专利名称：高光学纯度的缬沙坦的合成方法
技术领域：
本发明属药物合成。具体涉及一种高光学纯度的缬沙坦(Valsartan)的合成方法。
背景技术：
缬沙坦(1)(Valsartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂，缬沙坦的化学名为N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸。其结构式如下所示 已有缬沙坦和/或其中间体的合成方法，可见以下的专利US5,399,578，US 5,965,592，WO 02/006253，CN 1317485，WO 04/026847，WO 04/111018，WO 05/049586，WO 05/049587；和文献J.Med.Chem.1991，34(8)，2525-2574，Bioorganic & Med.Lett.1994，4(1)，29-34。
已有专利US 5,399,578描述的缬沙坦合成方法如反应式1所示，以2’-氰基-4-甲酰基联苯(2)为原料，与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐(3)经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑，去保护得缬沙坦(1)。该方法的缺点是其一，需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120-140℃下反应生成四氮唑，但三烷基叠氮化锡毒性大。专利CN 1317485对四氮唑合成方法进行改进，采用叠氮化钠为原料，三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化的聚乙二醇为催化剂，虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但叠氮化钠危险性较大。其二，采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需用加氢设备。专利WO 04/111018对脱去苄基的方法进行了改进，采用碱性条件下水解，避免了催化加氢；但缬沙坦粗品的光学纯度未见报道，收率较低。
反应式1已有专利WO 04/026847描述的缬沙坦合成方法如反应式2所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(4)为原料，与L-缬氨酸或衍生物(5)缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应，得到高光学纯度的缬沙坦(1)。该方法的缺点是其一，2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯(或四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-甲酰基联苯)需另行制备，成本高。其二，需采用采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱。其三，正戊酰化反应中，水的存在一方面可提高产物缬沙坦的光学活性；但同时导致正戊酰氯部分水解为正戊酸，影响产品缬沙坦的结晶和纯化。
反应式2已有专利WO 05/049586描述的缬沙坦合成方法如反应式3所示，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)缩合制备仲胺，经正戊酰化反应，再分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护基，得到缬沙坦(1)。该方法的缺点是其一，分步脱去四氮唑的保护基和羧基保护基，在酸性条件下脱去四氮唑的保护基，在碱性条件下脱去羧基保护基，操作繁琐；其二，在碱性条件下，缬沙坦易发生消旋反应，导致粗产物的光学纯度降低，影响合成缬沙坦的总收率，在该专利中，解保护步骤的收率为50％。
反应式
发明内容为了克服上述合成缬沙坦的方法中所存在的缺陷，寻找简便的、低危险性的制备高光学纯度的缬沙坦的工业生产方法，本发明提供了一种高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸的合成方法，以及以其为原料合成高光学纯度的缬沙坦的合成方法。
本发明的目的之一，是提供如结构式8的高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的合成方法，
该方法包括的反应步骤如反应式4所示 反应式4反应式4中，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)为原料，与羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)或其盐缩合，制得四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)[以下简称中间体(7)]；中间体(7)在酸性条件下解保护，制得高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)。
本发明的另一目的，是提供如结构式1的高光学纯度的缬沙坦(1)的合成方法，该方法包括的反应步骤如反应式5所示
反应式5反应式5中，高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在酸性条件下酰化，制得缬沙坦(1)。
以下对本发明内容作进一步详细说明反应式4中，四氮唑被保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)是由四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)与缬氨酸酯(或其盐)(5)经亲核取代反应而得到的。具体地说，是采用有机碱为去酸剂，在0-80℃的温度范围内反应1-24小时，生成中间体(7)。反应溶剂选自THF、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等中的任意一种；在上步反应中所用的有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等中的任意一种；在上步反应中，四氮唑的保护基R1是在酸性条件下可以去除的保护基，R1可以选自三苯甲基、叔丁基等中的任意一种；R1优选三苯甲基；在上步反应中，羧酸的保护基R2可以选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、对硝基苯基等链烷基或芳基中的任意一种；R2优选甲基、异丙基、叔丁基；羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)的盐，可以选自缬氨酸酯(5)的盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐中的任意一种，也可以选自缬氨酸酯(5)的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐中的任意一种；反应式4中，中间体N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)是由四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在酸性条件下，脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2得到。我们发现，在酸性，甚至强酸性条件下，脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2，可得到高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)。中间体(8)的光学纯度(ee％)一般在97％以上，甚至大于99％。
上步反应中，脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2可以采用分步法或一锅法进行。
具体地说，上步反应中，分步法是指四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在混合溶剂中，酸性条件下，在-20℃-100℃的温度范围内反应0.1-5小时，脱去四氮唑上的保护基R1得中间体(9)。反应混合物冷却，过滤；含中间体(9)的滤液，再在酸性条件下，在20℃-150℃的温度范围内，反应1-48小时，脱去羧酸保护基R2；反应混合物冷却，调节pH为6-8，浓缩，调节pH为1-5，析出高光学纯度的中间体(8)。
具体地说，上步反应中，一锅法是指四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)在混合溶剂中，酸性条件下，在10℃-150℃的温度范围内，反应1-48小时，脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2，反应混合物冷却，过滤；滤液调节pH为6-8，浓缩，调节pH为1-5，析出高光学纯度的中间体(8)在上步反应中，酸性条件可以采用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸)、有机酸(例如如甲磺酸、醋酸)来达到。优选的无机酸为盐酸或氢溴酸；在上步反应中，混合溶剂为有机溶剂与水的混合物。具体地说，有机溶剂可选自THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、甲醇、乙睛、N-甲基吡咯烷酮等中的任意一种；优选的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氧六环或THF中的任意一种。
在上步反应中，四氮唑的保护基R2优选三苯甲基；羧酸的保护基R2优选甲基、异丙基、叔丁基。
在上步反应中，混合溶剂的用量(毫升)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)(克)的2-20倍，优选条件为3-10倍。
在上步反应中，酸的用量(毫升)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)(克)的1.05-20倍，优选条件为1.5-10倍。
反应式5中，缬沙坦(1)是由N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，控制pH值在1.5至5.0范围内酰化而得。具体地说，将N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)置于合适的有机溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环、乙睛)中，在-20℃-40℃的温度范围内，加入低级脂肪醇(例如甲醇、乙醇)，再加入正戊酰氯，然后缓慢地加入有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，控制反应体系的pH为1.5至5.0。在反应体系中加入少量的低级脂肪醇，可有效抑制消旋化作用，得到高光学活性的缬沙坦。同时，避免正戊酰氯水解生成正戊酸，有利于缬沙坦的结晶纯化。本发明中，缬沙坦粗品的光学纯度(ee％)一般在96％以上，甚至可达99％以上；在上步反应中，有机溶剂的用量(毫升)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)(克)的3-20倍，优选条件为3-10倍；在上步反应中，低级脂肪醇可以分批加入，也可以一次性加入；低级脂肪醇的用量(毫升)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)(克)的0.1至5倍，优选条件为0.5至3倍；在上步反应中，正戊酰氯的用量(以当量数计算)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)当量数的1.1至3.0倍，优选条件为1.3至2倍；在上步反应中，正戊酰氯和有机碱也可以同时加入，有机碱的用量略少于正戊酰氯的用量，例如，有机碱与正戊酰氯的当量比为0.8∶1至0.98∶1，控制反应体系的pH为1.5至5.0。
与已有的缬沙坦合成方法相比，本发明具有以下优点
1.方法操作简便，所得中间体N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)和缬沙坦(1)的光学纯度高。本发明所得缬沙坦粗品的光学纯度一般在96％以上，甚至可达99％以上。
2.以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)和羧基被酯化保护的L-缬氨酸为原料，经亲核取代反应合成四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)，于酸性条件下脱去保护基团，得到高光学纯度的中间体(8)。通过本发明的方法，显著抑制了在脱去酯基保护基时可能的消旋作用，所得的中间体(8)的光学纯度一般在97％以上，甚至大于99％。同时，与已有技术相比，避免使用加氢设备或者金属氢化物还原试剂，以及叠氮化合物和三烷基叠氮化锡等危险毒害试剂。此外，所用原料均可为工业品，价格较为低廉。
3.由N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，在-20℃-40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0范围内酰化得缬沙坦。低级脂肪醇的存在，一方面抑制了酰化过程中的消旋作用；另一方面避免了正戊酰氯水解为正戊酸，有利于缬沙坦的结晶纯化。
具体实施例方式
下面各实施例进一步说明本发明，但并非对本发明作任何限制。
以下实例中，化合物的光学纯度用手性HPLC测得。手性HPLC的检测条件如下流动相——正己烷∶异丙醇∶三氟醋酸＝85∶15∶0.1色谱系统——液相色谱应有可调230nm的检测器和4.6mm×25cm，粒径5um，L40的手性色谱柱，流速是0.8ml/min。
实施例1.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(7，R1＝三苯甲基，R2＝甲基)的制备在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，加入缬氨酸甲酯(5，R2＝甲基，24.3克)，二异丙基乙胺(18.7克)，以及二氯甲烷(300毫升)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R1＝三苯甲基，100克，0.179mol)的二氯甲烷(300毫升)溶液；加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品105克。粗产物无需进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例2.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯(7，R1＝三苯甲基，R2＝甲基)的制备在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，加入缬氨酸甲酯盐酸盐(5，R2＝甲基，31.1克)，二氯甲烷(300毫升)，搅拌，降温。在-10～0℃下，滴加二异丙基乙胺(42.6克)，搅拌反应0.5小时；再滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R1＝三苯甲基，100克，0.179mol)的二氯甲烷(300毫升)溶液；加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸甲酯粗品105克。粗产物无需进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例3.N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸异丙酯(7，R1＝三苯甲基，R2＝异丙基)的制备在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，加入缬氨酸异丙酯(5，R2＝异丙基，29.6克)，二异丙基乙胺(18.7克)，以及二氯甲烷(300毫升)，搅拌溶解，降温。在-10～0℃下，滴加N-三苯甲基-2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6，R1＝三苯甲基，100克)的二氯甲烷(300毫升)溶液；加毕，在0～10℃下，继续反应4至5小时，TLC(展开剂，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得N-[[2’-(2N-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸异丙酯粗品110克。粗产物无需进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例4.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的制备在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000毫升三口瓶中，加入实施例1所得产物，乙二醇二甲醚(400毫升)及盐酸(37％，100毫升)，搅拌溶解，有类白色固体析出；加热至80℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，50毫升)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温；在30℃下，用5摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2摩尔/升的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到类白色固体56克。所得固体用甲醇-水重结晶，得N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)44.5克，收率71％。熔点150-151℃。元素分析C19H21N5O2，计算值(％)C，64.94；H，6.02；N，19.93实测值(％)C，64.86；H，6.05；N，19.89。光学纯度(ee％)，99.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，2.02(m，1H)，3.09(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79(d，J＝13.2Hz，1H)，3.96(d，J＝13.2Hz，1H)，6.5-7.8(br，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.63(m，2H)ppm。13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)22.9，23.4，34.0，54.8，70.3，129.4，132.1，133.3，134.9，135.0，135.1，139.3，143.8，145.5，160.5，176.6ppm。
实施例5.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的制备在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000毫升三口瓶中，加入实施例2所得产物，四氢呋喃(600毫升)及盐酸(37％，70毫升)，搅拌溶解，有类白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，过滤；滤液加入盐酸(37％，30毫升)，加热至80℃左右，继续反应24小时，TLC原料基本消失，搅拌冷却降温；在30℃下，用5摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2摩尔/升的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到类白色固体63克。所得固体中，测得N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的光学纯度(ee％)为98.8％。
实施例6.N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的制备在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000毫升三口瓶中，加入实施例1所得产物，乙二醇二甲醚(400毫升)及盐酸(37％，120毫升)，搅拌溶解，有类白色固体析出；加热至80℃左右，反应48小时，TLC显示反应结束，搅拌冷却降温，析出类白色固体，过滤。滤渣用少量水洗涤，合并滤液和洗涤液，在30℃下，用5摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH＝6.9～7.0，减压浓缩。残余溶液用2摩尔/升的盐酸调节pH＝2～3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到类白色固体61克。所得固体中，测得N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)的光学纯度(ee％)为98.1％。
实施例7.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸，缬沙坦(1)的制备在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升四口瓶中，依次加入N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(49.6克)，乙二醇二甲醚(300毫升)，甲醇(2.1克)，搅拌冷却到-10℃左右，缓慢滴加正戊酰氯(25.4克)。加毕，在此温度下，反应1小时；然后缓慢滴加吡啶(15.1克)和甲醇(6.8克)的混合液，控制反应液pH值小于3.5；升温，在0～5℃继续反应5小时，TLC显示反应结束。在此温度下，滴加甲醇(40毫升)，搅拌30分钟后，加入160毫升水，用2摩尔/升的氢氧化钠溶液调节反应液的pH值为7.0左右，减压浓缩。残余液加入300毫升乙酸乙酯，用2摩尔/升的盐酸调节pH到2.0左右。有机层依次用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，于45℃下减压浓缩，得白色固体58.3克。所得固体中，测得缬沙坦的光学纯度(ee％)为98.5％，含量(HPLC)为95％。该固体用乙酸乙酯重结晶，得缬沙坦纯品47.5克，收率77.8％。无色结晶，熔点116.3-117.2℃，比旋光度[α]D20-65.9°，光学纯度(ee％)99.8％。
实施例8.N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(1)，缬沙坦的制备在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000毫升反应瓶中，依次加入N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(59.5克)，二氧六环(550毫升)，甲醇(2.4克)，搅拌冷却到-10℃左右，滴加正戊酰氯(30.5克)以及吡啶(18.1克)和甲醇(8.2克)的混合物，控制反应液的pH值小于3.0；然后升温，在0～5℃继续反应5小时，TLC显示反应完成。在此温度下，加入甲醇(60毫升)，搅拌30分钟；加入200毫升水，用2摩尔/升的氢氧化钠溶液调节反应液的pH值为7.0左右，减压浓缩。残余液加入400毫升乙酸乙酯，用2摩尔/升的盐酸调节pH到2.0左右。有机层依次用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，于45℃下减压浓缩，得白色固体76.5克。所得固体中，测得缬沙坦的光学纯度(ee％)为98.1％，含量(HPLC)为94％。
权利要求
1.一种合成高光学纯度的缬沙坦的方法，其特征在于反应步骤包括反应式4和反应式5 反应式4 反应式5反应式4中，以四氮唑被保护过的2’-四氮唑基-4-溴甲基联苯(6)和羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)或其盐为原料，在碱性条件下合成四氮唑保护的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸酯(7)；中间体(7)在由有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在酸性条件下脱去保护基团，得到高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)；反应式5中，高光学纯度的N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)与正戊酰氯在低级脂肪醇存在下，在-20℃至40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0，酰化得缬沙坦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于四氮唑的保护基R1是在酸性条件下可以去除的保护基，R1可以选自三苯甲基、叔丁基中的任意一种；R1优选三苯甲基；羧酸的保护基R2可以选自如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、对硝基苯基的链烷基或芳基中的任意一种；R2优选甲基、异丙基、叔丁基中的任意一种；羧基被酯化保护的L-缬氨酸(5)的盐，可以选自如缬氨酸酯(5)的盐酸盐、硫酸盐的无机酸盐中的任意一种，也可以选自如缬氨酸酯(5)的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐的有机酸盐中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体(7)在由有机溶剂与水组成的混合溶剂中，在酸性条件下脱去的保护基团，是四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于中间体(7)在酸性条件下先脱去四氮唑上的保护基R1，得到中间体(9)；中间体(9)再在酸性条件下脱去羧酸保护基R2。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于中间体(7)在酸性条件下采用一锅法，脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的酸性条件可以选用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸中的任意一种来达到；也可以选用有机酸，如甲磺酸、醋酸中的任意一种来达到；优选的无机酸为盐酸、氢溴酸中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于酸的用量(毫升)为中间体(7)(克)的1至20倍，优选2至10倍。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、甲醇、乙睛、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种；优选的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氧六环或THF中的任意一种；混合溶剂的用量(毫升)为中间体(7)(克)的2至20倍，优选3至10倍。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于脱去四氮唑上的保护基R1和羧酸保护基R2的反应温度为-20℃至150℃，优选20℃至100℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于酰化反应是在低级脂肪醇存在下，在-20℃至40℃的温度范围内，滴加有机碱，控制反应体系pH值在1.5至5.0范围内进行的；所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种；有机碱与正戊酰氯的当量比为0.8∶1至0.98∶1。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于正戊酰氯的用量(以当量数计算)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)当量数的1.1至3.0倍，优选1.3至2倍。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于低级脂肪醇选自甲醇、乙醇中的任意一种；低级脂肪醇可以分批加入，也可以一次性加入；低级脂肪醇的用量(毫升)为N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酸(8)(克)的0.1至5倍，优选0.5至3倍。
全文摘要
本发明涉及一种高光学纯度的N－[[2’－(1H－四氮唑－5－基)－(1，1’－二苯基)－4－基]－甲基]－L－缬氨酸合成方法，以及以其为原料合成高光学纯度的缬沙坦合成反应。以四氮唑被保护过的2’－四氮唑基－4－溴甲基联苯和羧基被酯化保护的L－缬氨酸(或其盐)为原料，经亲核取代，酸性条件下脱保护反应，得到高光学纯度的N－[[2’－(1H－四氮唑－5－基)－(1，1’－二苯基)－4－基]－甲基]－L－缬氨酸；再在低级脂肪醇存在下，与正戊酰氯在－20℃至40℃的温度范围内，控制pH值在1.5至5.0范围内缩合得缬沙坦。
文档编号C07D257/04GK1844110SQ20051013040
公开日2006年10月11日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年12月9日
发明者屠勇军, 张毅, 程荣德 申请人:浙江天宇药业有限公司