专利名称：3－羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物及其合成方法，属于药物制备领域。
背景技术：
3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物[其结构式如下(I)所示]是沙利度胺(Thalidomide)的类似物。沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有抗肿瘤、抗结节性红斑及抗炎的作用，但同时也具有致畸性和神经毒性。
其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
经对现有技术的文献检索发现，J.Med.Chem.2003，46(18)，3793刊登的“Thalidomide Metabolites and Analogues.3.Synthesis and AntiangiogenicActivity of Teratogenic and TNFα-Modulatory Thalidomide Analogue 2-(2，6-Dioxopiperi-dine-3-yl”(phthalimide沙利度胺代谢物及其类似物.3.沙利度胺类似物2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯骈[c]吡咯酮的合成方法以及其致畸作用，对肿瘤坏死因子-α的调节作用产生的抗血管生成活性研究)。该文报道吡咯环3位羟基的合成方法主要是将沙利度胺吡咯环3位上的羰基用铝汞试剂进行选择性还原这种方法条件复杂，选择性差，合成步骤较多，不易进行操作，且文章中未见有产物鉴定和相关收率的报道。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的不足，提供一种3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物及其合成方法，使其具有反应条件温和、目标产物收率较高的特点。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提供一种3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物，其分子式为 其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5是N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
R1、R2、R3、R4、R5为烃基时，是直链的、支链的和环状的含有直到10个碳原子的烃基；R1、R2、R3、R4为烷氧基时，是含有直到10个碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5为芳基时，是含有直到14个碳原子的芳基和含有直到18个碳原子的芳烃基，其可能被一个或多个的官能团取代；R1、R2、R3、R4为芳氧基时，是含有直到14个碳原子的芳氧基和含有直到18个碳原子的芳烃氧基，其可能被一个或多个官能团取代；N-R5为氨基酸酯时，其酯是直链的、支链的含有直到18个碳原子的酯基。R1′、R2′、R3′是含有直到10个碳原子的烷基。
本发明上述3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的制备方法，具体为将式(II)化合物溶于溶剂中，搅拌下加入CF3COOAg，逐滴加入Br2，待反应完毕后将产物进行分离纯化，所述的式(II)化合物，其分子式为
其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
R1、R2、R3、R4、R5为烃基时，是直链的、支链的和环状的含有直到10个碳原子的烃基；R1、R2、R3、R4为烷氧基时，是含有直到10个碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5为芳基时，是含有直到14个碳原子的芳基和含有直到18个碳原子的芳烃基，其可能被一个或多个的官能团取代；R1、R2、R3、R4为芳氧基时，是含有直到14个碳原子的芳氧基和含有直到18个碳原子的芳烃氧基，其可能被一个或多个官能团取代；N-R5为氨基酸酯时，其酯是直链的、支链的含有直到18个碳原子的酯基。R1′、R2′、R3′是含有直到10个碳原子的烷基。
本发明方法可用下面的反应式表示 其中R1、R2、R3、R4、R5同上。
所述的溶剂是水和在反应条件下使原料和产物结构不发生变化的所有有机溶剂，包括乙醚，CH2Cl2，CHCl3，CCl4，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1，4-二氧六环中的一种，也可以使用上述两种或多种溶剂的混合物。
其中式(II)化合物与Br2的摩尔比为1∶0.5～10；优选1∶0.8～2；滴加Br2时的反应温度为-20～80℃；优选0～5℃。
本发明不同于传统的合成方法，在溶剂中，式(II)化合物苯骈[c]吡咯酮与反应试剂反应生成目标产物。反应条件较为温和，合成步骤少，减少了副产物，同时提高目标产物的收率。除了包含背景技术中的取代基外，还将涉及苯环上不同位置、范围更广的取代基和吡咯环N上不同的取代基。本发明化合物是沙利度胺的类似物，具有抗肿瘤、抗结节性红斑及抗炎的作用。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，以便更好理解发明，但其不限制本发明的保护范围。
实施例1N-(2-丙酸甲酯基)-3-羟基苯骈[c]吡咯酮 将438mg(2mmol)N-(2-丙酸甲酯基)苯骈[c]吡咯酮和442mg(2mmol)三氟乙酸银溶于10ml CHCl3，于-20℃滴加320mg(2mmo1)Br2(溶于10mlCHCl3)，1小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌3h，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体360mg，收率76.6％。
其分析测试数据如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.07(s，1H)，5.02(m，1H)，3.76(s，3H)，1.72(d，3H)MS(M/e)235，218，176，133。
实施例2
N-(2-戊二酸二乙酯基)-3-羟基苯骈[c]吡咯酮 将319mg(1mmol)N-(2-戊二酸二乙酯基)苯骈[c]吡咯酮和112mg(0.5mmol)三氟乙酸银溶于10ml苯，于5℃滴加80mg(0.5mmol)Br2(溶于10ml苯)，1小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌2.5h，过滤，滤液减压蒸馏至干，纯化得无色油状液体301mg，收率89.9％。
其分析测试数据如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.07(s，1H)，4.78(m，1H)，4.23(m，2H)，4.02(m，2H)，2.51(m，4H)，1.28(t，3H)，1.21(t，3H)MS(M/e)335，318，244，133。
实施例3N-(乙酸乙酯基)-3-羟基苯骈[c]吡咯酮 将438mg(2mmol)N-(乙酸乙酯基)苯骈[c]吡咯酮和884mg(4mmol)三氟乙酸银溶于15mLDMF中，于20℃滴加640mg(4mmol)Br2(溶于10ml DMF)，2小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌48h，过滤，滤液经减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体400mg，收率85.1％。
其分析测试数据如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.61(m，2H)，7.50(m，1H)，5.88(s，1H)，4.20(m，2H)，4.18(m，2H)，1.22(t，3H)MS(M/e)235，218，162，133。
实施例4N-(2-丁二酸二甲酯基)-3-羟基苯骈[c]吡咯酮 将1.329g(4.8mmol)N-(2-丁二酸二甲酯基)苯骈[c]吡咯酮和10.603g(48mmol)三氟乙酸银溶于100mL氯仿中，于80℃滴加7.68g(48mmol)Br2(溶于100ml氯仿)，2小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌48h，过滤，滤液经减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体0.992g，收率70.5％。
其分析测试数据如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.07(s，1H)，4.78(m，1H)，4.23(m，2H)，4.02(m，2H)，2.51(m，4H)，1.28(t，3H)，1.21(t，3H)MS(M/e)335，318，244，133。
权利要求
1.一种3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物，其特征在于，分子式为 其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5是N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物，其特征是，R1、R2、R3、R4、R5为烃基时，是直链的、支链的和环状的含有直到10个碳原子的烃基；R1、R2、R3、R4为烷氧基时，是含有直到10个碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5为芳基时，是含有直到14个碳原子的芳基和含有直到18个碳原子的芳烃基，其可能被一个或多个的官能团取代；R1、R2、R3、R4为芳氧基时，是含有直到14个碳原子的芳氧基和含有直到18个碳原子的芳烃氧基，其可能被一个或多个官能团取代；N-R5为氨基酸酯时，其酯是直链的、支链的含有直到18个碳原子的酯基。
3.如权利要求1或者2的所述3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物，其特征是，R1′、R2′、R3′是含有直到10个碳原子的烷基。
4.一种3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的合成方法，其特征在于，将(II)化合物溶于溶剂中，搅拌下加入CF3COOAg，逐滴加入Br2，待反应完毕后将产物进行分离纯化，所述的式(II)化合物，其分子式为 其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
5.根据权利要求4所述的3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的合成方法，其特征是，R1、R2、R3、R4、R5为烃基时，是直链的、支链的和环状的含有直到10个碳原子的烃基；R1、R2、R3、R4为烷氧基时，是含有直到10个碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5为芳基时，是含有直到14个碳原子的芳基和含有直到18个碳原子的芳烃基，其可能被一个或多个的官能团取代；R1、R2、R3、R4为芳氧基时，是含有直到14个碳原子的芳氧基和含有直到18个碳原子的芳烃氧基，其可能被一个或多个官能团取代；N-R5为氨基酸酯时，其酯是直链的、支链的含有直到18个碳原子的酯基。
6.如权利要求4或者5所述的3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的合成方法，其特征是，R1′、R2′、R3′是含有直到10个碳原子的烷基。
7.如权利要求4所述的3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的合成方法，其特征是，在溶剂中，使用Br2和CF3COOAg作为反应试剂；其中式(II)化合物与Br2的摩尔比为1∶0.5～10；反应温度为-20～80℃。
8.如权利要求4或者7所述的3-羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物的合成方法，其特征是，所述的溶剂，是指水和在反应条件下使原料和产物结构不发生变化的所有有机溶剂，包括乙醚，CH2Cl2，CHCl3，CCl4，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1，4-二氧六环的一种，或者使用上述两种或多种溶剂的混合物。
全文摘要
一种3－羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物及其合成方法，属于药物制备领域。本发明3－羟基苯骈[c]吡咯酮衍生物，分子式为式(I)，其合成对方法是通过将(II)化合物溶于溶剂中，搅拌下加入CF
文档编号C07D209/00GK1680323SQ20051002363
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月27日 优先权日2005年1月27日
发明者毛振民, 徐赟, 汤小伟, 刘兰芳 申请人:上海交通大学, 上海金色医药科技发展有限公司