专利名称：聚合物固载合成康博泰定的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药康博泰定(Combretastatin A-4)的聚合物固载的新的简便合成方法。
背景技术：
Combretastatin A-4是抗癌新药，其化学名称为3，4，5-三甲氧基-4’-甲氧基-3’-羟基-顺式-二苯乙烯，分子式为C18H20O5化学结构如I所示
Combretastatin A-4广泛生长在热带及亚热带的combretum属的树木是一类含有抗癌物质的植物。在非洲及印度，这类植物的根、茎、叶、树皮被用作治疗各种疾病，如肝炎，疟疾，麻风等等。人们对combretum属植物进行深入研究，提纯出一系列抗癌活性的菲，芪和二苄苯的衍生物。Combretastatin A-4是一种强有力的癌细胞生长及微管蛋白集聚抑止剂。1991年G.R.Pettit等测定了它的化学结构并申请了美国专利(US4,996,237)药理研究表明Combretastatin A-4是一种强有力的癌细胞生长及微管蛋白集聚抑止制剂。但其极差的水溶性阻碍了它临床应用的发展。科学家对Combretastatin A-4结构进行了修饰研究，其中成功地研究是将Combretastatin A-4磷酸酯化成钠盐，从而得到Combretastat in A-4水溶性前药分子。1996年pettit申请了美国专利(US5,561,122)。随后pettit将专利转让给欧系基公司，欧系基公司 于2002年申请了美国专利(USPatent20020119951)。进行了合成方法的改进。
药理研究表明Combretastatin A-4-P具有很强的癌细胞生长和抑制微管蛋白集聚的能力，是一种新型的抗癌药物。Combretastatin A-4选择性地靶向生长中的肿瘤组织的新生血管。研究表明，它在给要几分钟能使肿瘤相关的血管闭合，从而有效抑制血液进入和流出肿瘤细胞，几个小时之内，新生血管关闭死亡。但它不影响成熟的血管，即对正常的血管没有毒副作用。Combretastatin A-4已经在美国和英国完成了I期临床，效果明显，前景令人振奋，前正在进行II期临床。
Combretastatin A-4化学合成中的基本原料为异香草醛和磷盐(溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基磷)，通过wittig反应合成。根据目前的专利和文献，有以下几种合成方法第一种，用t-BuMe2SiCl保护异香草醛的3位羟基，制成异香草醛的溴膦盐，与3，4，5-三甲氧基苯甲醛通过wittig反应合成。主要缺点是反应条件苛刻，Z式产率低，不适合工业规模生产。
第二种，用t-BuMe2SiCl保护异香草醛的3位羟基，与溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基磷通过wittig反应合成。主要缺点是反应条件苛刻，Z式产率低，不适合工业规模生产。
第三种三苯甲基氯保护异香草醛的3位羟基，与3，4，5-三甲氧基苯甲醛通过wittig反应合成。主要缺点是分离困难，耗费时间长，生产成本增加。
发明内容
本发明提供了Combretastatin A-4聚合物固载合成方法，通过聚合物固载合成异香草醛的3位保护，再与溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基磷通过wittig反应合成化合物VI，再水解生成化合物I。本发明了合成方法主要包括以下三步反应第一步异香草醛II与三苯甲基氯树脂III在碱性条件下生成聚合物固载合成异香草醛的3位保护化合物IV，洗涤后进行下一步反应。
第二步在溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基磷的THF溶液中加入强碱，反应条件-30℃至-20℃，搅拌时间需要30-60分钟。TLC跟踪，随后缓缓加入聚合物固载的异香草醛，反应完成后，用水中止反应，分离化合物VI乙醇洗涤，干燥。
第三步在充分搅拌的条件下缓缓加入浓HCl到化合物VI中，加热至40℃至50℃，搅拌60分钟，加入乙醚，过滤不溶物，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，乙醇重结晶，再次在石油醚-乙醚中重结晶。
三步反应如下式所示 上述反应中的试剂分别为式中B1所代表的试剂为三乙胺，吡啶，无水碳酸钾。
式中B2所代表的试剂为正丁基锂，甲基锂。
式中A所代表的试剂为HCl、H2SO4、H3PO4、HBr、HI。
上述反应中有机溶剂第一步反应溶剂为惰性有机溶剂二氯甲烷，二氯乙烷，苯、甲苯，四氢呋喃等。
第二步反应溶剂为惰性有机溶剂四氢呋喃、苯等第三步反应溶剂为惰性有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃等。
上述反应中洗涤溶剂为四氢呋喃、二氧六烷、乙醇，水，本发明合成方法的特点1.通过聚合物固载反应，提高反应产率，其中Z式产率高
2.产物分离简单，耗时少，有利于工业化规模生产实例实例一第一步在100ml三颈瓶(搅拌棒，温度计，滴液漏斗)，加入.10g异香草醛和21g三苯甲基氯树脂，加入40ml四氢呋喃溶解搅拌，加热至40℃-50℃缓缓滴加三乙胺16ml，继续搅拌2小时。加20ml水，终止反应，抽滤，用水、乙醇洗涤，得到化合物isovanillin- 28g。产率98％.
第二步将溴化三甲氧基苄基三苯膦16g溶解与30ml四氢呋喃中，滴加正丁基锂16ml，搅拌1个小时(温度控制在-20℃--15℃)。加入化合物isovanillin- 10g的四氢呋喃混合液，搅拌2个小时，逐渐升温至室温，加入20ml水终止反应。抽滤出不溶物，用水，乙醇洗涤，得化合物CombretastatinA-4- 13.5g。产率97％.
第三步化合物CombretastatinA-4- 10g溶解与四氢呋喃中，加入37％的浓盐酸10ml，与40℃-45℃，搅拌1小时。加入50ml无水乙醚，抽滤，分出有机相，减压蒸馏。产物溶于乙醇，重结晶。所得粗晶体用乙酸乙脂-石油醚重结晶，得到产物Combretastatin A-4 4.5g产率84％。Mp127-128℃1H-NMR(CDCl3；δ)6.53(s，2H，2，6-H)；6.47(dJ＝16Hz，1H，1a-H)；6.41(dJ＝16Hz，1H，1a’-H)；6.92(dJ＝2Hz，lH，2’-H)；6.73(dJ＝8Hz，1H，5’-H)；6.80(dd J＝8&2Hz，1H，6’-H)；5.06(s，1H，0H)；3.70(s，6H，3，5-OCH3)；3.87(s，3H，4’-OCH3)；3.84(s，3H，4’-OCH3)；元素分析，实验值C 68.11；H 6.51，理论值(C18H20O5)C 68.35；H 6.37。
实例二第一步在51三颈瓶(搅拌棒，温度计，滴液漏斗)，加入.500g异香草醛和1050g三苯甲基氯树脂，加入2000ml四氢呋喃溶解搅拌，加热至40℃-50℃缓缓滴加三乙胺800ml，继续搅拌2小时。加1000ml水，终止反应，抽滤，用水、乙醇洗涤，得到化合物isovanillin- 1400g。产率97.9％.
第二步将溴化三甲氧基苄基三苯膦800g溶解与1500ml四氢呋喃中，滴加正丁基锂800ml，搅拌1个小时(温度控制在-20℃--15℃)。加入化合物isovanillin- 500g的四氢呋喃混合液，搅拌2个小时，逐渐升温至室温，加入1000ml水终止反应。抽滤出不溶物，用水，乙醇洗涤，得化合物CombretastatinA-4- 693.5g。产率99.7％.
第三步化合物CombretastatinA-4- 600g溶解与四氢呋喃中，加入37％的浓盐酸750ml，与40℃-45℃，搅拌3小时。加入50ml无水乙醚，抽滤，分出有机相，减压蒸馏。产物溶于乙醇，重结晶。所得粗晶体用乙酸乙脂-石油醚重结晶，得到产物CombretastatinA-4 286g产率88％.产物的熔点、1H-NMR、元素分析数据同实例一。
权利要求
1.聚合物固载合成Combretastatin A-4的方法其特征在于由聚合物固载的异香草醛和鏻盐，在碱的作用下合成Combretastatin A-4，Z式产率高，不要经过柱层析分离纯化，适宜于工业规模生产。
2.权利要求1的方法所用聚合物固载物为聚三苯甲基氯，其结构式为III。
3.权利要求1的方法所用磷盐为溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基鏻，其结构式为V。
4.权利要求1的方法所用碱为正丁基锂，甲基锂。
5.权利要求1的方法所用合成Combretastatin A-4的中间产物VI是在惰性溶剂中进行的。
6.权利要求5的方法所用惰性溶剂为THF、二氧六环。
7.权利要求1的方法其特征在于生成的Combretastatin A-4在石油醚、乙酸乙脂、正己烷、乙醚、乙醇中重结晶
8.权利要求1的方法其特征在于合成聚合物固载的Combretastatin A-4- 化合物VI时先加入溴化3，4，5-三甲氧基苄基三苯基磷与强碱，其中强碱缓缓加入，时间需要30-60分钟，温度控制在-30℃至-20℃。TLC跟踪，随后缓缓加入聚合物固载的异香草醛，反应完成后，用水中止反应，分离聚合物，乙醇洗涤，干燥
9.权利要求1的方法其特征在合成化合物I时，在充分搅拌的条件下缓缓加入酸，加热至40℃至50℃，搅拌60分钟，加入乙醚，过滤不溶物，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，乙醇重结晶，再次在石油醚-乙醚中重结晶。
10.权利要求9的方法所用其中酸为HCl、H2SO4、H3PO4、HBr、HI。
全文摘要
本发明涉及一种新的抗癌药物Combretastatin A－4的新的简便合成方法。本方法由异香草醛和鏻盐(溴化3，4，5－三甲氧基苄基三苯基鏻)为起始原料采用聚合物固载的方法制成Combretastatin A－4，所用的方法简单，Z式产率高，不要经过柱层析分离纯化，适宜于工业规模生产。
文档编号C07C43/253GK1704393SQ200410042580
公开日2005年12月7日 申请日期2004年5月25日 优先权日2004年5月25日
发明者沈卫平, 刁银军, 金红梅, 王建平, 王建国 申请人:浙江大德药业集团有限公司