专利名称：香紫苏内酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种制备羧酸酯的方法，特别是经官能团的氧化制备羧酸酯的方法，具体是用过氧化氢水溶液氧化香紫苏醇、环氧香紫苏醇、香紫苏四醇、冷杉醇或者它们的混合物合成香紫苏内酯的方法。
背景技术：
香紫苏内酯是一种重要的龙涎香型合成香料，也是进一步合成降龙涎醚以及合成一些具有重要药理活性化合物如acuminolide和17-O-acetoacuminolide等的重要中间体。
香紫苏内酯通常由香紫苏醇合成，其关键是将香紫苏醇的侧链经氧化降解除去。最早Stoll和Hinder用CrO3氧化降解香紫苏醇得到香紫苏内酯。后来Сибирдва等改用K2Cr2O7在酸性条件下氧化。但这两种方法收率均较低，且产生大量对人体和环境有害的Cr3+离子。1962年Reynolds公司提出了一种KMnO4-H2O/KMnO4-HOAc两步法氧化工艺，香紫苏内酯的收率为65％，但需要消耗大量乙酸。1986年日本高砂香料工业株式会社的专利[公開特許公報，昭61-33184]提出了一种改进方法在乙酸水溶液/ClCH2CH2Cl两相体系中并在季铵盐如Bu4N+Br-存在下，用KMnO4进行氧化。在已知的合成方法中，这种改进方法具有简捷、收率较高的的特点，目前国内外生产厂家也均基于该法。但高锰酸钾做氧化剂的缺点是原子利用度低、消耗量大，并且生成大量锰渣(二氧化锰废渣)，需要在酸性条件下用亚硫酸氢钠或二氧化硫溶解除去，而这又产生大量低值副产物MnSO4、Na2SO4以及含Na+、Mn2+、SO42-和稀乙酸的废水。同时由于氧化产物中存在羟基酸乙酸酯型杂质，需要经碱水解皂化、酸化、脱水关环转化为内酯，给合成路线平添2步反应和操作，增加了操作步骤和辅助原料的消耗，影响了反应收率。据日本专利[公開特許公報，昭61-33184]报道，本步反应收率为81.8％。但实际生产中收率要低的多，国内文献报道的收率仅59％。
香紫苏醇经过硼酸钠在乙酸介质中氧化香紫苏醇得到香紫苏醇三乙酸酯，再经水解给出香紫苏四醇，或者经过氧酸如间氯过苯甲酸(m-CPBA)环氧化为环氧香紫苏醇，再水解也能得到香紫苏四醇(DE 4 124 726 A1)。香紫苏四醇再经KMnO4等氧化也能得到香紫苏内酯。显然，该方法也不能摆脱KMnO4氧化的原子经济性差、后处理复杂、成本高、环境负担重等缺点。
文献对香紫苏醇侧链的氧化降解合成香紫苏内酯还有一些有益的尝试，如O3、OsO4-NaIO4、RuO2(由RuCl3原位产生)-NaIO4、RuO2-NaClO氧化等，但这些方法或因产率低、或因氧化剂(或催化剂)昂贵有毒、或因合成步骤太长而难以工业化。
冷杉醇具有与香紫苏醇相似的基本分子骨架，经KMnO4等氧化也能得到香紫苏内酯，该方法同样有KMnO4氧化的各种缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述香紫苏内酯的合成方法的缺点，提供一种合成方法简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收率高、产品成本低、无环境污染的香紫苏内酯的合成方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是以香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物为原料，以过氧化氢溶液为氧化剂，用含VIB族过渡金属元素的化合物作为活化过氧化氢的催化剂，在水-有机溶剂混合物中进行反应，生成香紫苏内酯，经常规方法进行分离、提纯，得香紫苏内酯。反应的方程式可以用式1～4表示。
式1香紫苏醇 香紫苏内酯 式2环氧香紫苏醇 香紫苏内酯
式3香紫苏四醇 香紫苏内酯 式4冷杉醇 香紫苏内酯本发明中，所采用的过氧化氢溶液的重量浓度为1～90％，优选的浓度为10～50％。过氧化氢的摩尔用量为原料摩尔用量的4～50倍，优选的摩尔用量为8～22倍。催化剂的摩尔用量为原料摩尔用量的0.1～10％(按催化剂中活性金属原子如W的摩尔数/香紫苏醇的摩尔数计)，优选的摩尔用量为1.0～5.0％。
本发明的VIB族过渡金属元素的化合物是钼或者钨的含氧酸、同多酸或杂多酸及其可溶性盐，或者它们的过氧化物。
本发明水-有机溶剂混合物中的有机溶剂为能够与水混溶对过氧化氢惰性的溶剂，包括低级脂肪醇，低级脂肪醚、环醚、多醚或环状多醚，低级的脂肪族腈、低级的脂肪族羧酸酰胺、低级的硝基烷烃，或者它们中的两种或多种溶剂的混合物。优选的有机溶剂为叔丁醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、聚二乙二醇二甲醚、聚二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷，或者它们中的两种或多种溶剂的混合物。
本发明中，反应介质的pH值为0.1～5.5，优选的是1.0～4.0。调节pH值的酸性物质一般为有机酸、无机酸或它们的酸性盐，碱性物质一般为碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氨以及有机胺。优选的有机酸是包括C1-18的脂肪族或芳香族的一元酸、二元酸或多元酸、氨基羧酸、羟基酸、卤代酸等。C1-18的脂肪族或芳香族的一元磺酸、二元磺酸或多元磺酸、胺基磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、2-吡啶甲酸、烟酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、氯乙酸、三氟乙酸。优选的无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氨基磺酸。优选的酸性盐指二元酸或多元酸与一价阳离子如碱金属离子、铵离子及其有机衍生物等形成的盐，或者有机胺的酸盐。
在本发明的反应过程中，反应温度为50～150℃或反应溶剂的沸腾温度，优选的是70～110℃。
在本发明的反应过程中，反应时间为1～50小时，优选的为8～24小时。
反应可以在常压下进行，也可以在加压下进行，反应压力范围为1～30大气压。
本发明的过程中，反应结束后可以通过常规方法进行分离、提纯，例如蒸馏、萃取和重结晶等，得到香紫苏内酯，也可以经过皂化、内酯化分离提纯制得。采用本发明方法合成的香紫苏内酯产品经13C NMR、1HNMR、IR、MS谱等鉴定，证实所得到的产物所需产物结构符合。
本发明与现有的香紫苏内酯的合成方法相比，以价廉、清洁的过氧化氢水溶液作为氧化剂(其唯一的预期副产物是水)，克服了由香紫苏醇合成香紫苏内酯的现行生产方法中采用过氧酸作为氧化剂原子利用度低、成本高、后处理复杂等缺点，具有合成方法简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收率高、产品成本低、无环境污染等优点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但这些实施例并不是对本发明的限制。
实施例130.8g香紫苏醇溶于150mL 2，4-二氧六环溶液，加入0.41g二水合钨酸钠，0.72g磷酸二氢钠和100mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈5.0，在加热回流下激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体20.0g，收率80.0％。
实施例230.8g香紫苏醇溶于150mL叔丁醇中，加入0.66g二水合钨酸钠，1.05g磷酸二氢钠和100mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈2.5，70℃激烈搅拌48小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体19.3g，收率77.2％。
实施例330.8g香紫苏醇溶于150mL 2，4-二氧六环溶液中，加入0.20g十六烷基磷钨酸吡啶盐(CWP)和100mL 30％过氧化氢溶液，在加热回流下激烈搅拌20小时。反应完毕，按常规方法分离，提纯，得香紫苏内酯白色固体21.7g，收率86.8％。
实施例430.8g香紫苏醇溶于150mL乙腈中，加入1.5g 12-磷钨酸，0.2mL的三乙胺和100mL 30％过氧化氢溶液，50℃激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体18.1g，收率72.4％。
实施例53.08g香紫苏醇，0.14g 12-磷钼酸和12mL N，N-二甲基甲酰胺，6mL 50％过氧化氢溶液在整个反应过程中分3批加入，调节pH≈2.5，90℃激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体1.90g，收率76.0％。
实施例63.08g香紫苏醇，0.2g十六烷基吡啶磷钨酸盐和15mL二乙二醇二甲醚溶液，10mL 30％过氧化氢溶液在整个反应过程中分3批加入，70℃时搅拌2小时升温至90℃激烈搅拌30小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体21.3g，收率85.2％。
实施例732.4g环氧香紫苏醇溶于150mL聚二乙二醇二乙醚，加入0.41g二水合钨酸钠，0.72g磷酸二氢钠和80mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈4.5，90℃激烈搅拌48小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体20.3g，收率81.2％。
实施例832.4g环氧香紫苏醇溶于150mL 2，4-二氧六环溶液，加入0.41g二水合钨酸钠，0.20g草酸和80mL 30％过氧化氢溶液，在加热回流下激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体21.8g，收率87.2％。
实施例93.24g环氧香紫苏醇溶于15mL二乙二醇二甲醚溶液，加入0.041g二水合钨酸钠，0.072g磷酸二氢钠和40mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈1.0，90℃激烈搅拌40小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体2.21g，收率88.4％。
实施例103.24g环氧香紫苏醇溶于10mL N-甲基吡咯烷酮溶液，加入0.03g钨酸和5mL 50％过氧化氢溶液，调节pH≈2.5，90℃激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体1.93g，收率80.2％。
实施例113.42g香紫苏四醇溶于20mL乙二醇二乙醚溶液，加入0.12g二水合钼酸钠，0.36g磷酸二氢钠和5mL 70％过氧化氢溶液，90℃激烈搅拌20小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体1.87g，收率74.8％。
实施例123.42g香紫苏四醇溶于20mL乙二醇二甲醚溶液，加入0.15g 12-磷钼酸和8mL30％过氧化氢溶液，90℃激烈搅拌24小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体2.01g，收率80.4％。
实施例133.42g香紫苏四醇溶于12mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.15g硅钨酸和25mL10％过氧化氢溶液，调节pH≈2.5，150℃激烈搅拌5小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体1.98g，收率79.1％。
实施例143.42g香紫苏四醇溶于15mL叔丁醇中，加入0.17g砷钨酸和8mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈1.5，100℃激烈搅拌20小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体2.07g，收率82.8％。
实施例1529.0g冷杉醇溶于150mL二氧六环与乙腈(在其配比中二氧六环与乙腈的体积比为1∶1)中，加入0.41g二水合钨酸钠，0.72g磷酸二氢钠和100mL 30％过氧化氢溶液，调节pH≈1.5，在加热90℃下，激烈搅拌反应12小时。反应完毕，经分离、提纯，得香紫苏内酯白色固体21.2g，收率84.8％。
实施例1627.7g香紫苏醇与3.24g环氧香紫苏醇溶于150mL叔丁醇中，加入0.20g十六烷基磷钨酸吡啶盐(CWP)和100mL 30％过氧化氢溶液，90℃激烈搅拌20小时。反应完毕，按常规方法分离，提纯，得香紫苏内酯白色固体21.4g，收率85.8％。
实施例1721.6g香紫苏醇、3.24g环氧香紫苏醇、3.42g香紫苏四醇溶于120mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入0.20g十六烷基磷钨酸吡啶盐(CWP)和300mL 30％过氧化氢溶液，100℃激烈搅拌20小时。反应完毕，按常规方法分离，提纯，得香紫苏内酯白色固体21.6g，收率86.5％。
本专业领域的普通技术人员可以根据本发明的方法，参照上述实施例，对原料、过氧化氢溶液、催化剂、有机溶剂等中具体的化合物或混合物，其用量、浓度和反应温度、pH值等条件在本发明的范围内任意选取，给出另外一种或多种具体的香紫苏内酯的合成方法，但均在本发明的保护范围内。
为了验证本发明所合成产物的结构，发明人采用本发明实施例1制备的香紫苏内酯进行了结构鉴定，鉴定结果如下熔点123～124℃；元素分析(计算值)C 76.75(76.80)，H 10.47(10.40)；IR(KBr)νmax3516，2941，1769，1461，1392，1221，919cm-1；FAB-MS(NH4+)268；EIMS，m/e(％)250(M+，12)，235(100)，151(15)，123(16)，111(23)，109(16)，43(12)；HRMsM+，实测值250.19，C16H26O2理论值250.38；1H NMR(300MHz，CDCl3)2.46，2.41，2.36，2.24，2.10，2.06，2.00，1.98，1.95，1.93，1.86，1.85，1.70，1.69，1.66，1.64，1.48，1.47，1.46，1.43，1.40，1.39，1.20，1.19，1.09，1.04，1.33(s，3H)，0.92(s，3H)，0.89(s，3H)，0.84(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)176.8，86.3，59.1，56.6，42.1，39.4，38.6，36.0，33.1，33.0，28.66，21.5，20.9，20.5，18.0，15.0。
权利要求
1.一种香紫苏内酯的合成方法，其特征在于以香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物为原料，以过氧化氢溶液为氧化剂，用含VIB族过渡金属元素的化合物作为活化过氧化氢的催化剂，在水-有机溶剂混合物中进行反应，生成香紫苏内酯，按常规方法进行分离、提纯，得香紫苏内酯。
2.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于所说的过氧化氢溶液的浓度是1～90％，过氧化氢摩尔用量为香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物的4～50倍，按催化剂中活性金属原子如W原子的摩尔数/香紫苏醇的摩尔数计，催化剂的摩尔用量为香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物的摩尔用量的0.1～10％；所说的水-有机溶剂混合物中的有机溶剂包括能够与水混溶对过氧化氢惰性的低级脂肪醇，低级脂肪醚、环醚、多醚或环状多醚，低级的脂肪族腈、低级的脂肪族羧酸酰胺、低级的硝基烷烃，或者它们中的两种或多种溶剂的混合物。
3.按照权利要求1或2所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于其中过氧化氢溶液的浓度是10～50％，过氧化氢摩尔用量为香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物的8～22倍，催化剂摩尔用量为香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物的1～5％。
4.按照权利要求1或2所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于水-有机溶剂混合物中有机溶剂是叔丁醇、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、聚二乙二醇二甲醚、聚二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷，或者它们中的两种或多种溶剂的混合物。
5.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于所说的VIB族过渡金属元素的化合物是钼或者钨的含氧酸、同多酸或杂多酸及其可溶性盐，或者它们的过氧化物。
6.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于反应介质的pH值为0.1～5.5。
7.按照权利要求1或6所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于其中反应介质的pH值为1.0～4.0。
8.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于反应温度为50～150℃或反应溶剂的沸腾温度。
9.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于其中反应温度为70～110℃。
10.按照权利要求1所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于反应时间为1～50小时。
11.按照权利要求1或10所述的香紫苏内酯的合成方法，其特征在于其中反应时间为8～24小时。
全文摘要
一种香紫苏内酯的合成方法，以香紫苏醇或环氧香紫苏醇或香紫苏四醇或冷杉醇或它们中的两种或多种化合物的混合物为原料，以过氧化氢溶液为氧化剂，用含VIB族过渡金属元素的化合物作为活化过氧化氢的催化剂，在水－有机溶剂混合物中进行反应，生成香紫苏内酯，按常规方法进行分离、提纯，得香紫苏内酯。本发明与现有的香紫苏内酯的合成方法相比，以价廉、清洁的过氧化氢水溶液作为氧化剂，克服了由香紫苏醇合成香紫苏内酯的现行生产方法中采用过氧酸作为氧化剂原子利用度低、成本高、后处理复杂等缺点，本发明具有合成方法简单、工艺步骤少、反应时间短、产品收率高、产品成本低、无环境污染等优点。
文档编号C07D307/00GK1683352SQ20051004172
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月24日 优先权日2005年2月24日
发明者魏俊发, 吴亚, 石先莹, 张勇民 申请人:陕西师范大学