专利名称：放射性酪氨酸衍生物、其制造方法、包含放射性酪氨酸衍生物的正电子成像用标识剂和肿 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射性酪氨酸衍生物、其制造方法、包含放射性酪氨酸衍生物的正电子成像用标识剂和肿瘤的恶性度评价药剂、以及肿瘤的检测方法。
背景技术：
根据PET(正电子发射断层成像，Positron Emission Tomography)的肿瘤诊断，是利用肿瘤组织与正常组织相比较急速地增殖这样的现象。例如，现在临床上最广泛使用的[18F]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下简称[18F]FDG)是葡萄糖的类似物，其利用了[18F]FDG的局部存在反映能量代谢的事实。此外，天然型氨基酸的衍生物L-[11C]蛋氨酸(以下简称L-[11C]Met)也用于利用PET的肿瘤诊断，其利用了L-[11C]Met的局部存在反映氨基酸代谢的事实(例如，参照非专利文献1)。
非专利文献1核医学期刊(The Journal of Nuclear Medicine)1991年，32卷，6号，p1211-1218非专利文献2核医学期刊(The Journal of Nuclear Medicine)1999年，40卷，1号，p205-212非专利文献3核医学期刊(The Journal of Nuclear Medicine)1999年，40卷，8号，p1367-137
发明内容但是，由于[18F]FDG也在炎症部位等聚集，所以对肿瘤的特异性并不一定高。此外，在放射线治疗的效果判定中使用[18F]FDG时，由于在刚治疗后显示被认为是由炎症引起的暂时性的[18F]FDG的上升，所以在治疗后不经过1个月以上的话就不能使用。因此，[18F]FDG并不适合用于治疗效果的判定。另一方面，L-[11C]Met虽然对脑肿瘤等一部分肿瘤诊断有效，但存在对于肿瘤自身的特异性低这样的问题。
所以，本发明的目的在于提供对于肿瘤的特异性高的正电子成像用标识化合物，和能够在早期进行治疗效果的判定标识化合物。
为了达到上述目的，本发明提供用式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。
(式中，R1表示选自-11CH3、-11CH2CH3、-CH218F以及-CH2CH2CH218F的基。)在这里，R1为-11CH3的化合物是O-[11C]甲基-D-酪氨酸(以下简称D-[11C]MT)，R1为-CH218F的化合物是O-[18F]氟代甲基-D-酪氨酸(以下简称D-[18F]FMT)。此外，R1为-11CH2CH3的化合物是O-[11C]乙基-D-酪氨酸(以下简称D-[11C]ET)，R1为-CH2CH2CH218F的化合物是O-[18F]氟代丙基-D-酪氨酸(以下简称D-[18F]FPT)。
作为类似于这些放射性酪氨酸衍生物的化合物，已知有用式(III)表示的O-[18F]氟代乙基-D-酪氨酸(以下简称D-[18F]FET)(例如，参照非专利文献2和3)。
但是，由于D-[18F]FET的血脑屏障透过性低，向癌细胞的掺入少、不聚集在肿瘤组织中，所以被认为不能用于肿瘤的成像中(例如，参照非专利文献2和3)。
但是，本发明者们发现，用式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物或其医学上可接受的盐，与在非专利文献2和3中记载的举动完全不同，充分聚集在肿瘤组织中，而且对肿瘤组织具有特异性地聚集的性质，明确了其可以作为PET用标识化合物使用。
并且，这样的具有优异的特性的用式(I)表示的放射线酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，可以通过将D-酪氨酸烷基化或氟烷基化而有效且可靠地得到。
此外，本发明还提供包含用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐的正电子成像用标识剂。
(式中，R2表示选自-11CH3、-11CH2CH3、-CH218F、-CH2CH218F以及-CH2CH2CH218F的基。)不仅仅是用式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物，用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物也会充分聚集在肿瘤组织处，且对肿瘤组织具有特异性地聚集的性质，所以可以用作PET用标识化合物。
此外，本发明还提供包含由式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐的肿瘤的恶性度评价药剂。由式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，由于根据肿瘤的增殖速度而对肿瘤的聚集度不同，所以也可以作为肿瘤的恶性度评价药剂使用。由于由式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物与[18F]FDG不同，不易受到炎症的影响，所以可以在治疗后迅速用于判定治疗效果。
本发明还提供一种肿瘤的检测方法，其包括将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐向被检测体给药的工序；测定每个被检测体的组织的放射线量的工序；通过对每个组织的放射线量的比较，将放射线量相对大的组织作为形成了肿瘤的组织而检测出的检测工序。可以利用由式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐不易聚集于正常组织，而容易聚集于肿瘤组织的特点来进行肿瘤的检测。在检测工序中，优选以血液放射线量为基准，将放射线量相对大的组织作为形成了肿瘤的组织而检测出。这是因为，通过以血液的放射线量为基准，可以明确正常组织与肿瘤组织的差异。
本发明可以提供对肿瘤的特异性高的作为正电子成像用标识剂有用的化合物，和对肿瘤的特异性高的作为能够在早期判定治疗效果的标识剂有用的化合物。
图1是表示L-和D-[11C]Met在各脏器中的聚集量的图。在(a)中以SUV表示聚集量，在(b)中以SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。
图2是表示L-和D-[11C]MT在各脏器中的聚集量的图。在(a)中以SUV表示聚集量，在(b)中以SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。
图3是表示L-和D-[18F]FMT在各脏器中的聚集量的图。在(a)中以SUV表示聚集量，在(b)中以SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。
图4是表示将L-和D-[11C]Met给药时的平面测量的结果的图。
图5是表示将L-和D-[11C]MT给药时的平面测量的结果的图。
图6是表示将L-和D-[18F]FMT给药时的平面测量的结果的图。
图7是表示HeLa移植后的经过日数与肿瘤体积的关系的图。
图8是表示各化合物在血液和肿瘤中的聚集量(SUV)的图。
图9是表示各化合物在肿瘤中的聚集量(SUV(脏器)/SUV(血液))的图。
图10是表示L-和D-[11C]ET在各脏器中的聚集量的图。聚集量以SUV(脏器)/SUV(血液)表示。
图11是表示L-和D-[18F]FET在各脏器中的聚集量的图。聚集量以SUV(脏器)/SUV(血液)表示。
图12是表示L-和D-[18F]FPT在各脏器中的聚集量的图。聚集量以SUV(脏器)/SUV(血液)表示。
图13是表示各化合物在肿瘤中的聚集量(SUV(脏器)/SUV(血液))的图。
符号说明1…肿瘤部位。
具体实施例方式
以下，详细说明本发明的优选实施方式。
首先，对本发明的放射性酪氨酸衍生物进行说明。本发明的放射性酪氨酸衍生物用式(I)表示。由于这些衍生物在肿瘤组织中充分聚集，且具有对肿瘤组织特异性地聚集的性质，所以作为正电子成像用标识剂是有用的。此外，由于这些衍生物对肿瘤的聚集度根据肿瘤的增殖速度而变化，所以作为肿瘤的恶性度评价药剂也是有用的。
用式(I)表示的化合物可以通过D-酪氨酸的烷基化或氟烷基化合成。以下以D-[11C]MT和D-[18F]FMT为例对合成方法进行说明。
D-[11C]MT可以通过D-酪氨酸的甲基化合成。作为用于甲基化的试剂，例如，可以举出[11C]氯代甲烷、[11C]溴代甲烷、[11C]碘代甲烷等的[11C]卤化甲烷或[11C]三氟甲基磺酸甲酯(Methyl Triflate)等。其中，[11C]碘代甲烷和[11C]三氟甲基磺酸甲酯，由于反应性高可在短时间内高收率地合成D-[11C]MT，所以特别优选。这些试剂可以通过公知的方法(例如Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，Vol.46，p555-566(2003)中记载的方法)来合成。
只要是在与起始原料不反应的条件下进行溶解，对反应溶剂就没有特别限定，例如，可以使用二甲基亚砜等。反应结束后可以通过反相HPLC精制粗生成物，从而得到D-[11C]MT。
D-[18F]FMT可通过D-酪氨酸的氟甲基化来合成。作为用于氟甲基化的试剂，例如，可以举出[18F]FCH2Br或[18F]三氟甲基磺酸氟代甲酯等。这些试剂由于反应性高可在短时间内高收率地合成D-[18F]FMT。这些试剂可以通过公知的方法(例如Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals，Vol.46，p555-566(2003)中记载的方法)来合成。
只要是在与起始原料不反应的条件下进行溶解，对反应溶剂就没有特别限定，例如，可以使用二甲基亚砜等。反应结束后可以通过反相HPLC精制粗生成物，从而得到D-[18F]FMT。
同样地，通过由[11C]碘代乙烷等将D-酪氨酸乙基化，可以合成D-[11C]ET。此外，通过由[18F]FCH2CH2CH2OTs(Ts对甲苯磺酰基)等将D-酪氨酸氟丙基化，可以合成D-[18F]FPT。
作为本发明的放射性酪氨酸衍生物的药学上可接受的盐，例如，可以举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、钙盐、胺盐(二乙基胺盐等)等。此外，还可以举出盐酸盐、溴化氢盐、硫酸盐和硫酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。
接着对本发明的正电子成像用标识剂进行说明。本发明的正电子成像用标识剂包含用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。由于这些衍生物在肿瘤组织中充分聚集，且具有对肿瘤组织特异性地聚集的性质，所以作为正电子成像标识剂是有用的。
用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物的合成，可以通过按照D-[11C]MT和D-[18F]FMT的合成方法的方法来进行。此外，也可以利用The Journal of Nuclear Medicine，Vol.40，No.1，pp205-212，1999中记载的方法。
作为药学上可接受的盐，例如，可以举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、钙盐、胺盐(二乙基胺盐等)等。此外，还可以举出盐酸盐、溴化氢盐、硫酸盐和硫酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。
使用用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物的PET测量可以是，例如，将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物向被试验者给药，使用PET系统(例如，浜松光子学株式会社制造，PPIS-4800)进行PET测量。在PET系统中检测出，通过由给药的放射性酪氨酸衍生物具有的释放核素(11C或18F)释放出的正电子与周围的物质构成电子的结合而发出的湮没光子、即γ射线。而且，根据需要由图像再构成软件处理所得的测量数据，还可以得到成像图像。
用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物，由于聚集在肿瘤组织中的另一方面向正常组织的聚集低，所以通过测定γ射线量或解析成像图像，可以特定用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物聚集的场所，可以判定在那里形成有肿瘤。
接着对本发明的肿瘤的恶性度评价药剂进行说明。本发明的肿瘤的恶性度评价药剂包含用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。由于这些衍生物向肿瘤的聚集度根据肿瘤的增殖速度而不同，所以作为肿瘤的恶性度评价药剂是有用的。
使用由用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物的肿瘤的恶性度的评价可以通过以下的方法进行。将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物向被试验者给药，通过与前述的方法同样的方法进行PET测量。可以通过解析肿瘤部位的γ射线量或成像图像来评价其肿瘤的恶性度。也就是说，由于用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物具有容易对增殖速度快的肿瘤组织聚集的性质，所以当γ射线量大时可以判定恶性度高(增殖速度快)。
通过在放射线治疗等的治疗前后进行使用本发明的肿瘤恶性度的评价药剂的PET测量，可以判定治疗效果。即，如果肿瘤部位的γ射线量在治疗后降低，则可以判定可以抑制肿瘤的增殖速度具有充分的治疗效果。
最后，对本发明的肿瘤的检测方法进行说明。本发明的肿瘤的检测方法包括将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐向被检测体给药的工序；测定每个被检测体的组织的放射线量的工序；通过比较每个组织的放射线量，将放射线量相对大的组织作为形成有肿瘤的组织而检测出的检测工序。
为了进行肿瘤的检测，首先，将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物向被检测体给药。给药方法通常为静脉内给药。接着，测定被检测体的每个组织的放射线量。放射线量的测定可以通过上述的PET测量来进行。接着通过比较每个组织的放射线量，将放射线量相对大的组织作为形成有肿瘤的组织而检测出。进行比较时，优选使用SUV(标准摄取值，Standardized Uptake Value)，特别优选使用以血液的放射线量为基准的相对值SUV(组织)/SUV(血液)。此外，也可以由成像图像确定相对放射线量大的组织。
实施例以下，列举实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1D-[11C]MT的合成)首先，用以下方法合成[11C]碘代甲烷。使用回旋加速器，向填充在靶子的氮气照射质子束(18MeV，20μA)从而生成[11C]二氧化碳气。将生成的[11C]二氧化碳气吹入冷却的0.1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.5mL)中，将[11C]二氧化碳气还原为[11C]甲醇。在该溶液中加入0.5mL氢碘酸，生成[11C]碘代甲烷。
在D-酪氨酸(1mg)中加入10％氢氧化钠水溶液(4.41μl)，再加入二甲基亚砜(0.3mL)作为原料溶液。吹入由上述方法生成的[11C]碘代甲烷并收集后，密闭反应容器，在80℃下进行3分钟反应。对粗生成物在以下条件下进行HPLC，分取保留时间8分钟的放射能峰组分，在减压下进行浓缩而精制D-[11C]MT。
HPLC条件柱YMC-Pack ODS-A(10×250mm)(株式会社YMC)流动相 乙醇∶醋酸∶水＝100∶25∶875流速4mL/min检测波长280nm。
通过将浓缩而得到的残渣再溶解在生理食盐水3mL中，且用0.22μm的膜过滤器灭菌过滤，得到2～5GBq的D-[11C]MT的生理食盐水溶液(放射化学纯度97％以上)。
(实施例2D-[18F]FMT的合成)首先，通过与在Radiation and Isotopes，Vol.57，pp347-352，2002中记载的方法同样的方法来合成[18F]FCH2Br。
在D-酪氨酸(1mg)中加入10％氢氧化钠水溶液(4.41μl)，再加入二甲基亚砜(0.3mL)作为原料溶液。吹入由上述方法生成的[18F]FCH2Br并收集后，密闭反应容器，在80℃下进行5分钟反应。对粗生成物在以下条件下进行HPLC，分取保留时间9分钟的放射能峰组分，在减压下进行浓缩而精制D-[18F]FMT。
HPLC条件柱YMC-Pack ODS-A(10×250mm)(株式会社YMC)流动相 乙醇∶醋酸∶水＝100∶25∶875流速4mL/min检测波长280nm。
通过将浓缩而得到的残渣再溶解在生理食盐水3mL中，用0.22μm的膜过滤器灭菌过滤，得到1～3GBq的D-[18F]FMT的生理食盐水溶液(放射化学纯度97％以上)。
(比较例1O-[11C]甲基-L-酪氨酸(L-[11C]MT)的合成)使用L-酪氨酸代替D-酪氨酸作为原料，用与实施例1中记载的方法同样的方法来进行L-[11C]MT的合成。
(比较例2O-[18F]氟甲基-L-酪氨酸(D-[18F]FMT)的合成)使用L-酪氨酸代替D-酪氨酸作为原料，用与实施例1中记载的方法同样的方法来进行D-[18F]FMT的合成。
(比较例3～7其它已知的PET标识化合物的合成)L-和D-[11C]Met(比较例3和4)是以在The Journal of NuclearMedicine，Vol.28pp1037-1040，1987中记载的方法合成的。[18F]FDG(比较例5)是以在The Journal of Nuclear Medicine，Vol.27 pp235-238，1986中记载的方法合成的。[11C]胆碱(比较例6)是以在The Journal ofNuclear Medicine，Vol.38 pp842-847，1997中记载的方法合成的。3′-脱氧-3′-[18F]氟代胸苷([18F]FLT；比较例7)是以Journal of Radioanalyticaland Nuclear Chemistry，Vol.243 pp843-846，2000中记载的方法合成的。
(试验例1担癌小鼠中的脏器分布测量)将人子宫颈癌细胞HeLa(Cell Strain15S3D)5×106个移植到7周龄的裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu，CLEA Japan，Inc.)的大腿皮下。在移植2周后，将实施例1～2的化合物和比较例1～7的化合物(实施例1及比较例1、3、4和6为10MBq，实施例2及比较例2、5和7为1MBq)通过尾静脉给药。给药1小时后将小鼠断头，取出各脏器(血液、心脏、肺、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉、骨、小肠、消化管、胰脏、脑和肿瘤)。用自动伽玛(γ)粒子计数管(automatic gamma counter)测定各脏器的放射能，测定各脏器的重量，求出给药化合物的聚集量的指标SUV(标准摄取值，Standardized Uptake Value)。进一步，为了修正聚集量，求出将各脏器的SUV除以血液的SUV的SUV(脏器)/SUV(血液)。在图1～3中表示得到的结果。
图1是表示L-和D-[11C]Met在各脏器中的聚集量的图。在图1(a)中用SUV表示聚集量，在图1(b)中用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从图1(b)所示的结果可知，虽然可以看到L-和D-[11C]Met对肿瘤的聚集，但其对正常组织(特别是肝脏、肾脏、脾脏、肠和胰脏)的聚集也高。由此可知，由于对肿瘤的特异性低，L-和D-[11C]Met不适合用于肿瘤诊断。
图2是表示L-和D-[11C]MT在各脏器中的聚集量的图。在图2(a)中用SUV表示聚集量，在图2(b)中用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从图2(b)所示的结果可知，在看到L-和D-[11C]MT对肿瘤的聚集的同时，另一方面其对胰脏以外的正常组织的聚集低，对肿瘤特异性地聚集。并且可知，相比于L体，D体的肿瘤的SUV(脏器)/SUV(血液)高，此外，用SUV(脏器)/SUV(血液)表示的对胰脏的聚集相对于对肿瘤的聚集的比值，D-体的比值更低于L-体的比值。所以给出了如下启示相比于L体，D体更可以作为优异的肿瘤诊断药而予以利用。
图3是表示L-和D-[18F]FMT在各脏器中的聚集量的图。在图3(a)中用SUV表示聚集量，在图3(b)中用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从图3(b)所示的结果可知，在看到L-和D-[11C]MT对肿瘤的聚集的同时，另一方面其对胰脏以外的正常组织的聚集低，对肿瘤特异性地聚集。并且可知，相比于L体，D体的肿瘤的SUV(脏器)/SUV(血液)高，且对肿瘤的特异性特别高。所以给出了如下启示相比于L体，D体更可以作为优异的肿瘤诊断药而予以利用。
(试验例2担癌小鼠中的平面测量)对于与试验例1同样地移植了HeLa的裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu)将实施例1～2的化合物和比较例1～7的化合物(2.5MBq)通过尾静脉给药。测量是使用Planer Imaging System(浜松光子学株式会社制造，PPIS-4800)，从化合物给药之后以1分×60帧地实施60分钟，用每10帧累积的画像表示。在图4～6中表示各给药化合物的通过平面计量得到的结果。
图4是表示将L-和D-[11C]Met给药时的平面计量的结果的图。显然，虽然确认了L体和D体都对肿瘤部位聚集，但其对正常组织的聚集明显更强，不适合作为肿瘤的成像。
图5是表示将L-和D-[11C]MT给药时的平面计量的结果的图。确认了L体和D体都对肿瘤部位聚集。此外，还确认了D体比L体对肿瘤更特异性地聚集。
图6是表示将L-和D-[18F]FMT给药时的平面计量的结果的图。确认了L体和D体都对肿瘤部位聚集。此外，也确认了D体比L体对肿瘤更特异性地聚集。
(试验例3肿瘤的增殖速度与正电子成像用标识化合物的聚集度的关系)向裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu)移植细胞增殖速度不同的HeLa细胞，研究将实施例1～2的化合物和比较例1～7的化合物给药时对肿瘤的聚集。将HeLa-K(Cell Strain15S3D)5×106个、HeLa-B(人类科学研究资源库JCRB9004)2×107个移植到雌性BALB/cA Jcl-nu裸小鼠(HeLa-K7周龄，HeLa-B5周龄)的大腿皮下。HeLa-K移植小鼠是在移植2周后，HeLa-B移植小鼠是在移植在4周后，并且，分别在9周龄时，将它们用于实验。为了观察担癌小鼠中的各标识化合物的聚集与肿瘤组织的增殖速度的关系，连日测量肿瘤的大小。倍增时间(doubling timeDT)的计算是用Schwartz提出的计算式DT＝t×log2(V1/V0)算出的。并且t表示肿瘤体积从V0(mm3)到变为V1(mm3)的天数，体积(mm3)是从肿瘤的长径由1/2×length(mm)×width2(mm2)计算出的。图7是表示HeLa移植后的经过天数与肿瘤体积的关系的图表。从图7可知，HeLa-K是增殖速度快的癌细胞，HeLa-B是增殖速度慢的癌细胞。此外，由图7算出HeLa-K和HeLa-B的倍增时间的结果，分别为4.4天和11.0天。
对移植了HeLa-K和HeLa-B的裸小鼠，将[18F]FDG、[11C]胆碱、[18F]FLT、L-和D-[11C]Met以及L-和D-[11C]MT通过尾静脉给药([18F]FDG和[18F]FLT为1MBq，[11C]胆碱、L-和D-[11C]Met、以及L-和D-[11C]MT为10MBq)，在给药1小时后将小鼠断头，取出血液和肿瘤。用自动伽玛(γ)粒子计数管测定血液和肿瘤的放射能，测定重量，求出SUV。并且，为了修正聚集量，求出将各脏器的SUV除以血液的SUV的SUV(脏器)/SUV(血液)。在图8和图9中表示得到的结果。
图8和9是表示各化合物的血液和肿瘤中的聚集量的图。在图8中用SUV表示聚集量，在图9中用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从图9所示的结果可知，D-[11C]MT的聚集由于增殖快的HeLa-K而大量地聚集。由于增殖速度不同而引起的聚集度的不同，显著大于L-[11C]MT或D-[11C]Met。此外，在[18F]FDG和L-[11C]Met中未检测出由于增殖速度的不同而引起的聚集度的不同。
可以检测出由于聚集度的不同而引起的增殖速度的不同这一事实，给出了如下启示在由于显示治疗效果而导致肿瘤的增殖速度降低时可以观察到其变化。所以可以认为D-[11C]MT相比于现有的标识化合物在肿瘤的治疗效果判定方面更优异。
(实施例3D-[11C]ET的合成)首先，通过与在Applied Radiation and Isotopes，Vol.50，pp693-697，1999中记载的方法同样的方法合成[11C]碘代乙烷。
在D-酪氨酸(1mg)中加入10％氢氧化钠水溶液(4.41μl)，再加入二甲基亚砜(0.3mL)作为原料溶液。吹入由上述方法生成的[11C]碘代乙烷并收集后，密闭反应容器，在80℃下进行3分钟反应。对粗生成物在以下条件下进行HPLC，分取保留时间13分钟的放射能峰组分，在减压下进行浓缩而精制D-[11C]ET。
HPLC条件柱YMC-Pack ODS-A(10×250mm)(株式会社YMC)流动相 乙醇∶醋酸∶水＝120∶25∶855流速4mL/min检测波长280nm。
通过将浓缩而得到的残渣再溶解在生理食盐水3mL中，用0.22μm的膜过滤器灭菌过滤，得到0.8～1.5GBq的D-[11C]ET的生理食盐水溶液(放射化学纯度99％以上)。
(实施例4D-[18F]FET的合成)首先，通过与在Synapse，Vol.54，pp37-45，2004中记载的方法同样的方法合成[18F]FCH2CH2OTs。
在D-酪氨酸(3mg)中加入10％氢氧化钠水溶液(13.2μl)，再加入二甲基亚砜(0.3mL)作为原料溶液。在由上述方法生成的[18F]FCH2CH2OTs中加入原料溶液，密闭反应容器，在125℃下进行10分钟反应。对粗生成物在以下条件下进行HPLC，分取保留时间9分钟的放射能峰组分，在减压下进行浓缩而精制D-[18F]FET。
HPLC条件柱YMC-Pack ODS-A(10×250mm)(株式会社YMC)流动相 乙醇∶醋酸∶水＝100∶25∶875流速4mL/min检测波长280nm。
通过将浓缩而得到的残渣再溶解在生理食盐水3mL中，用0.22μm的膜过滤器灭菌过滤，得到0.5～2GBq的D-[18F]FET的生理食盐水溶液(放射化学纯度99％以上)。
(实施例5D-[18F]FPT的合成)首先，在原料中使用TsOCH2CH2CH2OTs，通过与在Synapse，Vol.54，pp37-45，2004中记载的方法同样的方法来合成[18F]FCH2CH2CH2OTs。
在D-酪氨酸(3mg)中加入10％氢氧化钠水溶液(13.2μl)，再加入二甲基亚砜(0.3mL)作为原料溶液。在由上述方法生成的[18F]FCH2CH2CH2OTs中加入原料溶液，密闭反应容器，在125℃下进行10分钟反应。对粗生成物在以下条件下进行HPLC，分取保留时间17分钟的放射能峰组分，在减压下进行浓缩而精制D-[18F]FPT。
HPLC条件柱YMC-Pack ODS-A(10×250mm)(株式会社YMC)流动相 乙醇∶醋酸∶水＝120∶25∶855流速4mL/min检测波长280nm。
通过将浓缩而得到的残渣再溶解在生理食盐水3mL中，用0.22μm的膜过滤器灭菌过滤，得到0.2～0.6GBq的D-[18F]FPT的生理食盐水溶液(放射化学纯度99％以上)。
(比较例8O-[11C]乙基-L-酪氨酸(L-[11C]ET)的合成)使用L-酪氨酸取代D-酪氨酸作为原料，以与在实施例3中记载的方法同样的方法进行L-[11C]ET的合成。
(比较例9O-[18F]氟代乙基-L-酪氨酸(L-[18F]FET)的合成)使用L-酪氨酸取代D-酪氨酸作为原料，以与在实施例4中记载的方法同样的方法进行L-[18F]FET的合成。
(比较例10O-[18F]氟代丙基-L-酪氨酸(L-[18F]FPT)的合成)使用L-酪氨酸取代D-酪氨酸作为原料，以与在实施例5中记载的方法同样的方法进行L-[18F]FPT的合成。
(试验例4担癌小鼠中的脏器分布计量)用与试验例1同样的方法测量实施例3～5和比较例8～10的化合物的脏器分布。在图10～12中表示所得的结果。
图10是表示L-和D-[11C]ET在各脏器中的聚集量的图。用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从结果可知，在看到L-和D-[11C]MT对肿瘤的聚集的同时，另一方面其对胰脏以外的正常组织的聚集低，对肿瘤特异性地聚集。并且可知，D体的肿瘤的SUV(脏器)/SUV(血液)与L体相比为相同程度，此外，用SUV(脏器)/SUV(血液)表示的对胰脏的聚集相对于对肿瘤的聚集的比值，D-体的比值更低于L-体的比值。所以给出了如下启示相比于L体，D体更可以作为优异的肿瘤诊断药而予以利用。
图11是表示L-和D-[18F]FET在各脏器中的聚集量的图。用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从结果可知，在看到L-和D-[18F]FET对肿瘤的聚集的同时，另一方面其对胰脏以外的正常组织的聚集低，对肿瘤特异性地聚集。并且可知，相比于L体，D体的肿瘤的SUV(脏器)/SUV(血液)高，对于肿瘤的特异性特别高。此外，用SUV(脏器)/SUV(血液)表示的对胰脏的聚集相对于对肿瘤的聚集的比值，D-体的比值更低于L-体的比值。所以给出了如下启示相比于L体，D体更可以作为优异的肿瘤诊断药而予以利用。
图12是表示L-和D-[18F]FPT在各脏器中的聚集量的图。用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从该结果可知，在看到L-和D-[18F]FPT对肿瘤的聚集的同时，另一方面其对胰脏和骨以外的正常组织的聚集低，对肿瘤特异性地聚集。并且可知，D体的肿瘤的SUV(脏器)/SUV(血液)与L体的相比为相同程度，此外，用SUV(脏器)/SUV(血液)表示的对胰脏的聚集相对于对肿瘤的聚集的比值，D-体的比值更低于L-体的比值。所以给出了如下启示相比于L体，D体更可以作为优异的肿瘤诊断药而予以利用。
(试验例5肿瘤的增殖速度与正电子成像用标识化合物的聚集度的关系)对移植了HeLa-K和HeLa-B的裸小鼠，将L-和D-[11C]ET、L-和D-[18F]FMT、L-和D-[18F]FET、以及L-和D-[18F]FPT通过尾静脉给药(L-和D-[11C]ET为10MBq，其它为1MBq)，在给药1小时后将小鼠断头，取出血液和肿瘤。用自动伽玛(γ)粒子计数管测定血液和肿瘤的放射能，测定重量，求出SUV。进一步，为了修正聚集量，求出将肿瘤的SUV除以血液的SUV得到的SUV(脏器)/SUV(血液)。在图13中表示得到的结果。
图13是表示各化合物在肿瘤中的聚集量的图。用SUV(脏器)/SUV(血液)表示聚集量。从该结果可知，全部化合物的聚集在增殖快的HeLa-K上更大量地聚集。由于D-[18F]FMT的增殖速度不同而引起的聚集度的不同，显著大于D-[18F]FMT。所以可以认为这些化合物相比于现有的标识化合物在肿瘤的治疗效果判定方面更优异。
产业上的可利用性根据本发明，可以进行通过PET的肿瘤诊断，特别是可以在早期判定放射线治疗等的治疗效果。
权利要求
1.用式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐， 式中，R1表示选自-11CH3、-11CH2CH3、-CH218F和-CH2CH2CH218F的基。
2.如权利要求1所述的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐的制造方法，其特征在于，将D-酪氨酸或其药学上可接受的盐烷基化或氟烷基化。
3.包含用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐的正电子成像用标识剂， 式中，R2表示选自-11CH3、-11CH2CH3、-CH218F、-CH2CH218F和-CH2CH2CH218F的基。
4.包含用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐的肿瘤的恶性度评价药剂。
5.一种肿瘤的检测方法，其特征在于，包括将用式(II)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐向被检测体给药的工序，测定被检测体的每个组织的放射线量的工序，通过比较每个组织的放射线量，将放射线量相对大的组织作为形成有肿瘤的组织而检测出的检测工序。
6.如权利要求5所述的肿瘤的检测方法，其特征在于，在检测工序中，以血液的放射线量为基准，将放射线量相对大的组织作为形成有肿瘤的组织而检测出。
全文摘要
本发明提供用式(I)表示的放射性酪氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。(式中，R
文档编号C07B59/00GK1950329SQ20058001461
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月25日 优先权日2004年5月28日
发明者佐藤谦吾, 塚田秀夫 申请人:浜松光子学株式会社