、特开平5-923950号公报、特开平6-172288号公报、特开平6-247923号公报、特开平6-263736号公报、特开平6-340647号公报、特开平7-2782号公报、特开平7-33660号公报、特表平5-508654号公报、特表平6-500095号公报、特表平6-501252号公报等。
本发明的目的是提供一种对酶ACAT有极强抑制作用，降低血液中胆甾醇及抑制大噬菌体泡沫化的化合物。本发明的另一目的是提供一种含上述特征的化合物作有效成分的，用于预防和/或治疗高血脂病及动脉粥样硬化症的药物。本发明的另一目的是提供一种安全性高的有上述特征的药物。
本发明人为完成上述任务进行了不间断的开创性研究，发现了对大噬菌体的酶ACAT有极强抑制作用的新的脲素衍生物及其盐，因而完成了本发明。
即本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物。
在上述通式中，R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1--C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示有1-2个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，m表示1-3的整数)，C7-C9芳烷氧基，或者含有1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的。R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，Ar-(CH2)p-(Ar表示C6-C10芳基，p表示1-3的整数)。R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)。Y表示C1-C3烷基，含1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基或C6-C10芳基。K表示1-3的整数，L表示2-4的整数。
上述发明的较好的方案是(1)R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示吡咯基，咪唑基，吡唑基、吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基、吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，m是1-3的整数)，苯基-(C1-C3)烷氧基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑烷基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，甲苯基或萘基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示，C1-C3烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑烷基，苯基，甲苯基或萘基；K表示1-3的整数，L表示2-4的整数；具有以上特征的上述化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物；(2)R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示吡啶基，m是1-3的整数)，苯基-(C1-C3)烷氧基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，或三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，Ar(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示C1-C3烷基，吡啶基，或苯基；K表示1-3的整数，L表示2-4的整数；具有以上特征的上述化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物。(3)R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，m是1)，苯基-甲氧基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，或1-三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，环烷基或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示C1-C3烷基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示2-吡啶基或苯基；K表示1或2，L表示3；具有以上特征的上述化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物；(4)R1，R2和R3的至少一个是Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基或3-吡啶基，m是1)，1-咪唑基，或1-三唑基；R4表示正丙基，正戊基，环戊基，或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示甲基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示苯基；K表示1或2，L表示3；具有以上特征的上述化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物；以及(5)N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}-6-甲基苯基]脲或其盐，或者它的水合物或溶剂化物。
本发明的另一方面是提供由上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物形成的药物；以及含有上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。作为上述的较好的药物是，含上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物作为有效成分的抗高血脂症剂；含有上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物作为有效成分的抗动脉硬化剂；含有上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物作为有效成份的降低胆甾醇剂；以及含有上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物作为有效成分的中性脂肪降低剂。上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物作为制备上述各种药剂的用途也作为本发明的一个方面被提供。
而且，本发明另一方面还提供了预防和/或治疗高血脂症的方法，即对高血脂症患者施用有效量的从上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物中选出的物质的方法；预防和/或治疗动脉硬化症的方法，即对动脉硬化症患者施用有效量的从上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物中选出的物质的方法；预防和/或治疗高胆甾醇症的方法，即对高胆甾醇症患者施用有效量的从上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物中选出的物质的方法；以及预防和/或治疗中性高脂肪症的方法，即对中性高脂肪症患者施用有效量的从上述化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化物中选出的物质的方法。实施本发明的最佳方式上述通式(I)中，R1，R2和R3作为是C1-C3烷氧基，可以举出甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，特别好的是甲氧基。作为是C7-C9芳烷氧基，可以举出苄氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等，较好是苯基-(C1-C3)烷氧基，更好是苯甲氧基。作为是含1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，可以举出吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑烷基等，其中吡咯基，咪唑基，吡唑基或三唑基较好，更好是1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基或1-三唑基，特别好的是1-咪唑基，1-三唑基，作为“Het”定义的有1-2个氮原子且总原子数为5-6的杂环基可以举出有1-2个氮原子的上述杂环基。其中较好的是吡啶基，特别好的是2-吡啶基或3-吡啶基。
作为R4表示C1-C7烷基，可以举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，正己基，异己基，正庚基等，特别好的是正丙基或正戊基。作为C3-C7环烷基可以举出环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，特别好的是环戊基。Ar作为被定义的C6-C10芳基可以举出苯基，甲苯基，萘基等，苯基较好。
作为R5和R6是C1-C3烷基，可以举出上述烷基中的C1-C3烷基，特别好的是甲基。
作为Y是C1-C3烷基，可以举出上述烷基中的C1-C3烷基，特别好的是甲基。另外，作为有1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，可以举出和上述同样的杂环基，吡啶基较好。2-吡啶基更好。作为C6-C10芳基可以举出和上述同样的芳基，苯基较好。
本发明中，R1和R2可以一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)，此时n是表示1较好。当R4表示Ar-(CH2)p-(Ar定义同前，p表示1-3的整数)时，p是1或3较好。R5和R6一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)时，q是4较好。另外，K表示1或2较好，L表示3较好。另外，在本发明中，R1，R2和R3中至少一个是Het-(CH2)m-O-(Het是2-吡啶基或3-吡啶基，m是1)，1-咪唑基或1-三唑基的化合物是特别好的化合物。
本发明较好的化合物范围如下(1)R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示吡啶基，m表示1-3的整数)，苯基(C1-C3)烷氧基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示C1-C3烷基，吡啶基或苯基；K表示1-3的整数，L表示2-4的整数。
本发明更好的化合物范围如下(2)R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，m表示1)，苯甲氧基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基或1-三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，环戊基或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示C1-C3烷基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示2-吡啶基或苯基；K表示1或2，L表示3。
本发明的特别好的化合物范围如下(3)R1，R2和R3至少一个是Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基，或3-吡啶基，m表示1)，1-咪唑基，或1-三唑基；R4表示正丙基，正戊基，环戊基或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示甲基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示苯基；K表示1或2，L表示3。其具体例子可以举出(4)N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}-6-甲基苯基}脲或其盐，或者它的水合物或溶剂化物。
上述式(I)表示的化合物可以和盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等无机酸以及乙酸，琥珀酸，己二酸，丙酸，酒石酸，富马酸，马来酸，草酸，柠檬檬酸，安息香酸，甲苯磺酸，甲磺酸等有机酸形成盐。而且本发明化合物或其盐可以形成水合物，也可以和甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷等溶剂形成溶剂化物，这些物质全都包括在本发明的范围内。
本发明通式(I)表示的化合物的具体实例列于以下表1。在表1中，取代苯环上的取代基R1，R2和R3的种类和取代位置[把-(CH2)k-取代的位置作为1-位]表示化合物(I)的结构。另外，表中Ph表示苯基，benzy1表示苄基-(CH2C6H5)，另外，取代在苯环上的R1，R2和R3为2-O-CH2-O-3时，表示苯环上的2，3-亚甲二氧基；R5和R6是-(CH2)4-时，表示R5和R6一起形成-(CH2)4-；而且-O-CH2-2-Py等表示下述特定的取代基
-咪唑基 HH H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基H H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2H H -咪唑基 H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH -OCH3-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH -OCH3-(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2-咪唑基 HH -OCH3-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 22-OCH2O-3H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 22-OCH2O-3H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3-OCH3H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3-OCH3H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -咪唑基 -苄基 -CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -CH2CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2H-OCH3-咪唑基 H -苄基 -CH3H -Ph 1 2H -咪唑基 -OCH3H -CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基 -OCH3H -CH2CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 2H -咪唑基-OCH3H -苄基 -CH3H -Ph 1 2-咪唑基HH H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基HH H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 H H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3H H -咪唑基H -(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -CH2CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-咪唑基H -苄基 -CH3H -Ph 1 3-咪唑基 H H-OCH3-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基 H H-OCH3-(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3-咪唑基 H H-OCH3-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 32-OCH2O-3 H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 32-OCH2O-3 H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3-OCH3H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3-OCH3H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -咪唑基 -苄基-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -CH2CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -CH2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)2CH(CH3)2-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -CH2C(CH3)3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -(CH2)5CH3-CH3H -Ph 1 3H -咪唑基 -OCH3H -苄基-CH3H -Ph 1 3-咪唑基 HH H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3-咪唑基 HH H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 3-咪唑基 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H -三唑基 H -环戊基-CH3H -Ph 2 2H H -三唑基 H -环己基-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-三唑基 H -环丁基-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-三唑基 H -环戊基-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-三唑基 H -环己基-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-三唑基 H -环丁基-CH3H -Ph 2 3H -OCH3-三唑基 H -环戊基-CH3H -Ph 2 3H -OCH3-三唑基 H -环己基-CH3H -Ph 2 3-三唑基 HH -OCH3-环丁基-CH3H -Ph 2 2-三唑基 HH -OCH3-环戊基-CH3H -Ph 2 2-三唑基 HH -OCH3-环己基-CH3H -Ph 2 2-三唑基 HH -OCH3-环丁基-CH3H -Ph 2 3-三唑基 HH -OCH3-环戊基-CH3H -Ph 2 3-三唑基 HH -OCH3-环己基-CH3H -Ph 2 32-OCH2O-3 H -三唑基 -环丁基-CH3H -Ph 2 2
2-OCH2O-3 H -三唑基 -环戊基-CH3H -Ph 2 22-OCH2O-3 H -三唑基 -环己基-CH3H -Ph 2 22-OCH2O-3 H -三唑基 -环丁基-CH3H -Ph 2 32-OCH2O-3 H -三唑基 -环戊基-CH3H -Ph 2 32-OCH2O-3 H -三唑基 -环己基-CH3H -Ph 2 3-OCH3-OCH3H -三唑基 -环丁基-CH3H -Ph 2 2-OCH3-OCH3H -三唑基 -环戊基-CH3H -Ph 2 2-OCH3-OCH3H -三唑基 -环己基-CH3H -Ph 2 2-OCH3-OCH3H -三唑基 -环丁基-CH3H -Ph 2 3-OCH3-OCH3H -三唑基 -环戊基-CH3H -Ph 2 3-OCH3-OCH3H -三唑基 -环己基-CH3H -Ph 2 3H-吡咯基 H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2H-吡咯基 H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 2H-吡咯基 H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2H H -吡咯基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2H H -吡咯基 H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 2H H -吡咯基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2H-吡咯基 H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3H-吡咯基 H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 3H-吡咯基 H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3H H -吡咯基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3H H -吡咯基 H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 3H H -吡咯基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-OCH3H H -吡咯基 -环丁基-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -吡咯基 -环戊基-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -吡咯基 -环己基-CH3H -Ph 1 2-OCH3H H -吡咯基 -环丁基-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -吡咯基 -环戊基-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -吡咯基 -环己基-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H-吡咯基 -环丁基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H-吡咯基 -环戊基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H-吡咯基 -环己基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H-吡咯基 -环丁基 -CH3H -Ph 2 3-OCH3H H-吡咯基 -环戊基 -CH3H -Ph 2 3-OCH3H H-吡咯基 -环己基 -CH3H -Ph 2 3H -吡咯基H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H -吡咯基H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H -吡咯基H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H H -吡咯基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H H -吡咯基 H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2H H -吡咯基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H -吡咯基H H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -吡咯基H H -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3H -吡咯基H H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H H -吡咯基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H H -吡咯基 H -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H H -吡咯基 H -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3H H -三唑基 -环丁基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H -三唑基 -环戊基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H -三唑基 -环己基 -CH3H -Ph 2 2-OCH3H H -三唑基 -环丁基 -CH3H -Ph 2 3-OCH3H H -三唑基 -环戊基 -CH3H -Ph 2 3-OCH3H H -三唑基 -环己基 -CH3H -Ph 2 3H -三唑基 -OCH3H -环己基 -CH3H -Ph 2 2H -三唑基 -OCH3H -环戊基 -CH3H -Ph 2 2H -三唑基 -OCH3H -环己基 -CH3H -Ph 2 2H -三唑基 -OCH3H -环丁基 -CH3H -Ph 2 3H -三唑基 -OCH3H -环戊基 -CH3H -Ph 2 3H -三唑基 -OCH3H-环己基 -CH3H -Ph 2 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)3CH3-CH3H -Ph 2 3-OCH3HH -吡咯基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-Py HH H CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)6CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-benzyl -CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)2-Ph -CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)3-Ph -CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)2CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)4CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)6CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-benzyl-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)2-Ph -(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)3-Ph -(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-O-CH2-2-Py HH H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-O-CH2-2-PyH HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2-O-CH2-2-PyH HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2-O-CH2-2-PyH HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-PyH HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-3-PyH HH -(CH2)2CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-4-PyH HH -(CH2)2CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-苄基 H HH -(CH2)6CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-苄基 H HH -(CH2)3-Ph -(CH2)4--Ph 1 3H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3H -O-CH2-2-Py HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3H H -O-CH2-2-PyH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-Py-OCH3HH -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py-OCH3HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py-OCH3HH -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-Py-OCH3HH -(CH2)4CH3-(CH2)4--Ph 1 3-O-CH2-2-Py-OCH3HH -(CH2)6CH3-(CH2)4--Ph 2 3-O-CH2-2-Py H -OCH3H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py H -OCH3H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H-O-CH2-2-Py -OCH3H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H-O-CH2-2-Py -OCH3H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3H -OCH3-O-CH2-2-Py H-(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 3-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 1 2-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 1 2-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 2-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 2-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)2CH3-CH3H -Ph 2 3-O-CH2-2-Py H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -Ph 2 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -CH31 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -CH31 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -2-Py 1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -2-Py 1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -2-Py 2 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -2-Py 2 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -嘧啶基1 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -嘧啶基
1 3-OCH3H H -咪唑基 -CH2CH3-CH3H -嘧啶基2 3-OCH3H H -咪唑基 -(CH2)4CH3-CH3H -嘧啶基2 3-OH -OCH3H H-(CH2)2CH3-CH3H-Ph 1 3-OH -OCH3H H-(CH2)4CH3-CH3H-Ph 1 3-OH -OCH3H H-(CH2)4CH3-CH3H-Ph 2 3-OH -OCH3H H-(CH2)4CH3-(CH2)4- -Ph 1 3-OH -OCH3H H-(CH2)6CH3-(CH2)4- -Ph 2 3上述化合物中，R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，甲氧基，咪唑基，吡唑基或三唑基；R4表示正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，新戊基，环丙基，环丁基，或环戊基；R5是甲基；R6是氢原子；Y表示苯基；K表示1或2；L表示2或3的化合物是较好的。另外，作为本发明化合物的盐，盐酸盐，硫酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐较好。
以下说明本发明化合物的制备方法。[制法A]
(式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，K，L和Y的定义如上述通式(I)，Z是卤原子，芳氧基，烷氧基等离去基)。
将苯胺衍生物(II)转变成反应中间体(III)后，和胺衍生物(IV)反应得到本发明化合物(I)。作为反应中间体(III)，例如可以举出胺衍生物(II)和光气，氯甲酸三氯甲基酯，碳酸二(三氯甲基酯)等反应得到的氨基甲酸酰氯(式中Z是氯原子)，以及苯胺衍生物(II)和氯甲酸芳基酯，氯甲酸烷基酯反应得到的氨基甲酸芳基酯，氨基甲酸烷基酯等(式中Z是芳氧基或烷氧基)。作为制备反应中间体(III)的溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，并无特殊限制，例如可以举出苯，甲苯，己烷，庚烷，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等。另外，在对反应惰性的有机胺，例如三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，或者在无机碱例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠等存在下，反应可以平稳地进行。反应温度为-15℃直到溶剂沸点。
无需将反应中间体(III)分离，和胺衍生物(IV)反应即可得到本发明化合物(I)，对于该反应，在对反应惰性的有机胺，例如三乙胺，吡啶，1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，或者无机碱例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠等存在下，反应可以平稳地进行。反应温度为-15℃直到溶剂沸点。[制法B]R3是吡啶甲氧基的情况
(式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，K，L和Y的定义如上述通式(I)，Py表示吡啶基。)上述制法A得到的脲衍生物(I-B-1)(通式(I)中R3是苄氧基的化合物)在醇等溶剂中于Pd/C催化剂存在下进行氢解，得到酚衍生物(I-B-2)，将其于碱存在下和氯甲基吡啶盐酸盐等反应可以得到本发明化合物(I-B-3)。作为制备由酚衍生物(I-B-2)制备本发明化合物(I-B-3)的反应溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，并无特殊限制，例如可以举出苯，甲苯，己烷，庚烷，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等。另外，作为碱，可以举出对反应惰性的有机胺，例如三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，或者无机碱例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠等。
另外，上述胺衍生物(IV)可以按照以下方法制备。[制法C]
(式中R1′，R2′分别独立地表示氢原子或C1-C3烷氧基，或者R1′和R2′一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；V表示苯基或吡啶基；R4表示上述通式(I)中的定义。)对于V是苯基的情况，于碱存在下将羟基苯甲醛衍生物(V-C)和氯化苄或溴化苄反应；对于V是吡啶基的情况，和氯甲基吡啶盐酸盐反应，可以得到苯甲醛衍生物(VI-C)。作为该反应的反应溶剂，只要是对反应惰性的溶剂即可，并无特殊限制，例如可以举出苯，甲苯，四氢呋喃，二噁烷，氯仿，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等。另外，作为碱，可以举出对反应惰性的有机胺，例如三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，或者无机碱例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠等。反应温度为10℃直到溶剂沸点，反应时间1-20小时。
另外，将得到的苯甲醛衍生物(VI-C)和R4-NH2(R4是上述通式(I)中的定义)于甲醇，乙醇，异丙醇等醇类中，于反应温度-10℃直到溶剂沸点条件下反应时间1-24小时，得到亚胺衍生物(VII-C)，无需分离，用硼氢化钠等还原剂还可以得到胺衍生物(IV-C)。反应温度-10℃直到溶剂沸点，反应时间1-10小时。[制法D]
(式中R1″，R2″分别独立地表示氢原子或C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-(Het，m定义同前)或C7-C9芳烷氧基，或者R1″和R2″一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R3′表示有1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基；R4为上述通式(I)中的定义。)将溴代苯甲醛衍生物(V-D)和R4-NH2(R4是上述通式(I)中的定义)于甲醇，乙醇，异丙醇等醇类中，于反应温度-10℃直到溶剂沸点条件下反应时间1-24小时，得到亚胺衍生物(VII-D)，无需分离，用硼氢化钠等还原剂还原可以得到溴代苄基胺衍生物(VIII-D)。反应温度-10℃直到溶剂沸点，反应时间1-10小时。用Journl ofMedicinal Chemical Chemistry，1992，vol.35，No.26，4790-4794(Young S.Lo)中记载的用铜催化剂使含氮杂环化合物偶合的方法将溴代苄基胺衍生物(VIII-D)和含1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环化合物反应，得到胺衍生物(IV-D)。[制法E]
(式中R1′，R2′分别独立地表示氢原子或C1-C3烷氧基，或者R1′和R2′一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；V表示苯基或吡啶基；K表示氯原子，溴原子或甲硫基；L表示氯原子，溴原子或甲磺酰基；R4是上述通式(I)中的定义。)
由制法B得到的苯甲醛衍生物(VI-C)用一般的苯乙酸合成法能很容易地得到苯乙酸衍生物(IX-E)。例如，根据新实验化学讲座14“有机化合物的合成和反应(II)”，日本化学会编，丸善(1977)，p.971记载的Wittig反应的方法，先引入二卤甲烷，将得到的化合物加水分解可以制备上述化合物(式中K.L是氯原子，或K，L是溴原子)。另外根据化学总说，No.19，新的有机合成反应，p.75(1978)和有机合成协会志，37，903(1979)中记载的方法，在氢氧化苄基三甲基铵(Triton B)存在下，进行甲硫基甲基亚砜(FAMSO)的缩合反应(式中K是甲硫基，L是甲基磺酰基)，再将得到的化合物用酸水分解也可以制备上述化合物。
酰胺衍生物(X-E)可用一般的方法，即将苯乙酸衍生物(IX-E)和R4-NH2(R4是上述通式(I)中的定义)用二环己基碳化二亚胺(DCC)等缩合剂合成；或者将苯乙酸衍生物(IX-E)转变成酰氯或混合酸酐，再和R4-NH2反应的方法，能很容易地合成。胺衍生物(IV-E)，于四氢呋喃或二噁烷中用硼氢化钠和三氟化硼-乙醚络合物还原可以得到。该合成方法依Journal of Organic Chemistry 38，912(1973)，(H.C.Brown and P.Heim)中记载的方法进行。另外，胺衍生物(IV-E)，于四氢呋喃或二噁烷中用硼氢化钠和乙酸还原可以得到。该合成方法根据Tetrahedron Letter，763(1976)中记载的方法(Umino et al.)进行。[制法F]
(式中R1″，R2″分别独立地表示氢原子或C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-(Het，m定义同前)或C7-C9芳烷氧基，或者R1″和R2″一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；K是氯原子，溴原子或甲硫基，L是氯原子，溴原子或甲基磺酰基；R3′表示有1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基；R4为上述通式(I)中的定义。)根据制备溴代苯甲醛衍生物(V-D)的制法E制成溴代苯乙胺(XV-F)，再按照制法D和含氮杂环化合物进行偶合反应可以得到胺衍生物(IV-F)，或者根据制备溴代苯甲醛衍生物(V-D)的制法E制成溴代酰胺衍生物(XIV-F)，再按照制法D和含氮杂环化合物进行偶合反应后，依制法E将酰胺还原得到胺衍生物(IV-F)。[制法G]
(式中R1′，R2′分别独立地表示氢原子或C1-C3烷氧基，或者R1′和R2′一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；T是氢原子，C1-C6烷基或Ar(CH2)p′-(Ar表示C6-C10芳基，p′表示0-2的整数)；R4′是C1-C7烷基或Ar(CH2)p-(Ar表示C6-C10芳基，p表示1-3整数)；V表示苯基或吡啶基。)于甲苯等溶剂中将苯甲醛衍生物(VI-C)在乙酸铵存在下和硝基甲烷反应得到硝基苯乙烯衍生物(XVII-G)，将该化合物于四氢呋喃或乙醚中用氢化锂铝还原得到苯乙胺衍生物(XVIII-G)，该合成例如可以用Journal of Medicinal Chemistry，1992，vol，35，No.20，3625-3632(Macor JE et al.)中记载的方法进行。再将苯乙胺衍生物用T-COCl或T-COOH(T的定义同上)依常规方法制成酰胺衍生物(XIX-G)，再用和制法E同样的方法进行还原得到胺衍生物(IV-G)。
上述苯胺衍生物(II)可以用下述方法制备。[制法H]
(式中R5，R6，1和Y如上述通式(I)中的定义，M表示氯原子或溴原子。)硝基酚衍生物(XX-H)在碱存在下和用Br(CH2)1Cl，Br(CH2)1Br，Cl(CH2)1Cl(1定义同上)表示的化合物反应，得到硝基苯衍生物(XXI-H)。作为反应溶剂是对反应惰性的溶剂，并无特殊限制，例如可以举出苯，甲苯，四氢呋喃，二噁烷，氯仿，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等。作为碱是对于反应惰性的有机碱，例如可以举出三乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等，或无机碱例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠等。反应温度为20℃至溶剂沸点，反应时间为1-20小时。再于上述同样条件下和哌嗪衍生物反应得到化合物(XXII-H)，于醇类溶剂中在Pd/C催化剂存在下进行催化加氢或在醇-水溶剂中用铁-乙酸等常规方法将硝基还原，得到苯胺衍生物(II-H)。
在上述合成中可使用Journal of Medicinal Chemistry，1993，vol，11，No.36，1630-1640(Teiji Kimura，YasutakeTakase et al.)和Journal of Medicinal Chemistry，1993，vol，35，No.26，1641-1653(Teiji Kimura，Nobuhisa Watanabe et al.)中记载的方法进行。R6是氢原子，R5是C1-C3烷基的硝基酚衍生物(XX-H)是公知化合物或者可以用公知方法容易地制备(Bulletin ofthe Chemical Society of Japan，vol.50(1)，276-279，1977)。
硝基酚衍生物(XX-H)中R5和R6一起形成-(CH2)4-的硝基酚衍生物(XX-H-1)可以用下述方法制备，即在醚等溶剂中，用60％的硝酸于-10℃至溶剂沸点下反应0.5-5小时，使酚衍生物(XXIII-H)硝化，用硅胶色谱法分离除去异构体(XX-H-2)。[制法I]
本发明化合物如以下实施例所示，因为有极强的ACAT抑制活性，因此可以期望作为预防和/或治疗高血脂的药物及作为预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物。
本发明化合物作为预防-治疗药物时，可以单独使用，也可以和药学上可接受的载体一起制成药物组合物给药。药物组合物的组成由化合物的溶解度，化学性质，给药途径，给药方式等确定。例如，制造成颗粒剂，细粒剂，散剂，锭剂，硬胶囊，软胶囊，糖浆，乳剂，悬浮剂，微脂粒封装剂及液剂等剂型的药物组合物径口服给药是可以的。制成注射剂，点滴剂，直肠内给药剂(栓剂)，透皮吸收剂，经粘膜吸收剂，吸入剂，滴耳剂，滴鼻剂等剂型对于非口服给药也是好的。
作为制备固体制剂所用的赋形剂，例如可以举出乳糖，蔗糖，淀粉，滑石，纤维素，糊精，高岭土，碳酸钙等。口服给药的液体制剂，例如乳剂，糖浆，悬浮剂，液剂等，一般使用无活性的稀释剂如水或植物油等。在这种制剂中，除了无活性的稀释剂以外，还含有辅剂如润滑剂，悬浮助剂，甜味剂，芳香剂，着色剂或防腐剂等。制造液体制剂时也可以将其装入明胶那样的能吸收物质的胶囊中。作为非口服给药制剂，即制造注射剂等时所用的溶剂或悬浮剂。可以举出水，丙二醇，聚乙二醇，苄醇，油酸酯，卵磷脂等。而且把注射剂制成冻干物等的粉末状态，使用时加入适当的溶剂进行溶解，调制使用也是可以的。而且，可以将在口服，肠道，非口服或局部给药中适用的医药用有机或无机固体或液体载体和本发明化合物一起使用。制剂的制备方法是常规方法。
临床用量对于成年人口服给药的情况，一般是每日1-1000mg重的本发明化合物，最好是10-600mg，但还应根据患者的年龄，疾病的状况，是否同时使用其它药物等条件适当增减。上述日剂量可以一次给药，也可以间隔一定时间分为2-3次给药。也可以有一至数日的休药期或间歇给药。对于使用注射剂情况，例如成人为每日0.1mg-500mg重本发明化合物，最好是0.5mg-100mg。
实施例用下述实施例说明本发明的范围，但本发明不受这些实施例的限制参考例-1(制法C)N-庚基-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)甲胺的合成向10g(41.3mmol)2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛中加入30ml乙醇，5.23g(45.4mmol)正庚胺，在加热回流下搅拌2小时。将反应液冷却至5℃，加入硼氢化钠2.34g(61.9mmol)，于室温搅拌10小时。向反应液中加入10ml水和6N盐酸水溶液分解过量的硼氢化钠，加入25％的氢氧化钠水溶液使之呈碱性，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到油状N-庚基-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)甲胺13.5克。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.86(t、3H)、1.24(m、8H)、1.41(t、2H)、1.58(BS、1H)、2.49(t、2H)、3.69(s、2H)、3.90(s、3H)、6.85～6.89(m、2H)、7.03(t、1H)、7.32～7.47(m、5H)按上述参考例1的同样方法合成出下列胺衍生物(VI-C)N-庚基-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-(3-苯丙基)-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-(3-苯丙基)-[2-苄氧基-3-甲氧苯基)甲胺N-丙基-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-丙基-[2-(3-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-丙基-[2-(4-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-甲基-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-戊基-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-戊基-[3-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-戊基-[4-(2-吡啶甲氧基)苯基]甲胺N-戊基-[2-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧苯基]甲胺N-戊基-[2-(2-吡啶甲氧基)-4-甲氧苯基]甲胺N-戊基-[3-(2-吡啶甲氧基)-4-甲氧苯基]甲胺N-戊基-[4-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧苯基]甲胺N-环戊基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-异丁基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-异丙基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-叔丁基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺参考例2(制法D)N-戊基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺的合成向30.0g(0.14mol)5-溴-2-甲氧基苯甲醛中加入150ml乙醇，12.7g(0.146mol)正戊胺，在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至5℃，加入硼氢化钠7.9g(0.209mol)，于室温搅拌8小时。向反应液中加入50ml水和6N盐酸水溶液分解过量的硼氢化钠，加入25％的氢氧化钠水溶液使之呈碱性，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到油状N-戊基-(5-溴-2-甲氧苯基)甲胺38.0克。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.89(t、3H)、1.30(m、4H)、1.48(t、2H)、1.61(bs、1H)、2.58(t、2H)、3.73(s、2H)、3.81(s、3H)、6.72(d、1H)、7.29～7.37(m、2H)向N-戊基-(5-溴-2-甲氧苯基)甲胺38.0g(0.133mol)中加入咪唑11.8g(0.173mol)，碳酸钾(0.147mol)，氯化亚铜1.4g(0.014mol)，N-甲基吡咯烷酮270ml，于178-182℃下加热搅拌7小时。反应液冷却后，加入乙酸乙酯200ml，过滤除去无机盐等，蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，先用10％氨水，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶360g，洗脱液甲醇/乙酸乙酯(1/10-1/3))，得到油状的N-戊基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺21.3g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.90(t、3H)、1.32(m、4H)、1.53(m、2H)、1.77(BS、1H)、2.63(t、2H)、3.82(s、2H)、3.89(s、3H)、6.92(d、1H)、7.18～7.33(t、4H)、7.77(s、1H)按照上述参考例2的同样方法合成出下列胺衍生物(VI-D)。
N-戊基-(2-咪唑基苯基)甲胺
N-戊基-(3-咪唑基苯基)甲胺N-戊基-(4-咪唑基苯基)甲胺N-戊基-(2-咪唑基-5-甲氧苯基)甲胺N-戊基-(3-咪唑基-4-甲氧苯基)甲胺N-新戊基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-苄基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-丙基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-丙基-(5-咪唑基-2，3-二甲氧苯基)甲胺N-戊基-(5-咪唑基-2，3-二甲氧苯基)甲胺N-丙基-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)甲胺N-戊基-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)甲胺N-戊基-[5-咪唑基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲胺N-戊基-(5-吡唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-戊基-(5-三唑基-2-甲氧苯基)甲胺N-戊基-(5-吡咯基-2-甲氧苯基)甲胺参考例-3(制法F)N-戊基-2-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)乙胺的合成向三苯基膦70.1g(0.267mol)的二氯甲烷200ml溶液中，冰冷却条件下逐滴加入四溴化碳44.3g(0.134mol)。然后，继续在冰冷却下，用20分钟加入5-溴-2，3-亚甲二氧苯甲醛27.65g(0.121mol)的二氯甲烷100ml溶液。室温搅拌2小时，反应液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯200ml，于60℃加热，再加入己烷50ml。冷却至室温，滤出沉淀的三苯基膦氧化物，并浓缩滤液。重复上述过程，再加入乙酸乙酯100ml，己烷100ml，滤出沉淀的三苯基膦氧化物，并浓缩滤液。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶200g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(1/10))，得到β，β-二溴-5-溴-2，3-亚甲二氧苯乙烯42.36g。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.00(s、2H)、6.93(d、1H)、7.39(s、1H)、7.43(d、1H)向β，β-二溴-5-溴-2，3-亚甲二氧苯乙烯42.36g(0.11mol)中加入二甘醇100ml，水60ml，85％氢氧化钾32g(0.485mol)，加热回流下搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用甲苯萃取，用水洗涤，无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯(80ml)-己烷(300ml)重结晶，得到5-溴-2，3-亚甲二氧苯乙酸25.35g。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.59(s、2H)、5.98(m、2H)、6.80～6.95(m、2H)向5-溴-2，3-亚甲二氧苯乙酸13.75g(53.1mmol)的二氯甲烷180ml溶液中加入二氯亚硫酰8.0ml(110mmol)和N，N-二甲基甲酰胺0.5ml，加热回流下搅拌5小时。蒸除二氯甲烷和过剩的二氯亚硫酰，残留物溶于40ml二氯甲烷中，将此溶液在冰冷却下，用1 5分钟加入到正戊胺6.3ml(54.3mmol)和三乙胺7.5ml的二氯甲烷50ml溶液中。室温下搅拌2小时，反应液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶180g，洗脱液甲醇/氯仿(1/50))，得到N-戊基-(5-溴-2，3-亚甲二氧苯基)乙酰胺8.61g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.88(t、3H)、1.10～1.35(m、4H)、1.47(q、2H)、3.23(q、2H)、3.45(s、2H)、5.40～5.60(bs、1H)、5.99(s、2H)、6.85～6.95(m、2H)向N-戊基-(5-溴-2，3-亚甲二氧苯基)乙酰胺4.65g(14.8mmol)中加入咪唑1.11g(16.3mmol)，碳酸钾2.78g(20.1mmol)，氯化亚铜0.31g (3.1mmol)，N-甲基吡咯烷酮25ml，于200℃下加热搅拌10小时。反应液冷却后，加入乙酸乙酯30ml，过滤除去沉淀。乙酸乙酯层先用10％氨水，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶100g，洗脱液甲醇/氯仿(1/50～1/20))，得到油状的N-戊基-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)乙酰胺2.13g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.88(t、3H)、1.20～1.40(m、4H)、1.49(q、2H)、3.23(q、2H)、3.52(s、2H)、5.60-5.80(bs、1H)、6.06(s、2H)、6.70～6.90(m、2H)、7.10～7.20(m、2H)、7.75(s、1H)在加热回流下，向硼氢化钠2.34g(61.9mmol)，四氢呋喃25ml中用20分钟滴加入N-戊基-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)乙酰胺2.13g(6.75mmol)，乙酸3.5ml(61.1mmol)的四氢呋喃80ml溶液，然后在加热回流下搅拌2小时。冰冷却下滴入水150ml，浓盐酸25ml，于60℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯100ml和水150ml进行分液，水层加入氢氧化钠使之呈碱性，用甲苯萃取。有机层用水洗，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，得到油状的N-戊基-2-(5-咪唑基-2，3-亚甲二氧苯基)乙胺1.52g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.89(t、3H)、1.20～1.40(m、4H)、1.49(q、2H)、2.64(t、2H)、2.81(t、2H)、2.92(t、2H)、6.03(s、2H)、6.70～6.75(m、2H)、7.16(s、2H)、7.73(s、1H)按照上述参考例3的同样方法合成出下列胺衍生物(VI-F)。
N-戊基-2-(3-咪唑基苯基)乙胺N-戊基-2-(4-咪唑基苯基)乙胺N-戊基-2-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)乙胺
N-戊基-2-(4-吡唑基苯基)乙胺N-戊基-2-(4-三唑基苯基)乙胺参考例-4(制法G)N-庚基-2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺的合成向2-苄氧基-3-甲氧苯甲醛42.2g(0.17mol)中，加入硝基甲烷100ml，醋酸铵13.4g(0.17mol)，甲苯500ml，加热回流下搅拌8小时。将反应液冷却，用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶250g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(4/1)，得到2-硝基-(2-苄氧基-3-甲氧)乙烯基苯47.2g。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.93(s、3H)、5.10(s、2H)、6.90～7.45(m、8H)、7.55(d、1H)、8.09(d、1H)向氢化铝锂14.0g(0.38mol)中加入1L乙醚，然后在20-25℃保温1.5小时，再慢慢加入2-硝基-(2-苄氧基-3-甲氧)乙烯基苯47.2g。加热回流下搅拌1小时，然后冷却至5-6℃，先滴加入乙酸乙酯50ml，再滴加入3％氢氧化钠100ml。滤出沉淀的盐，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤。萃取液用无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶850g，洗脱液氯仿)，得到2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺19.6g。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.71(t、2H)、2.87(t，2H)、3.88(s、3H)、5.01(s、2H)、6.70～7.50(m、8H)在冷却至5-6℃的条件下，向2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺10.0g(0.039mol)中加入二氯甲烷100ml，水40ml，碳酸钾5.4g(0.039mol)，保持在10℃以下的条件下，向此溶液中加入庚酰氯6.34g(0.0427mol)的二氯甲烷12ml溶液。室温搅拌1小时后，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶160g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(2/1))，得到N-[2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]庚酰胺5.0g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.86(t、3H)、1.21(m，6H)、1.48(m、2H)、1.98(t、2H)、2.76(t、2H)、3.40(q、2H)、3.90(s、3H)、5.02(s、3H)、5.84(bs、1H)、6.75(d、1H)、6.84(d、1H)、7.03(t、1H)、7.33～7.49(m、5H)向N-[2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙基]庚酰胺3.0g(8.12mmol)中加入四氢呋喃45ml，冷却至5-6℃。向此溶液中加入硼氢化钠1.1g(29.1mmol)，再慢慢滴加入三氟化硼-乙醚络合物4.8ml(39mmol)。反应液加热回流下搅拌2小时，然后冷却至5～6℃，加入6N盐酸水溶液25ml，加热回流下搅拌1小时。加入25％氢氧化钠水溶液35ml，反应液呈碱性后用甲苯萃取，水洗后用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶40g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(4/1))，得到N-庚基-2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺19.6g。
1H NMRCDCl3)δ＝0.87(t、3H)、1.25(m、8H)、1.45(m、2H)、2.55(t、2H)、2.80(s、4H)、3.88(s、3H)、5.01(s、2H)、6.81(m、2H)、7.01(t、1H)、7.32～7.49(m、5H)按照上述参考例4的同样方法合成出下列胺衍生物(VI-G)。
N-庚基-2-[2-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧苯基]乙胺N-戊基-2-[2-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧苯基]乙胺参考例-5(制法H、制法I)1-氨基-5，6，7，8-四氢-2-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧]萘的合成向5，6，7，8-四氢-2-萘酚50g(0.337mol)中加入乙醚400ml，保持反应温度在15℃以下的条件下滴加入60％硝酸28ml(0.368mol)，此溶液在15-20℃搅拌1小时。向反应液中加入水500ml，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶900g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(500/1～60/1))，得到2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-硝基萘21.2g。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.77(m、4H)、2.74(bs、2H)、2.97(bs、2H)、6.92(d、1H)、7.21(d、1H)、9/74(s、1H)向2-羟基-5，6，7，8-四氢-1-硝基萘17.6g(0.091mol)中加入N，N-二甲基甲酰胺180ml，碳酸钾37.8g(0.273mol)，1，3-二溴丙烷93ml(0.916mol)，于70℃搅拌4小时。过滤沉淀出的盐，蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶500g，洗脱液乙酸乙酯/己烷(1/20)，得到5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-(3-溴丙氧)萘19.4g。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.79(m、4H)、2.28(m、2H)、4.64(bs、2H)、4.74(bs、2H)、3.55(t、2H)、4.17(m、2H)、6.83(d、1H)、7.12(d、1H)向5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-(3-溴丙氧)萘4.8g(15.3mmol)中加入1-苯基哌嗪2.77g(17.1mmol)，碳酸钾7.1g(51.4mmol)N，N-二甲基甲酰胺30ml，于60℃搅拌8小时。向反应液中加入水80ml，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶200g，洗脱液己烷/乙酸乙酯(7/1～3/1))，得到5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧]萘5.5g。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.77(m、4H)、1.99(m、2H)2.53(t、2H)、2.63(m、6H)、2.73(bs、2H)、3.20(t、4H)、4.11(t、2H)、6.80～6.88(m、3H)、6.93(d、1H)、7.10(d、1H)、7.23～7.29(m、2H)向5，6，7，8-四氢-1-硝基-2-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧]萘5.5g(13.9mmol)中加入铁15g(0.27mol)，异丙醇45ml，水11ml，乙酸1.5ml(26.2mmol)，加热回流下搅拌2小时。反应液冷却后加入溶于少量水中的碳酸钾(10g)，搅拌几分钟后加入乙酸乙酯，滤出沉淀。浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，得到1-氨基-5，6，7，8-四氢-2-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧]萘4.9g。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.72～1.85(m、4H)、2.04(q、2H)、2.48(t、2H)、2.58～2.72(m、8H)、3.22(t、4H)、3.76(bs、2H)、4.06(t、2H)、6.48(d、1H)、6.65(d、1H)、6.85～6.96(m、3H)、7.27(m、2H)按照上述参考例5的同样方法合成出下列胺衍生物(II-H)。
2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯胺2-{2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙氧}-6-甲基苯胺2-{3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯胺2-[3-{4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基}丙氧]-6-甲基苯胺实施例1(制法A)下式化合物的合成
向2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯胺7.0g(21.5mol)中加入二氯甲烷220ml，冷却至5-6℃。慢慢加入碳酸双(三氯甲基)酯2.1g(7.08mmol)，再于保持在10℃下滴加入三乙胺6.5g(64.2mmol)。在10-20℃搅拌1小时后，加入N-戊基-(5-咪唑基-2-甲氧苯基)甲胺5.88g(21.5mmol)，室温搅拌1小时。反应液用300ml水洗涤2次，无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶70g，洗脱液甲醇/氯仿(1/100～1/50)，然后用乙酸乙酯/正庚烷(1/2.46226ml)重结晶，得到N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基}脲11.7g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.91(t、3H)、1.36(m、4H)、1.84(m、4H)、2.25(s、3H)、2.43(t、2H)、2.54(t、4H)、3.18(t、4H)、3.40(t、2H)、3.91(s、3H)、3.98(t、2H)、4.64(s、2H)、6.18(s、1H)、6.71～7.03(m、7H)、7.18～7.34(m、6H)、7.77(s、1H)实施例2下式化合物的合成
向N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基]脲11.7g(0.0187mol)中加入乙酸乙酯175ml。室温下搅拌，同时滴加入4N HCl中的乙酸乙酯溶液16ml(0.064mol)，室温搅拌1小时后加入乙醚100ml，再在室温搅拌1小时。将沉淀出的无定形结晶在氮气氛下滤出，60℃下减压干燥。得到N-{ 5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基]脲三盐酸盐13.15g。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.85(t、3H)、1.27(m、4H)、1.59(m、2H)、2.08(m、5H)、3.20～3.46(m、6H)、3.89(s、3H)、3.99(t、2H)、4.31(bs、4H)、4.54(s、2H)、6.78(d、1H)、6.85(m、2H)、6.97～7.05(m、3H)、7.23-7.28(m、3H)、7.44(d、1H)、7.56(s、1H)、7.67(m、1H)、7.93(d、1H)、8.14(d、1H)、9.72(s、1H)、11.54(bs、1H)实施例3下式化合物的合成
向N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基]脲5.0g(8.0mmol)中加入丙酮84ml，水8.4ml。室温下搅拌，同时滴加入浓盐酸1.5ml(17mmol)，加入晶种，冰冷却下搅拌3小时后，滤出沉淀的结晶，60℃下减压干燥。得到N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基]脲二盐酸盐5.1g。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.85(t、3H)、1.27m、4H)、1.59(m、2H)、2.08(m、5H)、3.17～3.38(bm、12H)、3.89(s、3H)、3.99(t、2H)、4.54(s、2H)、6.80(d、1H)、6.85(m、2H)、6.97～7.05(m、3H)、7.23～7.28(m、3H)、7.44(d、1H)、7.56(s、1H)、7.68(m、1H)、7.90(d、1H)、8.11(d、1H)、9.65(s、1H)
按照实施例1-3的同样方法，合成出下列实施例4-63和实施例72-75的化合物。
另外，这些化合物中吸湿性很高的化合物，在大气中放置后吸收水，记为下式的化合物
(R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、1和Y定义如前，a为0或者任意整数，或者是任意分数，b为任意的整数或任意的分数)例如，实施例3得到的N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-(1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}-6-甲基苯基]脲二盐酸盐在大气中放置2天后，用卡尔·费加法测定，重量增加了3.3％。实施例41H NMR DMSO-d6δ＝0.84(t，3H)，1.27(m，4H)，1.58(m，2H)，2.08(m，5H)，3.14-3.46(m，12H)，3.87(s，3H)，3.99(t，2H)，4.53(s，2H)，6.78-7.06(m，6H)，7.19-7.28(m，3H)，7.36(d，1H)，7.52-7.58(m，3H)，7.82(s，1H)，8.86(s，1H)实施例51H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.34(m，4H)，1.71(m，2H)，1.88(m，2H)，2.23(s，3H)，2.47(s，2H)，2.59(t，2H)，2.70(t，4H)，3.22(t，4H)，3.40(t，2H)，3.90(s，3H)，3.96(t，2H)，4.64(s，2H)，6.20(m，2H)，6.72(d，1H)，6.88-7.03(m，6H)，7.18-7.83(m，6H)，7.84(s，1H)实施例61H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.35(m，4H)，1.71(m，2H)，1.91(m，2H)，2.22(s，3H)，2.46(s，4H)，2.72(t，2H)，2.84(t，4H)，3.26(t，4H)，3.40(t，2H)，3.90(s，3H)，3.95(t，2H)，4.63(s，2H)，6.24(s，1H)，6.71(d，1H)，6.81(d，1H)，6.89-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.71(bs，2H)，7.91(s，1H)实施例71H NMR DMSO-d6δ＝0.85(t，3H)，1.27(m，4H)，1.59(m，2H)，2.04-2.08(m，5H)，2.35(s，6H)，3.16-3.37(m，12H)，3.89(s，3H)，4.01(t，2H)，4.55(s，2H)，6.78-6.89(m，3H)，6.98-7.07(m，3H)，7.25(m，3H)，7.43(d，1H)，7.53(s，1H)，7.67(m，1H)，7.91(s，1H)，8.08(s，1H)，9.54(s，1H)实施例81H NMR CDCl3δ＝0.87(t，3H)，1.24(bs，8H)，1.55-1.72(m，6H)，1.90(m，2H)，2.45(t，2H)，2.56(m，6H)，2.70(m，2H)，3.16-3.28(m，6H)，3.91-3.96(m，5H)，4.42(s，2H)，5.05(s，2H)，5.82(s，1H)，6.64(d，1H)，6.83-6.94(m，6H)，7.09(t，1H)，7.21-7.39(m，7H)实施例91H NMR CDCl3δ＝1.72(bs，4H)，1.86(m，4H)，2.40(t，2H)，2.47-2.61(m，8H)，2.68(d，2H)，3.14(t，4H)，3.31(t，2H)，3.91(m，5H)，4.41(s，2H)，5.05(s，2H)，5.80(s，1H)，6.64(d，1H)，6.83-6.93(m，6H)，7.06-7.38(m，13H)实施例101H NMR CDCl3δ＝0.90(m，3H)，1.27-1.40(m，4H)，1.76-1.96(m，8H)，2.25-2.63(m，6H)，2.71(d，4H)，3.17(m，4H)，3.36(t，2H)，4.00(m，2H)，4.63(d，2H)，5.97(d，1H)，6.67(t，1H)，6.71-6.94(m，4H)，7.19-7.30(m，4H)，7.37-7.52(m，4H)，7.87(d，1H)实施例111H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.37(m，4H)，1.93(m，4H)，2.28(s，3H)，2.50-2.59(m，6H)，3.18(m，4H)，3.36(t，2H)，4.02(m，2H)，4.65(s，2H)，6.10(s，1H)，6.72-7.05(m，6H)，7.20-7.52(m，8H)，7.86(s，1H)实施例121HNMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.37(m，4H)，1.92(m，4H)，2.28(s，3H)，2.50(m，6H)，3.36(t，2H)，3.52(t，4H)，4.01(m，2H)，4.65(s，2H)，6.09(s，1H)，6.61-6.85(m，4H)，7.05(m，1H)，7.29(m，2H)，7.37-7.52(m，5H)，7.87(d，1H)，8.20(d，1H)实施例131H NMR CDCl3δ＝1.73(m，6H)，2.35(t，2H)，2.50(t，4H)，2.63-2.70(m，4H)，3.16(t，4H)，3.84(s，3H)，3.91(t，2H)，4.68(s，4H)，6.13(s，1H)，6.67(d，1H)，6.86-6.95(m，5H)，7.20-7.38(m，11H)，7.75(s，1H)实施例141H NMR CDCl3δ＝1.72(m，2H)，2.24(s，3H)，2.34(t，2H)，2.49(t，4H)，3.16(t，4H)，3.85(s，3H)，3.91(t，2H)，4.69(s，4H)，6.25(s，1H)，6.75(d，1H)，6.83-7.02(m，6H)，7.19-7.74(m，11H)，7.75(s，1H)实施例151H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.28(m，4H)，1.58(m，2H)，1.96(m，2H)，2.25(s，3H)，2.51(t，2H)，2.58(t，4H)，3.20(m，6H)，4.03(t，2H)，4.42(s，2H)，6.06(s，1H)，6.74(d，1H)，6.75-7.10(m，6H)，7.24-7.62(m，8H)实施例161H NMR CDCl3δ＝0.99(t，3H)，1.75(m，2H)，1.89(m，2H)，2.26(s，3H)，2.47(t，2H)，2.55(t，4H)，3.18(t，4H)，3.34(t，2H)，3.87(s，3H)，3.92(s，3H)，4.00(t，2H)，4.69(s，2H)，6.22(s，1H)，6.73(d，1H)，6.81-7.03(m，7H)，7.18-7.29(m，4H)，7.79(s，1H)实施例171H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.36(m，4H)，1.76-1.86(m，4H)，2.25(s，3H)，2，41(t，2H)，2.48(t，4H)，3.40(t，2H)，3.51(t，4H)，3.90(s，3H)，3.98(t，2H)，4.64(s，2H)，6.17(s，1H)，6.62-6.65(m，2H)，6.72(d，1H)，6.82(d，1H)，6.94(d，1H)，7.02(t，1H)，7.19(d，2H)，7.26(m，1H)，7.34(d，1H)，7.47(m，1H)，7.77(s，1H)，8.19(d，1H)实施例181H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.70(m，2H)，2.25(s，3H)，2.56(t，4H)，2.63(t，2H)，3.12(t，4H)，3.40(t，2H)，3.78(s，3H)，4.08(t，2H)，4.64(s，2H)，6.32(s，1H)， 6.85(d，1H)，6.87-6.95(m，5H)，7.03(t，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.34(d，1H)，7.77(s，1H)实施例191H NMR CDCl3δ＝0.96(t，3H)，1.67-1.86(m，4H)，2.25(s，3H)，2.43(t，2H)，2.54(t，4H)，3.18(t，4H)，3.38(t，2H)，3.90(s，3H)，4.00(t，2H)，4.65(s，2H)，6.18(s，1H)，6.73(d，1H)，6.84(q，2H)，6.93(t，3H)，7.02(t，1H)，7.16-7.29(m，6H)，7.34(d，1H)，7.77(s，1H)实施例201H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.39(m，4H)，1.77(m，2H)，2.23(s，3H)，2.40(m，2H)，3.40(m，2H)，3.60(m，2H)，3.72(m，2H)，3.82-4.00(m，8H)，4.15(m，4H)，4.42(t，2H)，4.72(s，2H)，6.65(m，2H)，6.81(m，1H)，7.00(m，2H)，7.33-7.66(m，7H)，10.30(bs，1H)实施例211H NMR CDCl3δ＝0.98(t，3H)，1.78(m，4H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35-2.43(m，10H)，3.37(t，2H)，3.90(s，3H)，3.94(t，2H)，4.63(s，2H)，6.18(s，1H)，6.70(d，1H)，6.81(d，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.21(d，2H)，7.27(m，1H)，7.33(d，1H)，7.76(s，1H)实施例221H NMR CDCl3δ＝1.02(t，3H)，1.82(m，2H)，2.23(s，3H)，2.35(m，2H)，2.90(s，3H)，3.40(t，2H)，3.60-3.73(m，4H)，3.90-4.05(m，9H)，4.17(t，2H)，4.66(s，2H)，6.65(d，1H)，6.72(d，1H)，6.99(m，2H)，7.27(m，1H)，7.38(s，1H)，7.47(s，1H)，7.65(s，1H)，10.31(s，1H)实施例231H NMR CDCl3δ＝1.01(t，3H)，1.73-1.92(m，4H)，2.25(s，3H)，2.47(t，2H)，2.55(t，4H)，3.18(t，4H)，3.36(t，2H)，4.00(t，2H)，4.61(s，2H)，6.06(s，2H)，6.18(s，1H)，6.79-6.94(m，7H)，7.03(t，1H)，7.16(d，2H)，7.26(m，2H)，7.73(s，1H)实施例241H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.38(m，4H)，1.74(m，2H)，1.89(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46(t，2H)，2.55(t，4H)，3.18(t，4H)，3.38(t，2H)，4.01(t，2H)，4.61(s，2H)，6.06(s，2H)，6.17(s，1H)，6.72-6.93(m，7H)，7.04(t，1H)，7.15(d，2H)，7.27(t，2H)，7.73(s，1H)实施例251H NMR CDCl3δ＝0.87(t，3H)，1.29(m，4H)，1.61(m，2H)，1.87(t，2H)，2.20(s，3H)，2.45(t，2H)，2.55(t，4H)，3.17(t，4H)，3.34(t，2H)，3.87(s，3H)，3.95(t，2H)，4.62(s，2H)，5.19(s，2H)，6.11(s，1H)，6.69(d，1H)，6.78-7.10(m，9H)，7.26(t，2H)，7.57(d，1H)，7.65(t，1H)，8.52(d，1H)实施例261H NMR CDCl3δ＝0.86(t，3H)，1.28(m，4H)，1.63(m，2H)，2.17(s，3H)，2.27(m，2H)，3.41(m，4H)，3.67(d，2H)，3.82(d，2H)，3.88(s，3H)，4.11(m，4H)，4.67(t，2H)，4.88(s，2H)，5.66(s，2H)，6.73(d，1H)，6.81(d，1H)，6.97(d，2H)，7.06(t，1H)，7.15(t，1H)，7.50(m，3H)，7.78(t，1H)，7.91(m，2H)，8.27(d，1H)，8.40(t，1H)，8.65(d，1H)实施例271H NMR CDCl3δ＝0.86(t，3H)，1.28(m，4H)，1.66-1.72(m，8H)，1.87(m，2H)，2.45(t，2H)，2.55(m，4H)，2.70(t，2H)，3.17(t，4H)，3.33(t，2H)，3.87(s，3H)，3.94(t，2H)，4.62(s，2H)，5.19(s，2H)，6.00(s，1H)，6.65(d，1H)，6.83-7.13(m，8H)，7.26(t，2H)，7.57(d，1H)，7.66(m，1H)，8.53(d，1H)实施例281H NMR CDCl3δ＝0.87(t，3H)，1.30(m，4H)，1.62-1.71(m，6H)，2.22(m，2H)，2.61(bs，2H)，2.68(bs，2H)，3.36(m，4H)，3.62(m，4H)，3.88(m，5H)，4.06(t，2H)，4.43(t，2H)，4.84(s，2H)，5.66(s，2H)， 6.64(d，1H)，6.67(bs，1H)，6.88-6.97(m，3H)，7.16(t，1H)，7.37(t，1H)，7.46(t，2H)，7.68(d，2H)，7.75(t，1H)，8.33-8.39(m，2H)，8.58(d，1H)实施例291H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，1.68-1.82(m，4H)，2.25(s，3H)，2.41(t，2H)，2.52(t，4H)，3.16(t，4H)，3.42(t，2H)，3.96(t，2H)，4.76(s，2H)，5.29(s，2H)，6.19(s，1H)，6.84(d，1H)，6.89-7.03(m，5H)，7.18-7.26(m，7H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.71(t，1H)，7.76(s，1H)，8.60(d，1H)实施例301H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.37(m，4H)，1.76(m，2H)，2.21-2.31(m，5H)，3.19(m，2H)，3.27(t，2H)，3.41-3.68(m，8H)，3.93(t，2H)，4.84(s，2H)，5.61(s，2H)，6.62(d，1H)，6.85(d，1H)，6.94(t，3H)，7.05(t，1H)，7.27(m，3H)，7.43(m，2H)，7.55(d，2H)，7.65(d，1H)，7.91(d，1H)，8.05(t，1H)，8.32(d，1H)，9.86(s，1H)实施例311H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.36(m，4H)，1.74(m，2H)，2.23-2.70(m，5H)，3.41(m，2H)，3.57(t，2H)，3.75(d，2H)，3.94(m，6H)，4.37(m，2H)，4.95(s，2H)，5.98(s，2H)，6.59(d，1H)，6.83(d，1H)，7.03(t，1H)，7.38-7.56(m，6H)，7.70-7.76(m，6H)，8.25(bs，1H)，8.37(d，1H)，8.50(t，1H)，9.94(s，1H)实施例321H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.69(m，2H)，1.84(t，2H)，2.23(s，3H)，2.42(t，2H)，2.54(t，4H)，3.17(t，4H)，3.42(t，2H)，3.94(t，2H)，4.73(s，2H)，5.26(s，2H)，6.16(s，1H)，6.68(d，1H)，6.78-7.02(m，7H)，7.22-7.29(m，4H)，7.36(d，1H)，7.48(d，1H)，7.67(t，1H)，8.58(d，1H)实施例331H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.32(m，4H)，1.64(m，2H)，1.91(m，2H)，2.24(s，3H)，2.47(t，2H)，2.56(t，4H)，3.17(t，4H)，3.34(t，2H)，3.99(t，2HH)，4.54(s，2H)，5.20(s，2H)，6.04(s，1H)，6.72(d，1H)，6.82-6.91(m，7H)，7.22-7.28(m，5H)，7.52(d，1H)，7.68(t，1H)，8.58(d，1H)实施例341H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.68(m，2H)，2.22(s，3H)，2.29(m，2H)，3.24(t，2H)，3.42(t，2H)，3.62(m，6H)，4.15(m，4H)，4.58(s，2H)，5.75(s，2H)，6.13(s，1H)，6.71(d，1H)，6.82(d，1H)，7.03(t，1H)，7.18-7.49(m，9H)，7.81(t，1H)，8.12(d，1H)，8.36(t，1H)，8.76(d，1H)实施例351H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，1.66(m，2H)，1.89(m，2H)，2.25(s，3H)，2.45(t，2H)，2.54(t，4H)，3.17(t，4H)，3.36(t，2H)，3.98(t，2H)，4.58(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(s，1H)，6.71(d，1H)，6.69-7.01(m，8H)，7.23-7.28(m，4H)，7.52(d，1H)，7.70(t，1H)，8.58(d，1H)实施例361H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.69(m，2H)，2.10(s，3H)，2.27(m，2H)，3.33(t，2H)，3.47(m，2H)，3.63(d，2H)，3.75(d，2H)，3.90(t，2H)，4.15(t，2H)，4.50(t，2H)，4.65(s，2H)，5.74(s，2H)，6.26(s，1H)，6.72(d，1H)，6.78(d，1H)，7.02(m，3H)，7.25(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，7.70(m，3H)，8.09(d，1H)，8.38(t，1H)，8.74(d，1H)实施例371H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.38(m，4H)，1.77(m，2H)，2.22(s，3H)，2.46(m，2H)，3.44(m，2H)，3.65-3.87(m，6H)，4.12(m，4H)，4.33(m，2H)，4.77(s，2H)，6.66-6.82(m，3H)，7.00(t，2H)，7.31-7.60(m，9H)，7.79(s，1H)，10.31(s，1H)实施例381H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.35(m，4H)，1.72(m，2H)，1.95(t，2H)，2.28(s，3H)，2.47-2.59(m，6H)，3.18(t，4H)，3.36(t，2H)，4.02(t，2H)，4.65(s，2H)，6.10(s，1H)，6.74(d，1H)，6.82-6.93(m，4H)，7.05(t，1H)，7.19-7.30(m，4H)，7.37-7.48(m，4H)，7.87(s，1H)实施例391H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.71(bs，2H)，2.20(s，3H)，2.34(bs，2H)，3.47(m，4H)，3.51(m，2H)，3.64(m，4H)，4.21-4.33(m，4H)，4.77(s，2H)，6.71(m，3H)，6.93(t，1H)，7.26-7.75(m，10H)，9.75(s，1H)实施例401H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.68(m，2H)，1.84(m，2H)，2.23(s，3H)，2.42(t，2H)，2.53(t，4H)，3.16(t，4H)，3.39(t，2H)，3.77(s，3H)，3.93(t，2H)，4.65(s，2H)，5.22(s，2H)，6.20(s，1H)，6.54(m，2H)，6.68(d，1H)，6.78-7.00(m，5H)，7.20(m，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.48(d，1H)，7.63(t，1H)，8.56(d，1H)实施例411H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.34(m，4H)，1.69(m，2H)，2.22(s，3H)，2.30(m，2H)，3.23(t，2H)，3.43(t，2H)，3.59(m，6H)，3.88(s，3H)，4.13(m，4H)，4.58(s，2H)，5.73(s，2H)，6.10(s，1H)，6.72(d，1H)，6.83(d，1H)，6.90(m，2H)，7.04(t，1H)，7.20(d，2H)，7.37(d，4H)，7.79(t，1H)，8.21(d，1H)，8.38(t，1H)，8.71(d，1H)实施例421H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.32(m，4H)，1.64(m，2H)，1.89(m，2H)，2.23(s，3H)，2.46(t，2H)，2.54(t，4H)，3.18(t，4H)，3.30(t，2H)，3.90(s，3H)，3.98(t，2H)，4.49(s，2H)，5.27(s，2H)，6.03(s，1H)，6.70(d，1H)，6.79-7.01(m，8H)，7.20-7.28(m，3H)，7.57(d，1H)，7.67(t，1H)，8.57(d，1H)实施例431H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.67(m，2H)，2.08(s，3H)，2.35(m，2H)，3.27-3.47(m，6H)，3.60(t，4H)，3.89(m，5H)，4.16(t，2H)，4.55(s，2H)，5.70(s，2H)，6.16(s，1H)，6.73(d，1H)，6.79(d，1H)，6.94(d，1H)，7.01-7.36(m，8H)，7.67(t，1H)，8.15(d，1H)，8.32(t，1H)，8.60(d，1H)实施例441H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.33(m，4H)，1.66(m，2H)，1.90(m，2H)，2.25(s，3H)，2.47(t，2H)，2.56(t，4H)，3.18(t，4H)，3.34(t，2H)，3.90(s，3H)，3.99(t，2H)，4.53(s，2H)，5.27(s，2H)，6.07(s，1H)，6.72(d，1H)，6.80-7.02(m，8H)，7.23-7.28(m，3H)，7.57(d，1H)，7.68(t，1H)，8.57(d，1H)实施例451H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.69(m，2H)，2.12(m，2H)，2.28(s，3H)，3.42-3.61(m，8H)，3.83(m，7H)，4.34(m，2H)，4.85(s，2H)，5.98(s，2H)，6.54(m，2H)，6.85(d，1H)，7.02(m，2H)，7.20(d，1H)，7.41-7.51(m，4H)，7.61(t，1H)，7.79(d，2H)，8.08(bs，1H)，8.33-8.41(m，2H)实施例461H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.34(m，4H)，1.66(m，2H)，2.16(s，3H)，2.39(bs，2H)，3.05(t，2H)，3.33(t，2H)，3.47(m，2H)，3.65(m，6H)，3.80(d，2H)，4.20(m，4H)，6.52(s，1H)，6.73(t，2H)，6.95(t，1H)，7.20(bs，1H)，7.35-7.57(m，10H)，9，46(s，1H)实施例471H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.34(m，4H)，1.74(m，4H)，2.25(s，3H)，2.36(t，2H)，2.49(t，4H)，3.15(t，4H)，3.43(t，2H)，3.90(s，5H)，4.65(s，2H)，6.20(s，1H)，6.44(t，1H)，6.68(d，1H)，6.79-7.04(m，7H)，7.23-7.30(m，1H)，7.58-7.69(m，3H)，7.85(d，1H)实施例481H NMR CDCl3δ＝0.89(t，3H)，1.33(m，4H)，1.69(m，2H)，2.23(m，5H)，2.77(t，2H)，2.95(t，2H)，3.30(d，2H)，3.41-3.55(m，6H)，3.90(s，3H)，4.05(t，2H)，4.63(s，2H)，6.23(s，1H)，6.48(t，1H)，6.71(d，1H)，6.83-7.10(m，7H)，7.23-7.30(m，1H)，7.55(d，1H)，7.68(d，1H)，7.75(d，1H)，7.88(d，1H)实施例491H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.36(m，4H)，1.70-1.86(m，4H)，2.25(s，3H)，2.42(t，2H)，2.53(t，4H)，3.17(t，4H)，3.42(t，2H)，3.92(s，3H)，3.97(t，2H)，4.65(s，2H)，6.19(s，1H)，6.72(d，1H)，6.80-7.06(m，7H)，7.23-7.30(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，8.07(s，1H)，8.46(s，1H)实施例501H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.37(m，4H)，1.74(t，2H)，2.23(s，3H)，2.31(bs，2H)，3.24(t，2H)，3.54-3.77(m，8H)，3.93(s，3H)，4.12(t，2H)，4.26(t，2H)，4.66(s，2H)，6.41(s，1H)，6.71(d，1H)，6.84(d，1H)，7.05(m，2H)，7.28(m，2H)，7.39-7.52(m，4H)，7.66(d，1H)，7.75(d，1H)，8.25(s，1H)实施例511H NMR CDCl3δ＝0.87(t，3H)，1.26(m，4H)，1.59(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.53(m，6H)，3.05(t，2H)，3.14(t，4H)，3.26(t，2H)，3.50(t，2H)，3.84(s，3H)，3.95(t，2H)，5.17(s，2H)，6.20(s，1H)，6.66(d，1H)，6.79-6.91(m，6H)，6.97-7.06(m，3H)，7.25(t，2H)，7.49(t，1H)，7.53(d，1H)，8.04(d，1H)实施例521H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.30(m，4H)，1.59(m，2H)，2.13(s，3H)，2.36(bs，2H)，3.10(t，2H)，3.39(t，2H)，3.45-3.68(m，6H)，3.80(s，3H)，3.91(bs，4H)，4.13(bs，2H)，4.43(t，2H)，5.58(s，2H)，6.71(t，3H)，6.89(m，2H)，7.01(t，1H)，7.10(t，1H)，7.37(t，1H)，7.45(t，2H)，7.58(bs，1H)，7.69(d，2H)，8.10(m，2H)，8.39(bs，1H)实施例531H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.35(m，4H)，1.71(m，2H)，1.97(m，2H)，2.23(s，3H)，2.55(m，6H)，2.98(t，2H)，3.17(t，4H)，3.32(t，2H)，3.61(t，2H)，4.03(t，2H)，6.03(s，2H)，6.13(s，1H)，6.75-6.92(m，7H)，7.04(t，1H)，7.14(d，2H)，7.25(t，2H)，7，72(s，1H)实施例541H NMR CDCl3δ＝0.89(t，3H)，1.33(m，4H)，1.65(bs，2H)，2.15(s，3H)，2.27(bs，2H)，3.04(bs，2H)，3.43(bs，4H)，3.62(m，4H)，3.76(bs，4H)，4.10(m，4H)，6.10(s，2H)，6.69(m，2H)，6.91(m，2H)，7.21(m，2H)，7.36(m，5H)，7.56(s，2H)，9.51(s，1H)实施例551H NMR CDCl3δ＝0.90(t，3H)，1.35(m，4H)，1.71(m，2H)，2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，2.95(m，2H)，3.48(m，6H)，3.90(m，5H)，4.04(t，2H)，4.50(t，2H)，4.62(s，2H)，6.20(s，1H)，6.34(s，2H)，6.73(d，1H)，6.84(d，1H)，6.98-7.11(m，4H)，7.37-7.51(m，5H)，7.73(d，2H)实施例561H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.34(m，4H)，1.68(m，2H)，1.96(m，2H)，2.27(s，3H)，2.51(m，6H)，3.13(m，6H)，3.36(t，2H)，3.53(t，2H)，3.82(s，3H)，4.04(t，2H)，6.56(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.91(m，5H)，7.06(t，1H)，7.19-7.28(m，6H)，7.76(s，1H)实施例571H NMR CDCl3δ＝0.88(t，3H)，1.28(m，4H)，1.58(m，2H)，1.95(m，2H)，2.26(s，3H)，2.49(t，2H)，2.57(t，4H)，3.17-3.25(m，6H)，3.84(s，3H)，4.03(t，2H)，4.35(s，2H)，6.08(s，1H)，6.75(d，1H)，6.85-6.94(m，5H)，7.04-7.08(m，3H)，7.17-7.56(m，4H)，7.56(s，1H)实施例581H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.35(m，4H)，1.71(m，2H)，1.9L(m，2H)，2.26(s，3H)，2.48(t，2H)，2.56(t，4H)，3.18(t，4H)，3.34(t，2H)，3.84(s，3H)，4.01(t，2H)，4.58(s，2H)，6.10(d，1H)，6.74(d，1H)，6.85-6.93(m，4H)，7.02-7.05(m，2H)，7.16-7.29(m，6H)，7.80(s，1H)实施例591H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.34(m，4H)，1.69(m，2H)，1.99(m，2H)，2.27(s，3H)，2.55(m，6H)，3.00(t，2H)，3.18(m，4H)，3.26(t，2H)，3.58(t，2H)，4.05(t，2H)，6.07(s，1H)，6.44(d，1H)，6.76(d，1H)，6.82-6.91(m，4H)，7.04(t，1H)，7.22-7.34(m，4H)，7.63(d，2H)，7.71(s，1H)，7.89(s，1H)实施例601H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.35(m，4H)，1.69(m，2H)，2.01(m，2H)，2.25(s，3H)，2.58(m，6H)，3.02(t，2H)，3.17(m，4H)，3.25(t，2H)，3.59(t，2H)，4.05(t，2H)，6.06(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.92(m，4H)，7.04(t，1H)，7.25(m，2H)，7.39(d，2H)，7.61(d，2H)，8.09(s，1H)，8.52(s，1H)实施例611H NMR CDCl3δ＝1.09(s，9H)，1.84(m，2H)，2.17(s，3H)，2.44(t，2H)，2.56(t，4H)，3.19(t，4H)，3.31(s，2H)，3.89(s，3H)，3.95(t，2H)，4.72(s，2H)，6.25(s，1H)，6.70-7.05(m，6H)，7.17-7.30(m，7H)，7.75(s，1H)实施例621H NMR CDCl3δ＝1.11(s，9H)，2.19(s，3H)，2.35(m，2H)，3.38(m，2H)，3.52(s，2H)，3.68-3.91(m，7H)，4.11(m，4H)，4.32(t，2H)，4.72(s，2H)，6.59(bs，1H)，6.65(d，1H)，6.77(d，1H)，6.98(t，2H)，7.32-7.54(m，9H)，10.10(s，1H)实施例631H NMR CDCl3δ＝0.92(t，3H)，1.34(m，4H)，1.67(m，2H)，1.98(m，2H)，2.24(s，3H)，2.50-2.60(m，6H)，3.03(t，2H)，3.18(t，4H)，3.26(t，2H)，3.60(t，2H)，4.04(t，2H)，6.07(s，1H)，6.74(d，1H)，6.83-6.93(m，4H)，7.05(t，1H)，7.19-7.29(m，7H)，7.41(t，1H)，7.85(s，1H)实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15
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实施例30
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实施例52
实施例53
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实施例55

实施例57
实施例58
实施例59

实施例61
实施例62
实施例63
实施例64下式化合物的合成
向1-氨基-5，6，7，8-四氢-2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘2.16g(5.91mmol)中加入二氯甲烷60ml，冰冷却下加入碳酸双(三氯甲基)酯0.75g(2.53mmol)和三乙胺1.62g(16mmol)。加热回流下搅拌1.5小时，冷却至室温，加入N-庚基-2-(2-苄氧基-3-甲氧苯基)乙胺2.16g(6.08mmol)，于室温反应过夜。蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶150g，洗脱液乙酸乙酯/己烷(1/1))，得到N-{2-(2-苄氧基-3-甲氧)苯基}乙基-N-(1-庚基)-N′-[5，6，7，8-四氢-2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘]脲。向其中加入乙醇120ml，10％钯/炭0.45g，于50℃氢化6小时。滤出催化剂，蒸除溶剂。用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶150g，洗脱液氯仿/甲醇(100/1)，得到N-{2-(2-羟基-3-甲氧苯基)乙基}-N-(1-庚基)-N′-[5，6，7，8-四氢-2-{ 3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘]脲1.0g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.88(t、3H)、1.30(m、8H)、1.63～1.74(m、4H)、1.96(m、2H)、2.51(m、6H)、2.72(bs、4H)、3.01～3.14(m、6H)、3.37(t、2H)、3.51(t、2H)、3.84(s、3H)、4.01(t、2H)、6.57(bs、1H)、6.67～6.91(m、8H)、7.26(m、2H)实施例65下式化合物的合成
向N-{2-(2-羟基-3-甲氧)苯基}乙基-N-(1-庚基)-N′-[5，6，7，8-四氢-2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘]脲1.0g(1.5mmol)中加入碳酸钾1.0g(7.2mmol)，2-氯甲基吡啶盐酸盐0.56g(3.4mmol)，N，N-二甲基甲酰胺30ml，于100℃搅拌12小时。向冷却的反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(光和胶C-300∶80g，洗脱液乙酸乙酯)，得到N-[2-{2-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧苯基}乙基]-N-(1-庚基)-N′-[5，6，7，8-四氢-2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘]脲。向其中加入甲醇和浓盐酸0.15ml(1.7mmol)，浓缩溶剂后，用乙醚结晶，得到N-[2-{2-(2-吡啶甲氧基)-3-甲氧}苯基]乙基-N-(1-庚基)-N′-[5，6，7，8-四氢-2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧}萘]脲三盐酸盐0.23g。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.86(t、3H)、1.27(m、8H)、1.57～1.67(m、6H)、2.37(m、2H)、2.52(bs、2H)、2.64(bs、2H)、3.14(t、2H)、3.36(t、2H)、3.47～3.64(m、6H)、3.79(s、3H)、3.83(bs、4H)、4.15(bs、2H)、4.35(bs、2H)、5.62(s、2H)、6.46(s、1H)、6.62(d、1H)、6.83～6.91(m、3H)、7.10(s、1H)、7.28(m、1H)、7.31～7.56(m、5H)、8.06(bs、2H)、8.50(d、1H)按照实施例64-65的同样方法，合成出下列No.66-71的化合物。实施例661H NMR CDCl3δ＝0.86(t，3H)，1.28(m，8H)，1.72(m，6H)，1.88(t，2H)，2.43(t，2H)，2.54(t，4H)，2.68(m，4H)，3.17(t，4H)，3.41(t，2H)，3.93(t，2H)，4.73(s，2H)，5.25(s，2H)，6.06(s，1H)，6.64(d，1H)，6.84-6.95(m，6H)，7.02(t，1H)，7.17-7.29(m，3H)，7.38(d，1H)，7.49(d，1H)，7.69(t，1H)，8.57(d，1H)实施例671H NMR CDCl3δ＝1.72-1.84(m，6H)，2.01(m，2H)，2.39(t，2H)，2.48(t，4H)，2.62-2.70(m，6H)，3.12(t，4H)，3.49(t，2H)，3.91(t，2H)，4.72(s，2H)，5.24(s，2H)，6.06(s，1H)，6.65(d，1H)，6.84-6.95(m，6H)，7.02(t，1H)，7.16-7.33(m，9H)，7.47(d，1H)，7.64(t，1H)，8.56(d，1H)实施例681H NMR CDCl3δ＝0.93(t，3H)，1.70(m，6H)，1.85(m，2H)，2.44(t，2H)，2.54(t，4H)，2.64-2.70(m，4H)，3.17(t，4H)，3.39(t，2H)，3.93(t，2H)，4.73(s，2H)，5.25(s，2H)，6.07(s，1H)，6.65(d，1H)，6.84-6.95(m，5H)，7.03(t，1H)，7.20-7.29(m，4H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.67(d，1H)，8.56(d，1H)实施例691H NMR CDCl3δ＝0.94(t，3H)，1.72(m，6H)，1.86(m，2H)，2.44(t，2H)，2.55(t，4H)，2.64-2.71(m，4H)，3.18(t，4H)，3.39(t，2H)，3.94(t，2H)，4.71(s，2H)，5.13(s，2H)，6.03(s，1H)，6.67(d，1H)，6.85-6.94(m，7H)，7.04(t，1H)，7.23-7.38(m，4H)，8.60(m，2H)实施例701H NMR CDCl3δ＝0.91(t，3H)，1.70(m，6H)，1.88(m，2H)，2.47(t，2H)，2.57(m，6H)，2.70(m，2H)，3.19(t，4H)，3.36(t，2H)，3.94(t，2H)，4.64(s，2H)，5.11(s，2H)，6.00(s，1H)，6.66(d，1H)，6.84-6.98(m，5H)，7.08(t，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.42(d，1H)，7.79(d，1H)，8.60(m，1H)，8.68(d，1H)实施例711H NMR CDCl3δ＝1.72(m，4H)，1.85(m，2H)，2.43(t，2H)，2.53(t，4H)，2.68(m，4H)，3.10(s，3H)，3.16(t，4H)，3.93(t，2H)，4.74(s，2H)，5.25(s，2H)，6.17(s，1H)，6.65(d，1H)，6.85-6.97(m，5H)，7.03(t，1H)，7.18-7.36(m，5H)，7.48(d，1H)，7.64(t，1H)，8，54(d，1H)实施例721H NMR DMSO-d6δ＝1.39-1.60(m，6H)，1.93(m，2H)，2.10(m，5H)，3.21-3.48(m，10H)，3.91(s，3H)，4.00(t，2H)，4.44(s，2H)，4.58(q，1H)，6.76-7.05(m，6H)，7.21-7.36(m，4H)，7.61-7.67(m，2H)，7.92(s，1H)，8.06(s，1H)，9.62(s，1H)实施例731H NMR DMSO-d6δ＝0.94(d，6H)，2.06(m，6H)，3.05-3.80(m，12H)，3.89(s，3H)，3.97(t，2H)，4.56(s，2H)，6.76-7.05(m，6H)，7.27(m，3H)，7.40(d，1H)，7.69(s，1H)，7.70(m，1H)，7.96(s，1H)，8.16(s，1H)，9.76(s，1H)实施例741H NMR DMSO-d6δ＝1.14(m，6H)，2.07(m，5R)，3.11-3.78(m，10H)，3.91(s，3H)，3.99(t，2H)，4.44(s，2H)，4.56(m，1H)，6.76-6.89(m，3H)，6.99-7.05(m，3R)，7.22-7.29(m，3H)，7.44(d，1H)，7.54(s，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.95(s，1H)，8.11(s，1H)，9.68(s，1H)实施例751H NMR DMSO-d6δ＝1.48(s，9H)，2.19(m，5H)，3.13-3.74(m，10H)，3.91(s，3H)，4.09(m，4H)，6.80-6.87(m，2H)，6.94(d，2H)，7.04(t，1H)，7.23(t，2H)，7.31(d，1H)，7.85(d，1H)，7.92(s，1H)，8.29(t，2H)，9.36(bs，2H)，9.72(s，1H)
实施例74
实施例75
试验例1对人肝脏细胞的Hep G2细胞中ACAT的抑制活性。
本发明化合物对ACAT的抑制作用依下述方法测定。用由人肝脏细胞得到的HepG2细胞测定ACAT活性。往该细胞培养液中加入放射标记的油酸牛血清白蛋白复合体，测量在细胞内由放射性油酸形成的放射性标记的胆甾醇油酸酯的量。为测定本发明化合物对ACAT的抑制活性，以不加试验药物的对照组的胆甾醇油酸酯生成量为标准，求出加入各种浓度(μM)试验药物时，酶活性降低的百分数，从该结果求出IC50值，(抑制酶活性50％时所必须的试验化合物的浓度)，结果列于表2。试验例2对泡沫化大噬菌体ACAT的抑制活性本发明化合物对大噬菌体ACAT的抑制活性用下述方法测定。往从ddY雌性鼠腹腔内取出的大噬菌体中加入乙酰化的低比重核糖蛋白，将泡沫化大噬菌体进行一昼夜培养。由于该细胞的细胞内蓄积了大量胆甾醇(酯)，因此可以作为动脉硬化源的模型。往培养液中加入放射性标记的油酸牛血清白蛋白复合体，测定细胞内由放射性油酸形成的放射标记的胆甾醇油酸酯的量，由此求出该细胞的ACAT活性。为测定本发明化合物对ACAT的抑制活性，以不加试验化合物的对照组的胆甾醇油酸酯的生成量为标准，求出加各种浓度(μM)试验化合物时酶活性降低的百分数，从以上结果求出IC50值(抑制酶活性50％必须的试验化合物浓度)，其结果列于表2。
表2实施例No. ACAT抑制活性IC50(μM)HepG2大噬菌体10.12820.1010.13130.10880.41490.36610 0.38911 0.18912 0.59513 0.06714 0.24015 0.51617 0.36318 0.1640.44019 0.15620 0.85123 0.63424 0.44926 0.74328 0.73230 0.23431 0.13832 0.60034 0.0890.11936 0.27037 0.22038 0.28240 0.32044 0.40046 0.07647 0.08149 0.04553 0.60655 0.48356 0.05457 0.22058 0.5841.05567 0.12468 0.18769 0.28970 0.63171 0.63572 0.26273 0.45874 0.386试验例3对高胆甾醇饲料鼠降低胆甾醇的作用对6周龄雄性WISTAR鼠喂食固体高胆甾醇饲料(ォリェンタ酶公司制造，含1％胆甾醇，0.5％胆酸)，在5天内对每组7只鼠用试验物(实施例3的化合物)的0.2％水溶液，每日强制给药一次，给药量分别是1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg，另一方面用同样的高胆甾醇饲料喂食同样的一组7只的鼠作为对照，在最后给药的3.5小时后从腹部大静脉采血，测定血清中总胆甾醇量。总胆甾醇的降低率用和不投药的对照组(7只)的比率表示，用几率法测定，结果列于表3
表3总胆甾醇降低率试验物(实施例3化合物投药量10％ 1.9mg/kg20％ 3.6mg/kg25％ 4.6mg/kg30％ 5.7mg/kg50％ 12.1mg/kg本发明化合物具有极好的ACAT抑制活性，可用作预防和/或治疗高血脂症及粥样动脉硬化症的药物的有效成分。
权利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物
在上述通式中，R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示有1-2个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，m表示1-3的整数)，C7-C9芳烷氧基，或者含1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，Ar-(CH2)p-(Ar表示C6-C10芳基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示C1-C3烷基，含1-4个氮原子且总原子数为5-6的杂环基或C6-C10芳基。K表示1-3的整数，L表示2-4的整数。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物， 其特征是R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-，(Het表示吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，m是1-3的整数)，苯基-(C1-C3)烷氧基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑烷基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，甲苯基或萘基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示，C1-C3烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，三唑基，三唑啉基，三唑烷基，四唑基，四唑烷基，苯基甲苯基或萘基；K表示1-3的整数，L表示2-4的整数。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其特征是R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，羟基，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示吡啶基，m是1-3的整数)，苯基-(C1-C3)烷氧基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，或三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1-3的整数)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，C3-C7环烷基，Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1-3的整数)；R5和R6分别独立地表示氢原子，C1-C3烷基或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示3-5的整数)；Y表示C1-C3烷基，吡啶基，或苯基；K表示1-3的整数，L表示2-4的整数。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其特征是R1，R2和R3分别独立地表示氢原子，C1-C3烷氧基，Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，m是1)，苯基-甲氧基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，或1-三唑基，或者R1和R2一起表示-O-(CH2)n-O-(n表示1)也是可以的；R4表示C1-C7烷基，环烷基或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示C1-C3烷基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示2-吡啶基或苯基；K表示1或2，L表示3。
5.按照权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，其特征是R1，R2和R3的至少一个是Het-(CH2)m-O-(Het表示2-吡啶基，3-吡啶基，m是1)，1-咪唑基，或1-三唑基；R4表示正丙基，正戊基，环戊基，或Ar-(CH2)p-(Ar表示苯基，p表示1或3)；R5表示甲基，R6表示氢原子，或者R5和R6也可以一起表示-(CH2)q-(q表示4)；Y表示苯基；K表示1或2，L表示3。
6.按照权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物，它是N-{5-(1-咪唑基)-2-甲氧苯基}甲基-N-((1-戊基)-N′-[2-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}-6-甲基苯基}脲。
7.由权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物制备的药物。
8.含有权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。
9.含有权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物作为主要成分的抗高血脂症剂。
10.预防和/或治疗高血脂症的方法，包括对高血脂症患者施用有效量的从权利要求1中记载的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物选出的物质。
11.含有权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物作为主要成分的抗动脉硬化剂。
12.预防和/或治疗动脉硬化症的方法，包括对动脉硬化症患者施用有效量的从权利要求1中记载的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物选出的物质。
13.含有权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物作为主要成分的胆甾醇降低剂。
14.预防和/或治疗高胆甾醇症的方法，包括对高胆甾醇症患者施用有效量的从权利要求1中记载的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物选出的物质。
15.含有权利要求1的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物作为主要成分的中性脂肪降低剂。
16.预防和/或治疗高中性脂肪症的方法，包括对高中性脂肪症患者施用有效量的从权利要求1中记载的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物选出的物质。
全文摘要
通式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物或溶剂化物在上述通式中，R
文档编号C07D295/00GK1163891SQ9612335
公开日1997年11月5日 申请日期1996年11月13日 优先权日1996年11月13日
发明者S·井上, M·谷口, Y·多罗尾, K·铃木, C·高桥, M·河合, M·三 申请人:三菱化学株式会社