专利名称：汉黄芩素的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，涉及合成汉黄芩素的新方法，以及在制备过程中合成的中间体和中间体的合成方法。
背景技术：
汉黄芩素是唇形科(Labiatase)植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)及同属多种植物的根中所含的黄酮类化合物，具有式(1)的结构。
式(1)研究表明汉黄芩素有多种药理作用。包括抗氧化作用，抗凝血作用，抗肿瘤作用，解痉作用，此外还有抗菌、抗病毒作用以及利尿作用等。
由于汉黄芩素具有广泛且良好的药理活性，人们曾对其化学合成进行了探索。1938年，R.C.Shah，C.R.Methta和T.S.Wheeler报道了采用2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯乙酮与苯甲酸酐及苯甲酸钠为原料经环合和脱甲基化的合成路线(J.Chem.Soc，1938，1555-1558)。Rivaille，Pierre、Mentzer，Charles.等报道了用2，5-二甲氧基间苯二酚与苯甲酰乙酸乙酯为原料经环合及脱甲基化的合成方法(ComptesRendus des Seances de l′Academie des Sciences，Serie CSciences Chimiques，268(25)，2213-16(1969))。Wen-Hsin HUANG，Pei-Yu CHIEN，Ching-Huey YANG，and An-RongLEE报道了1-(2，4，6-三羟基-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯-1-酮为原料环合的制备路线(Chem.Pharm.Bull.51(3)339-340 )。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、收率高的高纯度汉黄芩素的合成工艺路线。
本发明的另一目的是提供合成汉黄芩素的新的中间体。
本发明还有一个目的是提供该中间体的合成方法。
本发明的目的可以通过下列措施来实现一种合成汉黄芩素的方法，包括下列步骤(1)将2，5-二甲氧基间苯二酚(化合物2)溶于有机溶剂与肉桂酰氯在催化剂的催化下生成1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮(化合物3)；(2)将上述生成的化合物3溶于有机溶剂中，于一定温度内，在催化剂催化下生成5-O-甲基汉黄芩素(化合物4)；(3)将化合物4在有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，脱甲基生成汉黄芩素(化合物1)。
上述方法中步骤(1)，(2)，(3)的反应式为 上述合成汉黄芩素的方法，步骤(1)，(2)，(3)的反应体系中通入保护性气体氮气或者氩气。
所述的合成汉黄芩素的方法，其中步骤(1)中使用的有机溶剂是含有2-20个碳原子的醚、醇、烷烃、酮、氯代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；催化剂是为路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼，质子酸是硫酸。
所述的合成汉黄芩素的方法，其中步骤(1)中的反应温度在-20℃至150℃之间、步骤(2)中的反应温度在80℃至250℃之间。
所述的合成汉黄芩素的方法，其中步骤(2)中使用的有机溶剂是二甲基亚砜，催化剂是包括碘在内的卤素化合物及其金属离子的无机盐中的一种。
所述的合成汉黄芩素的方法，其中步骤(3)中使用的的有机溶剂是指含有2-20个碳原子的醚、烷烃、酮、氯代烷、酯、腈类化合物或者它们各种比例的混合物；酸催化剂是指包括路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼；质子酸是硫酸、氢溴酸或盐酸。
采用上述方法合成汉黄芩素时产生具有式(3)的化学结构的中间体。
式(3)该中间体的合成方法与上述汉黄芩素合成步骤(1)相同，即将2，5-二甲氧基间苯二酚溶于有机溶剂与肉桂酰氯在催化剂的催化下生成1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮；其中使用的有机溶剂是含有2-20个碳原子的醚、烷烃、酮、氯代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；催化剂是为路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼，质子酸是硫酸；反应时通入保护性气体氮气或者氩气，反应温度为-20℃至150℃。
本发明的有益效果该合成汉黄芩素的方法简单，效果好；获得的中间体具有稳定的化学特征(具体参见实施例中测定数据)，可用于多种领域。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1中间体化合物3的合成氮气保护下，2，5-二甲氧基间苯二酚1mol及肉桂酰氯1mol加至400毫升乙醚中，-5～80℃(例-5℃，0℃，15℃，30℃，45℃，60℃，80℃)下滴加200毫升的三氟化硼乙醚溶液，搅拌30分钟后，倾至水中，过滤，得1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮(化合物3)，mp210℃(分解)。
H1-NMR(CDCl3)4.00(6H，s)，6.11(1H，s)，6.79(1H，s)，7.00(1H，s)，7.47(3H，m)，7.67(2H，m)。EI-MS 300(M+)，285。
实施例2中间体化合物3的合成氮气保护下，2，5-二甲氧基间苯二酚1mol及的肉桂酰氯1mol加至320毫升丙酮或者乙腈中，-5～80℃(例-5℃，0℃，15℃，30℃，45℃，60℃，80℃)下滴加200毫升的三氟化硼乙醚溶液，搅拌50分钟后，倾至水中，过滤，得1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮(化合物3)，mp210℃(分解)。
实施例3中间体化合物4的合成30.0克化合物3及1克碘溶于200毫升二甲亚砜中，加热，于80-188℃(如100，120，140，160℃等)下保温6小时后，倾入2000毫升水中，有固体析出，过滤，烘干，得土黄色化合物4(5-O-甲基汉黄芩素)，mp287-288℃(分解)，H1-NMR(CDCl3)3.95(3H，s)，4.05(3H，s)，6.57(1H，s)，6.79(1H，s)，7.54(3H，m)，7.92(2H，m)。EI-MS298(M+)，284。
实施例4汉黄芩素的合成将29.8克化合物4及15克无水三氯化铝加至2000毫升四氯化碳或氯仿中，氮气保护下升温，回流48小时后，加至冰水中，过滤，得黄色固体，柱层析后得汉黄芩素21.5克，收率75.7％，mp198-199℃，H1-NMR(CDCl3)4.05(3H，s)，6.27(1H，b)，6.45(1H，s)，6.68(1H，s)，7.57(3H，m)，7.92(2H，M)。EI-MS284(M+)。
实施例5汉黄芩素的合成将29.8克化合物4加至200毫升48％的氢溴酸或37％的盐酸中，氮气保护下，升温，回流5小时后，加至440毫升冰水中，过滤，得黄色固体，柱层析后得汉黄芩素19.2克，收率67.6％。
实施例6汉黄芩素的合成将29.8克化合物4及15克无水三氯化铝加至200毫升乙腈中，氮气保护下升温，回流54小时后，加至冰水中，过滤，得黄色固体，柱层析后得汉黄芩素12.2克，收率43.0％。
权利要求
1.一种合成汉黄芩素的方法，其特征是包括下列步骤(1)将2，5-二甲氧基间苯二酚溶于有机溶剂与肉桂酰氯在催化剂的催化下生成1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮；(2)将上述步骤中生成的化合物1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮溶于有机溶剂中，于一定温度内，在催化剂催化下生成5-O-甲基汉黄芩素；(3)将5-O-甲基汉黄芩素在有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，脱甲基生成汉黄芩素。
2.根据权利要求1所述的合成汉黄芩素的方法，其特征是步骤(1)，(2)，(3)的反应体系中通入保护性气体氮气或者氩气。
3.根据权利要求1所述的合成汉黄芩素的方法，其特征是步骤(1)中使用的有机溶剂是含有2-20个碳原子的醚、烷烃、酮、氯代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；催化剂是为路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼，质子酸是硫酸。
4.根据权利要求1所述的合成汉黄芩素的方法，其特征是步骤(1)中的反应温度在-20℃至150℃之间、步骤(2)中的反应温度在80℃至250℃之间。
5.根据权利要求1所述的合成汉黄芩素的方法，其特征是步骤(2)中使用的有机溶剂是二甲基亚砜，催化剂是包括碘在内的卤素化合物及其金属离子的无机盐中的一种。
6.根据权利要求1所述的合成汉黄芩素的方法，其特征是步骤(3)中使用的的有机溶剂是指含有2-20个碳原子的醚、烷烃、酮、氯代烷、酯、腈类化合物或者它们各种比例的混合物；酸催化剂是指包括路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼；质子酸是硫酸、氢溴酸或盐酸。
7.权利要求1所述的合成方法中产生的具有式(3)化学结构的中间体。 式(3)
8.权利要求7所述的中间体的合成方法，其步骤为将2，5-二甲氧基间苯二酚溶于有机溶剂与肉桂酰氯在催化剂的催化下生成1-(2，4-二羟基-3，6-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯基-1-酮；其中使用的有机溶剂是含有2-20个碳原子的醚、醇、烷烃、酮、氯代烷、酰胺、腈、酯或者它们各种比例的混合物；催化剂是为路易斯酸或质子酸，其中路易斯酸是三氯化铝或三氟化硼，质子酸是硫酸；反应时通入保护性气体氮气或者氩气，反应温度为-20℃至250℃。
全文摘要
本发明公开了汉黄芩素的合成方法及其中间体和中间体的合成方法。该方法将2，5－二甲氧基间苯二酚溶于有机溶剂与肉桂酰氯在催化剂的催化下生成中间体1－(2，4－二羟基－3，6－二甲氧基苯基)－3－苯基丙烯基－1－酮；然后将该中间体溶于有机溶剂中，催化下生成5－O－甲基汉黄芩素；再将5－O－甲基汉黄芩素在有机溶剂中经酸催化剂作用，脱甲基生成汉黄芩素。该方法简单、效果好，该中间体具有稳定的化学特征，可用于多种领域。
文档编号C07C49/84GK1915987SQ200510041530
公开日2007年2月21日 申请日期2005年8月18日 优先权日2005年8月18日
发明者李志裕, 尤启冬, 郭青龙 申请人:中国药科大学