芳烷氨基取代的喹唑啉类似物的制作方法

专利名称：芳烷氨基取代的喹唑啉类似物的制作方法
技术领域：
本本发明大致为关于具有医药适用性质的芳烷氨基取代的喹唑啉类似物。本发明并述及使用此等化合物于治疗与辣椒素受体活化作用相关情况的用途，用于鉴定其它与辣椒素受体结合的药剂的用途，及用于作为辣椒素受体检测与定位的探针的用途。
背景技术：
疼痛感觉，或伤害感觉，系受一种称为″伤害感受器(nociceptor)″的特殊性感觉神经元的周边末端调节。有多种物理与化学刺激会诱发哺乳动物的此等神经元活化，引起可能有害刺激的辨识。然而，伤害感受器活化作用的不当或过度，会导致使人受尽折磨的急性或慢性疼痛。
神经病变性疼痛涉及没有刺激时的疼痛讯号传递，典型地系由神经系统受损所致。大多数情况下，此等疼痛被认为系因周边系统受到初次伤害后(例如经由直接伤害或全身性疾病)造成周边与中枢神经系统敏化所致。神经病变性疼痛典型为灼热、尖锐痛，而且其强度不但不会减缓，有时还可能随着诱发所述疼痛的初次伤害或疾病的恶化更形磨人。
现存对神经病变性疼痛的处理法大多无效。鸦片(如吗啡)为强力的止痛剂，但由于其不良副作用而使其适用性受限，如生理性成瘾及戒断特性，及呼吸抑制、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经病变性疼痛经常对传统类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素激导性促效剂氯压定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂的用量，但此等制剂经常因副作用而无法耐受。
过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，似乎可选择性地作用在咸信可介导疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素的反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，因而使得周边伤害感受器对一种或多种刺激最后达到去敏感性。由动物研究可见，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择性信道而激活C纤维膜去极化。
同样具有类香草醇(vanilloid)部份基团的辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)系用于说明辣椒素与此等相关刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物(辣椒素受体阻断剂(capsazepine))的竞争性抑制(进而撷抗)，亦受非选择性阳离子信道阻断剂钌红抑制，此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大鼠与人类的背根神经节细胞(dorsal rootganglion cells)选殖出类香草醇受体。所判别出的第一种类香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，系指此型的大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同源物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受体的小白鼠确认，此种小白鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体促效剂时，其开放阈值即下降。此辣椒素受体信道开放后，通常即自表现所述受体的神经元与其它附近神经元中释出发炎性，增加疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由依赖cAMP的蛋白质激的磷酸化反应，迅速去敏化反应。
由于其在周边组织中有对伤害感受器的去敏感化的能力，因此VR1促效剂类香草醇化合物已被用为局部麻醉剂。然而，投与促效剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其治疗用途。近来已有报告指出VR1拮抗剂(包括某些非类香草醇化合物)亦适用于治疗疼痛(参见例如2002年1月31日发布的PCT国际申请案公告案号WO 02/08221，及2003年7月31日发布的WO 03/062209)。
因此，需要一种会与VR1交互作用，但不会诱发VR1促效剂类香草醇化合物的初期疼痛感觉的化合物来治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛，及其它对辣椒素受体调节作用有反应的症状。本发明可符合此需求，并提供进一步的优点。

发明内容
本发明提供一种下面通式所示的芳烷氨基取代喹唑啉类似物及其医药上可接受的盐 式I式I中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立地选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立地选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立地选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)独立地选自氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立地选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合的5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立为N或CRa；Ra每次出现时各独立地选自氢、Rb或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，且所述碳环或杂环经0至4个独立地选自Rb的取代基取代；与Rb每次出现时，各自独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基；以上基团各自经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
某些方面中，式I的化合物为VR1调节剂，且其于辣椒素受体结合性分析试验中的Ki不超过1微摩尔(micromolar)浓度、100纳摩尔(nanomolar)浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度及/或在测定辣椒素受体促效剂或拮抗剂活性分析试验中的EC50或IC50值不超过1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些具体实施例中，本文述及的VR1调节剂为VR1拮抗剂，且于辣椒素受体活化作用活体外分析试验中，没有可检测到的促效剂活性。
某些方面中，本文提供的化合物系经标记可检测的标记物(例如放射性标记或与萤光素共轭物)。
本发明进一步在其它态样提供医药组合物，其包含至少一种化合物(如，本文所提供的化合物或其医药上可接受的盐)与生理上可接受的基剂或赋形剂组合。
其它态样中，提供一种降低细胞辣椒素受体的钙传导的方法，其包括由表现辣椒素受体的细胞(例如神经)与本文说明的至少一种VR1调节剂以治疗上有效的浓度接触。此等接触可于活体内或于活体外进行。
进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法。某些此等态样中，抑制作用系于活体外进行。此等方法包括将本文所说明的至少一种VR1调节剂，于足以检测到抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与用量或浓度下，与辣椒素受体接触。其它此等态样中，辣椒素受体系在患者体内。此等方法包括使患者体内表现辣椒素受体的细胞接触至少一种本文所说明的VR1调节剂，其VR1所用的浓度为于活体外试验中足以检测到抑制类香草醇配位体对表现经选殖辣椒素受体细胞的结合，因此抑制类香草醇配位体对患者体内的辣椒素受体的结合。
本发明尚提供一种治疗患者体内对辣椒素受体调节作用有反应的症状的方法，其包括对患者投予医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
其它态样中，提供一种为患者治疗疼痛的方法，其包括对罹患疼痛的患者投予医疗有效量的至少一种本文所说法明的VR1调节剂。
尚提出一种治疗患者的搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽与/或呃逆的方法，其包括对罹患(或有风险罹患)上述一种或多种症状的患者投与医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
本发明尚提供一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对肥胖患者投与医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
此方法复提供作为与辣椒素受体结合药剂的鉴定，其包括(a)将辣椒素受体与本文所说明有标记的VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合的有标记的VR1调节剂；(b)于无试验制剂存在下检测与已结合的有标记VR1调节剂含量相应的讯号；(c)将已结合的有标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)在试验制剂的存在下检测与已结合的有标记VR1调节剂含量相应的讯号；及(e)与步骤(b)所检测到的讯号比较，测定步骤(d)的讯号降低程度。
其它态样中，本发明提供一种决定样本中是否含有辣椒素受体的方法，其包括(a)将样本与本文所说明VR1调节剂于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；与(b)检测与辣椒素受体结合的VR1调节剂量。
本发明亦提供一种包装的医药制剂，其包含(a)含于容器中的本文所说明医药组合物；与(b)使用所述组合物治疗对辣椒素受体调节作用有反应的一种或多种症状的说明书，如疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与/或肥胖。
另一态样中，本发明提供一种制备本文所揭示化合物(包括中间物)的方法。
本发明此等与其它方面将可参考下列详细说明而了解。
具体实施例方式
如上述，本发明提供经取代的芳烷氨基取代喹唑啉类似物。此等化合物可用于活体外或活体内，依多种方式调节(最佳为抑制)辣椒素受体活性。
术语说明本文中通常采用标准命名法说明化合物。具有不对称中心的化合物(除非另有说明，否则)包括所有光学异构物与其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可能出现Z-与E-型，除非另有说明化合物的所有异构型均包括在本发明中。若化合物呈多种互变异构型时，所出示的化合物并不限于任一种特定互变异构物，而希望包括所有互变异构型。本文中某些化合物系以包括代号的通式说明(例如R1、A1、X)。除非另有说明，否则此等化学式中各代号的定义分别与其它代号独立，化学式中任何出现一次以上的代号每次出现时的定义亦分别独立。
术语″芳烷氨基取代的喹唑啉类似物″用于本文中指所有式I化合物，及本文所提供其它化学式的化合物。具核心结构 特别包括于芳烷氨基取代喹唑啉类似物的定义中的化合物 本文所出示化合物的″医药上可接受的盐类″为相关技艺习知适用于与人类或动物的组织接触，不会引起过度毒性，刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸或碱盐类。此等盐类包括如具碱性残基(如胺)的无机酸与有机酸盐类，及如具酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐类。明确的医药用盐类包括(但不限于)，酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸类如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，等等。同样地，医药上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂与铵。习此相关技艺的人士咸了解本文所提供化合物的其它医药上可接受的型式，包括彼等列于Remington’s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中的盐类。一般而言，医药上可接受的酸或碱盐可由包含碱性或酸性部份基团的母化合物依任何习知的化学方法制得。简言的，此等盐类的制法可将此等化合物的游离的酸或碱的型式与化学计量的适当碱或酸，于水或有机溶剂中，或于此二者的混合物中反应而制备；通常使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙 较佳。
咸了解，式I的各化合物可以，但不必要，配方为水合物、溶剂合物或非共价错化物。此外，多种不同结晶型及多态异构物(polymorph)均在本发明范围内。本文亦提供式I化合物的前药。″前药″为一种不一定完全符合本文所提供化合物结构式要求的化合物，但可在投予患者后，于活体内修饰，产生式I或本文所提供其它化学式的化合物。例如前药可为本文所提供化合物的醯化衍生物。前药包括其中羟基、胺或硫氢基键结在任何基团上的化合物，当投予哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、胺基或氢硫基。前药实例包括(但不限于)乙酸、甲酸、乙醇的磷酸及苯甲酸衍生物、以及本文所提供的化合物中的胺官能基。本文所提供化合物的前药制法可修饰化合物中的官能基，使的可裂解形成母化合物。
本文所采用术语″烷基″指直链或分支链的饱和脂系烃。烷基包括具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)与1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基与3-甲基戊基。″C0-C4烷基″指单一共价键(C0)或任何具1、2、3、4个碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指单一共价键或C1-C6亚烷基。″C0-C8烷基″指单一共价键或C1-C8亚烷基。在本文中的一些例子，特别指出烷基的取代基。例如，”氰C1-C6烷基”意指具有至少一CN取代基的C1-C6烷基。代表性的分支氰烷基团为C(CH3)2CN。
″亚烷基″指如上述定义的二价烷基。C0-C4亚烷基为单一共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基；及C0-C3亚烷基为单一共价键或具有1至3个碳原子的亚烷基(C1-C3亚烷基)。
″烯基″指直链或分支链烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基与C2-C4烯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″指直链或分支链或环状炔基，其包含一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为参键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基与C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。
″环烷基″为包含一个或多个饱和与/或部份饱和环的基团，其中所有环组员均为碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢 基、八氢茚基，及如上述的部份饱和基团，如环己烯基。某些环烷基为C3-C7环烷基，其中环包含3至7个环组员。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基利用氧桥连基附接。烷氧基包括C1-C6烷氧基与C1-C4烷氧基，其分别含有1至6个或1至4个碳原子。具体性的烷氧基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊氧基。同样地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基、或炔基经由硫桥连基附接。
术语″酮基″用于本文中指酮(keto)基(C＝O)。取代非芳香系碳原子的酮基可使-CH2-转化成-C(＝O)-。
术语″烷氧基羰基″指利用羰基附接的烷氧基(亦即通式结构为-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C-6与C1-C4烷氧基羰基，其烷基部份分别具有1至8、至6或至4个碳原子。
术语″烷醯基″指其中碳原子呈直链或分支排列的醯基(例如-(C＝O)-烷基)。烷醯基包括例如C2-C8烷醯基、C2-C6烷醯基与C2-C4烷醯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。″C1烷醯基″指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷醯基)均包括在术语″C1-C8烷醯基″的范围内。乙醯基为C2烷醯基。
本文所采用″烷醯氧基″指利用氧桥连基连结的烷醯基(亦即通式结构为-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷醯氧基包括C1-C8、C1-C6与C1-C4烷醯氧基，其烷基部份分别具有1至8、至6或至4个碳原子。
″烷基磺醯基″指式-(SO2)-烷基的基团，其中附接点为硫原子。烷基磺醯基包括C1-C6烷基磺醯基与C1-C4烷基磺醯基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲基磺醯基为一代表性的烷磺醯基。
″胺基磺醯基″指式-(SO2)-NH2烷基的基团，其中附接点为硫原子。术语″单-或双-(C1-C6烷基)胺基磺醯基″指式-(SO2)-N(R)2烷基的基团，其中附接点为硫原子，且其中一个R为C1-C6烷基而另一个R为氢或一个独立选择的C1-C6烷基。″烷酮″为其中碳原子呈直链或分支烷基排列的酮基。″C3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″与″C3-C4烷酮″分别指具有3至8、至6或至4个碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，″烷基醚″指直链或分支醚取代基。烷基醚基团包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚与C2-C4烷基醚，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。C2烷基醚的结构式为-CH2-O-CH3。″烷基胺基″指通式结构为NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可为相同或相异。此等基团包括例如单-与二-(C1-C8烷基)胺基，(其中各烷基可为相同或相异且可含1至8个碳原子)，及单-与二-(C1-C6烷基)胺基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用亚烷基连结的烷基胺基(亦即具有通式结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基为独立选择。此等基团包括，例如单-与二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基。其中各烷基可为相同或相异。″单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基″指利用单一共价键或C1-C4亚烷基连结的单-或二-(C1-C6烷基)胺基。代表性烷基胺基烷基如下 同样地，″单-或二-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基″指利用亚烷基连结的单-或二-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基。此等基团也包括(C1-C6烯基)(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基。代表性烷基胺基烷基如下 同样地，″烷基胺基烷基醚″用于本文中指利用烷基醚连基附接的烷基胺基(亦即通式结构为-烷基-O-烷基-NH-烷基或-烷基-O-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基为独立选择。此等基团包括，例如，单与双(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚，例如 术语″胺基羰基″指醯胺基团(亦即-(C＝O)NH2)。术语″单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基″指其中一或两个氢经C1-C8烷基取代的胺基羰基。若两个氢均取代，所取代的C1-C8烷基可为相同或相异。
术语″卤素″指氟、氯、溴或碘。
″卤烷基″为经一个或多个卤素取代的烷基(例如″卤C1-C8烷基″具有1至8个碳原子；″卤C1-C6烷基″具有1至6个碳原子)。卤烷基实例包括(但不限于)单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或-五氯乙基；与1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤烷基为三氟甲基与二氟甲基。术语″卤烷氧基″指利用氧桥连基附接的如上述卤烷基。″卤C1-C8烷氧基″具有1至8个碳原子。
位于两个字母或代号的间的短折线(″-″)系用于表示取代基的附接点。例如-CONH2系利用碳原子附接。
本文所用″杂原子″为氧、硫或氮。
″碳环″或″碳环基″包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(在本文中称为碳环)且不含杂环。除非另有说明，否则碳环中的各碳环可为饱和、部份饱和或芳香系。碳环通常具有1至3个稠合、侧接或螺的环；某些具体实施例中的碳环可具有一个环或两个稠合环。典型地，各环包含3至8个环组员(亦即C3-C8)；C5-C7环则出现在某些具体实施例中。包括稠合、侧接或螺环的碳环典型地包含9至14个环组员。某些代表性碳环为如上述环烷基。其它碳环为芳基(亦即包含至少一个芳香系碳环)。此等碳环包括例如苯基、 基、茀基、茚基与1，2，3，4-四氢- 基。
4至10员碳环(亦如C4-C10碳环所指)为具有一个环或两个稠合、侧接或螺环，其中环组员为4至10个。(C4-C10碳环)C1-C6烷基为利用C1-C6亚烷基连接的C4-C10碳环。同样地，(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚为利用C2-C6烷基醚连接的C4-C10碳环(如 ″杂环″或″杂环基″具有1至3个稠合、侧接或螺的环；其中至少一个为杂环(亦即一个或多个环原子为杂原子，其余环原子为碳原子)。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体实施例中，各杂环中每个环具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环组员(某些具体实施例中出示具有4或5至7个环组员的环)与典型含有9至14个环组员的包含稠合、侧接或螺的环的杂环。某些杂环包含硫原子作为环组员；某些具体实施例中，硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经多种，如所指定，的取代基取代。除非另有说明，否则杂环可为杂环烷基(亦即各环为饱和或部份饱和)或杂芳基(亦即基团中至少一个环为芳香系)。杂环可藉任何环或取代原子连结，以提供稳定的成品化合物。N-连结的杂环基系利用其组成氮原子连结。
杂环基包括例如全氢吖庚因基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基(与其中硫原子经氧化的变化基团)、三嗪基、与如本文所说明经1至4取代基取代的上述任何基团。
″杂环C0-C6烷基″为利用单一共价键或C1-C6亚烷基连结的杂环。(4至10员杂环)C1-C6烷基为利用具1至6个碳原子的亚烷基连结的4至10员杂环。同样地，(4至10员杂环)C2-C6烷基醚为利用具2至6个碳原子的烷基醚连结的4至10员杂环。
本文所采用″取代基″指共价键结所需分子中原子的分子部份基团。例如”环取代基”可为如卤素、烷基、卤烷基的部份基团，或如本文所讨论与作为环组员的原子(较佳为碳或氮原子)共价键结的其它基团。术语″取代″指使用如上述取代基置换分子结构中氢原子，但不可超过所指定原子上的价数，并可由此取代法得到化学上安定的化合物(亦即可以单离、判定其特性及测试其生物活性)。
″可视需要经取代″的基团为未经取代或经氢以外的一个或多个合适基团(其可相同或相异)取代在一个或多个可利用的位置，典型为1、2、3、4或5个位置。可视需要的取代法亦以″经0至X个取代基取代″的语法表示，其中X为可使用的取代基最大数目。某些可视需要经取代的基团系经0至2、至3或至4个分别独立选出的取代基取代(亦即未经取代或经至多达所出示的最大取代基数目取代)。
术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中交换使用，系指1型类香草醇受体。除非另有说明，否则此等术语包括大鼠与人类VR1受体(例如GenBank登录号AF327067、AJ277028与NM_018727；某些人类VR1 cDNAs由美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NOs1-3所提供，而编码的胺基酸序列示于SEQ IDNOs4和5)，及在其它物种中发现的其同源物。
″VR1调节剂″亦在本文中称为″调节剂″，为一种调节VR1活化作用与/或VR1-介导的讯息传导作用的化合物。本文所明确提供的VR1调节剂为式I化合物与式I化合物的医药上可接受的盐类。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。某些调节剂与VR1结合的Ki小于1微摩尔浓度，较佳为小于，100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。实例5为测定VR1的Ki的代表性分析试验。
若调节剂显着抑制类香草醇配位体与VR1结合及/或VR1-介导的讯息传导(采用例如实例6所示的代表性分析试验)，则此等调节剂视为″拮抗剂″；通常此等拮抗剂在实例6所提供的分析试验中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩尔浓度，较佳为小于100纳摩尔浓度，更佳为小于10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂与反促效剂。在某些具体实例中，本文所提供的辣椒素受体拮抗剂不为类香草醇。
VR1的″反促效剂″为当不添加类香草醇配位体时，使VR1的活性降至其基础活性以下的化合物。VR1的反促效剂亦可抑制类香草醇配位体对VR1的活性，与/或亦可抑制类香草醇配位体与VR1结合。化合物抑制香草醇配位体与VR1结合的能力可藉结合分析试验来量测，如例5的结合分析试验。VR1的基础活性及因VR1拮抗剂的存在而造成VR1活性的降低，可采用钙离子移动分析试验测定，如实例6的分析试验。
VR1的″中性拮抗剂″为一种抑制类香草醇配位体对VR1的活性，但不会显着改变受体基础活性的化合物(亦即在实例6所述的钙离子移动分析试验中，没有类香草醇配位体存在时，VR1活性降低程度不超过10％，更佳为不超过5％，甚至更佳为不超过2％；最佳为没有可侦测到的活性下降)。VR1的中性拮抗剂可抑制类香草醇配位体与VR1结合。
本文所采用″辣椒素受体促效剂″或″VR1促效剂″为一种提高受体的活性超过受体的基础活性的化合物(亦即加强VR1活化作用与/或VR1所介导的讯息传导)。辣椒素受体促效剂活性可采用实例6所提供的代表性分析试验判别。一般而言，此等促效剂在实例6所提供的分析试验中，EC50值小于1微摩尔浓度，较佳为小于100纳摩尔浓度，更佳为小于10纳摩尔浓度。在某些具体实例中，本文所提供的辣椒素受体拮抗剂不为类香草醇。
″类香草醇″为辣椒素或任何包含苯基环的辣椒素类似物，此等苯基环系利用两个氧原子与相邻环碳原子键结(其中一个碳原子与苯环上所键结的第三个部份基团的附接点呈对位)。类香草醇为一种″类香草醇配位体″若其与VR1结合的Ki(依本文所说明方法测定)不超过10μm。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧凡尼(olvanil)、N-花生四烯醯基-多巴胺与树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒素氮呼(capsazepine)与碘代树脂毒素。
″医疗有效量″(或剂量)为当投予患者时，至始可辨识的患者得益(例如使至少一种接受治疗的症状显着减轻)时的用量。此等减轻程度可采用任何适当标准检测，包括缓和一种或多种症状，如疼痛。医疗有效量或剂量通常可使体液(如血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、滑液、淋巴液、细胞间质液、眼泪或尿液)中化合物浓度足以改变类香草醇配位体与VR1的活体外结合性(采用实例5所提供的分析试验)与/或VR1所介导的讯息传导(采用实例6所提供的分析试验)。
″患者″为接受本文所提供化合物治疗的任何个体。患者包括人类，及其它动物如宠物(例如狗与猫)与家畜。患者可能罹换一种或多种对辣椒素受体调节作用有反应的症状(例如疼痛、曝露至类香草醇配位体、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸病变、咳嗽与/或呃逆)，或可能没有此等症状(亦即处置可为预防性)。
芳烷氨基取代的喹唑啉类似物如上述，本发明提供芳烷氨基取代喹唑啉类似物，其可用于多个方面，包括治疗疼痛(例如神经病变性或周边神经所介导的疼痛)；曝露至辣椒素；曝露至酸、热、光、催泪气体、空气污染物(如，例如香烟)、传染性制剂(包括病毒、细菌与酵母菌)、胡椒喷雾或相关制剂；呼吸症状如气喘或慢性阻塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症；咳嗽或呃逆；与/或肥胖。此等化合物亦可用于活体外分析试验(例如受体活性分析试验)，作为侦测及定位VR1的探针，及作为配位体结合性与VR1所介导讯息传导分析试验的标准物。
本文所提供的化合物能可测得地调节辣椒素对VR1的结合于纳摩尔(nanomolar)(换言的，次微摩尔(submicromolar))浓度时，较佳于次纳摩尔(subnanomolar)浓度，更佳于低于100微微摩尔(picomolar)、20微微摩尔、10微微摩尔、5微微摩尔。此等调节剂最佳为非类香草醇。某些较佳的调节剂为VR1拮抗剂且以实例6中叙述的分析试验检验不具可测得的促进活性。较佳的VR1调节剂与VR1以高亲合力结合，而不因此抑制人类上皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激脢的活性某些式I(及其次级化学式)的化合物中X、V、Y及Z为独立的N或CH；及/或Ar1为是需要经取代的苯基或吡啶基(如经取代的苯基或吡啶基)。
一般而言，以此式表示的基团 为利用视需要经取代的C1-C3亚烷基连接的视需要经取代的芳基或杂环基。代表性的该等基团包括 其中R6与R7各独立为氢或C1-C2烷基(各R7最佳为氢)而R表独立地选自Ra的0至3个取代基。如上述，Ra为独立地选自氢Rb及与相邻的Ra形成稠合的5至6员碳环或杂环的基团，其中此5至6员环经独立地选自Rb的0至4个取代基取代。本文所用术语″相邻的Ra″意指相邻的环组成碳原子的取代基。经由举例，以下的基团为当与相邻的Ra基团形成稠合环可能形成的代表性基团 在式I或其次级化学式的某些具体实施例中，标示为R2的基团不为氢。在其它具体实例中，R2为式-Rx-L-M-Ry-的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、C(＝O)(亦即 OC(＝O)(亦即 C(＝O)O(亦即 S、SO2、(C＝O)pN(Rz)(亦即 或 N(Rz)(C＝O)p(亦即 或 、SO2N(Rz)(亦即 或N(Rz)SO2(亦即 最佳L为单一共价键、O或N(Rz)；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基，此处的各烷基、烯基、炔基经独立地选自Rb的0至9个取代基取代；最佳M为单一共价键或经0至4个取代基取代的C1-C8亚烷基；Ry为(i)氢(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)胺基C0-C8烷基、C1-C8烷醯基、C2-C8烷酮基、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经独立地选自Rb的0至9个(最佳为0至4个)取代基取代；或(iii)与Rx或Rz一起形成4至10员碳环或杂环，其碳环或杂环系经独立地选自Rb的0至9个(最佳为0至4个)取代基取代；而Rz为(a)氢(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷醯基、C2-C8烷酮基、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经独立地选自Rb的0至9个(最佳为0至4个)取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成4至10员碳环或杂环经独立地选自Rb的0至9个(最佳为0至4个)取代基取代。
咸了解，式-Rx-L-M-Ry中的基团，若两相邻符号为键，则此两符号共同表一单一共价键。例如，若L和M皆为单一共价键则R2为-Rx-Ry。
于某些具体实例中，式I的VR1调节剂复满足式Ia 式Ia或为其本身医药上可接受的盐，此处Ar、Y、Z、A1、A2、A3、A4、A5、R2如上所述；R3a为(i)氢、氰、甲基或乙基；(ii)与R4a一起形成酮基；或(iii)与R4a或R3b一起形成3至5员碳环；R3b为(i)氢、氰、甲基或乙基；(ii)与R4b形成酮基；或(iii)与R4b或R3a一起形成3至5员碳环；或(iv)与A1一起形成稠合的5至7员碳环；R4a为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3a一起形成酮基或3至5员碳环；而R4b为(i)氢、甲基或乙基；(ii)与R3b一起形成酮基或3至5员碳环。
在其它具体实例中某些式I的VR1调节剂复满足式II 式II或为其医药上可接受的盐，此处
V、X、Y、Z、Ar、A1、A2、A3、A4、A5、n及各R3及R4如式I所述；而R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)pN(Rz)、N(Rz)(C＝O)p、SO2N(Rz)或N(Rz)SO2，此处p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，此处各烷基、烯基、炔基为经独立地选自Rb的0至9个取代基取代。
Ry与Rz如上所述。
在式II的某些实例中，Ar为苯基或吡啶基，其各经0至3个取代基取代，彼等取代基系独立地选自羟基、卤素、胺基、羧基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷磺醯基、单或二(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单或二(C1-C4烷基)胺基(C0-C4)烷基。代表性的Ar基团包括苯基或2-吡啶基，其各经1至3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些此等具体实例中，至少一Ar取代基与附接点成邻位；在其它此等具体实例中，邻位取代基为Ar位置出现的唯一取代基。例如，Ar可为3-取代2-吡啶基，其中取代基为卤素、三氟甲基或甲基。
式II的X、V、Y和Z最佳为CH或N，在某些具体实例中，X和V均为N。在其它具体实例中，V及Z均为N而X为CH。在另一些具体实例中，Y为CH且/或Z为CH。式II的某些化合物复满足式IIa
式IIa其中A1、A2、A3、A4、A5、R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b的每一均为氢。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b为氢，而R3b为甲基或与A1形成的稠合环烯基基团，如环戊烯基。在其它此等化合物中，(1)R3a与R4a一起形成酮基，而R3b与R4b均为氢；或者(2)R3b与R4b一起形成酮基，而R3a与R4a均为氢。
在某些式II或IIa的化合物中，A1为CRa或A1与R3基团形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4为独立的CRa；A5为N或CRa；而Ra于每次出现时为独立地选自氢、卤素、氰、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、单-及双-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单-及双-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具体实例中，至少一Ra不为氢。最佳的Ra基团包括氢、卤素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具体实例中，式II及式IIa的R2为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单或双-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、单或双-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚、(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，其各经0至4个独立地选自卤素、氰、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基团包括，如，C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10员杂环)C1-C4烷基(例如，吗啉基甲基、哌 基甲基、哌啶基甲基或氮杂环庚烷基甲基)，其各经独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的0至4个取代基取代。
式II或IIa的某些化合物复以式IIb或IIc描述的，其中B为CH或N、R5为羟基、卤素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、单-及双-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单-及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基，其余符号如上述。
式IIb 式IIc在某些具体实例中，式I的VR1调节剂复满足式III 式III或为其医药上可接受的盐，其中其中A1、A2、A3、A4、A5、R2、n、Y、Z及R3和R4各如式I所述；而Ar为5至10员碳环或杂环，其各经1至3独立地选自下述取代基取代(i)羟基、卤素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、羧基；及
(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤C1-C8烷基、卤C1-C8烷氧基、C1-C8烷醯基、C3-C8烷酮基、C1-C8烷醯氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺醯基、单-及双-(C1-C8烷基)胺基磺醯基、单-及双-(C1-C8烷基)胺基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立地选自羟基、卤素、胺基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、单-及双-(C1-C4烷基)胺基的取代基取代。
在式III的某些实例中，Ar为苯基或吡啶基，其各经0至3个独立地选自羟基、卤素、胺基、羧基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤C1-C4烷基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷磺醯基、单及二(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基的取代基取代。代表性的Ar基团包括苯基或2-吡啶基，其各经1至3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些此等具体实例中，至少一Ar取代基与附接点成邻位；例如，Ar可为单-取代2-吡啶基，其中取代基为卤素、三氟甲基或甲基。式III中的Y和Z最佳为CH或N；Y为CH且/或Z为CH。式III的某些化合物复满足式IIIa 式IIIa其中A1、A2、A3、A4、A5、R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述，上式的其余符号则如式III所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b的每一均为氢。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b为氢，而R3b为甲基或与A1形成的稠合环戊基基团。在其它此等化合物中，(1)R3a与R4a一起形成酮基，而R3b与R4b均为氢；或者(2)R3b与R4b一起形成酮基，而R3a与R4a均为氢。
在某些式III或IIIa的化合物中，A1为CRa或A1与R3基团形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4为独立的CRa；A5为N或CRa；而Ra于每次出现时为独立地选自氢、卤素、氰、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、单-及双-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单-及双-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具体实例中，至少一Ra不为氢。最佳的Ra基团包括氢、卤素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具体实例中，式III及式IIIa的R2为，(i)氢、硝基、或氰；或(ii)式-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)pN(Rz)、N(Rz)(C＝O)p(此处p为0或1)；M为单一共价键或经0至4个独立地选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；而Ry与Rz如上所述。在某些此等化合物中，R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、单-或双-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单或双-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚、(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，其各经0至4个独立地选自卤素、氰、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基团包括，如，C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10员杂环烷)C1-C4烷基(例如，吗啉基甲基、哌 基甲基、哌啶基甲基或氮杂环庚烷基甲基)，其各经0至4个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的取代基取代。
在某些具体实例中，式I的VR1调节剂复满足式IV
式IV或为其医药上可接受的盐，其中A1、A2、A3、A4、A5、R2、n、X、V、Y、Z及R3和R4各如式I所述；B为CH或N；而R5为羟基、卤素、胺基、胺基羰基、胺基磺醯基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4烷基磺醯基、单及二(C1-C4烷基)胺基磺醯基及单及二(C1-C4烷基)胺基C0-C4烷基。
式IV的X、V、Y和Z最佳为CH或N；在某些具体实例中，X和V均为N；或X为CH而Z和V均为N。在其它具体实例中Y为CH且/或Z为CH。R5最佳为卤素、三氟甲基或甲基。
式IV的某些化合物复满足式IVa或IVb 式IVa 式IVb其中R3a、R3b、R4a及R4b如式Ia所述，上式的其余符号则如式IV所述。在某些此等化合物中，R3a、R3b、R4a及R4b均为氢。在其它此等化合物中，R3a、R4a、R4b为氢，而R3b为甲基或与A1形成的稠合环戊基基团。在其它此等化合物中，(1)R3a与R4a一起形成酮基，而R3b与R4b均为氢；或者(2)R3b与R4b一起形成酮基，而R3a与R4a均为氢。
在某些式IV或IVa的化合物中，A1为CRa或A1与R3基团形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4为独立的CRa；A5为N或CRa；而Ra于每次出现时为独立地选自氢、卤素、氰、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、单-及双-(C1-C6烷基)胺基磺醯基及单-及双-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基。在某些具体实例中，至少一Ra不为氢。最佳的Ra基团包括氢、卤素、氰、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及乙氧基。
在某些具体实例中，式IV及式IVa的R2为，(i)氢、硝基、或氰；或(ii)式-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)pN(Rz)或N(Rz)(C＝O)p(此处p为0或1)；M为单一共价键或经0至4个独立地选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；而Ry与Rz如上所述。在某些具体实例中，R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基、单-或双-(C1-C6烯基)胺基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单或双-(C1-C6烷基)胺基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚或(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，其各经0至4个独立地选自卤素、氰、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的取代基取代。具代表性的R2基团包括，如，C2-C6烷基醚、单-或双-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基或(4至10员杂环)C1-C4烷基(例如，吗啉基甲基、哌基甲基、哌啶基甲基或氮杂环庚烷基甲基)，其各经0至4个独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基及卤C1-C4烷基的取代基取代。
本文所提供代表性化合物包括(但不限于)彼等明确说明于实例1至3中者。咸了解，本文中明确说明的化合物仅为代表性化合物，无意限制本发明的范围。此外，如上述，所有本发明化合物可呈游离基或其医药上可接受的盐。
本发明某些方面所提供的经取代的芳烷氨基取代喹唑啉类似物可显着改变(调节)VR1活性，其系采用活体外VR1配位体结合分析试验及/或功能性分析试验测定，如钙离子移动分析试验、背根神经节分析试验或活体内疼痛缓解分析试验。可采用VR1配位体结合分析试验初步筛选此等活性。本文所提及的″VR1配位体结合分析试验″系指标准活体外受体结合性分析试验，如于实例5所提供者，及″钙离子移动分析试验″(本文中亦称为″讯号传导分析试验″)可依实例6所述进行。简言的，可采用竞争型分析试验分析与VR1的结合性，此等分析试验系由VR1制剂与会结合VR1的有标记(例如125I或3H)化合物(例如辣椒素受体促效剂如RTX)及无标记的试验化合物定温反应。本文所提供的分析试验中，所使用的VR1最好为哺乳动物VR1，更佳为人类或大鼠VR1。受体可经重组表现或自然表现。VR1制剂可为例如来自重组表现人类VR1的人类胚胎肾脏细胞(HEK293)或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂。与显着调节类香草醇配位体与VR1结合性的化合物定温反应时，会导致与VR1制剂结合的标记物量相对于无化合物存在的标记物结合量下降或提高。此下降或提高可依本文所说明，用于决定VR1的Ki。一般而言，可在此等分析试验中使与VR1制剂结合的标记物量降低的化合物较佳。
如上述，作为VR1拮抗剂的化合物较适用于某些具体实施例。此等化合物的IC50值可采用标准活体外VR1-所介导的钙离子移动化分析试验(如实例6所示)决定。简言的，由表现辣椒素受体的细胞与所需化合物及可指示细胞内钙浓度的指示剂(例如膜可通透的钙敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如Molecular Probes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，分别会产生萤光讯号)接触。此等接触最好在包含化合物及指示剂中一个或两者的缓冲液或培养基的溶液中，与细胞培养一次或多次下进行。接触应维持足以使染料进入细胞中(例如1至2小时)的时间量。细胞经洗涤或过滤排除过量染料后，与类香草醇受体促效剂(例如辣椒素、RTX或欧凡尼(olvanil))，典型于等于EC50浓度下接触，测定萤光反应。当接触过促效剂的细胞与作为VR1拮抗剂的化合物接触时，相较于在没有试验化合物下与促效剂接触的细胞，所述萤光反应会下降至少20％，较佳为至少50％，更佳为至少80％。本文所提供VR1拮抗剂的IC50较佳为小于1微摩尔浓度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具体实施例中，以作为辣椒素受体促效剂的化合物较佳。辣椒素受体促效剂活性通常依实例6所述测定。当细胞与1微摩尔浓度作为VR1促效剂的化合物接触时，所述萤光反应讯号量通常比与100nM辣椒素接触的细胞所观察到的萤光反应讯号量提高至少30％。本文所提供VR1促效剂的EC50较佳为小于1微摩尔浓度，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性亦或者可采用培养的背根神经节分析试验(如实例9所述)与/或活体内疼痛缓解分析试验(如实例10所述)分析。本文所提供VR1调节剂在本文所提供一种或多种功能性分析试验中对VR1活性具有统计上显着的明确效应较佳。
某些具体实施例中，本文所提供VR1调节剂实质上不会调节配位体与如EGF受体酪胺酸激 或烟碱乙醯胆碱受体的其它细表胞表面受体的结合。换言的，此等调节剂实质上不会抑制如EGF受体酪胺酸激 或烟碱乙醯胆碱受体的细胞表面受体的活性(例如对此等受体的IC50或IC40较佳为大于1微摩尔浓度，最佳为大于10微摩尔浓度)。较佳者，调节剂不会在0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更佳为10微摩尔浓度下显着抑制EGF受体活性或烟碱乙醯胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的分析试验可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)药厂的酪胺酸激 分析套组。
较佳的VR1调节剂为非镇定性的。换言之，在测定疼痛缓解的动物模式中(如本文实例8所提供的模式)，VR1调节剂的用量达充分止痛的最低剂量的两倍剂量时，仅会暂时镇定(亦即持续时间不超过解除疼痛所维持时间的1/2)或最好在镇定的动物模式分析试验中没有统计上显着的镇定作用(采用Fitzgerald等人说明于(1988)Toxicology 49(2-3)433-9的方法)。较佳者，其剂量达充分止痛的最低剂量的5倍剂量时，不会产生统计上显着的镇定作用。更佳者，本文所提供VR1调节剂在小于25mg/kg(较佳为小于10mg/kg)的静脉内剂量下或小于140mg/kg(较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg)的口服剂量下，不会产生镇定作用。
若需要时，可分析本文所提供化合物的某些医药性质，包括(但不限于)口服生体可用率(较佳化合物的口服生体可用率程度应可使口服剂量小于140mg/kg，较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg，甚至更佳为小于10mg/kg，又更佳为小于1mg/kg与最佳为小于0.1mg/kg的化合物达医疗有效浓度)、毒性(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时，应无毒性)、副作用(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时所产生的副作用应相当于安慰剂)、血清蛋白质结合性及活体外与活体内半衰期(较佳化合物的活体内半衰期应容许进行每日四次(Q.I.D.)投药法，较佳为每日三次(T.I.D.)投药法，更佳为每日两次(B.I.D.)投药法及最佳为每天单次投药法)。此外，用于经由调节中枢神经系统(CNS)VR1活性而治疗疼痛的VR1调节剂可能需要对血脑障壁有不同渗透性，因此当每日口服总剂量达上述时，可提供使此等调节作用达医疗有效程度，而同时具备较佳的脑中低VR1调节剂浓度，此等VR1调节剂系用于治疗周边神经所介导的疼痛(亦即此等剂量在脑中(例如CSF)所产生的化合物浓度应不足以显着调节VR1活性)。可采用相关技艺习知的例行分析试验来分析此等性质及判别个别用途的较佳化合物。例如用于预估生体可用率的分析试验包括转运通过人类肠细胞单层，包括Caco-2细胞。单层化合物在人体中血脑障壁的通透性可经投予化合物(例如经静脉内)的实验室动物脑中的化合物浓度来预测的。血清蛋白质结合性可经白蛋白结合性分析试验预测的。化合物半衰期系与化合物服用频率成反比。化合物的活体外半衰期可由本文实例7所述的微粒体半衰期分析试验预估。
如上述，本文所提供较佳化合物为无毒性。一般而言，本文所采用术语″无毒性″咸了解，系一种相对定义，意指任何经美国食品与药物检验局(″FDA″)核准用于投予哺乳动物(较佳为人类)或符合所制定的标准，可被FDA核准投与哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，极佳的无毒性化合物通常会符合下列一项或多项标准(1)不会实质上抑制细胞ATP产生；(2)不会显着延长心脏QT间隔；(3)不会造成显着的肝扩大，与(4)不会造成肝酵素实质释出。
本文所采用不会实质上抑制细胞ATP产生的化合物为符合实例8所示标准的化合物。换言的，如实例8描述经过100μM此等化合物处理的细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少50％。在更佳具体实施例中，此等细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少80％。
不会显着延长心脏QT间隔的化合物为一种使天竺鼠、迷你猪或狗在接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50的剂量投药后，不会在统计上显着延长心脏QT间隔的化合物(由心电图测定)。某些较佳具体实施例中，以非经肠式或口服投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量统计上不会导致显着的延长心脏QT间隔。″统计上显着″指其结果采用统计显着性的标准参数分析法(如student′s T test)测定其与对照组的差异性在p＜0.1显着水准，或更佳于p＜0.05显着水准。
若实验室囓齿类动物(例如小白鼠或大鼠)每天接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50的剂量投药5至10天后，所导致的肝对体重比例的增加不超过配对对照组的100％时，所述化合物即不会造成显着的肝扩大。极更佳的具体实施例中，此等剂量不会使肝扩大程度超过配对对照组的75％或50％。若采用非囓齿类动物(例如狗)时，此等剂量不会增加肝对体重比例超过配对未处理对照组的50％，较佳不超过25％，更佳为不超过10％。此等分析试验中，较佳投药剂量以非经肠式或口服投予，包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，若实验室动物(例如囓齿类)在接受可使血清中化合物浓度等于VR1对化合物的EC50或IC50的最低剂量两倍浓度后，不会使血清中丙胺酸转胺脢(ALT)、低密度胆固醇(LDH)或天门冬胺酸转胺脢(AST)浓度提高程度超过配对仿真处理对照组的100％时，则所述化合物不会促进肝酵素实质性释出。极更佳的具体实施例中，此等剂量不会使此等血清浓度超过配对对照组的75％或50％。或者，若活体外肝细胞分析试验中，(于活体外与肝细胞接触及培养的培养基中或其它此等溶液中)，在等于化合物的EC50或IC50的浓度下，不会使任何此等肝酵素释出至培养基中的量高于配对仿真处理的对照组细胞培养基中所观察到的基底值达可检测的程度，则所述化合物不会促进肝酵素实质释出。极更佳的具体实施例中，当化合物在化合物的EC50或IC50的5倍浓度(较佳为10倍浓度)时，不会使任何此等肝酵素释出至培养基中的量高于基底值达可检测的程度。
其它具体实施例中，某些较佳化合物不会在等于化合物对VR1的EC50或IC50浓度时，抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在等于化合物的EC50或IC50浓度时，不会使染色体断裂(clastogenic)(例如采用小白鼠红血球前体细胞微核分析试验、Ames微核分析试验、螺旋微核分析试验，等等测定)。其它具体实施例中，某些较佳化合物于此等浓度下不会诱发姐妹染色分体交换(例如于中国仓鼠卵巢细胞)。
如下文所讨论，为了检测目的，本文所提供的VR1调节剂可标记同位素或放射性。例如化合物中可能有一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的相同元素置换。本文所提供化合物中可出现的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36Cl。此外，经重同位素如氘(亦即2H)取代时，由于代谢安定性较高而提供某些医疗优势，例如增加活体内半衰期或降低所需剂量，因此于某些情况下较有利。
芳烷氨基取代的喹唑啉类似物制法芳烷氨基取代的喹唑啉类似物通常采用标准合成法制备。起始物可自如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)供货商所提供的商品取得，或可由自商品取得的前体，采用已建立的方法制备(例如，描述于PCT国际申请案公开号WO 03/062209的37至51、65至82、106至122、171至187页，兹包括参考文献教示的4-胺基喹唑啉类似物合成方法)。例如可采用类似下列反应图所示的合成途径，及合成有机化学相关技艺所知的合成法或为于此技艺中娴熟的士咸认的变化合成法制备。下列反应图中各代号系配合本文所提供化合物的说明的任何基团。
下图中，术语″催化剂″指合适的过渡金属催化剂，例如，但不限于，肆(三苯基膦)钯(O)或醋酸钯(II)。此外，催化系统可包括配位体，例如，但不限于，2-(二环己基膦)联苯基及三-第三丁基膦，且可包括例如K3PO4、Na2CO3或第三丁醇钠或钾的碱。过渡金属催化反应可于室温或加温下加入惰性溶剂来进行，此等惰性溶剂包括，但不限于甲苯、二 烷、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲基醚、二甘二甲醚及乙腈。当合并适合的金属芳基试剂，过渡金属催化的(异)芳基-芳基耦合反应可用来制备包含于通式1C中的化合物。常用的试剂/催化剂对(reagent/catalyst pairs)包括芳基硼酸/钯(O)(铃木(Suzuki)反应；Miyaura and Suzuki(1995)ChemicalReviews 952457)、及芳基三烷基锡/钯(O)(史蒂勒(Stille)反应；T.N.Mitchell，Synthesis(1992)803)、芳基锌/钯(O)、与芳基格利雅(Grignard)/镍(II)。
术语″还原(reduce)″指一硝官能性还原为胺官能性的过程。此转化作用可藉数种熟于此技艺的士所广知的方法进行，包含，但不限于，催化氢化、以二氯化锡还原、以三氯化钛还原。对还原方法的概述见于Hudlicky，M.(1996)Reductions inOrganic Chemistry，ACS Monograph 188。
术语″活化(active)″指一合成性转化作用，于此作用发生时，胺残基的羰基转换为合适的离去基团(L)。此等转化作用可用作，例如，制备通式1A的化合物。适合用于此等转化作用的试剂为娴熟有机合成此技艺者所广知，其包括，但不限于，SOCl2、POCl3及三氟甲磺酸酐。
下列反应图与本文中其它各处所采用的缩写为CDCl3氘化氯仿δ化学迁移DIEA 二异丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙醯胺DMF 二甲基甲醯胺DPPF 1，1′-双(二苯基膦基)二茂络铁EtOAc 醋酸乙酯EtOH乙醇1H NMR 质子核磁共振HPLC 高效液相层析法Hz 赫兹LCMS 液相层析法/质谱Me 甲基MeOH甲醇MS 质谱(M+1)或M+H 质量+1Pd2(dba)3参[二亚苯甲基丙酮]二-钯THF 四氢呋喃TLC 薄层层析法反应

图1说明反应图2及3中所用的起始物质。反应图1中的X为任何适合的离去基如Cl、Br或O(CO)CF3。
反应图1 在反应图2及3中，活化的喹唑啉类似物1-A(例如，3-B中的R2为CH2Cl)与DIEA及胺2-B或3-C反应。接下来移除溶剂并以硅胶固相粹取(SPE)管柱纯化，而得到芳烷氨基取代的喹唑啉类似物2-A或3-A。
反应图2 反应图3 反应图4说明具胺基烷基R2基团的化合物的合成。氯化物3-A(如0.1毫升的0.2M DMA溶液)与适当的二级胺放于瓶中，接着反应混合物于80℃并加热搅拌隔夜。的后冷却，此反应混合物加入0.5毫升10％NaOH水溶液并以0.5毫升的EtOAc粹取。有机相移至0.5克硅胶SPE管柱。产物4-A以3毫升10/1/1EtOAc/MeOH/三乙胺溶离然后挥发至干。
反应图4 某些具体实施例中，化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此化合物可出现不同立体异构型。此等型式可为例如消旋物或光学活性型。如上述，所有立体异构型均包括在本发明范围内。尽管如此，仍可能需要得到单一对映异构物(enantiomer)(亦即光学活性型)。制备单一对映异构物的标准方法包括不对称合成法与消旋物离析法。消旋物的离析可藉以下方法达成，例如，依惯例方法进行如于离析剂的存在下结晶；或使用层析法例如对掌性HPLC管柱。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子的前体进行放射性标记。各放射性同位素较佳为碳(例如14C)、氢(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。标记氚的化合物制法亦透过于氚化乙酸中，进行铂催化交换反应、于氚化三氟乙酸中，进行酸催化交换反应；或于氚气中以化合物作为受质进行异相催化交换反应。此外，某些前体可于氚气中参与氚-卤素交换反应，氚气还原不饱和键，或若合适则以氚硼化钠还原。标记放射性的化合物制备可便利地由放射性同位素供货商合成特制客订的标记放射性的探针化合物。
医药组合物本发明亦提供一种医药组合物，其包含一种或多种本文所提供化合物，及至少一种生理上可接受的基剂或赋形剂。医药组合物可包含例如下列一项或多项水、缓冲液(例如中性缓冲生理食盐水或磷酸盐缓冲溶液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多或胺基酸(如甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)或谷胱甘与/或防腐剂。此外，本文所提供的医药组合物中亦可(但不必要)包括其它活性成分。
医药组合物可调配供任何适当投药方式使用，包括例如局部、口服、经鼻、直肠内或非经肠式投药。本文所采用术语非经肠式包括经皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内、与腹腔内注射，及任何类似的注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服的组合物较佳。此等组合物包括例如锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可匀散的粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或酏剂。其它具体实施例中，本发明医药组合物可呈冷冻干燥物调配。局部投药用配方可能较适于某些症状(例如用于治疗皮肤症状如烧伤或搔痒)。直接投药至膀胱的配方(膀胱内投药)可能较适于治疗尿失禁与膀胱过动症。
口服用组合物尚可包含一种或多种成分，如甜味剂、调味剂、着色剂与/或防腐剂，以提供吸引人且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合。此等赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，藉以提供长期的持续作用。例如可使用时间延迟性物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方亦可呈硬明胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性成分(群)混合合适赋形剂制成水性悬浮液，彼等赋形剂包括悬浮剂(例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；与匀散剂或湿化剂(例如天然磷脂如卵磷脂、亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧伸乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂系醇的缩合产物如十七碳伸乙氧基鲸蜡醇、环氧乙烷以及衍生自脂肪酸和己糖醇的部份酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物如聚伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与/或一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的调配法可将活性成分(群)悬浮于植物油中(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或于矿物油如液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述的甜味剂与/或调味剂，以提供适口的口服制剂。此等悬浮液可添加抗氧化剂如抗坏血酸以防腐。
适合制备水性悬浮液的可匀散性粉剂与粒剂可藉由水的添加，使活性成分与匀散剂或湿化剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合。合适的匀散剂或湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组合物亦可调配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶质(例如阿拉伯胶或黄耆胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如山梨糖醇单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液亦可包含一种或多种甜味剂与/或一种或多种调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方亦可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂与/或着色剂。
局部投药用配方典型地包含局部用基剂与活性成分(群)组合，可添加或不添加额外的可视需要选用的成分。合适的局部用基剂与其它成分系于此技艺中广知，且咸了解，其可依特定的物理形式与传送模式选择基剂。局部用基剂包括水；有机溶剂如醇类(例如乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂的混合物如醇类与甘油混合物；以脂质为主的物质如脂肪酸、醯基甘油(包括油类如矿物油，与天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘脂质与蜡类；以蛋白质为主的物质如胶原与明胶；以聚硅氧为主的物质(包括非挥发性及挥发性)；与以烃为主的物质如微型海绵与聚合物基体。组合物可另包括一种或多种适于改善所施用配方的安定性或有效性的成分，如安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透强化剂、湿化剂与缓释材料。此等成分实例说明于Martindale的TheExtra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)与Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。配方可包括微胶囊，如羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部用配方可制成多种物理型式包括，例如固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体与乳液。此等医药可接受的型式其物理外观与黏度可经配方中所含乳化剂与黏度调整剂的含量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常调配成棒状或杆状或特别形状；固体可不透明或透明，其可视需要包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。乳霜与洗液通常类似，其差异主要在其黏度；洗液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，经常包含乳化剂、溶剂与黏度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。凝胶可制成多种不同黏度，由浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等配方如同洗液与乳霜，亦可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。液体比乳霜、洗液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。
适用于局部用配方的乳化剂包括(但不限于)离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂如聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适的黏度调整剂包括(但不限于)保护性胶体或非离子性胶质如羟乙基纤维素、黄耆胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物的形成法可添加胶凝剂如甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季胺盐(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧聚甲烯(carbomer)或甘草酸铵。合适的界面活性剂包括(但不限于)非离子性、两性、离子性与阴离子性界面活性剂。局部用配方例如下列一种或多种二甲硅酮共多元醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA与椰子醯胺MEA、油基甜菜碱、椰子醯胺丙基磷脂醯基PG-氯化铵(cocamidopropyl phosphatidyl PG-dimonium chloride)、与十二酯硫酸铵。合适的防腐剂包括(但不限于)抗微生物剂如对氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、对氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，以及物理性安定剂与抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与五倍子酸丙酯。合适的湿化剂包括(但不限于)乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂基酯与矿物油。合适的香料与色素包括(但不限于)FD&C红色40号与FD&C黄色5号。其它适于局部用配方的额外成分可包含(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如金缕梅、酒精与药草萃液如洋甘菊萃液)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调节剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
调配凝胶的合适局部用基剂实例为羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨酸酯80(1.9％)。调配泡沫物的合适局部用基剂实例为鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季铵盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如布、卫生纸、拭子、小棒或刷子；喷洒(包括雾、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；倾注；浸泡；及润洗。亦可使用控释基剂。
医药组合物亦可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。依所使用的基剂与浓度而定，本文所提供的化合物(群)可以悬浮或溶解于基剂中。此等组合物可依据相关技艺已知的方式，使用如上述的合适匀散剂、湿化剂与/或悬浮剂调配。可接受的基剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。因此无刺激性的固定油均可使用，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸见于注射用组合物的制备，而佐剂如局部麻醉剂、防腐剂与/或缓冲剂可溶于基剂中。
调节剂亦可调配成栓剂(例如经直肠投药用)。此等组合物可经药物混合合适的无刺激性赋形剂而制备，此赋形剂于常温下呈固体但于直肠温度下却呈液体，因此可于直肠中融化以释出药物。合适的赋形剂包括，例如可可奶油与聚乙二醇。
医药组合物可调配成缓释或控释配方(亦即于投药后使调节剂缓慢释放的配方)。此等配方通常可依相关技艺广知的方式制备及经例如口、直肠或皮下植入物，或植入所需目标位置投予。此等配方中使用的基剂为生物可兼容性，且亦可为生物可降解性；较佳的配方可提供相当恒定浓度的调节剂释放。缓释配方中的调节剂含量依，例如植入位置、释放的速度与所期望的释放持续时间及所治疗或预防症状的性质而定。
外加或并用上述投药法外，调节剂亦可加至食物或饮水中(例如供投药给非人类动物，包括伙伴动物(如狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮水组合物的调配可使动物在进食时同时摄取适量组合物。使组合物呈加至饲料或饮水中的预混合物，亦相当方便。
化合物通常投予医疗有效量。较佳的全身剂量每日不超过每公斤体重50毫克(例如每日每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常为高于静脉内投药剂量的约5至20倍(例如每日每公斤体重0.01至40毫克)。
可与基剂材料组合以产生单一剂量单位的活性成分的量取决于例如所治疗患者、特定的投药模式而变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可经于此技艺中广知的例行试验与程序而建立。
医药组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应的症状(例如治疗曝露至类香草醇配位体或其它刺激物、疼痛、搔痒、肥胖或尿失禁)。包装的医药组合物可包括容器，内装包含治疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂，及说明书(例如卷标)，指示其中内含的组合物系用于治疗患者的对VR1调节作用有反应的症状。
使用方法本文所提供VR1调节剂可于活体外与活体内，用以改变多方面辣椒素受体的活性与/或活化作用。某些态样中，VR1拮抗剂可用于活体外或活体内抑制类香草醇配位体促效剂(如辣椒素与/或RTX)与辣椒素受体结合。一般而言，此等方法包括的步骤为于水溶液中类香草醇配位体的存在下，以及其它适合配位体与辣椒素受体结合的条件下辣椒素受体接触本文所提供一种或多种VR1调节剂。VR1调节剂通常其浓度为足以改变类香草醇配位体与VR1于活体外的结合性(采用实例5的分析试验测定)与/或VR1所介导讯息传导作用(采用实例6的分析试验测定)。辣椒素受体可呈溶液或悬浮液(例如含于单离的膜或细胞制剂中)，或含于棓养或单离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体系由患者的神经细胞表现，且所述水溶液为体液。较佳者，可对动物投与一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含VR1调节剂的治疗有效浓度为1微摩尔浓度或以下；较佳为500纳摩尔浓度或以下；更佳为100纳摩尔浓度或以下，50纳摩尔浓度或以下，20纳摩尔浓度或以下，或10纳摩尔浓度或以下。例如此等化合物的投药剂量可小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤，于有些实例中，小于1毫克/公斤。
本文亦提供一种调节(较佳为降低)细胞辣椒素受体的讯息传导活性(亦即钙传导)的方法。此等调节法可经于适合调节剂(群)与受体结合的条件下辣椒素受体(活体外或活体内)接触一种或多种本文所提供VR1调节剂而达成。VR1调节剂(群)的浓度通常足以改变本文所说明的类香草醇配位体与VR1于活体外的结合性与/或VR1所介导讯息传导作用。受体可呈溶液或悬浮液，含于培养或单离的细胞制剂或在患者的细胞内。例如细胞可为于动物活体内接触的神经细胞。或者，细胞可为于动物活体内接触的上皮细胞，如尿道膀胱上皮细胞(urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。讯息传导活性的调节作用可藉由检测其对钙离子传导性的影响来评估(亦称为钙离子移动化或流量)。讯息传导活性的调节作用亦可藉由检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗的患者症状的改变来评估(例如疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)。
本文所提供VR1调节剂(群)较佳为经口或局部投与患者(例如人类)，且当调节VR1讯息传导活性时，存在于动物的至少一种体液中。于活体外调节VR1讯息传导活性用于此种方法的较佳VR1调节剂浓度为1纳摩尔浓度或以下，较佳为100微微摩尔浓度或以下，更佳为20微微摩尔浓度或以下，及于活体内体液如血液中的浓度为1微摩尔浓度或以下，500纳摩尔浓度或以下，或100纳摩尔浓度或以下。
本发明复提供一种治疗对VR1调节作用有反应的症状的方法。本发明中，术语″治疗″包括疾病缓和的治疗法及症状处置，其可为预防性(亦即在症状发生的前处理，以预防、延缓或降低症状的严重性)或治疗性(亦即在症状发生后处理，以降低症状的严重性与/或持续时间)。不论类香草醇配位体的局部含量，若症状的特征为辣椒素受体活性不当，及/或若辣椒素受体活性的调节作用造成症状或其症状缓解时，则称所述症状″对VR1调节作用有反应″。此等症状包括，例如因暴露至VR1活化性刺激所造成的症状、疼痛、呼吸系统疾病如气喘，慢性阻塞性肺病、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与肥胖，于下文中更详细地说明的。此等症状可采用于此技艺已建立的标准诊断及监控。患者可包括人类、驯化伙伴动物与家畜，其剂量如上述。
治疗处方可依所使用的化合物与所治疗的特定症状而定。然而，治疗大多数疾病时，以每日投药4次或以下的频率较佳。通常，以每天投药2次的给药方式更佳，以每天单次投药特别佳。为治疗急性疼痛，迅速达到有效浓度的单一剂量为必须。然而咸了解，对任何特定患者的明确剂量与治疗处方将取决于多项因素，包括所用的个别化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物联用与治疗期间个别疾病的严重性。通常，使用足以提供有效治疗的最低剂量较佳。可采用适合所治疗或预防症状的医学或兽医学标准监控患者的治疗效力。
因曝露至辣椒素受体活化性刺激而导致症状的患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤的个体及黏膜曝露至(例如因食入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如酸、催泪气体、传染性制剂或空气污染的个体。所产生的症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗的症状)可包括例如疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，包括(但不限于)周边神经所介导的疼痛(尤指神经病变性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗例如乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙齿疼痛(牙痛)、假牙疼痛(denture pain)、疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)、口腔烧灼症候群。其它神经病变性疼痛症状包括灼热痛(反射交感神经失养症-RSD、周边神经损伤后的次发症状)、神经炎(包括，例如坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、眼神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎与贡博氏(Gombault′s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如如上述知彼等状况、颈臂神经痛、脑神经痛、膝神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、颌关节神经痛、莫顿氏(Morton′s)神经痛、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红神经痛、斯卢德氏(Sluder′s)神经痛、蝶颚神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、颜面肌肉疼痛、后天性免疫不全症候群(AIDS)相关神经病变、多发性硬化症(MS)的相关神经病变、脊椎损伤的相关疼痛。头痛，包括周边神经兴奋相关的疼痛，亦可依本文的说明治疗。此等疼痛包括例如，如窦性、丛发性(亦即偏头痛性神经痛)与紧缩型头痛。例如当患者出现偏头痛前的先兆时，立即投予本文所提供的化合物可预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗的疼痛症状包括口腔烧灼症候群、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如下背疼痛)、痔疮疼痛、消化不良疼痛、绞痛(angina)、神经根疼痛、同位疼痛与异位疼痛-包括癌相关的疼痛(例如于骨癌患者)、与曝露至毒液有关的疼痛(与发炎)(例如因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤的相关疼痛(例如手术后疼痛、割伤疼痛、挫伤与断骨，以及烧烫伤疼痛)。其它可依本文所述治疗的疼痛症状包括发炎性肠部疾病、肠激躁症及/或发炎性肠部疾病。
于某些态样中，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外的疼痛，其不为神经病变性或因暴露至热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学烧灼伤及/或其它曝露至有害化学物质的疼痛性暴露)如手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起的疼痛；牙痛、假牙疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌相关的疼痛；绞痛；腕隧道症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良及月经引起的疼痛。
可治疗的搔痒症状包括干癣性搔痒、因血液透析引起的搔痒、水因性(aquagenic)搔痒症，及与外阴前庭炎有关的搔痒、接触性皮肤、昆虫叮咬与皮肤过敏。可依本文的说明治疗的泌尿道疾病包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)，与过动性或不稳定性膀胱症状(包括因脊椎造成逼尿肌过度反射与膀胱过度敏感)。某些此等治疗方法中，VR1调节剂系经由导管或类似装置投药，致使VR1调节剂直接注射入膀胱中。本文所提供化合物亦可用为止咳剂(预防、缓解或压制咳嗽)及用为呃逆的治疗，及促进肥胖患者体重的减轻。
于其它态样中，本文所提供VR1调节剂可用于联用治疗中，供治疗涉及发炎因子的症状。此等症状包括例如自体免疫病变与已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括(但不限于)关节炎(尤指类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症(Crohn′sdisease)、红斑性狼疮、肠激躁症、组织移植物排斥与移植器官的超急性排斥。其它此等症状包括创伤(例如头部或脊椎伤伤)、心血管及脑血管疾病与某些传染性疾病。
此等联用疗法中，VR1调节剂系与抗发炎剂一起投予患者。VR1调节剂与抗发炎剂可在同一医药组合物中，或可依任一顺序分别投药。抗发炎剂包括例如非类固醇抗发炎药(NSAIDs)、非专一性与环氧化-2(COX-2)专一性环氧化酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、胺甲蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体与介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、普生(naproxen)或普生钠(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、噁丙嗪(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、依托度酸(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVAILTM)、丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别的NSAID包括抑制环氧化(COX)酵素的化合物。NSAID尚包括水杨酸盐如乙醯基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与水杨醯水杨酸(DISALCIDTM)及皮质类固醇如可体松(CORTONETM乙酸盐)、地塞美松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)与泼尼松(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
此等联用疗法中，VR1调节剂的合适剂量通常如上述。抗发炎剂的剂量与投药方法可参见例如制造商于Physician′sDesk Reference中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂的组合投药结果可降低抗发炎剂要产生医疗效果时所需剂量，亦即降低最低医疗有效量。因此，本发明组合或联用投药法中，抗发炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂联用投药时，制造商所建议的最高抗发炎剂剂量。此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高抗发炎剂剂量的3/4时更佳，甚至更佳为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于最高剂量的10％。咸了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中抗发炎剂成分剂量与效力影响。
某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂的组合投药法系将一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中、或为含有一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种抗发炎剂的混合物装在同一容器中。较佳混合物系调配成口服投药用(例如呈丸剂、胶囊、锭剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含卷标，指示所述一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂系用于共同治疗发炎疼痛症状。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛的医药组合。某些此等医药亦为上列的抗发炎剂。其它此等医药为止痛剂，包括典型作用在一种或多种类鸦片受体亚型(例如μ、κ与/或δ)的麻醉剂，较佳为作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物与类鸦片剂，及其医药上可接受的盐与水合物。较佳具体实施例中，麻醉-止痛剂的明确实例包括阿芬他泥(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐醯胺(bezitramide)、丁丙诺菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙醯基二氢吗啡、二乙醯基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氢可酮(hydrocodone)、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋甲吗凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左吗喃(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、鸦片萃出物、鸦片液体萃出物、鸦片粉末、鸦片粒剂、生鸦片、鸦片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、喷他左辛(pentazocine)、替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗喃(racemethorphan)、消旋吗喃(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)与上述制剂的医药上可接受的盐类及水合物。
麻醉止痛剂的其它明确实例包括例如乙醯吩(acetorphine)、乙醯基二氢可待因、乙醯美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙醯美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基吗啡、β-乙醯美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、美妥芬诺(butorphanol)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普吗啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋莫醯胺(dextromoramide)、二普醯胺(diampromide)、二乙基 丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、二孟赛(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基 丁烯(dimethylthiamubutene)、二菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、地匹 酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基普地定(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋莫醯胺(levomoramide)、左旋酚醯基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗啡啶(morpheridine)、吗啡、甲基普醯胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、吗咯吩(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳拜芬(nalbuyphine)、纳曲酮(naltyhexone)、烟可待因(nicocodeine)、烟吗啡(nicomorphine)、去甲基醯基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左吗喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、酚安普醯胺(phenampromide)、酚吗喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他醯胺(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、备解素(properidine)、丙胺(propiran)、消旋莫醯胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)与其医药上可接受的盐类与水合物。
其它明确的代表性止痛剂包括例如TALWIN Nx与DEMEROL(均来自温莎药厂(Sanofi WinthropPharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt & Coleman药厂；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen药厂；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均来自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；HYDROSTAT IR、MS/S与MS/L(均来自Richwood药厂；Florence，KY)、ORAMORPH SR与ROXICODONE(均来自Roxanne Laboratories实验室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb药厂；New York，NY)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂，如AM1241，及与α2δ亚单位结合的化合物，如尼克定(Neurontin(Gabapentin))与普加灵(pregabalin)。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受体的药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck & Co.，Inc.)。此等组合可用于治疗肺部疾病，如气喘。
本发明亦提供治疗尿失禁的联用疗法。此方面中，本文所提供的VR1调节剂可与蕈毒碱受体拮抗剂组合使用，如特洛定(Tolterodine)(DETROL；Pharmacia Corporation药厂)与抗胆碱激导性剂，如欧比汀(oxybutynin)(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
此等联用疗法中合适的VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛的医药剂量与投药方法可参见例如制造商于Physician′s Desk Reference中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的医药的组合投药结果使产生医疗效果时所需各医疗剂的剂量降低(例如其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。于某些较佳的具体实例中，如上述医药组合物用于组合疗法时，可再额外包含一种或多种止痛药，如上述于同一包装中包含一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它止痛剂。
作为VR1促效剂的化合物亦可用在例如群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如呈喷雾配方)或经由辣椒素受体去敏化作用，作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症的医疗剂。通常，用于群体控制或个人保护的化合物系依据习知催泪气体或胡椒喷雾技术调配及使用。
另一态样，本发明提供多种本文所提供化合物的非医药活体外与活体内用途。例如此等化合物可加以标记，(于如细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为侦测与定位辣椒素受体的探针。此外，本文所提供包含合适反应基(如芳基、羰基、硝基或迭氮基)的化合物可用于受体结合位置的光亲和性标记试验。此外，本文所提供化合物亦可用为受体活性分析试验中的阳性对照组，作为决定候选试剂与辣椒素受体结合的能力的标准物，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)的放射追踪剂。此等方法可用于描述活体中辣椒素受体的特性。例如VR1调节剂可采用多种习知技术标记(例如放射性标记如本文中说明的放射性核素如氚)，与样本定温反应一段合适的时间(例如先分析一段结合时间决定)。定温反应后，排除未结合的化合物(例如经由洗涤)，采用任何适合所采用标记物的方法检测已结合的化合物(例如自动放射照相术或闪烁计数法，测定标记放射性的化合物；分光镜分析试验可用于检测冷光基团与萤光基团)。依相同方式处理含有有标记的化合物以及较高量(例如超过10倍以上)无标记的化合物的配对样本作为对照组。试验样本中残留可检测的标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒素受体。检测分析试验(包括培养细胞或组织样本中辣椒素受体的受体自动放射显影(autoradiography)(受体图谱分析))可依Kuhar述于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.节中的方法进行。
本文所提供的化合物亦可用于多种习知的细胞分离法。例如调节剂可连结组织培养盘或其它担体的内表面，用为亲和性配位体，以于活体外使辣椒素受体固定而单离的(例如单离表现受体的细胞)。一项较佳具体实施例中，调节剂系连结萤光标记物，如萤光素，与细胞接触后，使用萤光激活细胞分选器(FACS)分析(或单离)。
本文所提供VR1调节剂可进一步用于鉴定其它结合辣椒素受体的制剂的分析试验。一般而言，此等分析试验为标准竞争结合分析试验，其中已结合的有标记VR1调节剂经以试验化合物置换。简言的，进行此等分析试验的方式为(a)由辣椒素受体与本文所说明有标记放射性的化合物，于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合的有标记的化合物；(b)于无试验制剂存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的讯号；(c)由已结合的有标记化合物与试验制剂接触；(d)在试验制剂的存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的讯号；及(e)与步骤(b)所检测到的讯号比较，测定步骤(d)的讯号降低程度。
下列实例系供说明用，并未加以限制。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤，以制成本文所提供的其它化合物。
实例此实例及下列实例的质谱数据为电喷洒MS，系依阳离子模式以15V或30V的锥电压(cone voltage)，采用仪器Micromass Time-of-Flight LCT(Micromass，Beverly MA)，配备Waters 600帮浦，Waters 996光二极排列检测器，Gilson 215自动取样器与Gilson 841微注射器测定。采用MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件。取样体积1微升注射至50×4.6mmChromolith SpeedROD C18管柱，使用2-相线性梯度，流速6毫升/分钟溶离。样本于220-340nm UV范围内测定总吸光度。溶离条件为移动相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移动相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。
梯度 时间(分钟) ％B0100.5 1001.2 1001.21 10每次注射的间循环2分钟。
实例1代表性芳烷氨基取代的喹唑啉类似物的制备本实例说明代表性芳烷氨基取代的喹唑啉类似物[4-(2-氟-苯基)-乙基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合物I)的制法。
取4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(10.8毫克，35微摩尔)与2-氟苯乙胺(5.4毫克，38.5微摩尔)溶于392.5微升的CH3CN。加入DIEA(9.1微升，52.5微摩尔)，反应混合物于45℃加热隔夜。反应冷却至室温后以1N的NaOH洗涤(200微升)。有机相填入0.5克硅胶SPE管柱。不纯物以4毫升9/1正己烷/EtOAc溶离的。产物以4毫升的EtOAc自溶离液中搜集。溶剂于真空中移除得到[4-(2-氟-苯基)-乙基]-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺的白色固体。MW＝412.39。LCMS。M+H＝413.26。
实例2其它代表性芳烷氨基取代的喹唑啉类似物的合成本实例说明其它代表性经取代的2-胺基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物的制法。
A.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-苯乙胺(化合物4) 于室温下取4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(333毫克，0.93毫摩尔)溶于5毫升的乙腈。加入DIEA(162微升，0.93微摩尔)，接着加入苯乙胺(117微升，0.93微摩尔)。反应混合物于室温下搅拌3小时。溶剂于真空中移除。残质溶于CH2Cl2后通过5克硅胶SPE管柱。未反应的起始物以5毫升二氯甲烷溶离移除的。产物以95/5CH2Cl2/甲醇溶离液搜集。溶剂于真空中移除得到[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-苯乙胺的米白色泡沫。MW＝442.86；LCMSM+H＝443.28。
B.[2-(2-氯苯基)-乙基-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(R，R-2，6-二甲基-吗啉-4基甲基-喹唑啉-4-基)-胺(化合物3)步骤一 2-氯甲基-7-(3-氯吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(693毫克，2.26毫摩尔)溶于4毫升DMA。反应混合物加入三乙基胺(458毫克，4.53毫摩尔)及(R，R)-2，6-二甲基吗啉(300毫克，2.60毫摩尔)于80℃持续加热2小时。接着冷却，加入二乙基醚，将产生的沉淀过滤搜集并以醚洗涤而得到7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基吗啉-4基]-喹唑啉-醇。将滤液浓缩慧提供额外的产物。
步骤二 7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基吗啉-4基甲基]-喹唑啉-4-醇(770毫克，1.99毫摩尔)溶于40毫升CHCl3。反应混合物加入二甲基吡啶(0.70毫升，6毫摩尔)及POCl3(0.56毫升，6毫摩尔)于80℃持续加热20小时。接着冷却，反应混合物真空浓缩。残质以EtOAc稀释后以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤接着以盐水洗涤。有机相以MgSO4干燥，过滤，浓缩。残质通过硅胶管，以EtOAc溶离而得4-氯-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基吗啉-4 基甲基]-喹唑啉，接着浓缩的。
步骤三 4-氯-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-[(R，R)-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基]-喹唑啉(30毫克，0.074毫摩尔)溶于1.6毫升CH3CN。反应混合物加入2-(2-氯苯基)乙基胺(13毫克，0.081毫摩尔)于80℃持续加热至起始氯化物完全消耗。接着冷却至室温，反应混合物于真空中浓缩。残质以EtOAc稀释后以10％NaOH溶液洗涤。有机相经浓缩而产物以预备的薄层层析法(TLC)纯化，以9/1 CH2Cl2/MeOH溶离而得[2-(2-氯苯基)乙基]-[7-(3-氯吡啶-2-基)-2-((R，R)-2，6-二甲基吗啉-4基甲基)-喹唑啉-4-基]-胺。1H NMRδ(CDCl3，纪录于Gemini 300MHz NMR)8.63(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝1.6Hz)，8.23(d，1H，J＝1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.4Hz)，7.73(dq，2H，J＝8.5Hz，J＝1.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝5.5Hz，J＝4.1Hz)，7.41-7.12(m，3H)，5.85(br s，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99(q，1H，J＝6.5Hz)，3.83(d，1H，J＝14.0Hz)，3.65(d，1H，J＝14.0Hz)，3.21(t，2H，J＝6.8Hz)，2.70(dd，2H，J＝11.3Hz，J＝3.3Hz)，2.46(dd，2H，J＝11.3Hz，J＝5.8Hz)，1.27(d，6H，J＝8.3Hz)。
C.[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-D]嘧啶-4-基]-胺(化合物4)步骤一 2-氰-3-三氟甲基吡啶 2-氯-3-三氟甲基吡啶(36.2克，0.2摩尔)室温下溶于DMF(350毫升)。反应混合物加入水(3.5毫升)及氰化锌(14克，0.12摩尔)并以氮去气15分钟。反应混合物加入催化剂Pd2(dba)3(5.5克，3摩尔％)及配位体DPPF(6.5克，6摩尔％)于120℃下加热搅拌1小时。以冰浴冷却而后加入饱和氯化铵(200毫升)、28％氢氧化胺(50毫升)及水(50毫升)。于冰浴中搅拌1小时而后以EtOAc(300毫升)稀释。分离有机层，将水层以EtOAc(3×300毫升)粹取，其有机层以盐水(2×200毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤干燥的粹取物并于真空下浓缩而得到深棕色油状的粗产物。以真空蒸馏纯化粗产物以纯化得到无色油状的纯质产物。
步骤二 2-乙醯基-3-3-三氟甲基吡啶 2-氰-3-三氟甲基吡啶(30.0克，0.174摩尔)于氮气环境下溶于无水THF(200毫升)并于冰浴中冷却。滴加3.0M MeMgI的二乙基醚溶液(120毫升，0.348摩尔)于反应混合物中然后于冰浴中搅拌30分钟。将反应混合物置于冰水，以2.0N HCl水溶液将的酸化至pH 2至3。以EtOAc(3×300毫升)粹取反应混合物并以无水MgSO4干燥。过滤，真空浓缩而得到粗产物。以真空蒸馏纯化粗产物得到无色油状的2-乙醯基-3-三氟甲基吡啶。
步骤三 3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮 2-乙醯基-3-三氟甲基吡啶(27克，0.143摩尔)与N，N-二甲基甲醯胺二甲缩醛(40.0克)于105℃下加热4小时。减压浓缩而得3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮。
步骤四 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-腈
回流加热3-二甲胺基-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(34.9克，0.143摩尔)、3-胺基-3-甲氧基-丙烯腈盐酸盐(38.5克0.286摩尔)及醋酸铵(55克，0.715摩尔)的乙醇溶液(400毫升)7小时。冷却此混合物并减压浓缩而得到深色油状物。残质溶于EtOAc/水(1000毫升)。以EtOAc(3×300毫升)粹取此水溶液，以盐水洗涤此EtOAc粹取液，干燥(硫酸镁)减压浓缩而得6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲腈的砖色固体。
步骤五 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 于氮气环境下冰浴冷却浓硫酸(120毫升)。于15分钟期间分次加入6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲腈(19.8克)。于室温下搅拌48小时。将反应混合物置于冰上，以10N NaOH水溶液调整pH值至10，将固体过滤，以水洗涤此固体，真空下干燥而得6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 的淡粉红色固体。
步骤六 2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-胺基-3′-三氟甲基-[2，2′]二吡啶-5-甲 (0.5克，1.75毫摩尔)于氮气环境下溶于无水THF(25毫升)。滴加吡啶(0.325毫升，4.0毫摩尔)及异丁氧基乙醯氯(0.2毫升，4.04毫摩尔)至反应混合物并于室温下搅拌隔夜。加入10％NaOH水溶液于50℃下搅拌4小时。真空浓缩，以AcOH调整pH值至6.0，过滤搜集其固体，以管柱色层分析纯化得到2-异丁氧基甲基-7-(3三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮的白色固体。
步骤七 4-氯-2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]-嘧啶 2-异丁氧基甲基-7-(3 三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.510克，1.35毫摩尔)、2，6-二甲吡啶(0.62毫升)及POCl3(0.50毫升)的CHCl3(10毫升)溶液回流加热16小时。冷却此混合物并减压浓缩。以EtOAc及饱和NaHCO3溶液分隔残质。以额外的NaHCO3洗涤EtOAc部份然后干燥(NaSO4)并经减压浓缩。以2时的硅胶(溶离液为1∶1EtOAc/正己烷)过滤其棕色残质并经减压浓缩得4-氯-2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶的黄色黏稠油状物。
步骤八 [2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 4-氯-2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.1毫摩尔)、2-氟苯基乙胺(0.15毫摩尔)及DIEA(0.2毫摩尔)的混合物在CHCl3(1毫升)中于80℃加热20小时。冷却此混合物，并减压浓缩且经快速管柱色层分析纯化而得标题化合物的白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.95-8.96(d，1H)，8.76-8.81(m，2H)，8.39-8.41(d，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.11-7.33(m，4H)，4.48(s，2H)，3.79-3.81(m，2H)，3.31-3.37(d，2H)，3.01-3.05(m，2H)，1.8-1.85(m，1H)，0.85-0.87(d，6H)，MS＝500.22(M+H)。
实例3其它代表性芳烷氨基取代的喹唑啉类似物采用例行修饰法，改变起始物，及采用其它步骤，可产生本文提供的其它化合物。表I与II所示化合物系采用此等方法制备。″IC50″栏中的″*″代表依实例6的方法测定，其IC50值为1微摩尔浓度或以下。(亦即，造成暴露于一IC50辣椒素的细胞其萤光反应衰减达50％所需的化合物浓度为1毫摩尔或以下)上述化合物1至4的IC50值，依实例6中的描述来测定，亦为1毫摩尔或以下。
表I代表性芳烷氨基取代的喹唑啉类似物










1H NMRδ(CDCl3)化合物33(纪录于Varian 400MHz，NMR)8.80(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，8.30(d，1H，J＝16.8Hz)，8.09(dd，1H，J＝16.0Hz，J＝2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝16.8Hz)，7.48(dd，1H，11.0Hz，J＝1.6Hz)，7.34(m，1H)，7.14(m，2H)，6.66(br s，1H)，4.68(s，2H)，3.97(q，2H，J＝14.4Hz)，3.40(d，2H，J＝13.6Hz)，3.16(t，2H，J＝14.4Hz)，1.93(septer，1H，J＝13.6Hz)，0.90(d，6H，J＝12.8Hz)化合物35(纪录于Varian 400MHz NMR)8.81(d，1H，J＝1.4Hz)，8.29(d，1H，J＝16.8Hz)，8.09(d，1H，J＝3.2Hz)，7.64(d，1H，J＝16.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝3.2Hz，J＝1.4Hz)，7.23(d，2H，J＝16.8Hz)，7.13(d，2H，J＝16.8Hz)，6.62(br s，1H)，4.67(s，2H)，3.92(q，2H，J＝1.0Hz)，3.40(d，2H，J＝12.8Hz)，2.97(t，2H，J＝14.4Hz)，1.93(septer，1H，J＝12.8Hz)，0.90(d，6H，J＝12.8Hz)此页其余部份故意性留白




























实例4VR1-转染细胞与膜制剂此实例说明用于辣椒素结合分析试验(实例5)的VR1-转染细胞与含VR1的膜制剂的制法。
取人类辣椒素受体全长编码的互补去氧核糖核酸(cDNA)(美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NO1、2或3)次选殖(subclone)至质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
以标准方法，转染pBK-CMV的人类辣椒素受体全长编码表现结构至人类胚胎肾脏(HEK293)细胞。转染的细胞经含G418(400μg/ml)的培养基中培养两周以选取，获得一群稳定转染的细胞。经由限数稀释法，自此群细胞中单离出独立纯系，得到纯系的安定细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，接种细胞至T175细胞培养瓶内不含抗生素的培养基中，生长至约90％满盘。培养瓶随后经PBS洗涤，于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
将先前冷冻的细胞置于冰冷羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)均质缓冲液(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mMMgCl、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)中以组织均质器打破。组织均质液先于1000xg(4℃)下离心10分钟，以移除细胞核部份及细胞碎片，然后取第一次离心的上澄液再于35,000xg(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。膜先再悬浮于HEPES均质缓冲中后才进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实例5辣椒素受体结合分析试验本实例说明辣椒素受体结合性的代表性分析试验，其可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的结合性试验基本上系依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中说明的方法进行。此方法中，非专一性RTX结合性会因当结合反应结束后添加牛α1酸醣蛋白(每支管100微克)而下降。
RTX(37Ci/毫摩尔)系由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the ChemicalSynthesis and Analysis Laboratory，National CancerInstitute-Frederick Cancer Research and Development Center，Frederick，MD)所合成而得。[3H]RTX亦可自销售商而得(例如药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取实例4的膜均质液依上述离心及再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性分析试验混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/mi)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争型结合分析试验)或1,000μl(用于饱和型结合分析试验)。非专一结合性的定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争型结合分析试验系于60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物的存在下进行。藉将分析混合物移至37℃水浴中，起始结合性反应，定温反应60分钟后，将试管置于冰上冷却，以中止反应。以WALLA玻璃纤维滤纸过滤(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚胺)2小时)，膜结合的RTX藉此与游离的RTX及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX分离。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合参数系将所得的数值代入变构性希尔公式(theallosteric Hill equation)，藉计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)而判定(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)计算数据。本文所提供化合物于此分析试验中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6钙离子移动分析试验本实例说明用于分析试验化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动化分析试验。
经表现质体转染(依实例4所述)藉以表现人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边，透明底板的96孔盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至70至90％满盘。倒空96孔盘中的培养基，在各孔中添加FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3AM、440μL DMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronicacid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mMMgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM丙磺舒(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液)。分析盘以铝箔覆盖，于37℃的含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，倒空培养盘中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50的测定法为了测定试验化合物在于辣椒素或其它类香草醇促效剂的辣椒素受体表现细胞中对促进或撷抗钙离子移动反应的能力，因此先测定促效剂辣椒素的EC50。在各孔细胞中添加依上述制备的20μl KRH缓冲液与1μl DMSO。采用FLIPR仪器，自动加入100μl含辣椒素的KRH缓冲液至各孔中。采用萤光扫瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光测定仪显影板读数系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器监测辣椒素诱发的钙离子移动作用。以施用促效剂后30至60秒的间的数据制成8个点的浓度效应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入公式
y＝a*(1/(1+(b/x)c))以测定反应的50％激发浓度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或拮抗剂(此时指辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，且c为希尔系数(Hill coefficient)。
促效剂活性的判定取试验化合物溶于DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，立即加至依上述制备的细胞中。亦添加100nM辣椒素(约EC90浓度)至相同96孔培养盘中的细胞作为阳性对照组。分析孔中试验化合物的最终浓度为0.1nM至5μM的间。
试验化合物作用为辣椒素受体促效剂的能力取决于测量表现辣椒素受体的细胞的萤光反应，此萤光反应系经化合物诱发并为随化合物浓度变化的函数。将数据依上述方式代入，得到EC50，结果通常小于1微摩尔浓度，较佳为小于100nM，更佳为小于10nM。亦由指定试验化合物浓度(典型为1μM)诱发的反应相对于由100nM辣椒素诱发的反应计算各试验化合物的效力程度。此数值称为讯号百分比(POS)，由下列公式计算POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应此分析试验提供一种同时分析试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的强度与效力的定量法。人类辣椒素受体的促效剂通常在小于100μM浓度下诱发可检测的反应，或较佳为小于1μM的浓度，或最佳为小于10nM的浓度。其在1μM浓度时，对人类辣椒素受体的效力程度较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂在下文说明的分析试验中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
拮抗剂活性测定法取试验化合物溶于DMSO中，以20μl KRH缓冲液稀释，使分析孔中最终试验化合物浓度为1μM至5μM的间，加至如上述制备的细胞中。取含已制备的细胞与试验化合物的96孔盘于黑暗中与室温下培养0.5至6小时。应注意，培养时间不可持续超过6小时。即将测定萤光反应的前，方利用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液至96孔盘各孔中，其浓度为如上述测得的EC50的两倍浓度，最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于EC50。分析孔中试验化合物的最终浓度为1μM至5μM的间。辣椒素受体的拮抗剂在10微摩尔浓度或以下浓度，较佳为1微摩尔浓度或以下浓度，使此反应相对于配对对照组(亦即于无试验化合物的存在下，使用两倍EC50浓度的辣椒素处理的细胞)降低至少约20％，较佳为至少约50％，最佳为至少80％。取相对于在辣椒素的存在下及没有拮抗剂下所观察到的反应降低50％时所需拮抗剂浓度，为拮抗剂的IC50，较佳为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些较佳VR1调节剂为于上述分析试验中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的促效剂活性时，即证实其基本上没有促效剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
实例7微粒体活体外半衰期此实施例说明使用代表性肝脏微粒体半衰期分析试验对化合物半衰期值(t1/2值)的评估。
合并的(pooled)人的肝脏微粒体从XenoTech LLC(Kansas City，KS)而得。此等肝脏微粒体亦可自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或Tissue Transformation Technologies(Edison，NJ)。制备六组测试反应，各包含25l微粒体，100M测试化合物的溶液5l，和0.1M磷酸盐缓冲液(19毫升0.1M NaH2PO4，81毫升0.1M Na2HPO4，以H3PO4调节至酸碱度7.4)399l。第七反应制备作为包含25l微粒体的阳性控制组，0.1M磷酸盐缓冲液399l，和5l具已知代谢性的化合物的100M溶液(例如，二氮平(DIAZEPAM)或氯氮平(CLOZAPINE))。反应于39℃预定温10分钟。
辅助因子混合物藉稀释16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4毫升100mM氯化镁制备。葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液藉由稀释214.3l葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶悬浮剂(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)入1285.7l蒸馏水制备。71l起始反应混合物(3毫升辅助因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液)加入6组测试反应中的5个以及阳性控制组。71l 100mM氯化镁加入第6个测试反应，作为负控制组使用。于每时间点(0，1，3，5，和10分钟)，各反应混合75l吸取加入内含75l冰冷乙腈96-孔盘的孔。样品系于3500转每分钟漩涡搅拌与离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B旋转轮)。从各反应的75l上层清液移至每一孔，其内含已知LCMS图形的(内部标准)化合物的0.5M溶液150l。进行各个样品的LCMS分析及测定未代谢测试化合物的量作为曲线下面积(AUC)，化合物浓度对时间作图，及外推及测试化合物的t1/2值。于此提供的较佳的化合物于人的肝脏微粒体，显示活体外大于10分钟和少于4个小时的t1/2值，较佳介于30分钟和1个小时的间。
实例8MDCK毒性分析试验此实施例说明使用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析试验对化合物毒性的评估。
加入试验化合物1L于透明底部96-孔盘的每一孔(PACKARD，Meriden，CT)使分析试验中的化合物的最终浓度为10微摩尔，100微摩尔或200微摩尔。加入未含试验化合物的溶剂于控制组孔。
MDCK细胞，ATCC号码.CCL-34(American Type CultureCollection，Manassas，VA)，维持于无菌条件遵循于ATCC产品信息指示。满盘的MDCK细胞经胰蛋白酶水解，收取，和以温暖的(37℃)培养液(VITACELL最低必需培养基(minimum essential medium)Eagle，ATCC编目#30-2003)稀释至密度0.1×106cells/mi。稀释的细胞100L加入每一孔，除了含100L温暖培养液而不含细胞的五个标准曲线控制组孔。然后培养盘于37℃于95％O2，5％二氧化碳的下稳定震荡2个小时。于培养的后，加入50L哺乳类细胞水解溶液(由PACKARD Meriden，CT)ATP-LITE-M发光ATP测定套组)至每一孔，孔用PACKARD TOPSEAL黏贴纸片盖覆，以适当的振动器于大约每分钟700转震荡2分钟。
相对于未经处理的细胞，致毒性的化合物将减少ATP产生。ATP-LITE-M冷光ATP测定套组一般根据制造商的说明于处理的和未经处理的MDCK细胞中测定ATP的产生。PACKARD ATP LITE-M试剂被允许平衡至室温。一旦平衡，被冻干的基体溶液重新组成于5.5毫升基质缓冲溶液(由套组)。冻干的ATP标准溶液以去离子化的水重组成10mM存品。五个控制组孔，10L序列稀释的PACKARD标准液加入于每一孔，得到序列稀释孔的最终浓度为200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。加入PACKARD基体溶液(50L)于所有孔，然后盖覆，然后于适当的振动器以大约每分钟700转震荡2分钟。白色PACKARD黏贴纸片贴附于各盘底部，样品藉铝箔包覆以遮光并置于黑暗10分钟。然后使用冷光记数器于22℃测定冷光(即，PACKARDTOPCOUNT微盘闪烁及冷光记数器或TECAN SPECTRAFLUORPLUS)，而ATP含量由标准曲线计算。经测试化合物处理细胞的ATP含量经与未经处理细胞比较来判定。细胞以较佳的测试化合物10M处理系至少显示ATP程度于80％，较佳地至少90％，未经处理的细胞。当使用测试化合物的100M浓度，细胞以较佳的测试化合物处理系至少显示ATP程度于50％，较佳地侦测ATP程度至少80％，于未经处理的细胞中。
实例9背根神经节细胞分析试验此实例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞分析试验。
依标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research57061-61)，自新生大鼠中切下DRG，分离及培养。培养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。采用萤光计测定Fluo 4萤光的变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加的变化。收集60至180秒的数据，测定最高萤光讯号。
拮抗剂分析试验中，添加不同浓度的化合物至细胞，然后以化合物浓度为函数画出萤光讯号曲线，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体的拮抗剂的较佳IC50低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。促效剂分析试验中，添加不同浓度的化合物至没有添加辣椒素的细胞中。作为辣椒素受体促效剂的化合物采用萤光计追踪Fluo-4萤光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。达到辣椒素活化反应最高讯号的50％时所需浓度为EC50，其较佳为低于1微摩尔浓度、低于100纳摩尔浓度或低于10纳摩尔浓度。
实例10判定疼痛解除的动物模式此实例说明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除试验下列方法系用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods5355-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)511-518中说明的方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大老鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下分析试验(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大老鼠相较于未处理对照组或基剂处理组大老鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示所述化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在投予化合物的前及的后测试动物的慢性疼痛。此等分析试验中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经基剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物系于疼痛发作的前或的后投药。当试验化合物在疼痛发作的后投药时，试验于投药后10分钟至3小时进行。
机械性痛觉过敏基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)157-164说明的方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)。取大老鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回的时间期(亦即动物将其后脚放回地板上的前保持的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显着性时，则所述化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作的前或的后投药。当试验化合物在疼痛发作的后投药时，在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏基本上依Hargreaves等人说明于(1988)Pain.32(1)77-88中方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简言的，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即动物移动后脚的前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期加长达统计显着性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则所述化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作的前或的后投药。当试验化合物在疼痛发作的后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
B.疼痛模式可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛在统计上显着降低。
急性发炎疼痛模式急性发炎疼痛系基本上依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中的角叉菜胶模式中诱发急性疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大老鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及与机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶的前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显着降低。
慢性发炎疼痛模式采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛1.基本上依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252-1258的方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′s Adjuvant)(0.1毫克的热杀死与干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后脚中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人说明于(1994).J.Neurosci.14(10)5865-5871的方法，在大老鼠的胫骨跗骨关节上注射150μl CFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA的前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大老鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大老鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或基剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE的定义为基剂的止痛效力，100％MPE的定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模式慢性神经病变性疼痛系基本上依Bennett与Xie说明于(1988)Pain 3387-107中的方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大老鼠坐骨神经而诱发。麻醉大老鼠(例如经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要再增加剂量)。将后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米的间隔，将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大老鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，所述化合物可在统计上显着降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。
权利要求
1.一种下面通式所示化合物或其医药上可接受的盐 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4为(i)独立地选自氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合的5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立为N或CRa；Ra每次出现时各独立地选自氢、Rb或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，且所述碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；与Rb每次出现时，各自独立选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基；以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ar为苯基或吡啶吡啶基，其各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、COOH、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中Ar为苯基或2-吡啶吡啶基，其各自经1至3个独立选自卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中Ar的至少一个取代基位于连接点的邻位。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中Ar为单取代2-吡啶吡啶基，其中所述取代基为卤素、三氟甲基或甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的合物或盐，其中X和V为N。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中Y为CH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，具有如下通式 其中R3a为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4a一起形成酮基；或(iii)与R4a或R3b一起形成3至5员碳环；R3b为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4b一起形成酮基；(iii)与R4b或R3a一起形成3至5员碳环；或(iv)与A1一起形成稠合的5至7员碳环；R4a为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3a一起形成酮基或3至5员碳环；和R4b为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3b一起形成酮基或3至5员碳环。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自为氢。
10.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R3a、R4a、R4b为氢，R3b为甲基或与A1一起形成稠合的环戊基基团。
11.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均为氢；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中，A1为CRa，或A1与R3基团一起形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4独立为CRa；A5为N或CRa；与Ra在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中至少一个Ra不为氢。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中Ra在每次出现时独立为选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中R2为C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚或(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R2为C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10员杂环烷基)C1-C4烷基，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
17.一种下面通式所示的化合物或其医药上可接受的盐 其中Y和Z各自独立地为N或CR1；R1于每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基系经0至9个独立选自Rb的取代基取代；与Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为5至10员碳环或杂环，其各自经1至3个独立选自下述的取代基取代(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基，其各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合的5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基，其各自经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Ar为苯基或吡啶吡啶基，其各自经1至3个独立选自羟基、卤素、氨基、COOH、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基的取代基取代。
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中Ar的至少一个取代基位于连接点的邻位。
20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中Ar为单取代2-吡啶吡啶基，且所述的取代基为卤素、三氟甲基或甲基。
21.根据权利要求17至20任一项所述的化合物或盐，其中Y为CH。
22.根据权利要求17至21任一项所述的化合物或盐，具有如下通式 其中R3a为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4a一起形成酮基；或(iii)与R4a或R3b一起形成3至5员碳环；R3b为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4b一起形成酮基；(iii)与R4b或R3a一起形成3至5员碳环；或(iv)与A1一起形成稠合的5至7员碳环；R4a为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3a一起形成酮基或3至5员碳环；和R4b为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3b一起形成酮基或3至5员碳环。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自为氢。
24.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R3a、R4a和R4b为氢，R3b为甲基或与A1一起形成稠合的环戊基基团。
25.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均为氢；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均为氢。
26.根据权利要求17至25任一项所述的化合物或盐，其中，A1为CRa，或A1与R3基团一起形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4各自独立地为CRa；A5为N或CRa；和Ra于每次出现时独立为选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷酰基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中至少一个Ra不为氢。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中Ra在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
29.根据权利要求17至28任一项所述的化合物或盐，其中R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)PN(RZ)或N(RZ)(C＝O)P，其中p为0或1；M为单一共价键或经0至4个独立选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至4个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rz一起形成4至10员经0至4个独立选自Rb的取代基取代的杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至4个独立选自Rb的取代基取代；(c)与Ry一起形成4至10员经0至4个独立选自Rb的取代基取代的杂环；
30.根据权利要求17至28任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚或(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
31.根据权利要求30的化合物或盐，其中R2为C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10员杂环烷基)C1-C4烷基，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
32.一种下面通式所示的化合物或其医药上可接受的盐 其中Y与Z各独立为N或CR1；R1于每次出现时独立为选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基及单-与二-(C1-C6烷基)氨基；B为CH或NR5为羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基磺酰基及单-与二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合的5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立为N或CRa；Ra每次出现时，独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；而Rb每次出现时，独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R5为卤素、三氟甲基或甲基。
34.根据权利要求32或33所述的化合物或盐，其中X和V为N。
35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中Y为CH。
36.根据权利要求32至35任一项所述的化合物，具有如下通式 其中R3a为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4a一起形成酮基；或(iii)与R4a或R3b一起形成3至5员碳环；R3b为(i)氢、氰基、甲基或乙基；(ii)与R4b一起形成酮基；(iii)与R4b或R3a一起形成3至5员碳环；或(iv)与A1一起形成稠合的5至7员碳环；R4a为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3a一起形成酮基或3至5员碳环；和R4b为(i)氢、甲基或乙基；或(ii)与R3b一起形成酮基或3至5员碳环。
37.根据权利要求36所述的化合物或盐，其中R3a、R3b、R4a、R4b各自为氢。
38.根据权利要求36所述的化合物或盐，其中R3a、R4a和R4b为氢，R3b为甲基或与A1一起形成稠合的环戊基基团。
39.根据权利要求36所述的化合物或盐，其中R3a及R4a一起形成酮基，且R3b及R4b均为氢；或R3b及R4b一起形成酮基，且R3a及R4a均为氢。
40.根据权利要求32至39任一项所述的化合物或盐，其中，A1为CRa，或A1与R3基团一起形成稠合的环戊基或环己基基团；A2、A3及A4独立地为CRa；A5为N或CRa；和Ra在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷酰基、C1-C6烷基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或盐，其中至少一个Ra不为氢。
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中Ra在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
43.根据权利要求32至42中任一项所述的化合物或盐，其中R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、(C＝O)PN(RZ)或N(RZ)(C＝O)P，其中p为0或1；M为单一共价键或经0至4个独立选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至4个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rz一起形成经0至4个独立选自Rb的取代基取代的4至10员杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至4个独立选自Rb的取代基取代；(c)与Ry一起形成4到10元经0-4个独立选自Rb的取代基取代的杂环。
44.根据权利要求32至42中任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基、(C4-C10碳环)C1-C6烷基、(4至10员杂环)C1-C6烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C2-C6烷基醚、(C4-C10碳环)C2-C6烷基醚、(4至10员杂环)C2-C6烷基醚，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
45.根据权利要求44所述的化合物或盐，其中R2为C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C6烯基)氨基C1-C6烷基或(4至10员杂环烷基)C1-C4烷基，以上基团各自经0至4个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐，其中所述的化合物在辣椒素受体催动作用体外分析试验中显示不可侦测的促效活性。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐，其中所述的化合物在辣椒素受体钙离子移动分析试验中的IC50值为100纳摩尔或以下。
48.根据权利要求1至45中任一所述的化合物或盐，其中所述的化合物在辣椒素受体钙离子移动分析试验中的IC50值为10纳摩尔或以下。
49.一医药组成物，其包含至少一种如权利要求1至45中任一项所述的化合物，以及生理上可接受的载剂或赋形剂。
50.根据权利要求49所述的医药组成物，其中所述的组成物被配成可注射溶液、气雾剂、乳霜、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆或经皮贴片。
51.一种降低细胞辣椒素受体钙离子传导的方法，该方法包括使表现辣椒素受体的细胞与如下通式所示的至少一种化合物或其医药上可接受的盐接触，从而降低辣椒素受体的钙传导， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各个烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；和Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为各自经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成视需要经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述的细胞在动物活体内接触。
54.根据权利要求53所述的的方法，其中所述的细胞为神经元细胞。
55.根据权利要求53所述的的方法，其中所述的细胞为尿道上皮细胞。
56.根据权利要求55所述的的方法，其中在接触中所述的化合物存在于动物的体液内。
57.根据权利要求56所述的的方法，其中所述的化合物存在于动物血液中的浓度为1微摩尔或以下。
58.根据权利要求57所述的的方法，其中所述的化合物存在于动物血液中的浓度为500纳摩尔或以下。
59.根据权利要求57所述的的方法，其中所述的化合物存在于动物血液中的浓度为100纳摩尔或以下。
60.根据权利要求53所述的的方法，其中所述的动物为人类。
61.根据权利要求53所述的的方法，其中所述的化合物为经口投药。
62.一种活体外抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括在适合的条件及足以可侦测地抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的用量下，使辣椒素受体与如下通式所示的至少一种化合物或其医药上可接受的盐接触， 其中V、X、Y与Z各自独立为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各个烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)连同Rx或Ry形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基及C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；与Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代；
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
64.一种在病患体内抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括使表现辣椒素受体的细胞与如下通式所示的至少一种化合物或其医药上可接受的盐接触，从而在病人体内抑制类香草醇配位体与辣椒素受体的结合， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各个烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；与Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基及-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
65.根据权利要求64所述的的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
66.根据权利要求64所述的的方法，其中所述的患者为人类。
67.根据权利要求64所述的的方法，其中所述的化合物存在于病患血液中的浓度为1微摩尔或以下。
68.一种治疗患者对辣椒素受体调节作用有反应的症状的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的如下通式所示的至少一种化合物或其医药上可接受的盐，从而缓解患者的症状， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各个烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述的患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)因暴露于热所引起的灼伤或刺激，(iii)因暴露于光所引起的灼伤或刺激，(iv)因暴露于催泪气体、传染物、空气污染物或胡椒喷雾所引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因暴露于酸所引起的灼伤或刺激。
71.根据权利要求68所述的方法，其中所述的症状为哮喘或慢性阻塞性肺病。
72.一种治疗患者疼痛的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的下面通式所示的至少一种化合物或其医药上可接受的盐，从而缓解患者的疼痛， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的浓度为1微摩尔或以下。
75.根据权利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的浓度为500纳摩尔或以下。
76.根据权利要求72所述的方法，其中所述的化合物存在于患者血液的浓度为100纳摩尔或以下。
77.根据权利要求72所述的方法，其中所述的患者患有神经病变性疼痛。
78.根据权利要求72所述的方法，其中所述的疼痛为与选自如下列症状有关的疼痛乳房切除手术后的疼痛症候群、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛、疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔烧灼症候群、两侧周边神经病变、灼痛(causalgia)、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关的神经病变、MS相关的神经病变、脊髓损伤相关的疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、绞痛(angina)、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气、月经痛、癌症、暴露至毒液、肠激躁症、发炎性肠部疾病与创伤。
79.根据权利要求72所述的方法，其中所述的患者为人类。
80.一种治疗患者搔痒的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的下面通式所示的化合物或其医疗上可接受的盐，从而减轻患者搔痒， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基及C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各独立选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
82.一种治疗患者咳嗽或呃逆的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而减轻患者咳嗽或呃逆， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
84.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动症的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的下面通式所示的化合物或其医药上可接受的盐，从而减轻患者尿失禁或膀胱过动症， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或视需要经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各自独立地选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
86.一种促进肥胖患者体重减轻的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的下面通式的化合物或其医药上可接受的盐，从而促进患者体重减轻， 其中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C0-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)氢、氰基及C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环，A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立地为N或CRa；Ra每次出现时，各自独立地选自氢、Rb、或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，所述的碳环或杂环经0至4个独立选自Rb的取代基取代；和Rb每次出现时，各独立选自(i)氢、羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，以上基团各自经0至3个独立选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求1至45中任一项所述的化合物。
88.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐，其中所述的化合物或盐为经放射性标记的。
89.一种判定样本中辣椒素受体是否存在的方法，该方法包括的步骤为(a)使样本在容许化合物与辣椒素受体结合的条件下与如权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐接触；及(b)侦测化合物与辣椒素受体的结合量，从而判定样本中是否含有辣椒素受体。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述的化合物为如权利要求88所述的经放射性标记的化合物，且其中侦测步骤包括(i)将未结合的化合物从已结合的化合物中分离出来；和(ii)侦测样本中是否存在已结合的化合物。
91.一种经包装的医药制剂，该制剂包括(a)装在容器中的如权利要求49所述的医药组合物；及(b)指示所述组合物用于治疗疼痛的说明书。
92.一种经包装的医药制剂，该制剂包括(a)装在容器中的如权利要求49所述的医药组合物；及(b)指示所述组合物用于治疗咳嗽或呃逆的说明书。
93.一种经包装的医药制剂，该制剂包括(a)装在容器中的如权利要求49所述的医药组合物；及(b)指示所述组合物用于治疗肥胖的说明书。
94.一种经包装的医药制剂，该制剂包括(a)装于容器中的如权利要求49所述的医药组合物；及(b)指示所述组合物用于治疗尿失禁或膀胱过动症的说明书。
95.一种如权利要求1至45中任一项所述的化合物或盐在制备治疗对辣椒素受体调节作用有反应的症状的医药中的用途。
96.根据权利要求95所述的用途，其中，所述的症状为疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱过动症、暴露至辣椒素、因暴露至热造成的灼伤或刺激、因暴露至光造成的灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、感染性制剂、空气污染物或胡椒喷雾造成的支气管收缩或刺激、或因暴露至酸造成的灼伤或刺激。
全文摘要
本发明提供右面通式所示经芳烷氨基取代的喹唑啉类似物，此化学式的变化物如此文所述者。式I此等化合物为可用于活体内或活体外调节特异性受体活性的配位体，且特别适用于治疗人类、宠物与驯养动物的病理性受体活化作用相关的病症。并提供治疗此等病症的医药组合物与其使用方法，及使用此等配位体进行受体定位研究的方法。
文档编号C07D239/94GK1950081SQ200580014044
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月1日 优先权日2004年3月4日
发明者R·巴克他瓦特沙拉姆, B·L·谢纳尔, J·M·彼得森, C·K·斯藤斯特罗 申请人:神经能质公司