专利名称：一种辅酶q类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种辅酶Q类化合物的合成方法。
背景技术：
辅酶Qn(Coenzyme Qn，简称CoQn)，又称泛醌(Ubiquinone)，具有如下的通式 其中n＝1～10辅酶Q类化合物在动物、植物、微生物等细胞体内与线粒体内膜相结合，是呼吸链中的重要递氢体，是细胞自身产生的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，能够提高机体的免疫力。尤其辅酶Q10，是具有极高应用价值的一类药物，已被发现可有效预防心力衰竭、心律失常、中风、高血压、心脏病发作、动脉硬化、肌肉萎缩、牙龈萎缩和艾滋病等疾病。
辅酶Q类化合物具有广阔的应用前景，其合成一直是活跃的研究领域。目前，相关的研究工作包括1.侧链与醌环的直接连接(1)1959年，R.Ruegg(Hely.Chim.Acta，1959，2616-2621)等合成出辅酶Qn(n＝9，10)，其路线如下 反应是在Lewis酸，如ZnCl2或BF3·OEt2等催化下发生Friedel-Crafts反应进行的直接缩合。产率很低；且在酸性条件下，不饱和侧链很不稳定，有苯并二氢吡喃类和侧链环化等副产物生成。
H.ETO等(Chem.Lett.，1988，1597-1600)于1988年以末端异构的癸异戊二烯醇作为烷基化试剂，合成出辅酶Q10 (2)1972年起，Kikumasa Sato等(J.Org.Chem.，1972，371889-1892)通过使用Ni(CO)4与溴化物形成的π络合物，与醌环偶联，合成出辅酶Qn(n＝1，2，9，10)，。反应的产率中等，立体选择性不理想。
(3)1978年起，Y.Naruta和K.Maruyama等(Chem.Lett.，1979，885-888)发展了利用烯丙基锡试剂与醌环偶联的方法。该方法具有优秀的区域选择性和立体选择性，无任何烯丙基重排等副反应发生，能完全保持反应物的构型。合成出辅酶Qn(n＝2，3，9，10)，该法已被广泛用于泛醌、塑醌和维生素K系列化合物的立体定向合成。
(4)1982年，T.Yoshizawa等(Chem.Lett.，1982，1131-1134)利用聚戊烯醇芳香醚的重排反应向醌环上引入侧链，合成出辅酶Qn(n＝2，3，9，10)。
(5)1990年起，A.Ruttimann等(Recl.Trav.Chim Pays- Bas，1994，113153-161)利用逆Diels-Alder反应将侧链与醌环偶联，合成出辅酶Qn(n＝5，9，10)，其中n＝m+1。
2.苄卤化物与金属有机铝试剂的偶联1996年起，B.H.Lipshutz等(J.Am.Chem.Soc，1999，11664-11673)通过苄基氯与有机铝试剂偶联合成辅酶Qn(n＝3，4，5，其中n＝m+1)。反应具有较高的产率和优秀的立体选择性。
3.侧链延长法(1)1979年，S Terao等(J.Org.Chem.，1979，44868-869)首先向母环上引入部分单元的侧链，借助末端甲基的官能团化，引入所需的异戊二烯单元，并成功地合成了辅酶Qn(n＝8，9，10)。反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，且原料的构型可以得到良好的保持。但步骤繁多，造成总产率的下降。
(2)1981年起，Y.Fujita等(Bull.Chem.Soc.Jpn，1982，1325-1326)将芳香环做成格氏试剂，简便地将侧链引入，合成出辅酶Q10。路线中各步反应产率均较高，立体选择性也比较理想，但芳香烃活性不高，制备成格氏试剂困难较大。
(3)2003年，Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)使用Friedel-Crafts反应直接向保护的母环上引入一个末端官能团化的异戊二烯单元，反应路线短，关键步骤产率高，但使用了昂贵和危险的试剂。
4.逐步延长法1987年起，D.Keinan等(J.Am.Chem.Soc.，1988，1104356-4362)发展了Pd(O)催化下的烯丙基烷基化反应，合成出辅酶Qn(n＝4，6，8，10)。该合成路线遵循了两个主要原则；所有的单萜单体都由一种价廉易得的原料香叶醇制得；所有的单体连接都是在Pd(O)催化下的烯丙基烷基化反应。合成路线如下
其中n＝2m+2，在链增长的阶段中，各步偶联反应的产率从80～90％不等，随链长度的增长而略有降低，具有良好的立体选择性，但反应步骤较为繁琐。
辅酶Q类化合物合成难度较大，各种合成路线均在不同程度上存在步骤繁多、反应条件苛刻、产率低和立体选择性较差等缺点，在国内尚无成熟的合成报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种辅酶Q类化合物的合成方法。
将1mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于反应溶剂中，再加入1.0～2.0mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝1～9)的卤化物缩合 其中X为氯或溴，在-20～-90℃的低温下，与2～15mol锂溶于胺类化合物的还原剂反应脱砜，使用0.5～2.5mol 2，6-二羧基吡啶或2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，制得具有如下通式(n＝2～10，n＝m+1)的辅酶Qn， 本发明是对Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)提出的辅酶Q10的合成方法的改进，原料在工业上价廉易得，避免了使用昂贵和危险的金属试剂，反应条件温和，具有高的产率和优秀的立体选择性，更具有工业化价值。
具体实施例方式
本发明合成路线如下所示 其中n＝m+1，n＝2～10(II)的结构如下 其中X为氯或溴，m＝1～9关键中间体(I)由下述方法合成(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927) 本发明公开了一种辅酶Q类化合物的合成方法的改进，合成路线如下所示 其中n＝m+1，n＝2～10
(II)的结构如下 其中X为氯或溴，m＝1～9其步骤如下1)6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯(I)，在反应溶剂中，在碱性试剂存在下，与具有如下通式的卤化物(II)缩合 其中X为氯或溴，得到缩合产物(III)。
6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯(I)的合成参见(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)卤化物(II)的合成参见(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.，1981，761-769)。该步反应中，首先是砜基团的α-H被强碱夺取，然后由卤代物进行亲核取代，经SN2历程完成新的碳碳的键的构建。反应中，碱性试剂和反应溶剂是反应的关键影响因素。碱性试剂的碱性要足够强，有能力剥夺砜基团的α-H，常用有机锂和钾的化合物，用量为底物的1.0～2.0当量。在Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)提出的辅酶Q10的合成方法中，碱性试剂使用了昂贵而危险的正丁基锂。本发明使用工业上来源广泛且使用安全的叔丁醇钾作为强碱；反应溶剂既要保证底物和碱性试剂的良好溶解或分散，又要保证一定的极性，以使反应顺利进行，反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰三胺(HMPA)一种或两种所形成的混合溶剂。
8)缩合产物(III)被还原，得产物(IV)。在Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)提出的辅酶Q10的合成方法中，使用了价格非常昂贵和对空气和水分极其敏感的双二苯基膦丙烷氯化钯络合物和三乙基硼氢化锂作为脱砜试剂。本发明使用锂-胺溶液作为脱砜试剂，该反应为Benkerser反应，反应通过锂溶解于胺类化合物中，产生溶剂化的电子，通过电子的转移完成砜基的还原性脱除。其中锂和底物的摩尔比为2～15∶1，优选为7～12∶1；胺类化合物与锂的摩尔比为8～30∶1；反应在-20～-90℃下进行，优选为-50～-70℃。
9)(IV)被氧化，得产物辅酶Qn(V)。在Jae-Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925-7927)提出的辅酶Q10的合成方法中，使用硝酸铈铵作为氧化剂，产率为60％。本发明中使用硝酸铈铵(CAN)作为氧化剂，使用催化剂，得目标产物辅酶Qn(V)。使用催化剂可加快反应的速度，并提高反应的转化率，其用量为底物的0.5～2.5当量，优选为1.0～2.0。
实施例11mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)1∶1的THF∶DMF的混合溶剂，加入1.0mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝1)的卤化物缩合 其中X为氯，在-20℃的低温下，与2mol锂溶于10mol甲胺和20mol二甲胺的还原剂反应脱砜，使用1.0mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q2。
实施例21mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于反应溶剂(V∶V)10∶1的THF∶DMF的混合溶剂，加入1.25mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝2)的卤化物缩合 其中X为氯，在-70℃的低温下，与8mol锂溶于20mol二甲胺和20mol乙胺的还原剂反应脱砜，使用0.75mol 2，6-二羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q3。
实施例31mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)10∶1的THF∶HMPA的混合溶剂，加入1.5mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝3)的卤化物缩合 其中X为溴，在-90℃的低温下，与5mol锂溶于16mol乙胺的还原剂反应脱砜，使用0.5mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q4。
实施例4
1mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)1∶10的THF∶DMF的混合溶剂，加入1.75mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝4)的卤化物缩合 其中X为溴，在-65℃的低温下，与7mol锂溶于30mol甲胺和50mol二甲胺的还原剂反应脱砜，使用0.85mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q5。
实施例51mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)1∶1的THF∶HMPA的混合溶剂，加入1.2mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝5)的卤化物缩合 其中X为溴，在-30℃的低温下，与8mol锂溶于40mol甲胺的还原剂反应脱砜，使用1.5mol 2，6-二羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q6。
实施例61mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)1∶10的THF∶HMPA的混合溶剂，加入1.25mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝6)的卤化物缩合 其中X为溴，在-40℃的低温下，与10mol锂溶于30mol二甲胺和30mol乙胺的还原剂反应脱砜，使用1.25mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q7。
实施例71mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于(V∶V)1∶1的HMPA∶DMF的混合溶剂，加入1.5mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝7)的卤化物缩合
其中X为溴，在-75℃的低温下，与12mol锂溶于10mol甲胺和40mol乙胺的还原剂反应脱砜，使用1.75mol 2，6-二羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q8。
实施例81mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于THF溶剂，加入1.75mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝8)的卤化物缩合 其中X为溴，在-60℃的低温下，与15mol锂溶于30mol甲胺和60mol乙胺的还原剂反应脱砜，使用2mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q9。
实施例91mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于DMF溶剂，加入2.0mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝9)的卤化物缩合 其中X为溴，在-55℃的低温下，与10mol锂溶于30mol甲胺和90mol二甲胺的还原剂反应脱砜，使用1mol 2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，得产物辅酶Q10。
权利要求
1.一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于将1mol 6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯溶于反应溶剂中，再加入1.0～2.0mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝1～9)的卤化物缩合 其中X为氯或溴，在-20～-90℃的低温下，与2～15mol锂溶于胺类化合物的还原剂反应脱砜，使用0.5～2.5mol 2，6-二羧基吡啶或2，4，6-三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，制得具有如下通式(n＝2～10，n＝m+1)的辅酶Qn，
2.根据权利要求1所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的叔丁醇钾与6-(3-甲基-(E)-4-砜基-2-丁烯基)-2，3，4，5-四甲氧基甲苯的mol比为1∶1.25～1.85。
3.根据权利要求1所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰三胺(HMPA)的一种或两种所形成的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或六甲基磷酰三胺(HMPA)两种所形成的混合溶剂的体积比为1∶0.1～1。
5.根据权利要求1所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的锂溶于胺类的还原剂中锂与胺类化合物的摩尔比为1∶8～30。
6.根据权利要求1或5所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的胺类化合物为甲胺、二甲胺或乙胺的一种或两种所形成的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种辅酶Q类化合物的合成方法，其特征在于所说的低温为-50～-70℃。
全文摘要
本发明公开了一种辅酶Q类化合物的合成方法。它是将1mol 6－(3－甲基－(E)－4－砜基－2－丁烯基)－2，3，4，5－四甲氧基甲苯溶于反应溶剂中，再加入1.0～2.0mol的叔丁醇钾，再与1mol具有如下通式(其中m＝1～9)的卤化物缩合其中X为氯或溴，在－20～－90℃的低温下，与2～15mol锂溶于胺类化合物的还原剂反应脱砜，使用0.5～2.5mol 2，6－二羧基吡啶或2，4，6－三羧基吡啶催化剂，用硝酸铈铵(CAN)进行氧化，制得具有如下通式(n＝2～10，n＝m+1)的辅酶Qn，本发明是对Jae－Hong Min等(J.Org.Chem.2003，68，7925－7927)提出的辅酶Q10的合成方法的改进，目的是寻求一种试剂价廉易得和反应条件温和的合成方法，以使该方法更具工业化价值。
文档编号C07C46/00GK1651387SQ20041008916
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月1日 优先权日2004年12月1日
发明者唐飞宇, 陈志荣 申请人:浙江大学