β-酮酸酯的合成方法

文档序号:3583415阅读:5697来源:国知局
专利名称:β-酮酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种β-酮酸酯的合成方法,其分子式如下 R1表示-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)2R2表示-CH3,-CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)背景技术
β-酮酸酯(β-keto esters)(I),是多种药物的重要有机合成中间体,如依托度酸 目前,有关的研究工作包括(1)将醇镁与四氯化碳混合,在混合液中滴加乙酰乙酸乙酯,控制温度20~25℃反应3小时。滴加丁酰氯,保温反应1小时,用30%的硫酸中和至中性。分出有机层,以无水硫酸镁干燥。回收溶剂,得丁酰乙酸乙酯。(实用精细有机合成手册,段行信,2001,化学工业出版社)(2)将醇镁与四氯化碳混合,混合液中滴加丙二酸二甲酯、丙酰氯,反应回流。冷却后用稀硫酸分解,醚层酸洗,水洗,干燥,浓缩后加入β-萘磺酸,回流反应,冷却后用乙醚稀释,碱洗,乙醚萃取,干燥,真空蒸馏得丙酰乙酸甲酯。(J.Am.Chem.Soc.1945,67(8)1273~1275)。
工艺(1)的收率不高,反应产物比较难分离。工艺(2)反应步骤长,流程复杂。

发明内容
本发明的目的是提供一种β-酮酸酯的合成方法。
它是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中,CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下,将锌与溴乙酸酯(II)于20~50℃制备有机锌试剂(III),有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应,在-10~10℃下滴加质量浓度1~20%硫酸、1~20%盐酸或5~30%氯化铵溶液,维持pH=3~4,水解生成β-酮酸酯(I),催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005~0.05∶0.5~3.0∶1,其中 R1CN(IV)R1表示-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)2R2表示-CH3,-CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2。
本发明原料简单、反应条件温和、收率高、产物易于分离,合成方法具有工业化价值。
具体实施例方式
β-酮酸酯的合成方法的反应方程式 该方法是在溶剂中,一定温度下,在催化剂存在下锌与溴乙酸酯制成有机锌试剂。在该步反应中,John W等(J.O.C.1969,34(11)3691~3692)提出用苯、甲苯为溶剂,在回流温度下,活化的锌粉与溴乙酸乙酯反应。此方法存在几个缺点①溶剂的毒性较大;②不容易形成稳定的有机锌试剂;③反应温度高,机锌试剂容易发生副反应。本发明中使用乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷为溶剂,优选为四氢呋喃。毒性小可以形成稳定的有机锌试剂。反应温度为20~50℃,优选为30~40℃。
Shin Hyun Ik等(WO 2004/063132 A1)用有机酸作催化剂,可以加快反应的速度,但是有机酸的存在,使反应体系的酸性更大,不利反应的选择性。本发明中使用CuI、CuBr或CuCl为催化剂,优选为CuBr。催化剂与溴乙酸酯的摩尔比为0.005~0.05∶1,优选为0.01~0.02∶1。锌与溴乙酸酯的摩尔比为0.5~3.0∶1,优选为1.5~2.0∶1。反应物水解生成β-酮酸酯,反应温度为-10~10℃,优选为0~5℃。水解溶液是1~20%硫酸、1~20%盐酸或5~30%氯化铵溶液,优选为5~10%硫酸溶液。
实施例1锌箔(6.5g)、四氢呋喃40ml和CuBr 0.3g加热到35℃,滴加溴乙酸甲酯15.3g,混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈5.5g,滴加完毕后,混合搅拌3小时,冷却到0℃,滴加10%硫酸溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得丙酰乙酸甲酯10.4g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
实施例2锌箔(19.5g)、乙醚40ml和CuI 1.0g加热到50℃,滴加溴乙酸乙酯16.7g,混合搅拌反应1h。开始滴加丁腈6.9g,滴加完毕后,混合搅拌3小时,冷却到10℃,滴加10%盐酸溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得丁酰乙酸乙酯9.3g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
实施例3锌箔(13.0g)、二甲氧基乙烷40ml和CuCl 0.05g加热到20℃,滴加溴乙酸叔丁酯19.8g,混合搅拌反应1h。开始滴加丁腈13.8g,滴加完毕后,混合搅拌4小时,冷却到5℃,滴加30%氯化铵溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌1小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得丁酰乙酸叔丁酯17.5g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
实施例4锌箔(6.5g)、四氢呋喃40ml和CuBr 0.07g加热到40℃,滴加溴乙酸乙酯16.7g,混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈5.5g,滴加完毕后,混合搅拌4小时,冷却到0℃,滴加10%硫酸溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌3小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得丙酰乙酸乙酯9.0g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
实施例5锌箔(13.0g)、乙醚40ml和CuI 0.2g加热到50℃,滴加溴乙酸叔丁酯19.8g,混合搅拌反应1h。开始滴加丙腈11.0g,滴加完毕后,混合搅拌5小时,冷却到10℃,30%氯化铵溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得丙酰乙酸叔丁酯9.7g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
实施例6
锌箔(19.5g)、二甲氧基乙烷40ml和CuCl 1.4g加热到25℃,滴加溴乙酸叔丁酯39.6g,混合搅拌反应2h。开始滴加异丁腈8.3g,滴加完毕后,混合搅拌1小时,冷却到5℃,滴加8%硫酸溶液,维持pH=3~4,强烈搅拌1小时。反应液加乙酸乙酯,分层,真空蒸馏得异丁酰乙酸叔丁酯11.0g。1H-NMR分析,确证为所需产物。
权利要求
1.一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中,CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下,将锌与溴乙酸酯(II)于20~50℃制备有机锌试剂(III),有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应,在-10~10℃下滴加质量浓度1~20%硫酸、1~20%盐酸或5~30%氯化铵溶液,维持pH=3~4,水解生成β-酮酸酯(I),催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005~0.05∶0.5~3.0∶1,其中 R1表示-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH(CH3)2R2表示-CH3,-CH2CH3,-C(CH3)3,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.01~0.02∶1.5~2.0∶1。
3.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的催化剂为CuBr。
5.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的反应温度为30~40℃。
6.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的水解温度为0~5℃。
7.根据权利要求1所述的一种β-酮酸酯的合成方法,其特征在于,所述的硫酸质量浓度为5~10%。
全文摘要
本发明公开了一种β-酮酸酯的合成方法。它是在乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷溶剂中,CuI、CuBr或CuCl催化剂存在下,将锌与溴乙酸酯(II)于20~50℃制备有机锌试剂(III),有机锌试剂(III)与腈化物(IV)反应,在-10~10℃下滴加质量浓度1~20%硫酸、1~20%盐酸或5~30%氯化铵溶液,维持pH=3~4,水解生成β-酮酸酯(I),催化剂、锌、溴乙酸酯(II)的摩尔比为0.005~0.05∶0.5~3∶1,其中,R
文档编号C07C67/00GK1660768SQ20041008925
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月2日 优先权日2004年12月2日
发明者蒋成君, 陈志荣, 刘国庆 申请人:浙江大学
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