芳香族取代的w-氨基链烷酸酰胺和链烷酸二酰胺的制作方法

专利名称：芳香族取代的w-氨基链烷酸酰胺和链烷酸二酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物及其盐 其中R1是2-RA-3-RB-苯基基团、2-RA-4-RC-苯基基团、2-RA-吡啶-3-基基团、3-RA-吡啶-2-基基团或1-RD-吲哚-3-基基团，其中，基团RA和RB中的一个是脂族的或杂环脂族-脂族基团，或者是游离的或脂族、芳脂族或杂芳脂族醚化的羟基，和另一个是氢、脂族基团或游离的或酯化的或酰胺化的羧基，RC是氢，脂族基团，游离的或脂族、芳脂族、杂芳脂族或杂芳基脂族醚化的羟基，或者是未取代的或杂脂族取代的氨基，和RD是脂族，芳脂族或杂脂族基团，基团X1和X2中的一个是羰基，另一个是亚甲基，R2是脂族基团，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基团，R5是脂族或环脂族-脂族基团，或者是氢化或未氢化的和/或氧代基取代的杂芳基团，或通过碳原子键连的氢化或未氢化的和/或氧代基取代的杂芳基团或杂脂族基团。
本发明还涉及该化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其作为药物活性成分的用途。
上文中的一般概念优选如下文定义脂族基团，例如是低级烷基，羟基低级烷基，低级链烷酰氧低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，游离的或酰胺化的羧基或羧基低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的二羧基低基烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基(羟基)-低级烷基，低级链烷磺酰基低级烷基，或未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化氨磺酰低级烷基。
游离或脂族、芳脂族、杂环脂族-脂族或杂芳基脂族醚化的羟基是，例如，羟基，低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级链烷酰氧基低级烷氧基，低级烷氧基低级烷氧基，低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基，多卤代低级烷氧基或氰基低级烷氧基；氨基低级烷氧基基团，它是未取代的或N-低级链烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或由下述取代基N，N-二取代的氨基低级烷氧基基团由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷氧基低级亚烷基取代的，由未取代的或N′-低级链烷酰基化的、低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任意的S-氧化的硫杂低级亚烷基取代的；或是未取代的或取代的苯基或吡啶基低级烷氧基，或游离的或酰胺化的羧基或羧基低级烷氧基或四唑基低级烷氧基。
杂脂族基团，例如是未取代的或N-低级链烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N，N-二-取代的氨基低级烷基基团，其中N，N-二取代的氨基低级烷基是由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷氧低级烷氧低级亚烷基取代的，由未取代的或N′-低级链烷酰化的、低级烷氧羰基-或低级烷氧低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任意的S-氧化的硫杂低级亚烷基所取代的；或是N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基低级烷基基团。
芳脂族或杂脂族基团，例如是未取代的或取代的苯基或吡啶基低级烷基基团。
环脂-脂族基团，是例如环烷基低级烷基，或游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基低级烷基。
未取代的或脂族取代的氨基，是例如未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨基。
未取代的或杂脂族取代的氨基，例如是，未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N，N-双取代的氨基，其中N，N-二取代的氨基是由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷氧低级亚烷基取代的，由未取代的或N′-低级链烷酰化的、低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任选的S-氧化的硫杂低级亚烷基所取代的。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基，例如是游离的或脂族或芳脂族醚化的羧基或脂族取代的氨基甲酰基。
苯基、苯基低级烷氧基、吡啶基低级烷基、吡啶基低级烷氧基和氢化或不氢化的和/或氧代基取代的杂芳基的合适的取代基是，例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷基氨基、卤素和三氟甲基，这些取代基可多达3个，特别是1个或2个，它们可以是相同的或不同的。
氨基是未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N，N-二取代的氨基，其中N，N-二-取代的氨基是由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷氧低级亚烷基取代的，由未取代的或N-低级烷基化的、N-低级链烷酰基化的或低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷基-N′-取代的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任意S-氧化的硫杂低级亚烷基所取代的，这些氨基例如是氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、未取代的或羟基、低级烷氧基或低级烷氧低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基基团，如哌啶子基、羟基哌啶子基、低级烷氧基哌啶子基、低级烷氧低级烷氧哌啶子基、低级烷氧羰基哌啶子基、吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、低级烷氧基吡咯烷子基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰基化的或低级烷氧羰基-或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基，如哌嗪子基、N′-低级烷基哌嗪子基、N′-低级链烷酰哌嗪子基、N′-低级烷氧羰基哌嗪子基或N′-低级烷氧低级烷基哌嗪子基，未取代的或低级烷基化的吗啉代基，如吗啉代或低级烷基吗啉代，或任选S-氧化的硫代吗啉代基，如硫代码啉代、S-氧化硫代吗啉代或S，S-二氧化硫代吗啉代。
氨基低级烷基，是未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或N，N-二取代的氨基低级烷基，其中N，N-二取代的氨基低级烷基是由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基或低级烷氧低级烷氧基低级亚烷基取代的，由未取代的或N-低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或低级烷氧羰基或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任选S-氧化的硫杂低级亚烷基所取代的，这些氨基低级烷基是，例如氨基低级烷基，低级链烷酰氨基低级烷基，低级烷氨基低级烷基，二-低级烷氨基低级烷基，未取代的或羟基、低级烷氧基或低级烷氧低级烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基低级烷基，如哌啶子基低级烷基、羟基哌啶子基低级烷基、低级烷氧基哌啶子基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基哌啶子基低级烷基、低级烷氧羰基哌啶子基低级烷基、吡咯烷子基低级烷基、羟基吡咯烷子基低级烷基、低级烷氧吡咯烷子基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基低级烷基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或低级烷氧羰基-或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基低级烷基，如哌嗪子基低级烷基、N′-低级烷基哌嗪子基低级烷基、N′-低级链烷酰基哌嗪子基低级烷基、N′-低级烷氧羰基哌嗪子基低级烷基或N′-低级烷氧基低级烷基哌嗪子基低级烷基，未取代的或低级烷基化的吗啉代低级烷基，如吗啉代低级烷基或低级烷基吗啉代低级烷基，或任意S-氧化的硫代吗啉代低级烷基，如硫代吗啉代低级烷基、S-氧化硫代吗啉代低级烷基或S，S-二氧化硫代吗啉代低级烷基。
氨基低级烷氧基，是未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的、N，N-二取代的氨基低级烷氧基，其中N，N-二取代的氨基低级烷氧基是由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷氧基低级亚烷基取代的，由未取代的或N-低级烷基化的、N-低级链烷酰化的或低级烷氧羰基-或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的氮杂低级亚烷基，由氧杂低级亚烷基或由任意S-氧化的硫杂低级亚烷基所取代的，上述氨基低级烷氧基例如是氨基低级烷氧基，低级链酰氨基低级烷氧基，低级烷氨基低级烷氧基，二-低级烷氨基低级烷氧基，未取代的或羟基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基低级烷氧基，如哌啶子基低级烷氧基、羟基吡啶子基低级烷氧基、低级烷氧基哌啶子基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基哌啶子基低级烷氧基、吡咯烷子基低级烷氧基、羟基吡咯烷子基低级烷氧基、低级烷氧基吡咯烷子基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基低级烷氧基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或低级烷氧羰基或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基低级烷氧基，如哌嗪子基低级烷氧基、N′-低级烷基哌嗪子基低级烷氧基、N′-低级链烷酰哌嗪子基低级烷氧基、N′-低级烷氧羰基哌嗪子基低级烷氧基或N′-低级烷氧基低级烷基哌嗪子基低级烷氧基，未取代的或低级烷基化的吗啉代低级烷氧基，如吗啉代低级烷氧基或低级烷基吗啉代低级烷氧基，或任选的S-氧化的硫代吗啉代低级烷氧基，如硫代吗啉代低级烷氧基，S-氧化硫代吗啉代低级烷氧基或S，S-二氧化硫代吗啉代低级烷氧基。
任选的S-氧化的低级烷硫基低级烷氧基，例如是低级烷硫基低级烷氧基，低级链烷亚磺酰基低级烷氧基或低级链烷磺酰基低级烷氧基。
游离或酰胺化的羧基，例如是羧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，二-低级烷基氨基甲酰基，未取代的或羟基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基取代的哌啶子基-或吡咯子基-羰基，如哌啶子基羰基、羟基哌啶子基羰基、低级烷氧基哌啶子基羰基、低级烷氧基低级烷氧基哌啶子基羰基、吡咯烷子基羰基、羟基吡咯烷子基羰基、低级烷氧基吡咯烷子基羰基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基羰基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或低级烷氧基羰基或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基，如哌嗪子基羰基、N′-低级烷基哌嗪子基羰基、N′-低级链烷酰哌嗪子基羰基、N′-低级烷氧羰基哌嗪子基羰基或N′-低级烷氧基低级烷基哌嗪子基羰基，未取代的或低级烷基化的吗啉代羰基，如吗啉代羰基或低级烷基吗啉代羰基，或任选S-氧化的硫代吗啉代羰基，如硫代吗啉代羰基，S-氧化硫代吗啉代羰基或S，S-二氧化硫代吗啉代羰基。
游离的或酯化的羧基，例如是羧基或低级烷氧羰基。
游离的或酰胺化的羧基低级烷氧基，例如是羧基低级烷氧基，氨基甲酰基低级烷氧基，低级烷基氨基甲酰基低级烷氧基，二-低级烷基氨基甲酰基低级烷氧基，未取代的或羟基、低级烷氧基或低级烷氧低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基羰基低级烷氧基，如哌啶子基羰基低级烷氧基、羟基哌啶子基羰基低级烷氧基、低级烷氧哌啶子基羰基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧哌啶子基羰基低级烷氧基、吡咯烷子基羰基低级烷氧基、羟基吡咯烷子基羰基低级烷氧基、低级烷氧基吡咯烷子基羰基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基羰基低级烷氧基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或低级烷氧羰基-或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基低级烷氧基，如哌嗪子基羰基低级烷氧基、N′-低级烷基哌嗪子基羰基低级烷氧基、N′-低级链烷酰基哌嗪子基羰基低级烷氧基、N′-低级烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-低级烷氧基低级烷基哌嗪子基羰基低级烷氧基，未取代的或低级烷基化的吗啉代羰基低级烷氧基，如吗啉代羰基低级烷氧基或低级烷基吗啉代羰基低级烷氧基，或任选S-氧化的硫代吗啉代羰基低级烷氧基，如硫代吗啉代羰基低级烷氧基、S-氧化硫代吗啉代羰基或S，S-二氧化硫代吗啉代羰基低级烷氧基。
游离或酰胺化的羧基低级烷基，例如是羧基低级烷基，氨基甲酰基低级烷基，低级烷基氨基甲酰基低级烷基，二-低级烷基氨基甲酰基低级烷基，未取代的或由羟基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基羰基低级烷基，如哌啶子基羰基低级烷基、羟基哌啶子基羰基低级烷基、低级烷氧基哌啶子基羰基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基哌啶子基羰基低级烷基、吡咯烷子基羰基低级烷基、羟基吡咯烷子基羰基低级烷基、低级烷氧基吡咯烷子基羰基低级烷基、低级烷氧基低级烷氧基吡咯烷子基羰基低级烷基，未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或低级烷氧基羰基或低级烷氧基低级烷基-N′-取代的哌嗪子基羰基低级烷基，如哌嗪子基羰基低级烷基，N′-低级烷基哌嗪子基羰基低级烷基、N′-低级链烷酰基哌嗪子基羰基低级烷基、N′-低级烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-低级烷氧基低级烷基哌嗪子基羰基低级烷基，未取代的或低级烷基化的吗啉代羰基低级烷基，如吗啉代羰基低级烷基或低级烷基吗啉代羰基低级烷基，或任选S-氧化的硫代吗啉代羰基低级烷基，如硫代吗啉代羰基低级烷基、S-氧化硫代吗啉代羰基低级烷基或S，S-二氧化硫代吗啉代羰基低级烷基。
游离的或酯化的羧基低级烷基，例如是羧基低级烷基或低级烷氧基羰基低级烷基。
未取代的或N-低级链烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨基，例如是氨基，低级链烷酰氨基，低级烷基氨基或二-低级烷基氨基。
游离的或酯化的或酰胺化的二羧基低级烷基，例如是二羧基低级烷基，低级烷氧羰基(羧基)-低级烷基，二-低级烷氧羰基低级烷基，二氨基甲酰基低级烷基，氨基甲酰基(羧基)低级烷基，二-(低级烷基氨基甲酰基)低级烷基或二(二低级烷基氨基甲酰基)低级烷基。
游离或酯化的或酰胺化的羧基(羟基)低级烷基，例如是羧基(羟基)低级烷基，低级烷氧羰基(羟基)低级烷基，氨基甲酰基(羟基)低级烷基，低级烷基氨基甲酰基(羟基)低级烷基或二-低级烷基氨基甲酰基(羟基)低级烷基。
游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基低级烷基，例如是羧基环烷基低级烷基，低级烷氧羰基环烷基低级烷基，氨基甲酰基环烷基低级烷基，低级烷基氨基甲酰基环烷基低级烷基或二-低级烷基氨基甲酰基环烷基低级烷基。
未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基低级烷基，例如是硫代氨基甲酰基低级烷基，N-低级烷基硫代氨基甲酰基低级烷基或N，N-二-低级烷基硫代氨基甲酰基低级烷基。
未取代的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基低级烷基，例如是氨磺酰低级烷基，低级烷基氨磺酰低级烷基或二-低级烷基氨磺酰低级烷基。
氢化或不氢化的和/或氧代基取代的杂芳基基团，例如是选择性部分氢化的和/或苯并稠合的5-元氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂二氮杂或四氮杂芳基、或6-元的氮杂或二氮杂芳基基团，如，未取代的或氧代基取代的吡咯烷基例如吡咯烷基或氧代吡咯烷基，咪唑基例如咪唑-4-基，苯并咪唑基例如苯并咪唑-2-基，噁-二唑基例如1，2，4-噁二唑-5-基，吡啶基例如吡啶-2-基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代吡唑啉基，或喹啉基例如喹啉-2-基，或未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基，例如1-低级链烷酰基哌啶基。
通过碳原子相连的选择氢化和/或氧代基取代的杂芳基基团取代的低级烷基包括作为选择氢化的杂芳基基团例如选择性部分氢化的和/或苯并稠合的5-元的氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂二氮杂或四氮杂芳基基团或6-元的氮杂或二氮杂芳基基团，例如是未取代的或氧代基取代的吡咯烷基低级烷基，例如吡咯烷基低级烷基或氧代吡咯烷基低级烷基，咪唑基低级烷基，苯并咪唑基低级烷基，噁二唑低级烷基，吡啶基低级烷基，氧代哌啶基低级烷基，二氧代哌啶基低级烷基，氧代噻唑基低级烷基，氧代噁唑啉低级烷基或喹啉基低级烷基，还有吗啉代羰基低级烷基或未取代的或N-低级链烷酰化的哌啶基低级烷基，如1-低级链烷酰基哌啶基低级烷基。
氨基低级烷氧基，例如是氨基-C1-C7烷氧基，如2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基或5-氨基戊氧基。
氨基低级烷基，例如是氨基-C1-C4烷基，如2-氨基乙基、3-氨基丙基或4-氨基丁基。
苯并咪唑基低级烷基，例如是苯并咪唑基-C1-C4烷基，如苯并咪唑基甲基、2-苯并咪唑基乙基、3-苯并咪唑基丙基或4-苯并咪唑基丁基。
氨基甲酰基(羧基)低级烷基，例如是氨基甲酰基(羧基)-C1-C7烷基，特别是氨基甲酰基(羧基)-C2-C7烷基、如2-氨基甲酰基-1-羧基乙基、1-氨基甲酰基-2-羧基乙基、 3-氨基甲酰基-2-羧基丙基或2-氨基甲酰基-3-羧基丙基。
氨基甲酰基(羟基)低级烷基，例如是氨基甲酰基-C1-C4(羟基)烷基，如1-氨基甲酰基-2-羟基乙基。
氨基甲酰基环烷基低级烷基，例如具有3到8，特别是5到7个环原子，例如是氨基甲酰基环戍基、氨基甲酰基环己基或氨基甲酰基环庚基甲基。
氨基甲酰基低级烷氧基，例如是氨基甲酰基-C1-C7烷氧基，如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-(3-氨基甲酰基)丙氧基、2-氨基甲酰基丙氧基、3-(1-氨基甲酰基)丙氧基、2-(2-氨基甲酰基)丙氧基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)-丙氧基、4-氨基甲酰基丁氧基、1-氨基甲酰基丁氧基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁氧基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁氧基，特别是3-氨基甲酰基丙氧基或2-氨基甲酰基-2-甲基乙氧基。
氨基甲酰基低级烷基，例如是氨基甲酰基-C1-C7烷基，如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基，特别是3-氨基甲酰基丙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-乙基。
羧基环烷基低级烷基，例如具有3到8个，特别是5到7个环原子，和例如是羧基环戍基-、羧基环己基-或羧基环庚基-甲基。
羧基(羟基)低级烷基，例如是羧基-C1-C7(羟基)烷基，如1-羧基-2-羟基乙基。
羧基低级烷氧基，例如是羧基-C1-C4烷氧基，如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基、2-羧基-2-甲基丙氧基、2-羧基-2-乙基丁氧基或4-羧基丁氧基，特别是羧基甲氧基。
羧基低级烷基，例如是羧基-C1-C4烷基，如羧基甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基-丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，特别是羧基甲基。
喹啉基低级烷基，例如是喹啉基-C1-C4烷基，如喹啉基甲基、2-喹啉基乙基或3-喹啉基丙基，特别是喹啉基甲基。
氰基低级烷氧基，例如是氰基-C1-C4烷氧基，如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙氧基、2-氰基-2-甲基丙氧基、2-氰基-2-乙基丁氧基或4-氰基丁氧基，特别是氰基甲氧基。
例如，氰基-低级烷基是指氰基-C1-C4烷基，如氰基甲基，2-氰基乙基，2-或3-氰基丙基，2-氰基-2-甲基-丙基，2-氰基-2-乙基-丁基或4-氰基丁基，尤其是氰基甲基。
例如，环烷基-低级烷基具有3至8员，尤其是5至7员环，例如其中所述环烷基为环戊基，环己基或环庚基，以及环丙基，环丁基或环辛基。
例如，二(二-低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基是指二-(二-C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，如1，2-二(二-C1-C4烷基氨基甲酰基)乙基或1，3-二-(二-C1-C4烷基氨基甲酰基)-丙基，其中C1-C4烷基例如是甲基，乙基或丙基。
例如，二(低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基是指二(C1-4烷基氨基甲酰基)-C1-4烷基，如1，2-二(C1-4烷基氨基甲酰基)乙基或1，3-二(C1-C4烷基氨基甲酰基)丙基，其中C1-4烷基例如是甲基，乙基或丙基。
例如，二(氨基甲酰基)-低级烷基是指二(氨基甲酰基)-C1-4烷基，如1，2-二(氨基甲酰基)乙基或1，3-二(氨基甲酰基)丙基。
例如，二羧基-低级烷基是指二羧基-C1-4-烷基，如1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙基。
例如，二-低级烷基氨基-低级烷氧基是指N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲氨基乙氧基，3-二甲氨基丙氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基-氨基)乙氧基，尤其是3-二甲基氨基丙氧基。
例如，二-低级烷基氨基-低级烷基是指N，N-二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-二甲基氨基乙基，3-二甲基氨基丙基，4-二甲基氨基丁基，2-二乙基氨基乙基，2-(N-甲基-N-乙基-氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基，尤为二甲基氨基甲基。
例如，二-低级烷氧羰基-低级烷基是指二-低级烷氧羰基-C1-4烷基，如1，2-二甲氧羰基乙基，1，3-二甲氧羰基丙基，1，2-二甲氧羰基乙基或1，3-二乙氧羰基丙基。
例如，二-低级烷基氨基是指二-C1-4烷基氨基，如二甲氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙氨基，N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
例如，二-低级烷基氨基-低级烷氧基是指N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，如2-二甲氨基乙氧基，3-二甲氨基丙氧基，2-二甲氨基丙氧基，2-(二甲氨基-2-甲基)丙氧基或2-(1-二甲氨基-3-甲基)丁氧基，尤为3-二-甲基氨基丙氧基。
例如，二-低级烷基氨基甲酰基是指二-C1-4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-丙基氨基甲酰基或N-丁基-N-甲基氨基甲酰基。
例如，二-低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基指二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C7-(羟基)烷基，如1-二甲基氨基甲酰基-或1-二乙基氨基甲酰基-2-羟基-乙基。
例如，二-低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基具有3至8员，尤其是5至7员环并且该基团指，例如，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C5-C7环烷基-C1-C4烷基，如二甲基氨基甲酰基环戊基-，二甲基氨基甲酰基环己基-或二甲基氨基甲酰基环庚基-甲基。
二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基指，例如，N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，如2-二甲基氨基甲酰基乙氧基，3-二甲基氨基甲酰基丙氧基，2-二甲基氨基甲酰基丙氧基，2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙氧基或2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁氧基，尤为2-二甲基氨基甲酰基乙氧基。
例如，二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基指N，N-二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，如2-二甲基氨基甲酰基乙基，3-二甲基氨基甲酰基丙基，2-二甲基氨基甲酰基丙基，2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基或2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基，尤指2-二甲基氨基甲酰基乙基。
例如，二-低级烷基氨基磺酰基-低级烷基指N，N-二-C1-C4烷基氨基磺酰基-C1-C4烷基，N，N-二甲基氨基磺酰基-C1-C4烷基，如N，N-二甲氨基磺酰基甲基，(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丙基或4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丁基，尤指N，N-二甲基氨磺酰甲基。
例如，二氧代哌啶基-低级烷基是指二氧代哌啶子基-C1-C4烷基，如2，6-二氧代哌啶-1-基甲基，如2-(2，6-二氧代哌啶-1-基)乙基，或2，6-二氧代哌啶-4-基甲基。
S，S-二氧代硫代吗啉代羰基-低级烷氧基是指，例如，S，S-二氧代硫代吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，如S，S-二氧代硫代吗啉代羰基甲氧基，2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代羰基乙氧基，3-(S，S-二氧代)硫代吗啉代羰基丙氧基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代吗啉代羰基]丁氧基。
例如，S，S-二氧代硫代吗啉代羰基-低级烷基是指S，S-二氧代硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，如S，S-二氧代硫代吗啉代羰基甲基，2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代羰基乙基，3-(S，S-二氧代)-硫代吗啉代羰基丙基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)-硫代吗啉代羰基]丁基。
S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷氧基例如是指S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，如S，S-二氧代硫代吗啉代甲氧基，2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代乙氧基，3-(S，S-二氧代)硫代吗啉代丙氧基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代吗啉代]丁氧基。
S，S-二氧代硫代吗啉代-低级烷基例如是指S，S-二氧代硫代吗啉代-C1-C4烷基，如S，S-二氧代硫代吗啉代甲基，2-(S，S-二氧代)硫代吗啉代乙基，3-(S，S-二氧代)硫代吗啉代丙基或1-或2-[4-(S，S-二氧代)硫代吗啉代]丁基。
例如，羟基-低级烷氧基是指羟基-C2-C7-烷氧基，尤其是羟基-C2-C4烷氧基，如2-羟乙氧基，3-羟丙氧基或4-羟丁氧基。
例如，羟基-低级烷氧基-低级烷基是指羟基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如2-羟乙氧基甲基，2-(2-羟基乙氧基)乙基，3-(3-羟丙氧基)丙基或4-(2-羟基丁氧基)丁基，尤指2-(3-羟基丙氧基)乙基或2-(4-羟基丁氧基)乙基。
羟基-低级烷基例如是指羟基-C2-C7烷基，尤指羟基-C2-C4烷基，如2-羟乙基，3-羟基丙基或4-羟基丁基。
例如，连同键合其游离价碳原子的羟基-低级亚烷基指3-羟基吡咯烷子基或3-或4-羟基哌啶子基。
羟基哌啶子基羰基例如是3-或4-羟基哌啶子基羰基。
羟基哌啶子基羰基-低级烷氧基例如是指羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，如3-或4-羟基哌啶子基羰基甲氧基。
羟基哌啶子基羰基-低级烷基例如是指羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，如3-或4-羟基哌啶子基羰基甲基。
羟基哌啶子基-低级烷氧基例如是指3-或4-羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，如3-或4-羟基哌啶-4-基甲氧基，2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙氧基，3-(3-或4-羟基哌啶子基)-丙氧基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁氧基。
羟基哌啶子基-低级烷基例如是指3-或4-羟基哌啶子基-C1-4烷基，如3-或4-羟基哌啶-4-基甲基，2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙基，3-(3-或4-羟基-哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁基。
羟基吡咯烷子基羰基-低级烷氧基例如是指羟基吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-羟基吡咯烷子基羰基甲氧基。
羟基吡咯烷子基羰基-低级烷基例如是指羟基吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-羟基吡咯烷子基羰基甲基。
羟基吡咯烷子基-低级烷氧基例如是指3-羟基吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-羟基吡咯烷子基甲氧基。
羟基吡咯烷子基-低级烷基例如是指3-或4-羟基吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-羟基吡咯烷子基甲基。
咪唑基-低级烷基例如是指咪唑基-C1-4烷基，如咪唑甲基，2-咪唑乙基，3-咪唑基丙基或4-咪唑基丁基。
吗啉代羰基-低级烷氧基例如是指吗啉代羰基-C1-4烷氧基，如吗啉代羰基甲氧基，2-吗啉代羰基乙氧基，3-吗啉代羰基丙氧基或4-吗啉代羰基丁氧基。
吗啉代羰基-低级烷基例如是指吗啉代羰基-C1-4烷基，如吗啉代羰基甲基，2-吗啉代羰基乙基，3-吗啉代羰基丙基或4-吗啉代羰基丁基，尤指2-吗啉代羰基乙基。
吗啉代-低级烷氧基例如是指吗啉代-C1-4烷氧基，如吗啉代甲氧基，2-吗啉代乙氧基，3-吗啉代丙氧基或4-吗啉代丁氧基，尤指2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基。
吗啉代-低级烷基例如是指吗啉代-C1-4烷基，如吗啉代甲基，2-吗啉代羰基乙基，3-吗啉代丙基或4-吗啉代丁基，尤指吗啉代甲基，2-吗啉代乙基可3-吗啉代丙基。
吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基例如是指N-(吗啉代-C1-4烷基氨基甲酰基)-C1-4烷氧基，如尤其是2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基。
低级链烷酰基氨基-低级烷基例如是指N-C1-4链烷酰基氨基-C1-4烷基，如2-乙酰氧基氨基乙基。
低级链烷酰基氨基例如是指N-C1-7链烷酰基氨基，如甲酰氨基，乙酰氨基或新戊酰氨基。
低级链烷酰基氨基-低级烷氧基优选在高于α位上载有低级链烷酰基氨基并且例如是指N-C1-7链烷酰基氨基-C1-4烷氧基，如2-甲酰氨基乙氧基，2-乙酰氨基乙氧基或2-新戊酰氨基乙氧基，尤指2-乙酰氨基乙氧基。
低级链烷酰基氧基-低级烷氧基优选在高于a位上载有低级链烷酰氧基并且例如是指N-C1-7链烷酰基氧基-C1-4烷氧基，如4-乙酰氧基丁氧基。
低级链烷酰基氧基-低级烷基优选在高于a位上载有低级链烷酰氧基并且例如是指N-C1-7链烷酰基氧基-C1-4烷基，如4-乙酰氧基丁基。
低级链烷酰基哌嗪子基羰基例如是指N-C2-7链烷酰基哌嗪子基羰基，如4-乙酰基哌嗪子基羰基。
低级链烷酰基哌嗪子基羰基-低级烷氧基例如是指N′-C2-7链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如4-乙酰基哌嗪子基羰基甲氧基。
低级链烷酰基哌嗪子基羰基-低级烷基例如是指N′-C2-7链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如尤其是指N′-乙酰基哌嗪子基羰基甲基。
低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷氧基例如是指N′-C2-7链烷酰基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如4-乙酰基哌嗪子基甲氧基。
低级链烷酰基哌嗪子基-低级烷基例如是指N′-C2-7链烷酰基哌嗪子基-C1-4烷基，如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
低级链烷酰基哌啶基例如是指N′-C2-7链烷酰基哌啶-4-基，如1-乙酰基哌啶-4-基甲基。
低级链烷酰基哌啶基-低级烷基例如是指N′-C2-7链烷酰基-4-基-C1-4烷基，如尤为2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基。
低级链烷亚硫酰基-低级烷氧基例如是指C1-7烷基亚硫酰基-C1-4烷氧基，如甲基亚硫酰基甲氧基或3-甲基亚硫酰基-2-羟基丙氧基。
低级链烷磺酰基-低级烷氧基例如是指C1-7烷基磺酰基-C1-4烷氧基，如甲基磺酰基甲氧基或3-甲磺酰基-2-羟基-丙氧基。
低级链烷磺酰基-低级烷基例如是指C1-7烷基磺酰基-C1-4烷基，如乙磺酰基甲基，2-乙磺酰基乙基，3-乙磺酰基丙基或3-(1，1-二甲基乙磺酰基)丙基。
低级烷氧基例如是指C1-7烷氧基，优选指C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基或己氧基或庚氧基。
低级烷氧基羰基例如是指C1-4烷氧基羰基，如甲氧羰基或甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基或己氧基羰基或庚氧基羰基。
低级烷氧基羰基(羧基)-低级烷基例如是指C1-4烷氧基羰基(羧基)-C1-7烷基，尤为C1-4烷氧基羰基(羧基)-C2-7烷基，如2-甲氧基羰基-1-羧基乙基，1-甲氧基羰基-2-羧基乙基，3-甲氧基羰基-2-羧基-丙基或2-甲氧基羰基-3-羧基-丙基。
低级烷氧基羰基(羟基)-低级烷基例如是指C1-4烷氧基羰基-C1-7(羟基)烷基，如1-甲氧基羰基-或1-乙氧基羰基-2-羟基-乙基。
低级烷氧基羰基环烷基-低级烷基例如具有3至8员，尤其是5至7员环并且例如是C1-4烷氧羰基环戊基-，C1-4烷氧羰基环己基-或C1-4烷氧羰基环庚基-甲基。
低级烷氧羰基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，如甲氧羰基-或乙氧羰基-甲氧基，2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基-乙氧基，3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基-丙氧基或4-乙氧羰基丁氧基。
低级烷氧羰基哌嗪子基羰基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，如4-甲氧羰基哌嗪子基羰基。
低级烷氧羰基哌子基-低级烷氧基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如2-(4-甲氧羰基哌嗪子基羰基)乙氧基。
低级烷氧羰基哌嗪子基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如2-(4-甲氧羰基哌嗪子基羰基)乙基。
低级烷氧羰基哌啶基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷氧基羰基哌啶基羰基-C1-4烷基，如2-(1-甲氧羰基哌啶-4-基)乙基。
低级烷氧基-低级链烯氧基例如是指C1-4烷氧基-C2-4链烯氧基，如4-甲氧基丁-2-烯氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C2-4烷氧基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其是2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基，5-甲氧基戊氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲氧基，2-(2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙氧基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙氧基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁氧基，尤为2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，如2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲基，2-(2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基)丙基或4-(2-甲氧基丁氧基)丁基，尤为2-93-甲氧基丙氧基)乙基或2-(4-甲氧基丁氧基)乙基。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级亚烷基连同与其游离价键合的碳原子一同表示例如C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4亚烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基，3-(3-甲氧基丙氧基)哌啶子基或4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶子基。
低级烷氧基-低级烷氧基哌啶子基羰基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基。
低级烷氧基-低级烷氧基哌啶子基羰基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基甲氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基哌啶子基羰基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基羰基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基羰基甲基。
低级烷氧基-低级烷氧基哌啶子基-低级烷氧基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基甲氧基，2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-或2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶子基]-乙氧基，3-(3-或4-羟基哌啶子基)丙氧基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基哌啶子基-低级烷基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-哌啶子基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-或4-(3-甲氧基丙氧基)-哌啶-4-基甲基，2-(3-或4-羟基哌啶子基)乙基，3-(3-或4-羟基哌啶子基)丙基或4-(3-或4-羟基哌啶子基)丁基。
低级烷氧基-低级烷氧基吡咯烷子基羰基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-或羟基吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基羰基甲氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基吡咯烷子基羰基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-或羟基吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)吡咯烷子基羰基甲基。
低级烷氧基-低级烷氧基吡咯烷子基-低级烷氧基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-吡咯烷-1-基甲氧基。
低级烷氧基-低级烷氧基吡咯烷子基-低级烷基例如是指3-或4-C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-(3-甲氧基丙氧基)-吡咯烷-1-基甲基。
低级烷氧基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-C1-4烷基，如乙氧甲基，丙氧甲基，丁氧甲基，2-甲氧基-，2-乙氧基-或2-丙氧基乙基，3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基或4-甲氧基丁基，尤其是3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
例如连同与其游离价键合的碳原子的低级烷氧基-低级亚烷基是指C1-4烷氧基-C1-4亚烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基，3-甲氧基哌啶子基或4-甲氧基哌啶子基。
低级烷氧基-低级烷基哌嗪子基羰基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基-哌嗪子基羰基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基，N′-(4-甲氧基丁基)哌嗪子基羰基或N′-(3-乙氧丙基)哌嗪子基羰基。
低级烷氧基低级烷基哌嗪子基羰基-低级烷氧基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如N′-(3-甲氧基丙基)-哌嗪子基羰基甲氧基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)-哌嗪子基羰基]乙氧基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]丙氧基或4-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]丁氧基。
低级烷氧基-低级烷基哌嗪子基羰基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基甲基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基羰基]乙基，3-[N′-(3-甲氧丙基)哌嗪子基羰基]丙基或4-[N′-(3-甲氧丙基)哌嗪子基羰基]丁基。
低级烷基哌嗪子基-低级烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基甲氧基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]乙氧基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丙氧基或4-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丁氧基。
低级烷氧基-低级烷基哌嗪子基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷氧基-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，如N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基甲基，2-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]乙基，3-[N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丙基或4-′N′-(3-甲氧基丙基)哌嗪子基]丁基。
低级烷氧基哌啶子基羰基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基，3-或4-乙氧基哌啶子基羰基，3-或4-丙氧基哌啶子基羰基或3-或4-丁氧基哌啶子基羰基。
低级烷氧基哌啶子基羰基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基甲氧基，2-(3-或4-甲氧基-哌啶子基羰基)乙氧基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丙氧基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丁氧基。
低级烷氧基哌啶子基羰基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基羰基-C1-4烷基，如3-或4-甲氧基哌啶子基羰基甲基，2-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)乙基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丙基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基羰基)丁基。
低级烷氧基哌啶子基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基-C1-4烷氧基，如2-(3-或4-甲氧基哌啶子基)哌啶子基乙氧基，-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丙氧基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基)哌啶子基丁氧基。
低级烷氧基哌啶子基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基哌啶子基-C1-4烷基，如3-或4-甲氧基哌啶子基甲基，2-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基乙基，3-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丙基或4-(3-或4-甲氧基哌啶子基)-哌啶子基丁基。
低级烷氧基吡咯烷子基羰基-低级烷氧基，例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如3-甲氧基吡咯烷子基羰基甲氧基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)乙氧基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丙氧基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丁氧基。
低级烷氧基吡咯烷子基羰基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基羰基甲基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)乙基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丙基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基羰基)丁基。
低级烷氧基吡咯烷子基-低级烷氧基例如是指C1-4烷氧基吡咯烷子基-C1-4烷氧基，如3-甲氧基吡咯烷子基甲氧基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基)乙氧基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基)-丙氧基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基)丁氧基。
低级烷氧基吡咯烷子基-低级烷基例如是指C1-4烷氧基-吡咯烷子基-C1-4烷基，如3-甲氧基吡咯烷子基甲基，2-(3-甲氧基吡咯烷子基)乙基，3-(3-甲氧基吡咯烷子基)丙基或4-(3-甲氧基吡咯烷子基)丁基。
低级链烷酰基氨基-低级烷氧基例如是指N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷氧基，如2-乙酰氧基氨基乙氧基。
低级烷基可以是直链或支链和/或桥连的，并且例如是相应的C1-7烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，或戊基，己基或庚基。
低级烷基氨基例如是指C1-4烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基或叔丁基氨基。
低级烷基氨基-低级烷氧基例如是C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，如丙氨基甲氧基，2-甲基氨基-，2-乙氨基-，2-丙氨基-或2-丁氨基乙氧基，3-乙基氨基-或3-丙基氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低级烷基氨基-低级烷氧基例如是指C1-4-烷基氨基-C1-4烷氧基，如丙氨基甲氧基，2-甲基氨基-，2-乙氨基-，2-丙氨基-或2-丁氨基-乙氧基，3-乙氨基或3-丙氨基-丙氧基或4-甲氨基丁氧基。
低级烷基氨基甲酰基例如是指C1-4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，仲-丁基氨基甲酰基或叔丁基氨基甲酰基，尤指甲基氨基甲酰基。
低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基例如是指C1-4烷基氨基甲酰基-C1-7-(羟基)烷基，如1-甲基氨基甲酰基-或1-乙基氨基甲酰基-2-羟基-乙基。
低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基例如含有3至8员，尤其是5至7员的环，并且该基团例如是C1-4烷基氨基甲酰基-C5-7环烷基-C1-4烷基，如甲基氨基甲酰基环戊基-，甲基氨基甲酰基环己基-或甲基氨基甲酰基环庚基-甲基。
低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基例如是指N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷氧基，如2-丙基氨基甲酰基乙氧基，3-乙基氨基甲酰基丙氧基，2-乙基氨基甲酰基丙氧基，2-(甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙氧基，2-(1-甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁氧基或尤为丁基氨基甲酰基甲氧基。
低级烷基氨基甲酰基-低级烷基例如是指N-C1-4烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，如2-甲基氨基甲酰基乙基，3-甲基氨基甲酰基丙基，2-甲基氨基甲酰基丙基，2-(甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基或2-(1-甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基，尤为2-甲基氨基甲酰基乙基。
低级烷基氨基甲酰基-低级烷基例如是指N-C1-7烷基氨基甲酰基-C1-4烷基，如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-4烷基，如甲基氨基甲酰基甲基，2-甲基氨基甲酰基乙基，3-甲基氨基甲酰基丙基，或尤为2-甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基。
连同与其游离价键合的碳原子一起的低级亚烷基例如是指吡咯烷子基或哌啶子基。
低级烷基吗啉代羰基例如是指4-(C1-4烷基)吗啉代羰基，如4-甲基吗啉代羰基，4-乙基吗啉代羰基，4-丙基吗啉代羰基或4-丁基吗啉代羰基。
低级烷基吗啉代羰基-低级烷氧基例如是指C1-4烷基吗啉代羰基-C1-4烷氧基，如甲基吗啉代羰基甲氧基，2-甲基吗啉代羰基乙氧基，3-甲基吗啉代羰基丙氧基或4-甲基吗啉代羰基丁氧基。
低级烷基吗啉代羰基-低级烷基例如是指C1-4烷基吗啉代羰基-C1-4烷基，如甲基吗啉代羰基甲基，2-甲基吗啉代羰基乙基，3-甲基吗啉代羰基丙基或4-甲基吗啉代羰基丁基，尤为2-甲基吗啉代羰基乙基。
低级烷基吗啉代-低级烷氧基例如是指C1-4烷基吗啉代-C1-4烷氧基，如甲基吗啉代甲氧基，2-甲基吗啉代乙氧基，3-甲基吗啉代基丙氧基或4-甲基吗啉代丁氧基，尤为2-甲基吗啉代乙氧基或3-甲基吗啉代丙氧基。
低级烷基吗啉代-低级烷基例如是指C1-4烷基吗啉代-C1-4烷基，如甲基吗啉代甲基，2-甲基吗啉代乙基，3-甲基吗啉代基丙基或4-甲基吗啉代丁基，低级烷基哌嗪子基羰基例如是指′-C1-4烷基哌嗪子基羰基，如N′-甲基哌嗪子基羰基，N′-乙基哌嗪子基羰基，N′-丙基哌嗪子基羰基或N′-丁基哌嗪子基羰基。
低级烷基哌嗪子基羰基-低级烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子-C1-4烷氧基，如N′-甲基哌嗪子基羰基甲氧基，2-(N′-乙基哌嗪子基羰基)乙氧基，3-(N′-甲基哌嗪子基羰基)丙氧基或4-(N′-丁基哌嗪子基羰基)丁氧基。
低级烷基哌嗪子基羰基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如N′-甲基哌嗪子基羰基甲基，2-(N′-甲基哌嗪子基羰基)乙基，3-(N′-丙基哌嗪子基羰基)丙基或4-(N′-丁基哌嗪子基羰基)丁基，尤为N′-甲基哌嗪子基羰基甲基。
低级烷基哌嗪子基-低级烷氧基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，如N′-甲基哌嗪子基甲氧基，2-(N′-甲基哌嗪子基)乙氧基，3-(N′-甲基哌嗪子基)丙氧基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁氧基。
低级烷基哌嗪子基-低级烷基例如是指N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基，2-(N′-甲基哌嗪子基)乙基，3-(N′-甲基哌嗪子基)丙基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁基，尤为N′-甲基哌嗪子基甲基。
低级烷基氨基磺酰基-低级烷基例如是指N-C1-7烷基磺酰基-C1-4烷基，如N-甲基-，N-乙基-，N-丙基-或N-丁基-氨基磺酰基-C1-4烷基，如N-甲基-，N-乙基-，N-丙基-或N-丁基氨磺酰基甲基，2-(N-甲基氨磺酰基)乙基，2-(N-丁基氨磺酰基)乙基，3-(N-甲基氨磺酰基)丙基，3-(N-丁基氨磺酰基)丙基，或4-(N-甲基氨磺酰基)丁基，4-(N-丁基氨磺酰基)丁基或4-(N，N-二甲基氨磺酰基)丁基，尤为N-甲基-，N-丁基-或N，N-二甲基-氨磺酰基甲基。
低级烷硫基-低级烷氧基例如是指N-C1-4烷硫基-C1-4烷氧基，如甲硫基-C1-4烷氧基，如甲硫基甲氧基，2-甲硫基乙氧基或3-甲硫基丙氧基。
噁二唑基-低级烷基例如是指1，2，4-噁二唑-5-基-C1-4烷基，如1，2，4-噁二唑-5-基甲基。
氧代噁唑啉基-低级烷基例如是指氧代-噁唑啉基-C1-4烷基，如5-氧代噁唑啉-3-基甲基。
氧代哌啶基-低级烷基例如是指氧代哌啶基-C1-4烷基，如2-氧代哌啶-1-基甲基或2-氧代哌啶-4-基甲基。
氧代吡咯烷基-低级烷基例如是指氧代吡咯烷基-C1-4烷基，如2-氧代吡咯烷-1-基甲基，2-氧代吡咯烷-4-基甲基或4-氧代-吡咯烷-5-基甲基。
氧代噻唑基-低级烷基例如是指氧代噻唑基-C1-4烷基，如2-氧代噻唑-4-基甲基或2-氧代噻唑-5-基甲基。
S-氧代硫代吗啉代羰基-低级烷氧基例如是指S-氧代硫代吗啉代羰基-C1-4烷氧基，如S-氧代硫代吗啉代羰基甲氧基，2-(S-氧代)硫代吗啉代羰基乙氧基，3-(S-氧代)硫代吗啉代羰基丙氧基或1-或2-[4-(S-氧代)硫代吗啉代羰基]丁氧基。
S-氧代硫代吗啉代-低级烷基例如是指S-氧代硫代吗啉代-C1-4烷基，如S-氧代硫代吗啉代甲基，2-(S-氧代)硫代吗啉代乙基，3-(S-氧代)硫代吗啉代丙基或1-或2-[4-(S-氧代)硫代吗啉代]丁基。
苯基-低级烷氧基例如是指苯基-C1-4烷氧基，如苄氧基，2-苯基-乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
苯基-低级烷基例如是指C1-4烷基吗啉代-C1-4烷基，如甲基吗啉代甲基，2-甲基吗啉羰基乙基，3-甲基吗啉代丙基或4-甲基吗啉代丁基。
哌嗪子基羰基-低级烷氧基例如是指哌嗪子基羰基-C1-4烷氧基，如哌嗪子基羰基甲氧基，2-哌嗪子基羰基乙氧基，3-哌嗪子基羰基丙氧基或4-哌嗪子基羰基丁氧基。
哌嗪子基羰基-低级烷基例如是指哌嗪子基羰基-C1-4烷基，如哌嗪子基羰基甲基，2-哌嗪子基羰基乙基，3-哌嗪子基羰基丙基或4-哌嗪了基羰基丁基，尤为哌嗪子基羰基甲基。
哌啶子基羰基-低级烷氧基例如是指哌啶子基羰基-C1-4烷氧基，如哌啶子基羰基甲氧基，2-哌啶子基羰基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基羰基丁氧基。
哌啶子基羰基-低级烷基例如是指哌啶子基羰基-C1-4烷基，如哌啶子基羰基甲基，2-哌啶子基羰基乙基，3-哌啶子基羰基丙基或4-哌啶子基羰基丁基。
哌啶子基-低级烷氧基指哌啶子基-C1-4烷氧基，如2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基丁氧基，尤为2-哌啶子基乙氧基。
哌啶子基-低级烷基例如是指哌啶子基-C1-4烷基，如哌啶子基甲基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基或4-哌啶子基丁基，尤为哌啶子基甲基。
多卤代-低级烷氧基例如是指二-，三-或四-卤代-C1-4烷氧基，如三氟甲氧基。
吡啶基-低级烷氧基例如是指吡啶基-C1-4烷氧基，如吡啶基甲氧基，2-吡啶基乙氧基，3-吡啶基丙氧基或4-吡啶基丁氧基。
吡啶基-低级烷基例如是指吡啶基-C1-4烷基，如吡啶基甲基，2-吡啶基乙基，3-吡啶基丙基或4-吡啶基丁基，尤为吡啶基甲基。
吡咯烷子基羰基-低级烷氧基例如是指吡咯烷子基羰基-C1-4烷氧基，如吡咯烷子基羰基甲氧基，2-吡咯烷子基羰基乙氧基，3-吡咯烷子基羰基丙氧基或4-吡咯烷子基羰基丁氧基。
吡咯烷子基羰基-低级烷基例如是指吡咯烷子基羰基-C1-4烷基，如吡咯烷子基羰基甲基，2-吡咯烷子基羰基乙基，3-吡咯烷子基羰基丙基或4-吡咯烷子基羰基丁基。
吡咯烷子基-低级烷基例如是指吡咯烷子基-C1-4烷基，如吡咯烷子基甲基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡咯烷子基丙基或4-吡咯烷子基丁基，尤为吡咯烷子基甲基。
吡咯烷基-低级烷基例如是指吡咯烷基-C1-4烷基，如吡咯烷-2-基甲基，吡咯烷-3-基甲基，2-吡咯烷-2-基乙基，2-吡咯烷-3-基乙基，3-吡咯烷-2-基丙基或4-吡咯烷-2-基丁基。
氨磺酰-低级烷基例如是指氨磺酰-C1-4烷基，如氨磺酰-C1-4烷基，如氨磺酰甲基，2-氨磺酰乙基，3-氨磺酰丙基或4-氨磺酰丁基。
四唑基低级烷氧基例如是指四唑基-C1-4烷氧基，如四唑-5-基甲氧基，2-(四唑-5-基)乙氧基，3-(四唑-5-基)丙氧基或4-(四唑-4-基)丁氧基，尤为四唑-5-基甲氧基。
硫代氨基甲酰-低级烷基例如是指硫代氨基甲酰-C1-4烷基，如硫代氨基甲酰甲基，2-硫代氨基甲酰乙基，3-硫代氨基甲酰丙基或4-硫代氨基甲酰丁基。
硫代吗啉代羰基-低级烷基例如是指硫代吗啉代羰基-C1-4烷基，如硫代吗啉代羰基甲基，2-硫代吗啉代羰基乙基，3-硫代吗啉代羰基丙基或1-或2-(4-硫代吗啉代羰基)丁基。
硫代吗啉代-低级烷氧基例如是指硫代吗啉代-C1-4烷氧基，如硫代吗啉代甲氧基，2-硫代吗啉代乙氧基，3-硫代吗啉代丙氧基或1-或2-(4-硫代吗啉代)丁氧基。
硫代吗啉代-低级烷基例如是指硫代吗啉代-C1-4烷基，如硫代吗啉代甲基，2-硫代吗啉代乙基，3-硫代吗啉代丙基或1-或2-(4-硫代吗啉代)丁基，尤指2-硫代码啉代乙基。
依据是否存在不对称碳原子，本发明化合物可以异构体混合物形式，尤为外消旋体形式存在，或以纯异构体，尤其是旋光异构体形式存在。
含有成盐基团的化合物的盐尤其是酸加成盐，与碱所成的盐或者当存在多个成盐基团时，化合物的盐也可以是混盐或内盐。
盐尤指式I化合物的药学上可接受的或无毒盐。
这类盐例如是由含有酸性基团如羧基或磺基的式I化合物所形成并且是与例如适宜碱所形成的盐，如由元素周期表Ia，Ib，IIa和IIb族金属派生得到的无毒金属盐，例如碱金属盐，尤指锂，钠或钾盐，或碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，还有锌盐或铵盐，以及与有机胺形成的盐，这些胺如未取代的或羟基-取代的单-，二-或三-烷基胺，尤为单-，二-或三-低级烷基胺，或与季铵碱，所成的盐，例如与甲基-，乙基-，二乙基-，或三乙基-胺，单-，双-或三-(2-羟基-低级烷基)胺，如乙醇-，二乙醇-或三乙醇-胺，三(羟甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)-胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季铵氢氧化物，如氢氧化物四丁基铵所形成的盐。含有碱性基团如氨基的式I化合物也可以与例如适宜的无机酸形成酸加成盐，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，或被置换一个或两个质子的硫酸，被置换一个或多个质子的磷酸，如被置换一个或多个质子的原正磷酸或偏磷酸，或被置换一个或多个质子的焦磷酸或与有机羧酸，磺酸，膦酸或N-取代的氨基磺酸所形成的盐，例如所述有机酸为乙酸，丙酸，乙醇酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，双羟萘酸，烟酸或异烟酸，以及与氨基酸所形成的盐，所述氨基酸如前述的α-氨基酸，以及与甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，或N-环己基氨基磺酸(形成环己烷基氨基磺酸盐)所形成的盐，或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成的盐。含有酸性和碱性基团的式I化合物也可以形成内盐。
出于分离或纯化目的，也可以使用药学上不能接受的盐。
本发明化合物具有酶抑制特性。更详细地讲，它们能抑制天然血管紧张肽原酶的作用。后者从肾中进入血液，在血液中它引起血管紧张肽原分裂，释出十肽血管紧张肽I，该肽然后在肺，肾和其它器官中分裂形成八肽血管紧张肽II。该八肽通过动脉血管收缩直接地和通过从肾上腺中释出钠离子保留激素醛甾酮间接地升高血压，并伴随有细胞外液体积增加。这种增加归因于血管紧张肽II的作用。血管紧张肽原酶的酶活性抑制剂能导致血管紧张肽I的形成减少。结果形成更少量的血管紧张肽II。这种活性肽激素的浓度降低是血管紧张肽原酶抑制剂导致低血压效应的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的作用尤其是通过体外试验用实验方法被证实，在不同系统(人血浆，加有合成或天然血管紧张肽原酶底物的纯净人血管紧张肽原酶)中测量血管紧张肽I形成的减少。尤其是使用下述体外试验人肾血管紧张肽原酶提取物(0.5mGu[毫戈德布拉拉特单位]/ml)在含有23μg/ml合成血管紧张肽原酶十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Prophe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH的1摩尔2-N-(三-羟甲基甲基)氨基-乙磺酸缓冲水溶液中于37℃和pH7.2下培育一小时。产生的血管紧张肽I的量通过放射免疫测定法测定。本发明的每种抑制剂以不同浓度加到培育混合物内、IC50被定义为使血管紧张肽I的形成减少50％的特定抑制剂的浓度。在体外系统中，本发明化合物在约10-6至约10-10mol/l最低浓度显示出抑制活性。
在缺盐动物体内，血管紧张肽原酶抑制剂导致血压降低。
人血管紧张肽原酶不同于其它动物种类的血管紧张肽原酶。为测试人体血管紧张肽原酶抑制剂，使用灵长类动物(狨，Callithrix Jacchus)，这是由于人血管紧张肽原酶与灵长类动物血管紧张肽原肽在酶活性领域本质上为同种的。特别使用下述体内试验本发明测试化合物在体重约350g具有正常血压的两种性别狨上进行测试，所述狨是有知觉的并允许在一般笼内自由活动。通过插在降主动脉内的导管测量血压和心跳速率并通过放射性测量记录。结合一周低盐饮食和单独肌内注射利尿磺胺(5-(氨磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激血管紧张肽原酶的内生释放。注入利尿磺胺16小时后，或使用注射用套管直接将测试化合物给药到股动脉内或者将测试化合物以悬浮液或溶液形式通过食管给到胃内，并评估它们对血压和心跳速率的作用。在该体内试验中，本发明化合物在约0.003至0.3mg/kg i.v.剂量和约0.31至10mg/kg p.o剂量下具有降血压作用。
本发明化合物还具有调节，尤其是降低眼内压力。
例如，在动物尤其是兔或猴子体内测定所用本发明式I药用活性成分之后眼内压降低程度。以下描述了两种典型的说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的实验方法。
例如，可按下述方式设计“Fauve de Bourgogne”类兔子体内试验，测定表面给用组合物的眼内压降低活性。在实验之前和定期使用压平眼压计测量眼内压(IPO)。在局部麻醉之后，将适宜的制剂化的测试化合物以精确的定义浓度(如0.000001-5％重量)表面给药到上述动物的一只眼内。对侧眼用例如生理盐水处理。统计评估所得到的测量值。
例如，按下述方式进行“Macaca Fascicularis”种类猴子体内试验，测定表面给用组合物的眼内压降低活性。将适宜的制剂化的测试化合物以精确的定义浓度(如0.000001-5％重量)给药到每只猴子的一只眼内。上述猴子的另一只眼相应地用生理盐水处理。上述试验开始之前，肌内注射氯胺酮麻醉猴子。定期测量眼内压(IOP)。按照“良好的实验室实践”(GLP)规则进行上述试验并进行评估。
本发明化合物可用于治疗高血压，充血性心力衰竭，心脏肥大，心纤维变性，梗塞后心肌病，糖尿病引发的并发病，如肾病，血管病，和神经病，冠状血管疾病，血管成形术后再狭窄，眼内压升高，青光眼，异常血管生长，醛固酮过多症，焦虑症以及识别障碍。
下述各组化合物不能认为认为是排它性的；相反，应以为是用更具体的定义替代一般定义的适当实例。这些各组化合物部分之间可互换或交换上述定义，或省去上述定义。
本发明尤其涉及下述式I化合物及其盐，其中R1代表2-RA-3-RB苯基残基，2-RA-4-RC-苯基残基，2-RA-吡啶-3-基残基，3-RA-吡啶-2-基残基，或1-RD-吲哚-3-基残基，其中残基RA和RB之一表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级链烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基残基，它们为未取代的或N-低级烷酰化或N-单-或N，N-二-低级烷基化或被低级亚烷基，羟基-，低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基-低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰基酰化的，低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基，多卤代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基，未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级链烯氧基，任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基，或氨基-低级烷氧基，或该基团为未取代的或N-低级烷酰基酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或被低级亚烷基，羟基-，低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基低级亚烷基，被未取代的或N-低级烷酰基酰化的，低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷氧化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；并且另一表示氢，低级烷基，氨基甲酰基，羟基，低级烷氧或多卤代-低级烷氧基，RC表示氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或N-低级烷酰基酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或被低级亚烷基，羟基-，低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰基酰化的，低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基，氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基；或游离的或酰胺化的羧基-或羧基-低级烷氧基或四唑基-低级烷氧基，和RD表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，游离的或酰胺化羧基或羧基-低级烷基，氰基低级烷基或未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低级烷基，残基X1和X2之一为羰基且另一为亚甲基，R2为低级烷基，R3表示未取代的或N-低级烷基酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨基，R4表示低级烷基或苯基-低级烷基，和R5表示低级烷基，环烷基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基；未取代的或N-低级烷酰基酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的或被低级亚烷基，羟基-，低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷基-或低级烷酰氧基-低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰基酰化的，低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，氰基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基，氰基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基(羟基)-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基，低级烷磺酰基-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二低级烷基烷基化的硫代氨甲酰-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二低级烷基烷基化的氨磺酰-低级烷基或被任意氢化的和/或氧代-取代的杂芳基残基或被任意氢化的和/或氧代-取代的杂芳基残基通过碳原子键合取代的低级烷基。
本申请特别涉及下述式I化合物及其盐，其中R1代表2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，这里RA和RB之一是低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，氨基低级烷基，低级烷酰基氨基-低级烷基，低级烷氨基-低级烷基，二低级烷氨基低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，可任意S上氧化的硫代吗啉代-低级烷基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷氨基-低级烷氧基，二低级烷氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′--烷基化，N′-烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷氧基，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-基低级烷氧基，多卤代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，卤素和/或被三氟甲基取代的苯基-低级烷氧基和吡啶基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级链烯氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，低级烷亚磺酰基-低级烷氧基，低级烷磺酰基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二低级烷基氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′低级-烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷氧基或可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷氧基，且另一个是氢，氨基甲酰基，羟基，低级烷氧基或多卤代-低级烷氧基，RC表示氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷酰基氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷基或吡咯烷子基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′低级-烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′取代的哌嗪子基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷基，二-低级烷基氨基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的吡咯烷子基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或被低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基；未取代的或低级烷基化的吗啉代，任选的S-氧化的硫代吗啉代，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二低级烷基氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷氧基或吡咯烷子基-羰基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化，N′低级-烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷氧基，四唑基-低级烷氧基，羧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基或二低级烷基氨基甲酰基，及RD表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基甲酰基-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基或未取代的或被低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，卤素和/或被三氟甲基取代的苯基-低级烷基或吡啶基-低级烷基；X1和X1其中之一是羰基，另一个是亚甲基，R2表示低级烷基，R3表示氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R4表示低级烷基或苯基-低级烷基，和R5表示低级烷基，环烷基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基；未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基甲酰基-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，未取代的或被羟基，低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷基，氰基-低级烷基，二羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基(羧基)-低级烷基，二低级烷氧基羰基-低级烷基，二氨基甲酰基-低级烷基，氨基甲酰基(羧基)-低级烷基，二-(低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基，二-(二低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基，羧基(羟基)-低级烷基，低级烷氧基羰基(羟基)-低级烷基，氨基甲酰基(羟基)-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基或二低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基，羧基环烷基-低级烷基，低级烷氧基羰基环烷基-低级烷基，氨基甲酰基环烷基-低级烷基，低级烷基氨在甲酰基环烷基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基，低级烷基磺酰基-低级烷基，硫代氨基甲酰基-低级烷基，N-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基或N，N-二低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基，氨磺酰基-低级烷基，低级烷基氨磺酰基-低级烷基或二低级烷基氨磺酰基-低级烷基，未取代的或氧代的吡咯烷基，咪唑基，苯并咪唑基，噁二唑基，吡啶基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基或喹啉基，未取代的或氧代的吡咯烷基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，苯并咪唑基-低级烷基，噁二唑基-低级烷基，吡啶基-低级烷基，氧代哌啶基-低级烷基，二氧代哌啶基-低级烷基，氧代噻唑基-低级烷基，氧代噁唑啉基-低级烷基或喹啉基-低级烷基，吗啉代羰基-低级烷基或未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基，或未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基。
本发明具体涉及下述式I化合物及其盐，其中R1表示2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，这里RA和RB之一表示C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷酰基-氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4-烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧代硫代码啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧代硫代码啉代-C1-C4烷基，C1-C7-烷氧基，例如丙氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S-氧代硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧氧硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，羟基，羟基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，多卤代-C1-C4烷氧基，氰基-C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，例如2-氨基甲酰基乙氧基；未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-C1-C4烷基氨基，卤素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷氧基或吡啶基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，C1-C4烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C7烷氧基C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷氧基或硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，和另一个是氢，氨基甲酰基，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基或三卤代C1-C4烷氧基，RC是氢，羟基，二-C1-C4烷基氨基，哌啶子基，吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，S-氧代硫代吗啉代，S，S-二氧代硫代码啉代，C1-C4烷氧基，羟基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；未取代的或被羟基，C1-C4烷氧基或被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-C1-C4烷基；氨基-C1-C4烷基，C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌溱子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，氨基C1-C7烷氧基，C1-C4链烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S-氧代码代吗啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧代硫代码吗啉代-C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，S-氧化硫代吗啉代羰基，-C1-C4烷氧基，S，S-二氧化硫代吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，四唑基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲酰基，或C1-C4烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，和RD是C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，或是苯基-C1-C4烷基，或吡啶基-C1-C4烷基，它们是未取代的或被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，二-C1-C4烷基氨基，卤素和/或被三氟甲基所取代的，基团X1和X2其中之一是羰基和另一个是亚甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，C1-C4链烷酰基氨基，C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基，R4是C1-C4烷基或苯基-C1-C4烷基，和R5是C1-C4烷基，环烷基-C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4链烷酰氧基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子是-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代吗啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代羰基-C1-C4烷基，硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，S-氧化硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，S，S-二氧化硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，二-羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羧基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，二-氨基甲酰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基(羧基)-C1-C4烷基，二-(C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，二-(二-C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，羧基(羟基)-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羟基)-C1-C4烷基，氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，羧基环烷基C1-C4烷氧基羰基环烷基-C1-C4烷基，氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷基，硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷基，硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，或N，N-二-C1-C4烷基硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，氨磺酰-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨磺酰-C1-C4烷基，或二-C1-C4烷基氨磺酰-C1-C4烷基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基，咪唑基，苯并咪唑基，噁二唑基，哌啶基，氧代哌啶基，二-氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基，或喹啉基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基-C1-C4烷基，咪唑基-C1-C4烷基，苯并咪唑基-C1-C4烷基，噁二唑基-C1-C4烷基，吡啶基-C1-C4烷基，氧代哌啶基-C1-C4烷基，二-氧代哌啶基-C1-C4烷基，氧代噻唑基-C1-C4烷基，氧代噁唑啉基或喹啉基-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4链烷酰化的哌啶基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4链烷酰化的哌啶基。
本发明特别涉及下述式1的通式化合物及其盐，其中R1是2-RA-3-RB苯基基团，2-RA-4-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团，3-RA-吡啶-2-基基团，或1-RD-吲哚-3-基基团，其中，基团RA和RB中的一个是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲基氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基-甲基，C1-C4链烷酰基哌啶基-C1-C4烷基，如2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基如2-硫代吗啉代乙基，氨基C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基，3-氨基丙氧基，C1-C4链烷酰基氨基-C1-C4烷氧基如2-乙酰基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，C1-C7烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基-乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(甲氧基乙氧基)乙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4链烯氧基如4-甲氧基-丁-2-烯氧基，氨基-C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，C1-C4链烷酰氨基C1-C4烷氧基如2-乙酰基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，氨基甲酰基，或氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲酰基乙氧基，以及另一个是氢，C1-C4烷基，如甲基，羟基或C1-C4烷氧基，如甲氧基，RC是氢，羟基，C1-C4烷氧基如甲氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如二甲基氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基-哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基羰基甲基，吗啉代，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，硫代吗啉代-C1-C4烷基如2-硫代吗啉代乙基，C1-C4烷氧基如甲氧基，氨基C1-C7烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基乙氧基，C1-C4链烷酰基氨基-C1-C4烷氧基如2-乙酰基氨基乙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲酰基乙氧基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，和RD是C1-C4烷基如甲基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，氨基甲酰基-C1-C4烷基如3-氨基甲酰基丙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如2-甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如2-二甲基氨基甲酰基乙基，哌啶子基-C1-C4烷基，例如吡咯烷子基甲基，或C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，基团X1和X2其中之一是羰基，另一个是亚甲基，R2是C1-C4烷基，例如甲基或异丙基R3是氨基，或C1-C4链烷酰基氨基，例如乙酰氨基R4是C1-C4烷基，例如甲基或异丙基，及R5是C1-C4烷基如丁基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基如2-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)乙基，吡咯烷子基-C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，N′-C1-C4基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲氧基羰基哌嗪子基甲基，或N′-C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，硫代吗啉代-C1-C4烷基如2-硫代吗啉代乙基，吗啉代羰基-C1-C4烷基如2-吗啉代羰基乙基氨基甲酰基-C1-C4烷基如3-氨基甲酰基丙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如2-甲基-氨基甲酰基-2-甲基-乙基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如2-二甲基氨基甲酰基乙基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基如哌啶子基羰基甲基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基羰基甲基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基羰基甲基，或吗啉代羰基-C1-C4烷基如2-吗啉代羰基乙基，本发明涉及所有上述式I化合物及其盐，特别涉及式Ia化合物及其盐，尤其是其药学上可接受的盐。 其中R1是2-RA-3-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团，或3-RA-吡啶-2-基基团，其中，基团RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，C1-C7烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4链烯氧基如4-甲氧基-丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷基如2-氨基甲酰基乙氧基，或氨基甲酰基，和RC是氢，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲氨基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷子基C1-C4烷基如吡咯烷子基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，吗啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲氨基丙氧基，C1-C7烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是羰基和X2是亚甲基，R2和R4各自独立的是C1-C4烷基，如甲基或异丙基，R3是氨基和R5是C1-C4烷基，如丁基，吗啉代-C1-C4烷基，如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，如2-硫代吗啉代乙基，吗啉代羰基-C1-C4烷基，如2-吗啉代羰基乙基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，如3-氨基甲酰基丙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-乙基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，2-甲基氨基甲酯基-2-甲基乙基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，如2-甲基氨基甲酰基乙基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基，N′-C1-C4烷氧基羰基-哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲氧基羰基哌嗪子基甲基，或N′-C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-乙酰基哌嗪子基甲基。
本发明尤其涉及实施例中所涉及的式I化合物及其盐，特别是其药学上可接受的盐。
制备本发明式I化合物的方法如下所述a)使式II化合物 其中Y1表示低级烷基、低级烷酰基或氨基保护基，Y2表示氢原子或与Y3一起成为一二价保护基，Y3表示氢原子、羟基保护基或与Y2一起形成一二价保护基或与Y4一起形成一直接键，Y4表示游离羟基或活性醚化或酯化的羟基，或与Y3一起表示一直接键，R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2的定义同式I，与式III的胺反应H2N-—R5(III)，其中R5定义同式I，反应形成酰胺键并除去存在的任何保护基，或b)使化合物IV和I彼此缩合并除去存在的任何保护基， 其中Y1表示低级烷基，低级烷酰基或氨基保护基，Y2表示氢原子或与Y3一起形成二价保护基，Y3表示氢原子、羟基保护基或与Y2一起形成二价保护基，Y5和Y6其中之一表示氨基甲基，另一个表示游离的或功能上修饰的羧基，以及R1、R2、R3、R4、R5的定义同式I，或c)对于制备R3是氨基的式I化合物，是使式VI化合物中的叠氮基还原成氨基并缩合，随之除去存在的任何保护基。 其中R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2的定义同式I化合物，Y3表示氢原子或羟基保护基，并且在每种情况下，如果需要，可将由上述方法得到的具有至少一个成盐基团的式I化合物转化成其盐，或者得到的盐可转化成游离化合物或转化成不同的盐和/或分离所得的异构体混合物，和/或将本发明的式I化合物转化成不同的本发明式I化合物。
为避免起始原料中官能团，特别是羟基、氨基和羟基参与反应，它们可被在肽化合物合成，头孢菌素和盘尼西林合成以及核苷酸衍生物和糖的合成中通常采用的合适的保护基(常规保护基)所保护。这些保护基可已经存在于前体中并保护所述的官能基防止不需要的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解等。在某些情况下，保护基还可使得反应选择性进行，例如立体选择性进行。很容易除去是保护基的特征，即没有不需要的副反应发生，例如可通常溶剂解、还原、光解除去保护基，以及也可在生理条件下通过酶解除去保护基。然而，保护基也可存在于最终产物中。含有被护官能团的式I化合物在某种程度上比具有游离官能团的相应化合物具备有更好的代谢稳定性或药动力学性质。
对于官能团被这些保护基的保护、保护基本身及其除去的反应的描述，例如，可参见经典著作如J.F.W.McOmie″ProtectiveGroupsin Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNewYork 1973，in Th.W.Greene，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Wiley，New York 1981，in″The Peptides″，Volume3(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Academic Press，Londonand New York 1981，in″Methoden der organischenChemie″，Houben-Wey1，4th edition，Volume 15/1，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974，in H.D.Jakubke and H.Jescheit，″Aminosauren，Peptide，Proteine″(Amino acids，peptides，proteins″)，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach andBasle 1982，and inJochen Lehmann，″Chemie derKohlenhydrateMonosaccharinund Derivate″(″The Chemistryof carbohydratesmonosaccharin and derivatives″)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
氨基保护基Y1是，例如除低级烷酰基之外的酰基，也可为芳基甲基、低级烷硫基、2-酰基-低级链-1-烯基或甲硅烷基。基团Y1-N(Y2)-也可以叠氮基形式存在。
除低级烷酰基之外的酰基是，例如卤代-低级烷酰基，如2-卤代乙酰基，例如2-氯-乙酰基、2-溴乙酰基、2-碘乙酰基，2，2，2-三氟乙酰基或2，2，2-三氯乙酰基；未取代的或被例如卤素一；低级烷氧基一或硝基一取代的苯甲酰基，如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；在低级烷基的1-位分枝的或在1-或2-位适当取代的低级烷氧羰基，例如叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基，具有1或两个芳基团的芳基甲氧羰基，所述芳基可为未取代或单一多一取代的苯基，它可被下述取代基取代低级烷基，如叔低级烷基例如叔丁基，诸如甲氧基的低级烷氧基，羟基、卤素如氯和/或硝基，上述芳基甲氧羰基如苄氧羰基、未取代或取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基、二苯基甲基羰基，芴基甲氧羰基或取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧基羰基，其中芳酰基优选是苯甲酰基的、未取代或取代的芳酰基甲氧羰基，例如，它可被诸如溴的卤素取代，例如苯乙酰氧羰基；2-卤代-低级烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基，2-(三-取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基，如三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲硅烷基)乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基-低级烷氧羰基如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
在可用作氨基保护基的2-酰基-低级链-1-烯基中，酰基是指低级烷羧酸、它们可作为未取代的或被诸如低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代的苯甲酸或特别是碳酸半酯如碳酰单的烷酸半酯的相应的残基，相应的保护基特别是指1-低级烷酰基-丙-1-烯-2-基如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基氨基是指，例如三-低级烷基甲硅烷氨基和三甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷基氨基的硅原子也可以被两个低级烷基取代，例如被甲基取代，且硅原子可被第二个式I分子的氨基和羧基取代。可采用如二甲基氯代甲硅烷作为甲硅烷基化剂来制备具有所述保护基的化合物。
氨基也可通过转化成其质子化形式而被保护；这里合适的相应的阴离子特别是指强无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸的阴离子，如氯离子或溴离子，或指有机磺酸如对甲苯磺酸的阴离子。
优选的氨基保护基Y1是指碳酸半酯的酰基残基如低级烷氧羰基，特别是叔丁氧羰基或芴甲氧基羰基、未取代的或由低级烷基-，低级烷氧基，硝基-和/或卤素取代的α-苯基-低级烷氧羰基或α，α-二苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基、对硝基苄氧羰基或二苯基甲氧羰基，或2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氟乙氧羰基，也可为三苯甲基。
羟基保护基Y3是指酰基，例如被诸如氯的卤素原子取代的低级烷酰基，如2，2-二氯乙酰基，或者尤指氨基保护基中所述的碳酸半酯的酰基残基。优选的羟基保护基是指，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲基。更加合适的羟基保护基Y3是指三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基；易除去的醚化基团如烷基，例如叔低级烷基如叔丁基，氧杂-或硫杂-脂族烃或环脂族烃，特别是2-氧杂或2-硫杂脂族烃基或环状脂族烃基，例如1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧甲基、1-甲氧乙基、1-乙氧乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7个环原子的2-氧杂环烷基或2-硫杂环烷基，例如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基，或这些基团的硫杂类似物，且也可为1-苯基-低级烷基，例如苄基、二苯甲基或三苯甲基，其中的苯基可被卤素如氯、低级烷氧基如甲氧基和/或硝基取代。
Y2和Y3一起形成的二价保护基是指，例如，被一或两个烷基或被亚烷基(alkylene)取代的亚甲基，并因而为未取代的或取代的亚烷基(alkylidene)，例如低级亚烷基如异亚丙基，亚环烷基如亚环己基，也可为羰基或亚苄基。
方法变形a)如果或II起始原料中Y4为活性醚化或酯化的羟基，末端基团-(＝O)-Y4是活性官能团被修饰的羧酸基，并且，可以诸如活性酯或酸酐的形式存在。酸的活性衍生物也可现场生成。
式II化合物的上述活性酯特别是指内酯，如Y-内酯，也指酯化基连接的碳原子为不饱合的酯，例如乙烯基酯类如乙烯基酯(例如，可通过相应酯与乙酸乙烯基酯的酯基转移作用得到；活性的乙烯基酯法)，氨基甲酰基酯(例如，可通过用异噁唑鎓试剂处理相应的酸得到；1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或1-低级烷氧基乙烯基酯(例如可用低级烷氧基乙炔处理相应的酸得到；乙氧基乙炔法)，或脒基类酯如N，N′-二取代脒基酯(例如可用适当的N，N′-二取代的碳化二亚胺处理相应的酸而制得，其中碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺；碳化二亚胺法)，或N，N′-二取代的脒基酯(例如，可采用N，N-二取代氨基氰处理相应的酸而制得；氨基氰法)，合适的芳基酯，特别是被吸电子取代基适当取代的苯基酯(例如，可在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺的存在下，用适当取代的苯酚，如4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二偶氮苯酚，处理相应的酸而制得；活化芳基酯法)，氰基甲基酯(例如，可在碱的存在下用氯代乙腈处理相应的酸而制得；氰基甲基酯法)，未取代的或取代的硫酯，例如硝基取代的硫酯，苯硫基酯(例如，通过采用未取代或取代的硫酚，例如硝基取代的硫酚，处理相应的酸制备，特别是可通过酸酐或碳化二亚胺法制务；活化硫醇酯法)，或特别是氨基酯或酰氨基酯(例如，可用N-羟基氨基化合物或N-羟基酰氨基化合物处理相应的酸而制得，所述化合物如N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，也可通过酸酐法和碳二亚胺法制得；活化的N-羟基酯法)。
内酯特别是γ内酯，即其中Y3和Y4一起形成一直接键的式II化合物的缩合，优选是在碱缩合剂如2-羟基吡啶存在下，在升温情况下进行的。这一方法对于与有空间位阻的胺的反应是特别合适的。
式II酸的酸酐是对称酸酐或优选是上述酸的混合酸酐，例如与无机酸形成的酸酐，如与酰卤特别是酰氯形成的酸酐(例如，可用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯处理相应的酸而制和；酰氯法)与叠氮化物形成的酸酐(例如，可由相应的酸的酯经相应的酰肼并将其用亚硝酸处理而制得；叠氮化物法)，与碳酸半酯形成的酸酐，碳酸半酯如碳酸低级烷基酯(例如，可用氯代甲酸低级烷基酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸而制得，混合O-烷基碳酸酐法)，或与二卤代特别是二氯代的磷酸形成的酸酐(例如，可用磷酰氯处理相应的酸制备；磷酰氯法)，与其它磷酸衍生物形成的酸酐(例如，采用苯基-N-苯基-磷酰氨基氯合物得到的混酐或与亚磷酸衍生物形成的酐，或与有机酸形成的酸酐，如与有机羧酸形成的混合酸酐(例如，可用未取代的或由取代的低级烷基-或苯基-低级烷基-羧酸的酰卤处理相应的酸而制得，酰卤如苯乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯；混合羧酸酐法)，或与有机磺酸形成的酸酐(例如，通过用适当的有机磺酰卤如低级烷基磺酰卤或芳基磺酰卤，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，处理相应酸的盐，例如碱金属盐，而制备；混合磺酸酐法)，以及对称酸酐(例如，通过在碳化二亚胺或1-二乙基氨基丙炔的存在下使相应的酸缩合而制得；对称酸酐法)。
有几种方法可以制备式II起始原料。例如，其中X1表示亚甲基，X2表示羰基及Y1表示氨基保护基尤为叔丁氧羰基的式IIa化合物。 可通过首先使E-1，4-二溴丁-2-烯与式VII化合物反应 然后再与式VIII化合物反应 形成相应的式IX化合物 可用常规卤化剂，例如元素卤素，特别是溴或碘，优选的可也可采用N-卤代琥珀酰亚胺，特别是溶在1，2-二甲氧基乙烷(DMF)中的N-溴代琥珀酰亚胺，处理所得化合物将其转化成相应的式X化合物 其中Hal是卤素，分离有关的R2和R4的所需的异构体，例如采用溶于甲苯的四苄基叠氮化铵处理，使得所得异构体中叠氮基代替了卤素，即得到了式XI化合物 其中R2和R4的定义如上，Bz表示苄基，选择性水解其中的4-苄基-2-氧代-噁唑烷-1-基羰基成为羧基，采用酸催化剂再关环，形成内酯环，该环可被打开，得到了式XII化合物 采用常规方法，例如采用氢气钯-炭还原上式化合物，使叠氮基还原为氨基，及与氨基保护基Y1形成的暂时性保护氨基，例如，通过与碳酸二叔丁基酯反应形成叔丁氧羰基氨基保护基，并采用常规方法缩合所得的式XIII化合物 与式IV化合物，例如如下述另一方法c)所述，R1——Y5(IV)其中Y5表示氨基甲基。
其中X1表示羰基，X2表示亚甲基及Y1表示氨基保护基如叔丁氧羰基的式IIa中间体，可从式XII化合物按上述方法制得，即首先将羧基还原成羟基甲基，例如通过与氯代甲酸酯反应并且随后用硼氢化钠处理进行，然后可在钯-炭存在下采用氢气将叠氮基还原成氨基，然后氨基保护基Y1保护形成的氨基，如通过与二碳酸二叔丁基酯反应，采用叔丁氧羰基保护，得到式XIV化合物 采用常规方法，例如首先用甲磺酰氯处理，再用叠氮化钠处理，以叠氮基代替了所得式XIV化合物中的端羟基；得到式XV化合物 采用常规方法，例如前述方法，将式XV化合物中的叠氮基还原成氨基，然后，通过与其中Y5是羧基的式IV酸的反应，以所需基团R1取代。
起始原料式IIb 其中Y1表示氨基保护基，特别是叔丁氧羰基，Y3表示羟基保护基，如三-低级烷基甲硅烷基，Y4表示羟基，X1表示羰基及X2表示亚甲基，它可通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，处理式XV叠氮化物，再与叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯反应，随后用常规还原方法将叠氮基还原成氨基，并最终与式IV化合物反应制备R1——Y5(IV)其中Y5是游离羧基或被修饰的活性官能基的羧基，方法变形b)式IV和V起始原料中游离的或被修饰的官能基羧基Y5和Y6分别表示，例如，游离的羧基或酸酯式酸酐形式存在的羧基。活性羧酸衍生物也可当场形成。
其中Y5和Y6分别表示羧基的式IV和式V酸的酯是指，例如，所述酸的脂族、芳脂族或芳基酯，如低级烷基酯或在苯基部分未取代或被下述取代基取代的苯基-低级烷基酯低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基，或未取代或被如下述取代基取代的苯基酯如低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基；也可为活性酯，合适的活化酯特别是指酯化基所连接的碳原子是不饱合的酯，例如，乙烯基类酯如乙烯基酯(例如，可通过相应酯与乙酸乙烯基酯的酯基转移作用得到；活性的乙烯基酯法)，氨基甲酰基酯(例如，可通过用异噁唑试剂处理相应的酸得到；1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或1-低级烷氧基乙烯基酯(例如可用低级烷氧基乙炔处理相应的酸得到；乙氧基乙炔法)，或脒基类酯如N，N′-二取代脒基酯(例如可用适当的N，N′-二取代的碳化二亚胺处理相应的酸而制得，其中碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺；碳化二亚胺法)，或N，N′-二取代的脒基酯(例如，可采用N，N-二取代基氨基氰处理相应的酸而制得；氨基氰法)，合适的芳基酯，特别是被吸电子取代基适当取代的苯基酯(例如，可在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺的存在下，用适当取代的苯酚，如4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基二偶氮苯酚，处理相应的酸而制得；活化芳基酯法)，氰基甲基酯(例如，可在碱的存在下用氯代乙腈处理相应的酸而制得；氰基甲基酯法)，未取代的或取代的硫酯，例如硝基取代的硫酯，苯硫酯(例如，通过采用未取代或取代的硫酚，例如硝基取代的硫酚，处理相应的酸制备，特别是可通过酸酐或碳化二亚胺法制务；活性硫醇酯法)，或特别是氨基酯或酰氨基酯(例如，可用N-羟基氨基化合物或N-羟基酰氨基化合物处理相应的酸而制得，所述化合物如N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基哌啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺，1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮，也可通过酸酐法和碳二亚胺法制得；活化的N-羟基酯法)。
其中Y5和Y6分别表示羧基的式IV和V的酸的酸酐可为对称酸酐或混酐，优选为混酐，例如与无机酸形成的酸酐，如与酰卤特别是酰氯形成的酸酐(例如，可用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯处理相应的酸而制备；酰氯法)与叠氮化物形成的酸酐(例如，可由相应的酸的酯经相应的酰肼并将其用亚硝酸处理而制得；叠氮化物法)，与碳酸半酯形成的酸酐，碳酸半酯如碳酸低级烷基酯(例如，可用氯代甲酸低级烷基酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸而制得，混合O-烷基碳酸酐法)，或与二卤代特别是二氯代的磷酸形成的酸酐(例如，可用磷酰氯处理相应的酸制备；磷酰氯法)，与其它磷酸衍生物形成的酸酐(例如，采用苯基-N-苯基-磷酰氨基化合物得到的混酐或与亚磷酸衍生物形成的酐，或与有机酸形成的酸酐，如与有机羧酸形成的混合酸酐(例如，可用未取代的或由取代的低级烷基-或苯基-低级烷基-羧酸的酰卤处理相应的酸而制得，酰卤如苯乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯；混合羧酸酐法)，或与有机磺酸形成的酸酐(例如，通过用适当的有机磺酰卤如低级烷基磺酰卤或芳基磺酰卤，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，处理相应酸的盐，例如碱金属盐，而制备；混合磺酸酐法)，以及对称酸酐(例如，通过在碳化二亚胺或1-二乙基氨基丙炔的存在下使相应的酸缩合而制得；对称酸酐法)。
式IV和式V化合物的缩合可按照本身已知的方法进行，例如，可根据经典著作如Houben-Weyl″Methoden der organischenChemie″，4th edition，Volume 15/II(1974)，Volume IX(1955)，Volume E11(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，″ThePeptides″(E.Gross and J.Meienhofer，eds.)，Yolumes 1and 2，Academic Press，London and Hew York，1979/1980，or M.Bodansky，″Principles of Peptide Synthesis″，Springer-Verlag，Berlin 1984。中所述的方法进行。
游离羧酸与相应的胺的缩合反应优选是在某种常规缩合剂的存在下进行的。常规缩合剂为，例如，碳化二亚胺，如二乙基-N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺或二异丙基-N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺，或特别是二环己基碳化二亚胺，常规缩合剂也可为适当的羰基化合物，例如，羰基二咪唑，1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3′-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或为适当的酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，也可为活性磷酸衍生物，例如二苯基磷酰基叠氮化物，二乙基磷酰氰化物，苯基-N-苯基磷酰氮基氯化物，对(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯或1-苯并三唑基氧-三(二甲氨基)六氟合磷氢酸盐。
如果需要，可加入有机碱，有机碱如具有大基团的三-低级烷基胺，例如乙基二异丙基胺，和/或杂环碱，杂环碱如吡啶，N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶(较优选的)。
活化酯，活性酸酐或活性环状酰胺与相应胺的缩合反应通常是在有机碱的存在下进行的，有机碱如简单的三-低级烷基胺和任一上述的有机碱，三-低级烷基胺如三乙胺或三丁胺。如果需要，缩合剂还可如前所述的那样用于游离羧酸。
酸酐与胺的缩合可在无机碳酸盐或碳酸氢盐的存在下进行，其中碳酸盐如碳酸铵或碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠，碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾(通常与硫酸盐一起使用)。
羧酸酰氯，例如由式II酸衍生的氯代碳酸衍生物，与相应的胺的缩合优选是在有机胺的存在下进行的，例如上述的三-低级烷基胺或杂环碱，反应在硫酸氢盐的存在下进行是较适当的。
缩合反应优选是在惰性非质子，较好是无水的溶剂或溶剂混合物中进行的，例如在酰胺，如甲酰胺或二甲基甲酰胺，在卤代烃，如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，在酮如丙酮，在环醚如四氢呋喃，在酯如乙酸乙酯、或在腈如乙腈或上述溶剂的混合物中进行。可在降低的温度或升温条件下反应，例如，在温度范围约-40℃到约+100℃，优选约-10℃到约+50℃下进行。而在使用芳基磺酰基酯的情况下，反应温度约+100℃到+200℃，如果需要，该反应可在惰性气氛中进行，例如在氮气或氩气氛中进行。
也可采用含水醇溶剂，例如乙醇，或采用芳基溶剂，例如苯或甲苯。当采用碱金属氢氧化物作为碱时，如果适当也可加入丙酮。
也可根据固相合成技术进行上述缩合反应，这一技术源于R.Merrifield并如下所述Angew.chem.97，801-812(1985)，NaturWissen schaften71，252-258(1984)或R.A.Houghten，Proc，Nat1，Acad.Sci.USA 82，5131-5135(1985)。
优选的方法特别适合制备其中X1是羰基、X2是亚甲基和R1是例如1-RD-吲哚-3-基的式I化合物，所用的起始原料是式IV羧酸，在氰基磷酸二酯如氰基磷酸二乙酯，或苯并三唑基氧-三(二低级烷氨基)盐如1-苯并三唑基氧-三(二甲氨基)六氟-磷氢酸盐，及有机叔胺如三低级烷基胺，例如三甲胺，的存在下，并在极性溶剂如腈，例如乙腈，在酰胺，例如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，在脲，例如N，N′-二甲基-N，N′-丙烯基基脲，在低级烷氧基-低级烷醇，例如二甘醇单甲醚，在二甲亚砜或在上述溶剂的混合物中，或在上述一种或多种溶剂与水的混合物中，在温度范围-30℃-100℃，优选20℃-80℃下，使式IV羧酸与式V胺部分反应，上述过程中可使用有关保护基。
式IV起始原料是已知的或者可根据制备已知式IV化合物的类似的方法制得。
其中Y6表示氨基，Y1表示如叔丁氧羰基，及Y2和Y3一起表示如异亚丙基的式V起始原料，可按照本身已知的方法进行，即通过使式XVI化合物 其中SG表示羟基保护基，例如α-苯基-低级烷基，特别是苄基，Hal表示卤素及R2定义如上，与式XVII化合物缩合 先按常规方法水解得到的式XVIII化合物，例如在稀盐酸的存在下进行， 然后使所得产物与碳酸氢二叔丁基酯反应，得到式XIX化合物， 其中Boc为叔丁氧羰基，使上述化合物依次与二丁基氢化铝，N-R5甲基丙烯酰胺，丁基锂及三异丙氧基氯化钛反应，在所形成的立体异构混合物分离之后，在[Ru2Cl4-(S)-(BINAP)2]NEt3存在下与氢反应以及与二甲氧基丙烯和对-甲苯磺酸反应，得下式XX化合物 将上述中的保护的羟基SG-O-按常规方法进行转化，例如通过氢解脱苄基作用，如在披钯碳存在下用氢进行，与磺酰卤如甲磺酰氯反应，再进一步与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应，再次氢化，例如在钯-碳存在下用氢气氢化。
方法c)(叠氮基的还原)在式VI的原料中，不期望参与反应的官能团被方法a)中提到的保护基之一保护。
适于还原叠氮基的还原剂是那些在本方法的反应条件下选择性地还原被或不被官能化的羟基或叠氮基的或比存在于或I化合物中的酰胺基更快速还原的还原剂。
还原优选地在合适的重金属催化剂，例如，阮内镍或铂或钯催化剂，例如铂或钯/活性碳存在下用氢进行。
式VI中间体可，例如，首先通过E-1，4-二溴丁-2-烯与式VII化合物反应 然后与式VIII化合物反应 形成相应的式IX化合物 例如通过用常用卤化剂，如元素卤，尤其是溴或碘，或优选地用N-卤代丁二酰亚胺，尤其是N-溴代丁二酰亚胺在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中处理，将该化合物转变为相应的式X化合物 其中Hal为卤素；分离对于R2和R4的所需异构体，并在该异构体中例如通过用叠氮化皿苄基铵在甲苯中处理，用叠氮基置换卤原子，并且在产生的式XI化合物中 其中R2和R4如前定义且Bz是苄基，选择性地水解4-苄基-2-氧代噁唑烷-1-基羰基为羧基；用酸催化剂将已被打开的内酯环重新关环；将产生的式XII化合物 或其反应活性官能羧基衍生物与式IV化合物缩合R1—Y5(IV)其中Y5是氨甲基，并将产生的式XXI化合物 其中X1是亚甲基而X2是羰基，以常规方式，例如在方法a)中描述的，与式III的胺缩合
H2N—R5(III)其中R5如式I中定义。
其中X1为羰基而X2为亚甲基的式VI中间体可以，例如，通过将羧基转化为氨甲基而制备，尤其是类似于在式IIb化合物的制备中的在式XII化合物阶段所述的方式。
不是式I最终产物所需的保护基，例如羧基-，氨基-，羟基-和/或巯基-保护基的除去—它可随上述方法之后进行—以本身已知的方式进行，例如通过溶剂分解，尤其是水解，醇解或酸解的手段，或还原手段，尤其是氢解或化学还原，以及光解，适当地分步或同时地，也可用酶催化方法。保护基的脱去在例如，前述标准著作中在与保护基有关的章节中叙述。例如，保护的羧基，例如叔低级烷氧基羰基，在2-位被三取代的甲硅烷基或在/一位被低级烷氧基或被低级烷硫基取代的低级烷氧羰基，或未取代或取代的二苯基甲氧羰基，可通过用合适的酸，如甲酸或三氟乙酸处理而转变为游离羧基，其中合适地附加亲核化合物，如苯酚或茴香醚。未取代或取代的苄氧羰基可被，例如，氢解，即用氢在金属氢化催化剂如钯催化剂存在下处理而断裂。另外，适当取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基，也可通过还原，例如通过用碱金属连二亚硫酸盐，如连二亚硫酸钠，或用还原性金属，例如锌，或还原性金属盐，如铬(II)盐，例如氯化铬(II)，处理而转变为游离羧基，通常在氢产生剂(与能产生新生氢的金属一起)如酸，尤其是合适的羧酸，如示取代或取代的，例如羟基取代的，低级烷羧酸，例如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇存在下，水优选地被加入。如上所述，通过用还原性金属或金属盐处理，2-卤-低级烷氧羰基(合适地在2-溴-低级烷氧羰基转化为相应的2-碘-低级烷氧羰基之后)或芳酰基甲氧羰基也可被转化为游离基。芳酰基甲氧羰基也可通过用亲核的，优选地成盐的，试剂，如硫代苯酚钠或碘化钠处理而断裂。2-(三取代的甲硅烷基)-低级烷氧羰基，如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基，也可通过用产生氟阴离子的氢氟酸的盐，如碱金属氟化物，例如氟化钠或氟化钾，合适地在大环多醚(″冠醚″)存在下，或用有机季铵碱的氟化物，例如四低级烷基铵氟化物或三低级烷基铵氟化物，例如四乙基铵氟化物或四丁基铵氟化物，在非质子性、极性溶剂，如二甲亚砚或N，N-二甲基乙酰胺存在下处理转化为游离羧基。由有机甲硅烷氧羰基，诸如三低级烷基甲硅烷氧羰基，例如三甲基甲硅烷氧羰基形式保护的羧基可通过，例如用水，醇或酸，或进一步地如前所述的氟化物处理经溶剂分散而以常规方式游离出来。酯化的羧基也可用酶游离，例如用酯酶或合适的肽酶。
被保护的氨基根据保护基的性质，以多种途径，优选地通过溶剂分散或还原，以已知方式被游离。2-卤低级烷氧羰基氨基(最好将2-溴低级烷氧羰基氨基转变为2-碘低级烷氧羰基氨基之后)，芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基，例如，通过用合适的还原剂，如在合适的羧酸，如乙酸水溶液存在下的锌处理而裂解。芳酰基甲氧羰基氨基可用亲核试剂(优选硫代酚钠之类的成盐试剂)处理，使之裂解，而4-硝基苯甲氧羰基氨基则可用连二亚硫酸碱金属盐(例如连二亚硫酸钠)处理。未取代或被取代的二苯基甲氧羰基氨基，叔低级烷氧羰基氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低级烷氧羰基氨基(如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基氨基)，可以用适当的酸，例如甲酸或三氟乙酸处理而裂解；未取代或取代的苄氧羰基氨基，例如可以通过加氢，即在钯催化剂之类的加氢催化剂存在下，用氢处理来使之裂解；未取代或取代的三芳基甲基氨基或甲酰氨基，则可用无机酸(例如盐酸)或有机酸(例如甲酸、乙酸或三氟乙酸)之类宜于与水共存的酸类来裂解。通过水解或醇解法，可使形成甲硅烷氨基的保护的氨基游离出来。在碱存在下用硫脲处理，或用硫脲的碱金属硫醇盐之类的硫酸盐处理，随后将所得缩合产物进行溶剂分解作用(例如醇解或水解)，而使由2-卤乙酰基(如2-氯乙酰基)加以保护的氨基游离出来。正如上面有关游离出相应保护羧基的方法所示，用产生氟阴离子的氢氟酸盐处理，可以将用2-(三取代甲硅烷基)-低级烷氧羰基(如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基)加以保护的氨基转换成游离氨基。同样，使用氟离子，可将直接键合于其原子(如氮原子)上的甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)除去。通过还原，例如在氧化铂、钯或阮内镍之类的加氢催化剂存在下、以氢进行催化氢化反应、使用二硫苏糖醇或巯基乙醇之类的巯基化合物进行反应，或者在乙酸之类的酸存在下用锌处理，而使形成叠氮基的保护氨基转换成游离氨基。催化加氢优选在惰性溶剂中，例如二氯甲烷之类的卤代烃中，或在水中，或者在水和有机溶剂(醇或二噁烷等)的混合物中，于约20°-25℃，冷却或加热条件下进行。
用类似于相应保护氨基的处理方法，将以适当的酰基，以三低级烷基甲硅烷基，或以未取代或取代的1-苯基-低级烷基加以保护的羟基或巯基游离出来。通过碱水解将以2，2-二氯代乙酰基加以保护的羟基或巯基游离出来，而由叔低级烷基，或由2-氧或2-硫代脂肪烃基或脂环烃基保护的羟基或巯基，则可通过酸解，例如用无机酸或强羧酸(如三氟乙酸)处理来使之游离。于pH2-6时使用汞(II)盐，或用锌/乙酸，或通过电解还原，可使吡啶基二苯甲基保护的巯基游离出；乙酰氨基甲基和异丁酰氨基甲基则可于ph2-6条件下与汞(II)盐反应而除去；用1-哌啶子基硫代甲酰氨可除去2-氯代乙酰氨基甲基，而S-乙硫基，S-叔丁硫基和S-磺基则可用硫代酚、硫代乙醇酸、苯硫酚钠或1，4-二硫苏糖醇进行硫解而除去。用二价保护基团将两个羟基或者相邻的氨基和羟基一起加以保护时，例如优选用烷基进行单取代或二取代的亚甲基(即低级亚烷基之类，例如异亚丙基、环亚烷基如环亚己基或亚苄基等等)进行保护时，可用酸溶剂分解(特别是在无机酸或强有机酸存在下)来使之游离出。也使用上述还原剂，例如锌之类的还原金属、铬(II)盐之类的还原金属盐，或使用硫化合物，例如连二亚硫酸钠，或优选硫化钠和二硫化碳来除去2-卤代低级烷氧羰基。
当有几种被保护的官能团存在时，假如需要，可以这样挑选这些保护基，使之可以同时除去一个以上，例如用三氟乙酸等处理进行酸分解除去，或以氢和炭载钯等加氢催化剂除去。相反地，也可以这样选择保护基使之不能同时除去，而是可按所需顺序除去，或者其中仅有某些可以除去。
上述每种方法中，假如反应条件允许，初始化合物也可以以盐的形式使用。
本发明也涉及下述处理形式作为中间体获得的化合物，在任何步骤作为原料并进行其余步骤，或者该过程在任何步骤被中断、或在反应条件下形成原料，或以其活性衍生物或盐的形式使用，或者根据本发明的方法可获得的化合物在该加工条件下进行进一步于原地再加工。优选使用能产生上述很好或特别好的化合物的原料。
本发明也涉及新的原料，这些原料是专门为本发明化合物的制备而开发的，特别是能产生本文开始所述作为优选式I化合物的那类原料，也涉及这些原料的制备方法及其作为中间体的应用。
采用惯用方法，可将根据该方法所获得的式I化合物转换成不同的式I化合物。
例如，可将根据该方法获得的，羧基处于游离形式或者说处于活性形式的式I化合物进行酯化或酰氨化处理，或者可将酯化或酰氨化的羧基转换成游离羧基。
为将式I化合物的羧基酯化或酰氨化，假如需要，可采用游离酸或可将游离酸转化成上述活性衍生物之一，并与醇，与胺或与伯胺或仲胺反应，或者在酯化的情况下，游离酸或活性盐(例如铯盐)可与醇的活性衍生物反应。例如，羧酸的铯盐可与相应醇的卤化物或磺酸酯反应。羧基的酯化也可用其它惯用烷基化试剂来完成，例如用重氮甲烷、Meerwein盐，或1-取代-3-芳基三氮烯。
为将酯化或酰氨化羧基转化成游离羧基，可采用上述为除去羧基保护基所用方法，假如需要，可采用Organikum(17th edition，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988)一书所述反应条件进行碱水解。
根据该方法所获得的式I化合物中酯化的羧基，可用氨，或伯胺或仲胺进行氨解而转换成未取代或取代的羧酰氨基团，该反应可有适当的缩合剂或催化剂存在，但也可不用。该氨解可根据Organikum(15th edition，VEB Deutscher Verlag derWissenschaften，Berlin(east)1976)一书所述此类反应的条件来进行。
根据该方法所得式I化合物中存在的游离氨基，可进行酰化或烷基化处理，例如引入R6基来代替氢。酰化或烷基化可根据有关保护基所述方法之一来进行，或根据Organikum(17th edition，VEBDeutscher VErlag der Wissen-Schaften，Berlin(east)1988，)一书所述方法之一来进行。
并且，根据该方法涉及式I化合物中存在的游离羟基，例如为R5基团的成份，可使其酰基化。酰化可根据有关保护基所述的方法之一，以酰化剂保护，或可根据Organikum(17th edition，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin(east))一书所述方法之一进行。
根据该方法获得式I化合物时，也可能从相应亚砜和砜的硫化物来得到，也就是说将硫基氧化成亚磺酰基或磺酰基，或将亚磺酰基氧化成磺酰基，也可将硫代吗啉代氧化成S-氧代或S，S-二氧-硫化吗啉代。
砜的氧化反应可用惯用氧化剂来进行。特别优选使用在所述式I化合物还存在其它官能团的情况下(例如存在氨基或羟基时)，能选择性氧化硫基，或硫化物型硫的氧化剂，例如芳香或脂肪族过氧化羧酸，如过氧化苯甲酸，单过邻苯二甲酸、间氨过苯甲酸、过乙酸、过甲酸或三氟过乙酸等等。用过氧羧酸进行氧化反应是在适于此反应的惯用溶剂中完成的，例如二氯甲烷或氯仿之类的氯代烃，乙醚之类的醚，乙酸乙酯之类的酯等等，温度为-78℃到室温，比如-20℃-+10℃、优选约0℃。过氧羧酸也可就地形成，例如在任意含有乙酸酐的乙酸或甲酸中加入过氧化氢，如在乙酸/乙酸酐中加有30％或90％过氧化氢。其它的过氧化合物也适宜，例如低级烷醇/水混合物(甲醇/水或乙醇/水等等)中，或乙酸水水溶液中的过氧单硫酸钾，温度从-70℃-+30℃，如-20℃-室温，甲醇或甲醇/水混合物中的偏高碘酸钠，于温度0℃-50℃(例如约室温下)也是适用的。如果所述氧化剂按化学计量使用，也可能获得相应的亚砜。
假如需要，将所得式I化合物中的磺酰基或砜基还原得到相应的硫化合物或相应的硫醚，例如用醚或四氢呋喃中的二异丁基氢化铝进行该还原反应。
按惯用方法，例如用氢化锂铝之类的二轻金属氢化物或硼酸钠，在醚之类(如四氢呋喃)的惰性溶剂，将式I化合物中的游离羧基或酯化的羧基还原成羟甲基。
采用惯用方法，例如在碱缩合剂存在下，将其中RA，RB和/或RC是羟基的相应式I化合物，与具有RA-Y，RB-Y和/或RC-Y的式(e)化合物反应，可使式I中的羟基RA，RB和/或RC由式I所述醚化羟基之一来代替，式(e)中RA和RB之一是脂肪基，芳脂基或杂芳脂基，例如，未取代的氨基-低级烷氧基，或N-低烷酰基化的或N-单或N，N-二低级烷基化的，或由低级亚烷基羟基、低级烷氧基或低级烷氧-低级烷氧-低级亚烷基取代的N，N-双取代的氨基-低级烷氧基，未取代的，或N′-低级烷酰化的，低级烷氧羰基或低级烷氧-低级烷基-N′-取代的，或N′-低级烷基化氮杂低级亚烷基，氧代低级亚烷基或任意S-氧化硫杂低级亚烷基；低级烷氧基，羟基-低级烷氧基、低级烷酰氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基，多卤代-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基，未取代或取代的苯基或吡啶基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级链烯氧基，任意S-氧化低级烷基-低级烷氧基，或非取代的氨基-低级烷氧基，或N-低级烷酰化的或N-单或N，N-二低级烷基化的或由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷氧-低级烷氧-低级烷基取代的，N，N-双取代的氨基-低级烷氧基，未取代的或式N′-低级烷酰化的低级烷氧羰基或低级烷氧-低级烷基-N′取代的式N′-低级烷基化氮杂-低级亚烷基；氧杂低级亚烷基或任意S-氧化的硫杂低级亚烷基；而其中一个是氢，低级烷基，氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基或多卤代低级烷氧基；RC是脂肪基，芳脂基或杂芳脂基(或写作hetroarylaliphatic)，例如，羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、未取代的氨基-低级烷氧基，或N-低级烷酰化、N-单式N，N-二低级烷基化、或由低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基或低级烷氧-低级烷氧-低级亚烷基取代的N，N-双取代的氨基-低级烷氧基，未取代的或N′-低级烷酰化的，或低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的式N′-低级烷基化氮杂低级亚烷基，氧杂低级亚烷基或任意S-氧化的硫杂低级亚烷基；或游离或酰氨化羧基或羧基-低级烷氧基基团或四唑-低级烷氧基，而Y是活性酯化羟基，尤其是由无机酸、由硫酸或有机磺酸酯化的羟基、是卤素、优选氯、溴或碘，或-O-SO2-O-RA，-O-SO2-O-RB，或-O-SO2-O-RA的基团，或低级烷基磺酰氧基或取代或未取代的苯磺酰氧基，尤其是甲-，乙-、苯-，对甲苯-或对溴苯磺酰基。
正如所述，该反应优选在碱缩合剂，例如碳酸钾之类的碱金属碳酸盐存在下，在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇或特别是戊醇之类的低级烷醇中，最好在升温下，例如约40℃-140℃范围内进行，假如需要，通过蒸馏除去反应所生成的水，例如采用恒沸蒸馏法。
按本身已知方法，可将根据该法可获得的式I化合物的盐转换成游离化合物，例如用碱金属氢氧化物，金属碳酸盐或金属碳酸氢盐或氨之类的碱处理，或者用前述成盐碱的不同碱处理，或者用酸处理，例如盐酸之类的无机酸，或用前述成盐酸的不同酸处理。
按本身已知的方法，可将所得的盐转换成不同的盐例如用钠、钡或银盐之类的适当的不同酸的金属盐在适当溶剂中处理酸加成盐，在该溶剂中被形成的无机盐是不溶的，因此可从反应平衡中除去，而碱式盐由游离酸游离出来，并再次转换成盐。
式I化合物、包括其盐，也可以水合物形式获得，并可包含所用溶剂而形成结晶。
因为新化合物的游离形式及和其盐的形式之间关系是很紧密的，因此为适用和方便起见上下文中，凡任何有关游离化合物和其盐的参考文献，也应理解为分别涉及该相应盐和游离化合物。
按本身已知的方法，用适当的分离方法，可将立体异构混合物，即非对映异构体和/或对映异构体混合物，例如消旋混合物分离成相应的异构体。例如采用分步结晶，色谱，溶剂分配等，可将非对映异构体混合物、分离成单个非对映异构体。将旋光对映体转换成非对映异构体后，便可将外消旋体分离开来。例如将其与光学活性化合物(光学活性酸式碱等)反应，采用载负光学活性化合物的材料充填的柱子进行色谱分离，或采用酶促法，例如选择性地与两种对映体之一种反应。分离可以在原料一步进行、也可以式I化合物本身进行。
式I化合物中，单独的手性中心的构形可以选择地逆转。例如，携带亲核取代基(如羟基和氨基)的不对称碳原子的构形，可在任意将键合的亲核取代基转换成适当的离核基团后，并与能引入原来取代基的试剂反应，通过第二次亲核取代而逆转，或者有羟基的碳原子的构形，可通过氧化和还原而逆转，类似于欧洲专利申请EP-A-0236734的方法。
将羟基活性官能团改性，随后再由羟基来代替，以使构形逆转也是很方便的。为此目的，用二价基团特别是羰基，将式I所示氨基和羟基桥连，获得式XXII化合物 再次用亚硫酰氯使其裂解，则其构形逆转。
本发明也涉及含式I化合物的药物组合物。
例如，本发明的药物学上可接受的化合物可用于配制药物组合物，该组合物含有有效量的活性成份，与足量的无机或有机，固体或液体的，药物学上可接受的载体共同组成，或与之相混合。
根据本发明的药物组合物是经肠的(例如鼻腔、直肠或口服)、或肠胃外(例如肌内或静脉)对温血动物(人类和动物)给药的组合物，它包括有效剂量的药理学活性成份，单独的或与足量药学上可接受的载体共同组成。活性成份的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体症状，个体的药物动力学数据、欲治疗的疾病以及给药模式。
该组合物含约1％-约95％，优选约20％-90％活性成份。本发明的药物组合物，例如可以是单位剂量形式，如安瓿，管瓶，栓剂，糖衣药丸，片剂或胶囊等形式。
本发明的药物组合物以本身已知方法制备，例如常规的溶解，冻干，混合，成粒或包衣等过程。
优选使用活性成份的溶液及悬浮液，特别是等渗水溶液或悬浮液，例如在只含有活性成份，或还含有载体(如甘露醇)的冻干组合物的情况下，在使用之前，配制成此种溶液或悬浮液。该药物组合物可消毒灭菌和/或含有赋形剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂和/或乳化剂，增溶剂，调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并可按本身已知的方法配制，例如通过常规的溶解或冻干处理。所述溶液或悬浮液可含增稠物质，例如羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
常规注射用的油悬浮液含植物油，合成或半合成油作为油成份。特别可以提及的是含有液体脂肪酸酯的此类液体物，所述脂肪酸酯的酸成份为含8-22，尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、鼠李酸、或亚麻酸。假如需要还可加入防氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。所述脂肪酸酯的醇成份的最多6个碳原子，是单或多羟酸(如单-，二-或三-羟醇)，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，或戊醇、或其异构体，尤其是乙二醇和甘油。因此下述脂肪酸酯的例子是值得提及的油酸乙酯、肉桂酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，“labrapil M 2375”(聚氧化乙烯甘油三油酸酯、Gattefosse′，Paris)，“Miglyol812”(链长C8-C12的不饱和脂肪酸的三甘油酯，ChemischeWerkeWitten/Ruhr、Germany)，而尤其是植物油，例如棉籽油，杏仁油，橄榄油、葱麻油、芝麻油、豆油，以及更特别是花生油。
注射组合物，可按常规方法于无菌条件下配制，同样条件下将该组合物注入安瓿瓶或管瓶中，并密封该容器。
将活性成份与固体载体结合可获得口服给药的药物组合物，假如需要将所得混合物制成粒，假如需要或是必要，在加入适当赋形剂之后、将该混合物加工成片剂，糖丸核或胶囊。也可掺入塑性载体，使活性成份分散，或使其按测定之量释放出。
适宜的载体尤其指填充剂，例如乳糖、蔗糖之类的糖，甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙、如磷酸三钙或磷酸氢钙，也指粘结剂例如利用玉米、小麦、大米或土豆淀粉制得的淀粉浆，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，假如需要，还可以加入崩解剂，例如上面提到的淀粉，及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻朊酸或其盐(如藻朊酸钠)。赋形剂尤指流动性的调理剂和润滑剂，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其盐(如硬脂酸镁或钙)和/或聚亚乙基二醇。糖丸核包复有适当的，任意肠溶的包衣，在此尤其是使用浓缩的糖溶液，其中还可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚亚乙基二醇和/或二氧化钛，或适当有机溶剂中的包衣溶液。或为配制肠溶包衣，用适当的纤维素制剂溶液。例如邻苯二甲酸乙基纤维素酯，或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯。胶囊系干填充明胶胶囊，也指明胶和增塑剂制成的软密封胶囊，所述增塑剂例如是甘油或山梨醇。干填充胶囊也可含颗粒形式的活性成份，例如含有乳糖之类的填充剂、淀粉之类的粘合剂，和/或滑石粉、硬脂酸镁等助流剂的活性成份，假如需要还可含有稳定剂。软胶囊中活性成份优选溶于或悬浮于适当的油性赋形剂中，例如脂肪油，石腊油或液体聚亚乙基二醇中，同样也可加入稳定剂和/或抗菌剂等。可于片剂或糖衣或胶囊壳中加入染料或颜料，比如便于识别或表明活性成份的不同剂量。
本发明还涉及式1化合物于治疗由于肾素抑制引起的失调症的应用，例如前面叙述过的，尤其是高血压和/或青光眼。
对温血动物(例如人)给药的剂量，例如对约70kg体重者，具体有效抑制肾素酶、降低血压和/或改善青光眼症状的剂量是每人每天约3mg-3g，优选约10mg-约1g，例如20mg-200mg，优选将其分成1-4份相同剂量给药、通常给儿童成人剂量的一半。对每一个体所需之剂量，例如正如已提到过的，通过测量该活性成份的血清浓度，由此来调节其最佳水平。
下列实施例用于举例说明本发明；温度以摄氏度给出而压力以毫巴给出。TLC洗脱剂体系A己烷-乙酸乙酯(9∶1)B己烷-乙酸乙酯(4∶1)C己烷-乙酸乙酯(3∶1)D己烷-乙酸乙酯(2∶1)E己烷-乙酸乙酯(1∶1)F己烷-乙酸乙酯(1∶2)G己烷-乙酸乙酯-冰乙酸(50∶50∶1)H乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(98∶1∶1)I乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(90∶10∶1)J乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(80∶15∶5)K乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(40∶45∶5)L二氯甲烷-甲醇(90∶10)M二氯甲烷-甲醇(92∶8)N二氯甲烷-甲醇(95∶5)O二氯甲烷-甲醇(96∶4)P二氯甲烷-甲醇(97∶3)Q二氯甲烷-甲醇(98∶2)R二氯甲烷-甲醇(99∶1)S乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(99∶1∶1)T乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(98∶2∶1)U乙酸乙酯-甲醇-浓氨水(96∶4∶1)V二氯甲烷-甲醇-浓氨水(97∶3∶1)W二氯甲烷-甲醇-浓氨水(90∶10∶1)X二氯甲烷-甲醇-乙酸(90∶10∶1)Y二氯甲烷-甲醇-乙酸(95∶5∶1)在C18-Nucleosil(5μM)上的HPLC梯度洗脱剂，柱长25cm20％乙腈/80％水/0.1％三氟乙酸至100％乙腈/0％水/0.1％三氟乙酸20分钟，然后100％乙腈/0.1％三氟乙酸8分钟。缩写“Rf(A)”意指，例如，Rf值是在溶剂体系A中测定的。溶剂与另一种的比通常以体积份数给出。对于洗脱剂体系的符号，同样的缩写被用于快速色谱和中压色谱的情况。所用的短名和缩写具有如下意义bar 以bar为单位的压力C18-Nucleosil 带有十八烷基基团的反相HPLC柱材料的商品名FAB-MS快速原子轰击质谱HRMS(FAB) 高分辨快速原子轰击质谱TLC 薄层色谱FC快速柱色谱HPLC 高效液相色谱Hyflo 助滤剂(Fluka，Ruchs，Switzerland)商品名min 分钟b.p. 在以乇给出的压力下的沸点ml 毫升Rf 在TLC中物质的迁移与从开始点到洗脱剂前沿的距离的比Rt 在HPLC中物质的保留时间m.p. 熔点实施例12-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸(0.105g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.127g)和三乙胺(0.140ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温搅拌一小时，然后加入(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.111g)的二氯甲烷(2ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(0.024g)，反应混合物搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，将饱和碳酸氢钠溶液(30ml)加入剩余物中，然后用乙酸乙酯(3×30ml)提取。有机相用硫酸镁干燥，蒸发浓缩并用FC(20g硅胶，洗脱剂F)纯化。得到(2S，4′，S5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)2′2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(0.112g)无色油状物Rf(F)＝0.28.HPLC Rt＝21.0min。作为原料的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺如下制备a)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺将溶于乙酸乙酯(25ml)的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-叠氮基甲基-3″-甲基丁基)3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.435g)在室温下在10％pd/c(0.100g)存在下常压氢化2小时。用Hyflo过滤并除去溶剂产生0.41g浅黄色油状粗标题化合物Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水350∶50∶1)＝0.19.HPLC Rt＝13.6min.MS (FAB)m/e 442(M++1)。b)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-叠氮基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(2S，4′S，5′S，2″R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基酯(0.52g)和叠氮化钠(0.65g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(5ml)中的混合物在50℃搅拌5小时。冷却的反应混合物被倒入水(100ml)里并用乙醚(3×100ml)提取。有机相用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。蒸发剩余物进行FC(35g硅胶，洗脱剂D)产生浅黄色油状标题化合物(0.438g)Rf(E)＝0.49.HPLCRt＝21.0min，MS(FAB)m/e468(M++1)。c)(2S，4′S，5′S，2″R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基酯往搅拌的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-羟甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.442g)的二氯甲烷(15ml)溶液中在0℃首先加入三乙胺(0.418ml)然后加入甲磺酰氯(0.117ml)。反应混合物在0℃搅拌一小时然后溶剂被浓缩至一半。FC(25g硅胶，洗脱剂E)产生无色油状标题化合物(0.51g)Rf(E)＝0.27.HPLC Rt＝18.5min.MS(FAB)m/e521(M++1)。d)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-羟甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺溶于四氢呋喃(60ml)的(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2′-苄氧基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′-2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基′]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(2.20g)在室温下在10％pd/cDegussa E 101N(0.220g)存在下常压氢化。用Hyflo过滤并除去溶剂产生无色油状标题化合物(1.79g)Rf(E)＝0.23。HPLC Rt＝18.3min.MS(FAB)m/e443(M++1)。e)(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-苄氧基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺2，2-二甲氧基丙烷(5ml)和对甲苯磺酸(0.01g)在搅拌下被依次加入到(2RS，4S，5S，7S)-7-苄氧基甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)酰胺(3.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，反应混合物然后放置20小时。溶剂被浓缩，由比率为2∶8(HPLC Rt＝23.3/23.5min)的两种(2S，4′S，5′S，2″S)-和(2R，4′S，5′S，2″S)-非对映异构体组成的粗产物被色谱分离(在160g硅胶上FC，洗脱剂C)。得到立体异构纯的无色油状标题化合物(2.22g)Rf(E)＝0.47.HPLC Rt＝23.5min。f)(2RS，4S，5S，7S)-7-苄氧基甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)酰胺(2S，3S，5S)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)(3.0g)的无水甲醇(25ml)溶液在室温25巴压力下，在[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NEt3(39.5mg)存在下氢化22小时。反应混合物被蒸发浓缩，然后FC(100g硅胶，洗脱剂E)纯化。得到浅黄色油状标题化合物(3.0g)Rf(E)＝0.15. HPLC Rt＝19.4min。g)(2S，3S，5S)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)和(2R，3S，5S)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧基甲基)-2-羟基-6-甲基庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(B)1.6M正丁基锂己烷(73.3ml)溶液在-75℃，搅拌下，15分钟内加到异丁烯酸N-(丁基)酰胺(7.92g)的四氢呋喃(125ml)溶液中。加完后，反应混合物在0℃搅拌30分钟并被冷却至-75℃，在40分钟内滴加1M三异丙氧基氯化钛的己烷(89.3ml)溶液。混合物在-75℃再搅拌15分钟，然后在同样温度15分钟内滴加(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己醛(9.10g)的四氢呋喃(90ml)溶液。反应混合物再于-75℃搅拌75分钟，然后在-20℃加入饱和氯化铵溶液(150ml)。水相用乙醚(3×600ml)提取，合并的有机相依次用水(600ml)，饱和氯化钠溶液(600ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。粗产物用1.3kg硅胶(洗脱剂C)色谱分离非对映异构体混合物。得到浅黄色油状标题化合物A(3.01g)Rf(D)＝0.22.HPLC Rt＝20.1min。此外，得到浅黄色油状标题化合物B(5.70g)Rf(D)＝0.17。HPLC Rt＝19.87min。(h)(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己醛1.2M氢化二异丁基铝的甲苯(51ml)溶液在搅拌下于-75℃被慢慢加到(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯(9.70g)的甲苯(100ml)溶液中，反应混合物在同样温度搅拌45分钟，然后小心地加入甲醇(20ml)。产生的混合物被倒入1N盐酸/冰(500ml)中，用乙酸乙酯(3×500ml)提取。有机相依次用水(2×500ml)和饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤，用Hyflo过滤澄清并用硫酸镁干燥。溶剂被蒸发除去，剩余物高真空干燥。得到无色油状粗标题化合物(8.91g)Rf(B)＝0.25。HPLC Rt＝19.2min。i)(2S，4S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯乙基二异丙基胺(17.4ml)和重碳酸二叔丁基酯(18.8g)的二氯甲烷(0.1L)溶液在0℃，搅拌下被依次加到(2S，4S)-2-氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯(21.9g)的二氯甲烷(0.5L)溶液中。反应混合物在室温再搅拌16小时然后蒸发浓缩。将蒸发剩余物FC(2.4kg硅胶，乙酸乙酯-己烷1∶6)产生浅黄色油状标题化合物(27.0g)Rf(B)＝0.32。HPLC Rt＝27.2min。j)(2S，4S)-2-氨基-4-(苄氧基甲基)-5-甲基己酸甲基酯1N盐酸溶液(400ml)在室温下被加到(2S，2′S，5R)-2-[2′-(苄氧基甲基)-3′-甲基丁基]-2，5-二氢-5-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(36.2g)的乙腈(400ml)溶液中将该混合物搅拌2小时。反应混合物然后被倒入饱和碳酸氢钠溶液和冰(1L)的混合物中，用二氯甲烷(3×0.8L)提取。有机相用水(1L)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。蒸发剩余物通过FC(2.4kg硅胶，二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶0.1)纯化。得到无色油状标题化合物(21.9g)Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水700∶50∶1)＝0.34。HPLC Rt＝13.6min。k)(2S，2′S，5R)-2-[2′-(苄氧基甲基)-3′-甲基丁基]-2，5-二氢-5-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪在-75°将1.6M正丁基锂的己烷(100ml)溶液滴加到(2R)-2，5-二氢-2-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(29.5g)的绝对四氢呋喃(530ml)溶液中。然后将反应混合物在-75℃搅拌30分钟，然后在20分钟内加入(2S)-(苄氧基甲基)-3-甲基丁基溴化物(29g)的四氢呋喃(130ml)溶液。反应溶液在-75℃搅拌2小时然后在-18℃放置64小时。蒸发浓缩反应混合物，加入水(500ml)，用乙醚(3×500ml)提取。有机相用饱和氯化钠(500ml)溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。蒸发剩余物通过FC(2.4kg硅胶，乙酸乙酯-己烷1∶15)纯化。得到淡黄色油状标题化合物(36.2g)Rf(B)＝0.58。HPLC Rt＝25.8min。所用的2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸原料如下制备a)1N氢氧化钠溶液(11.1ml)被加到2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸乙基酯(2.4g)的乙醇(20ml)和水(10ml)溶液中，反应混合物在50℃搅拌7小时。混合物被浓缩，酸化的水相用二氯甲烷(3×40ml)提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。得到2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶2∶0.1)＝0.43，为淡黄色油状物。b)2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酸乙基酯搅拌下，将干燥的碳酸钾粉末(3.49g)加到水杨酸乙酯(3.5g)的无水丙酮(50ml)溶液中，然后在室温下快速滴加3-甲氧基丙基溴(4.83g)的无水丙酮(15ml)溶液。悬浮液加热回流38小时。冷却后，过滤，将滤液浓缩，剩余物用FC(200g硅胶，洗脱剂A)纯化。得到无色油状标题化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶1∶0.1)＝0.39。
实施例2以类似于实施例1)所述的方法制备下列化合物a)从128mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和139mg 3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.65；HPLC Rt＝20.9分钟；MS(FAB)m/e 664(M++1)，为无色油状物。
b)从128mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和139mg 4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(N)＝0.17；HPLC Rt＝21.4分钟；MS(FAB)m/e 664(M++1)，为无色油状物。
c)从111mg(2R，4′S，5′S，2″S)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和105mg 3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(N)＝0.26；HPLC Rt＝20.7分钟；MS(FAB)m/e 634(M++1)，为白色泡沫状物。
作为原料使用的3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸的制备方法如下a)按类似于实施例1所述方法，将3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸甲酯进行碱水解，得到标题化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸3∶1∶0.01)＝0.18，m.p.82-84℃，为固体物。
b)3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸甲酯于0℃，搅拌下，将氢化钠(于油(0.39g)中80％的分散液形式)加入到3-羟基苯甲酸甲酯(2.04g)的四氢呋喃(50ml)溶液中。搅拌30分钟之后，于0℃滴加入3-甲氧丙基溴(3.08g)的四氢呋喃(15ml)溶液。将混合物慢慢加热到50°℃，并将白色悬浮液再搅拌30小时。将混合物倾入冰水(40ml)中，用二氯甲烷(3×40ml)提取水相。将有机相合并，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用FC(100g硅胶，洗脱液A)将粗产物提纯，得到标题化合物，Rf(C)＝0.36，为淡黄色油状物。
上面作为原料的4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酸，按与实施例1类似的方法制备。
实施例3搅拌下，将对甲苯磺酸(2mg)加入到(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基-甲基]-3-甲丁基}-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺(105mg)的甲醇(3ml)溶液中，于室温下，将混合物再搅拌24小时。室温下蒸发除去溶剂，以FC(40g硅胶，洗脱液N)提纯残余物，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺(86mg)、为白色泡沫状物，Rf(F)＝0.09，HPLC Rt＝17.2分钟。
实施例4采用类似于实施例3的方法，制备下述化合物a)从150mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基]-3′-(叔丁氧羰基)-2′、2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(F)＝0.05；HPLC Rt＝17.2分钟；MS(FAB)m/e 624(M++1)，为无色油状物。
b)从172mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(N)＝0.30；HPLC Rt＝17.6分钟；MS(FAB)m/e 624(M++1)，为无色油状物。
c)从105mg(2S，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(N)＝0.18；HPLCRt＝17.0分钟；MS(FAB)m/e 594(M++1)，为白色泡沫状物。
实施例5于0℃，将(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺(82mg)溶解于3ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，将该溶液于0℃搅拌2小时。将反应混合物冻干，获得(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐，为白色泡沫状物，Rf(L)＝0.12 HPLC Rt＝11.6分钟，MS(FAB)m/e 494(M++1)。
实施例6采用类似于实施例5所述方法，通过脱丁氧羰基反应制备下述化合物a)从117mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐，Rf(L)＝0.15，HPLC Rt＝11.7分钟，MS(FAB)m/e 524(M++1)。
b)从119mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐；Rf(L)＝0.13，HPLC Rt＝12.3分钟，MS(FAB)m/e524(M++1)。
c)从82mg(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐Rf(L)＝0.20，HPLC Rt＝11.4分钟，MS(FAB)m/e 494(M++1)。
实施例7于室温搅拌下，将三乙胺(0.034ml)和甲酸4-硝基苯酯(28mg)加入到(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺盐酸盐(实施例6a，67mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将所得溶液再搅拌30分钟，然后蒸发浓缩。残留物用FC(18g硅胶，洗脱液E，然后用乙酸乙酯-己烷-甲醇5∶5∶1)提纯，得到(2S，4S，5S，7R)-N-(7-丁基氨基甲酰基-4-甲酰氨基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺，为白色泡沫状物。Rf(L)＝0.58，HPLC Rt＝13.2分钟，MS(FAB)m/e 552(M++1)。
实施例8根据实施例1所述方法，在双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(115mg)，三乙胺(0.13ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，使(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-氨甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(100mg)在二氯甲烷中与1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸(114mg)反应。当反应完成时，蒸发除去溶剂，残留物立即用FC(30g硅胶洗脱液W)提纯。得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，Rf(L)＝0.61，为淡黄色油状物。
用作原料的(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺制备如下a)(2R，4′S，5′S，2″R)3-[4′-2″-氨甲基-3″-甲基丁基)-3′(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺从(2R，4′S，5′S，2″R)-3-(4′-(2″-叠氮基甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.6g)，采用与实施例1a)相似的氢解法，再经FC(100g硅胶，洗脱液V)提纯获得上述标题化合物，为淡黄色油状物，Rf(W)＝0.32。
b)上述步骤a的原料，用类似于实施例b)所述方法，将(2R，4S，5S，2′R)-甲磺酸2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁酯(1.30g)与叠氮钠(1.92g)反应，再经FC(200g硅胶洗脱液D)提纯得到，标题化合物，Rf(E)＝0.61为淡黄色油状物。
c)而上述步骤b)的原料，则从(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-羟基甲基-3″-甲丁基)-3-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(1.10g)按类似实施例1C)所述方法制备为无色油状物(1.30g)，Rf(E)＝0.33。
d)而上述步骤c)的原料则从(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-苯甲氧甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(1.64g)，按类似于实施例1d)的方法经加氢反应，然后用FC(50g硅胶，用E-乙酸乙酯梯度洗脱液)提纯而得，为白色固体物(1.16g)，Rf(己烷-乙酸乙酯1∶3)＝0.44；m.p.为110°-112℃。
e)而上述步骤d)的原料制备如下于室温下，将(2RS，4S，5S，7R)-7-苄氧甲基-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2，8-二甲基壬酸N-(丁基)酰胺(1.9g)和对甲苯磺酸水合物(0.037g)在2′，2′-二甲氧丙烷(35ml)和二氯甲烷(35ml)中的混合物搅拌1小时，加入吡啶(16μl)和己烷(35ml)将溶剂于真空浓缩、将油状残留物于100g硅胶上进行色谱分离(用己烷-乙酸己酯6∶1-4∶1的梯度洗脱液)。将含纯的(2R，4′S，5′S，2″R)-非对映异构体的流份合并，而在同样条件下，将混合流份再次进行色谱分离。合并相应流份，浓缩溶剂，并于高真空下干燥残余物，得到上述步骤d)的原料(1.64g；Rf(E)＝0.72；HPLC Rt＝22.8分钟；MS(FAB)m/e 533(M++1))、该化合物中同时还含有两种非对映体(2R，4′S，5′S，2″R)和(2R，4′S，5′S，2′′S)的6∶4混合物(0.28g，Rf(E)＝0.72/0.66；HPLC Rt＝22.8分钟和23.0分钟)。
f)上述步骤e)的原料，则按类似于实施例1f)的方法，在催化量的[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NET3(30mg)存在下，将立体异构纯的(2S，3S，5R)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羟基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)(2.5g，5.10mmol)进行加氢反应而获得，该产物为非对映异构体的混合物(1.91g)，不可能用硅胶使其分离。其中(2R，4S，5S，2′R)异构体占优势，为淡黄色油状物，Rf(E)＝0.25，MS(FAB)m/e 493(M++1)。
g)上述步骤f)的原料(2S，3S，5R)-2-([3-(叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羟基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)和(2R，3S，5R)-2-[3-叔丁氧羰基)氨基-5-(苄氧甲基)-2-羟基-6-甲庚基]-N-(丁基)丙烯酰胺(B)，用类似于实施例1g)所述方法制备，首先，将(2S，4R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧甲基)-5-甲基-己酸甲酯(8.0g)溶于无水甲苯(120ml)，用1.2M二异丁基氢化铝的甲苯(34.9ml)溶液将其还原。得到(2S，4R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-(苄氧甲基)-5-甲基己醛，为浅黄色油状物(Rf(N)＝0.6)。该粗产醛不需提纯，即按实施例1g)所述类似方法反应，将水溶液处理后之粗产物(14.8g)经1.0kg硅胶，用B-E梯度液洗脱进行色谱分离得二种(2S，3S，5R)-和(2R，3S，5R)-非对映异构体。上述化合物(A)(2.52g，24％)为浅黄色油状物，Rf(E)＝0.55，HPLC Rt＝19.8分钟，MS(FAB)m/e 491(M++1)，上述化合物(B)(3.76g，35％)也为浅黄色油状物，Rf(E)＝0.42，HPLC Rt＝19.6分钟，MS(FAB)m/e 491(M++1)。
h)上述步骤g)的原料、按类似于实施例1i和1j所述方法制备。在1N盐酸溶液(176ml)存在下先将(2S，2′R，5R)-2-[2′(苄氧甲基)-3′-甲丁基]-2，5-二氢-5-异丙基-3，6-二甲氧吡嗪(15.7g)水解，然后将处理和FC(1.0kg硅胶、洗脱液V)提纯之后所得产物(Rf(W)＝0.59)，在Hunig碱存在下与重碳酸二叔丁酯反应，再用FC(1.0kg硅胶，己烷-乙酸乙酯6∶1)提纯，得步骤g)原料化合物(13.4g)、为淡黄色油状物Rf(c)＝0.43。
i)，上述步骤h)的原料则制备如下按类似于实施例1k)的方法，将2(R)-2.5-二氢-2-异丙基-3.6-二甲氧基吡嗪(13.0g)的无水THF(230ml)溶液首先与1.6M正丁基锂的己烷(44ml)溶液反应，然后与2(R)-(苄氧甲基)-3-甲丁基溴(12.8g)的THF(60ml)溶液反应。将该反应混合物经加工的处理后，用FC(1.0kg硅胶，乙酸乙酯-己烷1∶20)提纯该油状粗产物。除获得(2R，2′R，5R)-非对映异构体(3.49g，淡黄色油状物，Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.50)外，还获得立体异构纯的步骤h)原料化合物(12.9g)，为淡黄色油状物Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.62。
实施例9按照类似于实施例8所述方法，制备下述化合物a)从100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和99mg 1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，Rf(L)＝0.68，为淡黄色油状物。
b)从46mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和53mg 1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2S，4′S，5′S，2″R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，Rf(L)＝0.81，为浅黄色油状物。
c)从46mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨甲基-3″-甲丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和59mg 1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸，得到(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，Rf(L)＝0.73，为无色油状物。
原料1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸的制备如下a)1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸将1N氢氧化钠溶液(5.1ml)加入到1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.26g)的乙醇(10mi)和水(5ml)的溶液中、搅拌下，将混合物于50℃加热1小时。再加入1N氢氧化钠溶液(7.1ml)，于80℃再搅拌5小时。在旋转蒸发器中除去乙醇而使混合物浓缩，水相中加入1M硫酸氢钾溶液使之酸化，用二氯甲烷提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。获得该标题化合物(0.96g)Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸67∶33∶1)＝0.15，为淡黄色固体物。
b)1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯氢化钠于油(0.27g)中的80％分散液被加入到1H-吲哚-3-羧酸乙酯(1.0g)的N、N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，于室温将混合物搅拌30分钟，然后加入3-甲氧乙基碘(1.5g)，首先将反应混合物于50℃搅拌1小时，然后于80℃过液。将混合物倾入冰水中(50ml)，用二氯甲烷提取水相、将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用FC(100g硅胶，用C-D梯度液洗脱)提纯粗产物。获得标题化合物(1.26g)，Rf(C，双径迹)＝0.44，为油状物。
实施例10采用类似于实施例3所述方法，制备下述化合物a)从126mg(2R，4′S，5′S，2″R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，得到[2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，Rf(L)＝0.55，为白色泡沫状物。
b)从146mg(2R，4′S，5′S，2′′R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲朵-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，Rf(L)＝0.52，为无色油状物。
c)从77mg(2R，4′S、5′S，2″R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，经FC(10g硅胶上，洗脱液S)提纯，得(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，Rf(W)＝0.54，为无色泡沫状物。
d)，从67mg(2R，4′S，5′S，2″R)-1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲丁基}-酰胺，得(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，Rf(L)＝0.61，为无色泡沫状物。
实施例11采用类似于实施例5)所述方法，通过脱丁氧羰基化反应，制备下述化合物a)从93mg(2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羧基-2-异丙基-辛基]-酰胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.32，HPLC Rt＝13.8分钟，MS(FAB)m/e 535(M++1)。
b)从89mg(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝11.7分钟，MS(FAB)m/e 503(M++1)。
c)从60mg(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基]-酰胺，得到(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.24，HPLC Rt＝9.94分钟，MS(FAB)m/e 536(M++1)。
d)从50mg(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]酰胺得到(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.32。HPLC Rt＝14.0min. MS(FAB)m/e 565(M++1)。
实施例12以类似实施例5)所述的方法，从(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(93mg)得到(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.28，HPLC Rt＝11.9min，MS(FAB)m/e494(M++1)。作为原料的(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺如下制备a)根据实施例3)所述的方法，从135mg(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺得到(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺无色油状物，Rf(N)＝0.28。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{2-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基甲基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺根据实施例1)所述的方法，从100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(2″-氨基甲基-3″-甲基丁基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和95mg 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到标题化合物，Rf(M)＝0.57，为浅黄色油状物。
实施例13(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-叠氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.67g)以类似于实施例1a)所述的方法水解产生(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-氨基-2″-甲基丙基)-3-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺，为浅黄色油状物Rf(W)＝0.33。所用的原料(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-叠氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺如下制备a)(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-叠氮基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺以类似于实施例1C)和1b)所述的方法，并通过FC(100g硅胶，乙酸乙酯-己烷3∶1)纯化后从(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[3′-(叔丁氧羰基)-4′-(3″-羟基-2″-甲基丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(0.85g)得到标题化合物(0.86g)，Rf(E)＝0.71，为浅黄色油状物。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[3′-(叔丁氧羰基)-4′-(3″-羟基-2″-甲基丙基)-2′，2′-二甲基-1，3-恶唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺以类似于实施例1d)，1e)和1f)所述的方法，立体异构纯标题化合物无色油状物(1.46g，通过50g硅胶FC纯化粗醇，以D至己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脱)，Rf(己烷-乙酸乙酯1∶3)＝0.29，通过(1)(2S，3S，5R)-2-[6-(苄氧基甲基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)(3.17g)在绝对甲醇中在[Ru2Cl4[(S)-BINAP]2]NEt3(0.057g)的存在下立体选择性氢化，接着(2)在对甲苯磺酸存在下与2′，2′-二甲氧基丙烷反应而N，O-缩醛化，产生的约9∶1的(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(Rf(E)＝0.64)和(2S，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺(Rf)E)＝0.54)立体异构混合物用FC在100g硅胶(用己烷-乙酸乙酯5∶1至乙酸乙酯梯度洗脱)色谱分离，然后(3)用10％pd/c氢解产生(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-苄氧基-2″-甲基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺。c)(2S，3S，5R)-2-[6-(苄氧基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯酰胺(A)和(2R，3S，5R)-2-[6-(苄氧基)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-5-甲基己基]-N-(丁基)丙烯酰胺(B)以类似于实施例1h)所述的方法，首先，在1.2M氢化二异丁基铝的甲苯溶液存在下还原(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酸甲酯(9.51g)，得到(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊醛(8.2g粗产品)浅黄色油状物。粗醛不经进一步纯化以类似于实施例1g)的方法反应。这样得到的粗产品(17.1g)包含约1∶1.45的两种非对映异构体A和B的混合物。分离两种立体异构体的硅胶(0.6kg，C至E梯度洗脱)柱色谱产生标题化合物A(2.05g)为蜡状固体，Rf(E)＝0.43，MS(FAB)m/e463(M++1)，和浅黄色油状标题化合物B(3.01g)，Rf(E)＝0.35，MS(FAB)m/e463(M++1)。d)(2S，4R)-5-苄氧基-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酸甲酯以类似于实施例1i)和1j)所述的方法，(2S，2′R，5R)-2-(3′-苄氧基-2′-甲基丙基)2，5-二氢-5-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(18.4g)首先在1N盐酸溶液(215ml)存在下水解，然后与重碳酸二叔丁酯在Hunig碱存在下反应。通过FC(0.9kg硅胶，洗脱剂A)纯化得无色油状标题化合物(16.0g)Rf(C)＝0.54。e)(2S，2′R，5R)-2-(3′-苄氧基-2′-甲基丙基)-2，5-二氢-5-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(2R)-2，5-二氢-2-异丙基-3，6-二甲氧基吡嗪(14.7ml)的绝对四氢呋喃(230ml)溶液以类似于实施例1k)所述的方法先与1.6M正丁基锂的己烷(47.4ml)溶液反应再与2(S)-3-苄氧基-2-甲基丙基溴化物(20.0g)在四氢呋喃(115ml)中反应。处理反应混合物之后，油状粗产物通过FC(0.9kg硅胶，乙酸乙酯-己烷5∶95)纯化。得到除(2R，2′R，5R)-非对映异构体(1.1g；黄色油状物，Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.27)之外，黄色油状立体异构纯的标题化合物(18.4g)Rf(乙酸乙酯-己烷1∶6)＝0.33。
实施例14以类似于实施例5)所述的方法，从(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(82mg)得到(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝9.0min，MS(FAB)m/e466(M++1)。(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺原料如下制备a)根据实施例3)所述的方法，从134mg(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{3-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基]-2-甲基丙基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺得到淡黄色油状(2R，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺，Rf(L)＝0.36。b)(2R，4′S，5′S，2″R)-N-{3-[5′-(2″-丁基氨基甲酰基丙基)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-4′-基]-2-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺根据实施例1)所述的方法，从100mg(2R，4′S，5′S，2″R)-3-[4′-(3″-氨基-2″-甲基丙基-)-3′-(叔丁氧羰基)-2′，2′-二甲基-1，3-噁唑烷-5′-基]-2-甲基丙酸N-(丁基)酰胺和102mg 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到浅黄色油状标题化合物，Rf(L)＝0.43。
实施例152-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸(1.7g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)亚膦酰氯(1.90g)和三乙胺(2.81ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在室温下搅拌60分钟。然后加入(3S，5S，1S′，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-异丙基二氢呋喃-2-酮(1.80g)在40ml二氯甲烷中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(380mg)。将反应混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(200ml)之后，有机相依次用稀氢氧化钠溶液(pH9)，稀盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。硅胶FC(洗脱剂R)产生(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺浅黄色油状物(2.70g)Rf(E)＝0.30。MS(FAB)m/e563(M++1)。作为原料的(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮如下制备a)溶于乙酸乙酯(500ml)中的(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-叠氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(12.4g)在室温下在10％pd/c(2.5g)存在下常压氢化3小时。用Hyflo过滤并除去溶剂，得到标题化合物白色固体(11.3g)Rf(W)＝0.34。M.P.136-138℃(用二氯甲烷-己烷重结晶)。b)(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-叠氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(2S，2′S，2″S，4″S)-甲磺酸N-(叔丁氧羰基)-2-[2′-氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基酯(30.2g)和叠氮化钠(22.5g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(290ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。冷却反应混合物后，加入二氯甲烷(650ml)有机相用pH8的水(140ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗产物进行FC(2kg硅胶，洗脱剂B)产生标题化合物白色固体(23.6g)Rf(C)＝0.36。M.P.78-81℃。MS(FAB)m/e383(M++1)。c)(2S，2′S，2″S，4″S)-甲磺酸N-(叔丁氧羰基)-2-[2′-氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基酯于-10℃搅拌下往(3S，5S，1′S，3′S)-N-(叔丁氧羰基)-5-(1′-氨基-3′-羟基甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(24.8g)的二氯甲烷(750ml)溶液中先加入三乙胺(14.5ml)，然后在10分钟内加入甲磺酰氯(5.64ml)。在-10℃再搅拌30分钟后，将反应混合物小心地倒入乙酸乙酯(1L)中。有机相依次用0.5MH3PO4溶液，饱和碳酸氢钠溶液，和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。得到标题化合物粗产物(31.1g，无色油状物)，当放置时缓慢结晶。Rf(E)＝0.63。d)(3S，5S，1′S，3′S)-N-(叔丁氧羰基)-5-(1′-氨基-3′-羟基甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-叠氮基-3′-羟基甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(24.8g)的乙酸乙酯(250ml)溶液在室温下在10％pd/c(8.68g)存在下常压氢化24小时。用Hyflo过滤，接着用乙酸乙酯反复洗涤并浓缩。产生的粗(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-氨基-3′-羟基甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(23.0g；无色油状物，Rf(W)＝0.67)溶于乙酸乙酯(500ml)，然后在0-5℃，搅拌下往其中首先加入N-乙基二异丙基胺(23.7ml)，然后滴加重碳酸二叔丁酯(21.0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液。温热至室温后，继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩，油状剩余物通过FC(250g硅胶，洗脱剂D)纯化。得到标题化合物白色固体(24.9g)Rf(二氯甲烷-甲醇1∶1)＝0.64。M.P.126-128℃(乙醚)。MS(FAB)m/e 358(M++1)。e)(3S，5S，1′S，3′S)-5-(1′-叠氮基-3′-羟基甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮三乙胺(5.62ml)和氯代甲酸甲酯(2.59ml)在-10℃连续滴加到(2S，2′S，2″S，4″S-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁酸(8.0g)的无水四氢呋喃(180ml)溶液中。白色悬浮物首先在-10℃搅拌一小时然后在0℃搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，有机相依次用冰冷的0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。浅黄色油状剩余物在四氢呋喃(160ml)中处理，搅拌下在-20℃分批加入硼氢化钠(1.12g)。然后在10分钟内滴加甲醇(1.5ml)(微放热反应)。此微浑浊的混合物被慢慢温热至0-5℃并在该温度下搅拌过夜，然后滴加1N盐酸(39ml)，水相用乙酸乙酯(100ml)提取。有机相用冰冷的1N碳酸钠溶液(70ml)洗至中性，然后用饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，高真空干燥产生浅黄色油状物(7.18g)。硅胶快速色谱(从5∶1至3∶1己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到分析纯产物(浅黄色油)Rf(己烷-乙酸乙酯1∶1)＝0.50。
实施例162-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸(1.7g)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)亚膦酰氯(1.90g)和三乙胺(2.81ml)的二氯甲烷(40ml)溶液在室温搅拌60分钟。然后加入(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-异丙基二氢呋喃-2-酮(1.80g)的二氯甲烷(40ml)溶液和4-二甲基氨基吡啶(380mg)，将反应混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷(200ml)后，有机相依次用稀氢氧化钠溶液(pH9)稀盐酸和饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶FC(洗脱剂R)产生(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺浅黄色油状物(2.70g)。Rf(E)＝0.30。MS(FAB)m/e563(M++1)。2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸原料如下制备a)以类似于实施例1)所述的方法，2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸乙酯(4.35g)在2∶1乙醇和水的混合物(30ml)中用1N氢氧化钠溶液(17.3ml)水解。反应完成后，加入二氯甲烷(30ml)，水相通过加入1M硫酸氢钾溶液酸化并用二氯甲烷(3×40ml)提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。得到无色油状标题化合物，Rf(E)＝0.39，放置时结晶出来。b)2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸乙酯在回流下将4-甲氧基丁基溴(4.5g)的乙腈(15ml)溶液滴加到水杨酸乙酯(2.63ml)粉末状碳酸钾(3.10g)和碘化钾(10mg)在乙腈(50ml)中的混合物中，反应混合物然后搅拌过夜。冷却后，将滤液浓缩，剩余物高真空干燥。得到浅黄色油状标题化合物(4.4g)，Rf(C)＝0.28。
实施例17以类似于实施例15)所述的方法并随后用硅胶FC(洗脱剂C或D)纯化，除非在下面更详细描述，制备出下列化合物a)从80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和81mg 2-丙氧基苯甲酸，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-丙氧基苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.39。b)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和110mg 2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺无色油状物，Rf(E)＝0.28。c)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和102mg 2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.40。d)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和135mg 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.20。e)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和135mg 4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(L)＝0.80。f)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和135mg 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺浅黄色油状物，Rf(E)＝0.71。g)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和109mg 2-(丙氧基甲基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(丙氧基甲基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.46。h)从80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和101mg 2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酰胺浅黄色油状物，Rf(E)＝0.38。i)从50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和75mg 2-乙酰氨基苯甲酸(在室温下反应48小时然后在50℃反应12小时)随后用20g硅胶FC(洗脱剂D)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-乙酰氨基苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.25。j)从120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和143mg 2-(3-甲氧基丙氧基)烟酸，随后用30g硅胶FC(洗脱剂S)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)烟酰胺黄色油状物，Rf(W)＝0.77。k)从120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和151mg 3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸，随后用30g硅胶FC(洗脱剂T)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酰胺黄色油状物，Rf(W)＝0.70。1)从50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和63mg 2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酸，随后用10g硅胶FC(洗脱剂T)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基]-2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.65。m)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和125mg 2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酸，随后用10g硅胶FC(洗脱剂S)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.79。n)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和137mg 2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸，随后用25g硅胶FC(洗脱剂S)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酰胺浅黄色油状物，Rf(W)＝0.81。o)从100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃-2-酮和134mg 2-(5-甲氧基戊氧基)苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(5-甲氧基戊氧基)苯甲酰胺浅黄色油状物，Rf(L)＝0.79。除非下面更详细地说明，用作原料的苯甲酸衍生物用类似于实施例1)，2)，16)和50)中所述的相应工艺制备或根据标准的一般工艺得到。A)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯2-[2-甲氧基乙氧基]乙基溴化物(2.25g)和催化量的碘化钾(20mg)在85℃被加到水杨酸乙酯(1.86g)和碳酸钾粉末(1.85g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液中。混合物在85℃搅拌过夜，冷却后，过滤并浓缩。FC纯化(100mg硅胶，洗脱剂C)产生浅黄色油状物(2.89g)Rf(D)＝0.29。B)2-丙氧基甲基苯甲酸从2-丙氧基甲基苯甲酸丙酯，通过碱性水解得到标题化合物浅黄色固体，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶50∶1)＝0.63；MS(EI)m/e194(M+)。用作原料的2-丙氧基甲基苯甲酸丙酯如下制备a)室温搅拌下，将80％的油(0.38g)中的分散体形式的氢化钠加到根据J.Am.Chem.Soc.(1989)，111，1465-1473所述制备的2-(羟基甲基)苯甲酸钾的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。搅拌30分钟后，滴加丙基碘(8.05g)，混合物被加热至80℃，继续搅拌20小时。冷却至室温后，反应混合物被倒入冰-水(50ml)水，水相用乙醚(3×40ml)提取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。FC(80g硅胶，洗脱剂B)纯化产生2-丙氧基甲基-苯甲酸丙酯(0.69)黄色油状物，Rf(D)＝0.30。c)2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酸乙酯溶于丙酮(30ml)的2-(2-甲氧基甲氧基)乙基氯(5.62g)，碘化钾(4.5g)被加到水杨酸乙酯(4.43ml)和碳酸钾粉末(4.99g)在无水丙酮(50ml)和无水二甲亚砜(100ml)的混合物中。混合物在70℃搅拌两天。冷却后，将悬浮液过滤，滤液浓缩，剩余物通过FC(400g硅胶，己烷-乙酸乙酯51)纯化。得到黄色油状标题化合物(3.8g)，Rf(C)＝0.35，含有少量未确定的第二产物。D)2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯30％的甲醇钠甲醇溶液(8.83ml)在60℃，30分钟内被滴加到2-(4-溴丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯(12.1g)的绝对甲醇(70ml)溶液中，混合物搅拌5小时。常规处理并通过FC(己烷-乙酸乙酯8∶1)纯化后产生浅黄色油状标题化合物(6.77g)Rf(C)＝0.36。用作原料的2-(4-溴丁-2-烯氧基)苯甲酸甲酯如下制备1，4-二溴丁烯(28.1g)被加到水杨酸甲酯(20.0g)和无水碳酸钾(27.3g)在乙腈(350ml)中的混合物中。混合物回流搅拌4小时，过滤，滤液浓缩。FC(400g硅胶，洗脱剂C)产生标题油状化合物，Rf(C)＝0.34。E)2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯碱性水解产生浅黄色油状标题化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶50∶1)＝0.38。用作原料的2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯如下制备以类似于实施例50f)所述的方法，从2-(4-溴丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯(Rf(C)＝0.47)得到标题化合物，Rf(C)＝0.31。用作原料的2-(3-甲氧基丙氧基)烟酸如下制备a)以类似于实施例1)所述的方法，将2-(3-甲氧基丙氧基)烟酸乙酯碱性水解产生黄色油状标题化合物，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸50∶25∶3)＝0.30。b)2-(3｀-甲氧基丙氧基)烟酸乙酯2-羟基烟酸乙酯(1.67g)，3-甲氧基丙基溴(2.3g)和碳酸银(1.38g)在甲苯(80ml)中根据Labaudiniere et al.(J.Med.Chem.1992，35，4315-4324)所述的工艺反应。通过FC(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)纯化产生1-(3-甲氧基丙氧基)-3-乙酯基-2-(1H)-吡啶酮(1.17g)浅黄色油状物，Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)＝0.59，以及黄色油状标题化合物(0.93g)，Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)＝0.79。用作原料的3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸如下制备a)如实施例1)所述将3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸乙酯碱性水解产生固体标题化合物。b)3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶甲酸乙酯以类似于Labaudiniereet al.(J.Med.Chem.1992，35，4315-4324)所述的工艺从3-羟基-吡啶甲酸乙酯(2.0g)和4-甲氧基丁基溴(2.99g)，随后通过FC(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)纯化，得到黄色油状标题化合物(0.98g)，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰乙酸1∶1∶0.01)＝0.21。
实施例18(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(60mg)的正丁胺(2ml)溶液在50℃搅拌40小时。将混合物浓缩，油状剩余物通过FC(10g硅胶，从E至己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脱)纯化。得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(E)＝0.07，HPLCRt＝18.4min；MS(FAB)m/e622(M++1)。
实施例19以类似于实施例18)所述的方法，(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(71mg)的正丁胺(2ml)溶液在50℃搅拌48小时并随后通过10g硅胶FC(从E至己烷-乙酸乙酯1∶4梯度洗脱)纯化粗产物产生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺泡沫状固体，Rf(E)＝0.14。
实施例20以类似实施例18)所述的方法，下列化合物通过用正丁胺内酯开环而得到a)从116mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-丙氧基苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲酰胺油状物，Rf(E)＝0.19。b)从75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基乙氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺泡沫状固体，Rf(E)＝0.06。c)从88mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺泡沫状固体，Rf(E)＝0.09。d)从50mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酰胺油状物，Rf(F)＝0.11。e)从107mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺通过25g硅胶FC(从R至P梯度洗脱)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(L)＝0.63。f)从96mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺通过如实施例20e)所述FC纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺泡沫状固体，Rf(L)＝0.53。g)从70mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-丙氧基甲基苯甲酰胺通过FC(25g硅胶，洗脱剂R)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯甲酰胺泡沫状固体，Rf(L)＝0.56。h)从60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(甲氧基甲氧基)乙氧基]苯甲酰胺黄色油状物，Rf(L)＝0.56。i)从50mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-乙酰胺基苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-乙酰氨基苯甲酰胺油状物，Rf(L)＝0.64。j)从60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)烟酰胺，通过25g硅胶FC(从O至P梯度洗脱)，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)烟酰胺无色油状物，Rf(L)＝0.56。k)从65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸酰胺，通过25g硅胶FC(洗脱剂V)上纯化粗产物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)吡啶-2-羧酸酰胺黄色油状物，Rf(W)＝0.56。1)从75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酰胺，通过25g硅胶FC(从T至V梯度洗脱)纯化粗产物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.41。m)从75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酰胺，通过25g硅胶FC(从S至V梯度洗脱)纯化粗产物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)苯甲酰胺固体，Rf(W)＝0.57。n)从75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酰胺固体，Rf(W)＝0.63。
实施例214N盐酸的二噁烷(2ml)溶液在0℃加到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(50mg)中。反应混合物在0℃搅拌2小时(TLC监测)，然后溶剂在高真空剧烈搅拌下立即浓缩至冻结并冻干除去。高真空干燥后，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐泡沫状固体Rf(W)＝0.31，HPLC Rt＝12.8min；MS(FAB)m/e522(M++1)。
实施例22以类似于实施例21)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(61mg)反应产生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝13.3min；MS(FAB)m/e536(M++1)。
实施例23以类似于实施例21)所述的方法，通过去-Boc化制备下列化合物a)从100mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.37，HPLC Rt＝13.95min；MS(FAB)m/e 492(M++1)。
b)从60mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.38，HPLC Rt＝12.6min；MS(FAB)m/e 508(M++1)。
c)从38mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.19，HPLC Rt＝12.4min；MS(FAB) m/e552(M++1)。
d)从93mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝13.4min；MS(FAB)m/e552(M++1)。
e)从76mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.28，HPLC Rt＝12.1min；MS(FAB)m/e552(M++1)。
f)从58mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-丙氧基甲基苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.25，HPLC
Rt＝13.4min；MS(FAB)m/e 506(M++1)。
g)从40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-乙酰氨基苯甲酰胺，通过在10g硅胶上FC(洗脱剂M)纯化粗产物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-乙酰氨基苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.45，HPLC Rt＝10.0min；MS(FAB)m/e 473[(M++1)-H2O]。
h)从62mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.25，HPLC Rt＝10.4min；MS(FAB)m/e 535(M++1)。
i)从54mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基-2-烯氧基)苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁基-2-烯氧基)苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.38，HPLC Rt＝12.6min；MS(FAB)m/e 534(M++1)。
j)从59mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.33，HPLC Rt＝14.2min；MS(FAB)m/e 550(M++1)。
k)由54mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)烟酰胺制备，随后通过FC(从V到U梯度洗脱)纯化粗产品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)烟酰胺氢氯化物Rf(W)＝0.50，HPLC Rt＝12.4分钟。MS(FAB)m/e 523(M++1)。
1)由45mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基-吡啶-2-甲酰胺制备，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡啶-2-甲酰胺氢氯化物Rf(W)＝0.3 3，HPLC Rt＝10.2分钟。MS(FAB)m/e 537(M++1)。实施例24在0℃，搅拌下，将三氟乙酸(0.5ml)加入(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(甲氧甲氧基)-苯甲酰胺(46mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。反应完全后(大约30分钟后)，加入甲苯(2ml)并将反应混合物浓缩。在高真空下短暂地干燥后，将所得粗产物通过6g硅胶的FC(洗脱液Q)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-羟基-苯甲酰胺三氟乙酸盐Rf(W)＝0.34，HPLC Rt＝12.1分钟。MS(FAB)m/e 450(M++1)。实施例25按与实施例24)所述相似的方法，通过44mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[(2-(甲氧甲氧基)-乙氧基)-苯甲酰胺脱BOC化得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(甲氧甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐，Rf(W)＝0.29，HPLC Rt＝12.3分钟；MS(FAB)m/e 538(M++1)。实施例26按与实施例27所述相似的方法，随后通过每次各用10到25g硅胶的FC(洗脱液系统二氯甲烷-甲醇-浓氨水)纯化粗产物，在80℃用N-(2-氨基乙基)-吗啉(0.5ml)作用过夜，从而打开内酯环，得到下列化合物a)从75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S＜7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.35，无色油状。
b)由68mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.24，淡黄色油状。
c)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-(2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧丙氧基)烟酰胺制备，并通过25g硅胶的FC(从P到0梯度洗脱)纯化粗产品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)烟酰胺，Rf(L)＝0.35，黄色油状。
d)由65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)吡啶-2-甲酰胺制备，并通过25g硅胶的FC(洗脱液V)纯化粗产品，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)吡啶-2-甲酰胺，Rf(W)＝0.38，泡沫固体状。
e)由45mg(2S，2′S.2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.50，油状。
f)由75mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-(2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺制备，并通过25g硅胶(从Q到M梯度洗脱)纯化粗产物，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.38，油状。
g)由90mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲酰胺(实施例170)得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.55，无色油状。实施例27将(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(150mg)和N-(3-氨基丙基)-吗啉(0.5ml)的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，立即将反应混合物通过25g硅胶(洗脱液V)层析。得到油状(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.43。实施例28按与实施例21)所述相似的方法，在0℃，将(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺(64mg)在2ml4N盐酸的二噁烷溶液中搅拌一小时。除去溶剂，并在高真空下干燥得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.13，HPLC Rt＝9.59分钟。MS(FAB)m/e 579(M++1)。实施例29按与实施例21)所述相似的方法，通过脱BOC化得到下列化合物a)由80mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-[4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.26，HPLC Rt＝9.9分钟。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
b)由72mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.40，HPLC Rt＝8.9分钟。MS(FAB)m/e 565(M++1)。
c)由63mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)烟酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧丙氧基)-烟酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.27，HPLC Rt＝8.4分钟。MS(FAB)m/e 580(M++1)。
d)由46mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡啶-2-甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-吡定-2-甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.16。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
e)由50mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.17。HPLC Rt＝9.15分钟。MS(FAB)m/e 591(M++1)。
f)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.28。HPLCRt＝10.6分钟。MS(FAB)m/e 607(M++1)。
g)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-甲基壬基]-2-(5-甲氧戊氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.29。HPLC Rt＝10.2分钟。MS(FAB)m/e 607(M++1)。
h)由96mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.14。HPLC Rt＝10.0分钟。MS(FAB)m/e 607(M++1)。实施例30按与实施例1)所述相似的方式，制备下列化合物a)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和172mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.55，黄色油状。
b)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和198mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.65，黄色油状。
c)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和91mg 4-(3-(二甲氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧丁基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.44，油状。
d)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和90mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧)-4-(哌啶-1-基)-甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.60，油状。
e)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和86mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.56，油状。
f)由125mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和246mg 2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.58，油状。
g)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和252mg 4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸制备，随后通过FC(洗脱液N)纯化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.41，油状。
h)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和274mg 2-(4-甲氧丁氧基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酸制备，，随后通过FC(从P到N梯度洗脱)纯化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.28，淡黄色固体。
i)由80mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨基甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和255mg 4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸制备，随后通过FC(洗脱液O)纯化，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)苯甲酰胺，Rf(W)＝0.55，淡黄色固体状。
用作原料的苯甲酸按下述制备A)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸50℃下在乙醇和水的2∶1混合物(15ml)中用1N氢氧化钠溶液(4.75ml)水解2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.08g)，常规操作得到黄色油状标题化合物Rf(L)＝0.36。
所使用的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸甲酯按下述制备将2-(4-甲氧丁基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g)，N-溴丁二酰亚胺(0.70g)，2′，2″-偶氮异丁腈(23mg)和二苯甲酰基过氧化物(34mg)在四氯化碳(10ml)中的混合物搅拌回流5小时。冷却至室温后，滤除沉淀，在滤液中加入吗啉(1.03ml)，室温下，再搅拌2小时。过滤得到粗产物，浓缩并经硅胶FC(40g，从C到F梯度洗脱)纯化。得到淡黄色油状标题化合物，Rf(F)＝0.14。
B)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酸50℃下将2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧)-苯甲酸甲酯(2.95g)和1N氢氧化钠溶液(8.83ml)在乙醇(10ml)和水(5ml)中的混合物搅拌过夜。经常规操作，得到淡黄色油状标题化合物(2.50g)，Rf(L)＝0.51。
用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧)-苯甲酸甲酯按下述制备a)将4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g)，2-氯乙基吗啉(11.8g)和碳酸铯(12.8g)在丙酮(30ml)中的悬浮液搅拌回流2小时。过滤并通过FC(80g硅胶，洗脱液F和乙酸乙酯-浓氨水10∶0.1)纯化，得到2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.96g)，Rf(N)＝0.73，淡黄色油状。
b)4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯室温及10％Pd/C(1.37g)的存在下将4-苯甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(13.8g)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液氢化2小时。得到白色固体状标题化合物(10.1g)，Rf(C)＝0.09；m.p.62-63℃。
c)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸在1N氢氧化钠溶液(6.87ml)存在下，水解溶于乙醇(10ml)和水(5ml)混合物中的2-(4-甲氧丁氧)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸甲酯(2.12g)。反应完全后，加入二氯甲烷(100ml)，用1M硫酸氢钾溶液将水相pH值调至pH6。用二氯甲烷再萃取水相，将有机相合并，用盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。得到淡黄色油状混有无机盐的标题化合物，它无需进一步纯化便可进行下一步反应。
按与实施例30Aa)所述相似的方法，随后通过40g硅胶FC(洗脱液F和乙酸乙酯-浓氨水99∶1)纯化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g)得到油状的用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸甲酯。
D)2-(4-甲氧丁氧)-4-(哌啶-1-基甲基)-苯甲酸将1N氢氧化钠溶液(4.8ml)加入溶于乙醇(20ml)和水(10ml)的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.35g)中，并在室温下将该混合物搅拌过夜。将反应混合物用1M硫酸氢钾溶液调节至pH6并充分地浓缩。残留物溶于二噁烷(30ml)，将该溶液在干冰浴中冷却并在高真空下冷冻干燥。得到淡棕色固体状混有无机盐的标题化合物(1.60g)，它无需进一步纯化例可进行下一步反应Rf(L)＝0.05。
按与实施例30Aa)所述相似的方法，随后通过FC(洗脱液C和M)纯化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯和哌啶得到棕色油状用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-[哌啶-1-基甲基)-苯甲酸甲酯，Rf(N)＝0.34。
E)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1基甲基)-苯甲酸按与实施例30D)所述相似的方法，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯得到混有无机盐的标题化合物。
按与实施例30Aa)所述相似的方法，随后通过FC(洗脱液C和M)纯化粗产物，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基-苯甲酸甲酯和吡咯烷得到用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯，棕-黑色油状，Rf(N)＝0.22。
F)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸按与实施例30D)所述相似的方法，将2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯碱性水解，随后通过FC(从N到二氯甲烷-甲醇8∶2梯度洗脱)得到淡黄色油状标题化合物，放置时，它可慢慢结晶Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.50；m.p.91-94℃。
用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯按下述制备a)0-5℃下，15分钟的时间里，将2-(4-甲氧丁氧基)-4-哌啶-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.29g)的四氢呋喃(10ml)溶液滴入1M甲硼烷THF络合物的四氢呋喃溶液(10ml)。然后，将该混合物加热回流搅拌4小时。再加入2.0ml 1M甲硼烷THF络合物溶液。回流一小时后，冷却该混合物，除去溶剂，在残留物中加入无水甲醇(0.97ml)和3.75N盐酸的乙醚溶液(1.61ml)。室温下搅拌过夜，浓缩该混合物并通过FC(从P到N梯度洗脱)纯化粗产物。得到棕色油状2-(4-甲氧丁氧基)-4-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酸甲酯(1.39g)，Rf(L)＝0.38。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯甲酸甲酯0℃，将氰基磷酸二乙酯(0.88ml)，哌啶(0.57ml)和三乙胺(0.73ml)加入4-羧甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(1.64g)在无水二氯甲烷(20ml)中的混悬液中。将反应混合物在0℃搅拌4小时并在室温下搅拌一小时。再加入氰基磷酸二乙酯(0.40ml)和派啶(0.25ml)，并将该混合物在室温下再搅拌45分钟，然后用二氯甲烷(50ml)稀释。将有机相用1N硫酸氢钾溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过FC(从E到己烷-乙酸乙酯1∶3梯度洗脱)纯化得到浅黄色固体状标题化合物(1.95g)Rf(E)＝0.13；MS(EI)m/e 365(M+)。
c)4-羧甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯将按与实施例30Ba)所述相似的方法由4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯和溴乙酸叔丁酯得到的浅黄色油状4-叔-丁氧羰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯(3.0g)(Rf(c)＝0.13)溶于4N盐酸的二噁烷溶液(25ml)并将该混合物在室温下搅拌过夜。高真空下除去溶剂，并将固体残留物溶于热的乙酸乙酯(10ml)。加入己烷(大约20ml)直至混合物开始变混。冷却至室温后，滤出白色沉淀，用己烷洗涤并干燥。得到白色固体状标题化合物(1.64g)Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸50∶50∶1)＝0.12。
G)2-(4-甲氧丁氧基)-4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)甲基]-苯甲酸甲酯按与实施例30Aa)所述相似的方法，随后通过FC(洗脱液T)纯化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯和N-甲基哌啶制备黄色油状标题化合物，Rf(V)＝0.37。
H)4-[(4-乙酰基-哌嗪-1-基)甲基]-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲酸甲酯按与实施例30Aa)所述相似的方法，随后通过FC(洗脱液T)纯化，由2-(4-甲氧丁氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯和N-乙酰哌嗪制备黄色油状标题化合物，Rf(V)＝0.30。实施例31按与实施例18)所述相似的方法，随后各通过25到50g硅胶的FC(洗脱剂系统二氯甲烷-甲醇-浓氨水)，通过内酯开环制备下列化合物a)由202mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.60，泡沫固体状。
b)由185mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.54，油状。
c)由70mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基-氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲氨基)-丙氧基]-2-(4-甲基丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.29，油状。
d)由84mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)-甲基-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.66，MS(FAB)m/e 733(M++1)，油状。
e)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.54，MS(FAB)m/e 719(M++1)，油状。
f)由68mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.54，无色固体。
g)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.48，淡黄色固体。
h)由151mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酰胺制备，通过FC(25g硅胶，洗脱液V)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪嗪1-基)甲基-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.37，HPLC Rt＝13.8分钟，油状。
i)由130mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺制备，通过FC(洗脱液T)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.46，HPLCRt＝17.9分钟，淡黄色固体。实施例32按与实施例21所述相似的方法，通过脱BOC化制备下列化合物a)由144mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.25。HPLCRf＝9.6分钟。MS(FAB)m/e 635(M++1)。
b)由155mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.18。HPLCRt＝10.0分钟。MS(FAB)m/e 665(M++1)。
c)由36mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲氨基)-丙氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-[3-(二甲氨基)-丙氧]-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.11。HPLC Rt＝9.3分钟。MS(FAB)m/e 637(M++1)。
d)由50mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酰胺基得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酰胺二盐酸盐∷Rf(W)＝0.41。HPLCRt＝10.5分钟。MS(FAB)m/e 633(M++1)。
e)由48mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.32。HPLCRt＝10.2分钟。MS(FAB)m/e 619(M++1)。
f)由53mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.16。HPLC Rt＝9.98分钟。MS(FAB)m/e 663(M++1)。
g)由79mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲氨基甲基-2-(4-氨基丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-二甲氨基甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.21。HPLC Rt＝9.57分钟。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
h)由124mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酰胺三盐酸盐Rf(W)＝0.21。HPLC R1＝10.2分钟。MS(FAB)m/e 648(M++1)。
i)由83mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.29。HPLC Rt＝10.6分钟。HRMS(FAB)m/e 676.5017(M++1)。
实施例33按与实施例1)所述相似的方法，制备下列化合物a)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和124mg 2-(3-叠氮丙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-叠氮丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(己烷-乙醚1∶4)＝0.46；HPLCRt＝19.2分钟。
b)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和116mg 2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(己烷-乙醚1∶4)＝0.41；HPLCRt＝18.6分钟。
c)由150mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和246mg 2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙氧基-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺，Rf(J)＝0.45；HPLC Rt＝13.6分钟。
d)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和132mg 2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(2-吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.50；HPLC Rt＝15.8分钟。
e)由100mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和125mg 2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(J)＝0.70；HPLC Rt＝14.6分钟。
f)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和72mg 2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基)-2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(H)＝0.25；HPLCRt＝14.4分钟。
g)由50mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和70mg 2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧]-苯甲酰胺，Rf(H)＝0.43；HPLC Rt＝14.2分钟。
除非在下面详述中另有描述，按文献中常规方法制备用原料的苯甲酸衍生物A)2-(3-叠氮丙氧基)-苯甲酸将1N氢氧化钠溶液(3ml)加入2-(3-叠氮丙氧基)-苯甲酸甲酯(0.5g)的甲醇(7ml)溶液，并将反应混合物搅拌回流15分钟。蒸发浓缩该混合物，加入水(25ml)并在0℃用1N盐酸将pH值调节至6。用二氯甲烷(2×100ml)萃取该水溶液，并将有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到标题化合物。
a)2-(3-叠氮基丙氧基)-苯甲酸甲酯将叠氮化钠(0.45g)加入2-(3-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(1.5g；按Smith et.al在J.Chem.S.Perkin Trans 1(1988)77)中所述方法制备)的N，N二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将该混悬液在50℃加热15小时。将反应混合物蒸发浓缩并用水(50ml)和二氯甲烷(100ml)分配。将有机相用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过FC(200g硅胶，洗脱液A)纯化蒸发残留物。得到标题化合物，Rf(B)＝0.25。
B)2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酸按与实施例33A所述相似的方法，由1.3g 2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酸甲酯制备，油状，Rf(L)＝0.59。
a)2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酸甲酯将叠氮化钠(0.6g)加入2-(3-溴乙氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g；按W.A.Jacobs和M.Heidelberger在J.Biol.Chem.(1915)21，448中所述方法制备)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(20ml)溶液，并将此混悬液在50℃加热5小时。将反应混合物蒸发浓缩并用水(100ml)和乙醚(200ml)分配。将有机相用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过FC(360g硅胶，洗脱液E)纯化蒸发残留物。得到标题化合物，Rf(E)＝0.43。
c)2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙氧基]苯甲酸按类似方法由2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(2.5g)得到油状标题化合物Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.20。
a)2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯将N-乙酰基哌嗪(3.0g)加入2-(2-溴丙氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g)的乙腈(50ml)溶液，并将反应混合物加热至50℃。反应完全后，将该混合物蒸发浓缩并通过FC(150g硅胶，二氯甲烷-甲醇4∶1)纯化粗产物。得到标题化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.76。
D)2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酸按类似方法由2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(1.0g)得到油状标题化合物Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.05。
a)2[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酸乙酯按与实施例33Ca)所述类似的方法由2-(2-溴乙基)-苯甲酸乙酯(1.0g)得到标题化合物Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.55。
b)2-(2-溴乙基)-苯甲酸乙酯在15℃将三溴化磷(5.58ml)和溴(333ml)加入1-氧代-异苯并二氢吡喃(8.0g)的四氯化碳(80ml)溶液。室温下将此混合物搅拌过夜，然后在60℃搅拌3小时。室温下加入乙醇(16ml)，并将该混合物搅拌一小时。最后，将反应混合物在二氯甲烷(500ml)和水(50ml)之间分配并将有机相用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过FC(洗脱液E)纯化残留物。得到标题化合物，Rf(E)＝0.70。
E)按与实施例33A-D所述相似的方法，得到下化合物a)由2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸甲酯得到2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.46，油状。
b)由2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯得到2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.47，油状。
c)由2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.22)得到2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.60，油状。
d)由2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酸乙酯(Rf(乙酸-甲醇9∶1)＝0.22)得到2-2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]苯甲酸，Rf(二氯甲烷-甲醇7∶3)＝0.60，油状。实施例34将(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮(100mg)、2-[2-(4-甲氧哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酸(89mg)，0-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-uronium六氟磷酸(128mg)和三乙胺(59ml)在乙腈(5ml)中的混合物在室温搅拌24小时。蒸发浓缩该混合物并将残留物在二氯甲烷和水间分配。将有机相用硫酸钠干燥；蒸发浓缩。通过硅胶FC(50g，洗脱剂I)得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-甲氧哌啶基-1-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.44；HPLCRt＝16.1分钟。实施例35按与实施例34)所述相似的方法由(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮(100mg)，2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酸(93mg)，0-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基uronium六氟磷酸(128mg)和三乙胺(59ml)在乙腈(5ml)中的混合物制备，通过FC(50g硅胶，乙酸乙酯-甲醇9∶1)纯化粗产物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{-2[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}_2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(乙酸乙酯-甲醇9∶1)＝0.26；HPLC Rt＝14.4分钟。实施例36按与实施例31)所述相似的方法，通过用n-丁胺使内酯开环制备下述化合物a)由110mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-叠氮基丙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-叠氮基丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(E)-0.14；HPLC Rt＝18.8分钟。
b)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(2-叠氮乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-叠氮基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.11，HPLC Rt＝18.0分钟。
c)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(4-乙酰哌嗪基-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S]-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙氧]-苯甲酰胺，Rf(二氯甲烷-甲醇4∶1)＝0.70；HPLC Rt＝13.4分钟。
d)由54mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.38；HPLC Rt＝15.7分钟。
e)由60mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(J)＝0.65；HPLC Rt＝14.3分钟。
f)由49mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺，Rf(W)＝0.70；HPLC Rt＝14.2分钟。
g)由65mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺，Rf(H)＝0.16；HPLC Rt＝14.0分钟。
h)由135mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶基-1-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(乙酸乙酯-甲醇-浓氨水90∶15∶5)＝0.72，HPLC Rt＝15.3分钟。
i)由165mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺，Rf(L)＝0.45；HPLC Rt＝13.9分钟。实施例37按与实施例1a)所述相似的方法，制备下列化合物a)由75mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-叠氮丙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲酰胺，Rf(J)＝0.18；HPLC Rt＝13.8分钟。
b)由47mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-叠氮乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲酰胺，Rf(J)＝0.25；HPLC Rt＝13.4分钟。实施例38按与实施例21)所述相似的方法，通过脱BOC化制备下列化合物。
a)由58mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(乙酸乙酯-甲醇-浓氨水50∶45∶5)＝0.15。HPLC Rt＝8.8分钟。MS(FAB)m/e 507(M++1)。
b)由22mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(乙酸乙酯-甲醇-浓氨水50∶45∶5)＝0.14。HPLC Rt＝8.4分钟。MS(FAB)m/e 493(M++1)。
c)由185mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(J)＝0.35。HPLCRt＝10.0分钟。MS(FAB)m/e 604(M++1)。
d)由48mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(J)＝0.54。HPLC Rt＝10.7分钟。MS(FAB)m/e 547(M++1)。
e)由32mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(J)＝0.31。HPLC Rt＝9.2分钟。MS(FAB)m/e 535(M++1)。
f)由40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氮基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(W)＝0.20。HPLC Rt＝9.4分钟。MS(FAB)m/e577(M++1)。
g)由53mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(J)＝0.54。HPLC Rt＝9.3分钟。MS(FAB)m/e 563(M++1)。
h)由32mg(S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-甲氧哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(乙酸乙酯-甲醇-浓氨水90∶15∶5)＝0.29。HPLC Rt＝10.4分钟。MS(FBA)m/e 575(M++1)。
i)由137mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(4-乙酰哌嗪基-1-基)-乙基]-苯甲酰胺二盐酸盐Rf(乙酸乙酯-甲醇-浓氨水90∶15∶5)＝0.19。HPLC Rt＝9.5分钟。MS(FAB)m/e 588(M++1)。实施例39在0℃，搅拌下，将三乙胺(117μl)和氰基磷酸二乙酯(137μl)依次地滴入(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁酸(208mg)(Case4-19919/P1)的二氯甲烷(17ml)溶液中。将反应混合物在0℃再搅拌10分钟，然后滴入2-(3-甲氧丙氧基)-苯甲基胺(164mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。室温下将该混合物再搅拌16小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释。并将有机相用10％柠檬酸溶液(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(2×50ml)反萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩，通过FC(18g硅胶，洗脱液E)纯化残留物，得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]-3-甲基丁酰胺，Rf(E)＝0.32；HPLC Rt＝18.0分钟；MS(FAB)m/e 475(M++1)，淡黄色油状。实施例40按与实施例39)相似的方法，制备下列化合物a)由208mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁酸和164mg 3-(3-甲氧丙氧基)-苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[3-(3-甲氧丙氧基-苄基]-3-甲基丁酰胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.17；MS(FAB)m/e 475(M++1)，黄色油状。
b)由210mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-(2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁酸和177mg 2-(4-甲氧丁氧基)-苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-N-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]-3-甲基丁酰胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.2；HPLCRt＝18.3分钟；MS(FAB)m/e 489(M++1)，淡黄色油状。
c)由194mg(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基]-乙基]-3-甲基丁酸和175mg 2-(5-甲氧戊氧基)苄胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(5-甲氧戊氧基)苄基]-3-甲基丁酰胺，Rf(己烷-乙酸乙酯-冰醋酸66∶33∶1)＝0.38；HPLCRf＝19.1分钟；MS(FAB)m/e 503(M++1)，无色油状。实施例41将(2S，2′S，2″S，4″S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(3-甲氧丙氧基)苄基]-3-甲基丁酰胺(100mg)的n-丁胺(0.5ml)溶液在50-55℃搅拌16小时，然后蒸发浓缩至干。通过FC(5.5g硅胶，洗脱液F)纯化残留物得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁基胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.14；MS(FAB)m/e 548(M++1)，无色油状。实施例42按与实施例41)相似的方法，制备下列化合物a)由150mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]3-甲基丁酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.28；MS(FAB)m/e 548(M++1)，黄色油状。
b)由282mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]-3-甲基丁酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧基)苄基]胺，Rf(F)＝0.21；HPLCRt＝17.6分钟；MS(FAB)m/e 562(M++1)，淡黄色油状。
c)由274mg(2S，2′S，2″S，4S)-2-[2′-叠氮基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-N-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]-3-甲基丁酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)苄基)胺，Rf(F)＝0.5；HPLCRt＝18.3分钟；MS(FAB)m/e 576(M++1)，淡黄色油状。实施例43在室温，常压及10％Pd/C(20mg)存在下，将(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺(38mg)的甲醇(8ml)溶液氢化4小时。在该过程中，通过加入0.1N盐酸的甲醇溶液使pH保持6的恒定值。然后将反应混合物用硅藻土过滤并蒸发浓缩。将残留物用小量甲苯溶解两次并再次蒸发浓缩；滴入4N盐酸二噁烷溶液并在高真空下再进行蒸发浓缩。通过FC(1.4g硅胶，洗脱液L)纯化粗产物得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺盐酸盐的淡黄色无定形粉末Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.37；HPLCRt＝12.8分钟；MS(FAB)m/e 522(M++1)。实施例44按与实施例43相似的方法，制备下列化合物a)由135mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-异丙基-辛二酰8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-异丙基-辛二酰8-丁胺1-[3-(3-甲氧丙氧基)-苄基]胺盐酸盐的淡黄色无定形固体Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.62；HPLC Rt＝12.4分钟MS(AB)m/e 522(M++1)。
b)由234mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(4-甲氧丁氧)-苄基]胺盐酸盐的无色无定形粉末Rf(L)＝0.27；HPLC Rt＝13.2分钟；MS(FAB)m/e 536(M++1)。
c)228mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-叠氮基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酰8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]胺得到(2S，4S，5S，7S)-4-胺-5-羟基-2，7-二异丙基-辛-二酰8-丁胺1-[2-(5-甲氧戊氧基)-苄基]胺盐酸盐的淡黄色无定形粉末Rf(L)＝0.33；HPLC Rt＝13.2分钟；MS(FAB)m/e 550(M++1)。实施例45将(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮(100mg)与3-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酰N-(甲基)胺(119mg)按与实施例1)所述相似的方式反应得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酰胺，Rf(L)＝0.59；MS(FAB)m/e 620(M++1)，白色无定形粉末。实施例46按与实施例45)相似的方法，制备下列化合物a)由400mg(3S，5S，1′S，3′S)-5[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和546mg 3-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸(叔-丁基)酯得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸(叔-丁基)酯，Rf(E)＝0.48；MS(FAB)m/e 664(M++1)，微黄色油。
b)由100mg(3S，56S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和160mg 3-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酰N-[2-吗啉-4-基)-乙基]胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基]-乙基]-3-甲丁基}-N4-[2-吗啉-4-基]-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺，Rf(L)＝0.63；MS(FAB)m/e 719(M++1)，淡黄色油状。
c)由120mg(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮和135mg 3-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸单酰胺得到(2S，2′S，2″S，4″S)-N 1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺，(Rf(L)＝0.58；MS(FAB)m/e 606(M++1)，黄色无定形粉末。
除非在下面另有详细描述，按文献中常规方法制备用作原料的对苯二酸衍生物。
A)2-(4-甲氧丁氧基)-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸按与实施例30相似的方法将300mg 2-(4-甲氧丁氧)-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸甲酯碱水解，得到标题化合物，Rf(L)＝0.15，白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸甲酯将2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸1-甲基酯(564mg)和亚硫酸氯(3ml)搅拌回流一小时。将蒸发浓缩得到的酰氯溶于四氢呋喃(5ml)并在-10℃定量加入40％甲胺水溶液(5ml)。加完后，蒸发浓缩该溶液并将残留物用乙酸乙酯和2N盐酸水溶液分配。将有机相分出，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。通过FC(洗脱液Q)纯化，得到标题化合物，Rf(N)＝0.55，淡黄色无定形粉末。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸1-甲酸按与实施例16a)所述相似的方法将2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸二甲酯(5g)碱水解得到标题化合物，Rf(L)＝0.32，白色粉末。
c)2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸二甲酯按与实施例16a)所述相似的方法，在无水碳酸钾和碘化钾的存在下，在无水丙酮中用4-甲氧丁基溴化物将2-羟基-对苯二酸二甲酯(10g)烷基化，得到标题化合物，Rf(B)＝0.20，微黄色油状。
B)2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸4-叔-丁基酯1-甲基酯将1，1′-羰基-二咪唑(1.65g)加入2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸1-甲酯(2.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将该混合物在40℃搅拌一小时。加入叔-丁醇(1.48g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一-7-烯(1.52g)后，在40℃，继续搅拌24小时，然后蒸发浓缩反应混合物。用乙酸乙酯和水分配残留物，将有机相分出，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩。通过FC(洗脱B)纯化标题化合物，Rf(B)＝0.3，淡黄色油状。
C)2-(4-甲氧丁氧基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-对氨甲酰苯甲酸按与实施例16a)所述相似的方法将300mg 2-(4-甲氧丁氧)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯碱水解得到标题化合物，Rf(L)＝0.33，白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯按与实施例46Aa)所述相似的方法，将500mg2-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸1-甲酯与亚硫酰氯反应，然后再与4-(2-氨乙基)吗啉和三乙胺的二氯甲烷溶液反应，得到标题化合物，Rf(L)＝0.6，白色无定形粉末。
D)2-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸按与实施例16a)所述的方法将2-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸甲基酯(300mg)碱水解得到标题化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇-乙酸-水90∶10∶0.5∶1)＝0.33白色粉末。
a)2-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸甲酯按与实施例46Aa)所述相似的方法，将2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸1-甲酯(500mg)与亚硫酰氯反应，然后再与25％氨水反应，得到标题化合物，Rf(N)＝0.38，白色无定形粉末。实施例47按与实施例18)相似的方法，通过内酯开环制备下列化合物
a)由100mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺，Rf(L)＝0.34；MS(FAB)m/e 693(M++1)，白色无定形粉末。
b)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基]-3-甲丁基}-3-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸(叔-丁基)酯得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸(叔-丁基)酯，Rf(E)＝0.20；MS(FAB)m/e 737(M++1)，黄色油状。
c)由170mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-N4[(2-吗啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基][-N4-[2-吗啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-对苯二甲酰胺，Kf(L)＝0.43；MS(FAB)m/e 792(M++1)，黄色无定形粉末。
d)由200mg(2S，2′S，2″S，4″S)-N1-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-[4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-对苯二甲酰胺，Rf(L_＝0.38；MS(FAB)m/e679(M++1)。实施例48按与实施例21)所述相似的方法，通过脱BOC化得到下列化合物a)由100mg(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-[4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1{4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-N4-甲基-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺盐酸盐Rf(L)＝0.13。HPLC Rt＝11.6分钟。MS(FAB)m/e 593(M++1)。
b)由170mg(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-N4-[(2-吗啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-N4-[(2-吗啉-4-基)-乙基]-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二甲酰胺二盐酸盐HPLC Rt＝9.73分钟。MS(FAB)m/e 692(M++1)。
c)由175mg([2S，4S，5S，7S]-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸二酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N1-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧丁氧基)-对苯二酸二酰胺盐酸盐Rf(L)＝0.1，HPLC Rt＝11.0分钟。MS(FAB)m/e579(M++1)。实施例490℃下使(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸(叔-丁基)酯(205mg)在3ml二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1的混合物中反应得到(2S，4S，5S，7S)-N4-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-3-(4-甲氧丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸三氟乙酸盐HPLC Rt＝11.9分钟。MS(FAB)m/e 580(M++1)。实施例50按与实施例21)所述相似的方法，0℃下，使(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(80mg)在在4N盐酸的二噁烷溶液中反应一小时，在高真空及冷冻干燥下迅速蒸发溶剂，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-丁基氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.23。HPLC Rt＝13.8分钟。MS(FAB)m/e 665(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺如下制备。
a)将(2S，2′S，2″S，4″S)-4-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基)乙酸(叔-丁基)酯(239mg)的n-丁胺(3ml)溶液在50℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并将残留物进行层析(50g硅胶FC，洗脱液T)。得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(83mg；Rf(W)＝0.46；HPLC Rt＝18.7分钟)和94mg(2S，4S，5S，7S)-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基}-乙酸(叔-丁基)酯(Rf(W)＝0.50；HPLCRt＝20.1分钟)，以及26mg两种产物的混合部分。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-4-[2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基氨基甲酰基}-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基)乙酸(叔-丁基)酯室温下，将溴乙酸叔-丁酯(76μl)和碳酸铯(169mg)加入(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(200mg)的丙酮(10ml)溶液中。将此白色混悬液搅拌回流2小时，冷却，然后过滤并将滤液浓缩。高真空下干燥得到黄色油状标题化合物(255mg)。Rf(L)＝0.73。HPLC Rt＝19.9分钟。
c)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲丁基}-4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺将(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-苯甲氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(2.46g)溶于乙酸乙酯(60ml)，然后在室温及5％Pd/C(Degussa)(250mg)存在下氢化15小时。通过硅藻土545过滤并浓缩滤液，得到标题化合物(2.05g)。Rf(L)＝0.47。HPLC Rt＝16.0分钟。
d)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺按与实施例1)所述的相似的方法，将(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮(3.33g)与4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸(3.70g)反应，然后通过FC(洗脱液Q)纯化得到标题化合物，Rf(L)＝0.79，油状。用作原料的4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸按下述制备a)4-苄氧基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸通过4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯碱性水解得到淡黄色油状标题化合物，Rf(G)＝0.38。
b)4-苄氧-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酸甲酯30分钟内将30％甲醇钠的甲醇溶液(21ml)滴加到回流着的4-苄氧-2-(4-溴丁氧)-苯甲酸甲酯(29.6g)的无水甲醇(250ml)中，并将该混合物搅拌过夜。冷却后，将混合物浓缩至其一半的体积，加入水(50ml)，并通过加入1M硫酸氢钾溶液将pH调节至2。用二氯甲烷萃取并通过FC(2kg硅胶，己烷-乙酸乙酯7∶1)纯化粗产物得到固体状标题化合物(18.8g)Rf(L)＝0.24。M.P.72-74℃。
c)4-苄氧基-2-(4-溴丁氧基)-苯甲酸甲酯将4-苄氧基-2-羟基-苯甲酸甲酯(20.0g)(按J.Med.Chem.(1985)，28，717-727)所述的方法制备)和1，4-二溴丁烷(91.2ml)溶入丙酮(200ml)，并在无水粉末状碳酸钾(16.0g)存在下搅拌回流30小时。过滤，浓缩后，通过FC(400g硅胶，洗脱液A)纯化粗产物。得到淡黄色固体状标题化合物(29.7g)Rf(C)＝0.35。实施例51将(2S，4S，5S，7S)-{4-[-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基}-乙酸(叔-丁基)酯(93mg)在4N盐酸的二噁烷溶液(2ml)中在0℃反应45分钟，然后在室温反应13小时，剧烈搅拌及高真空下，迅速浓缩溶液直到冻结并随后通过冷冻干燥除去溶剂。得到(2S，4S，5S，7S)-[4-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基氨基甲酰基)-3-(4-甲氧丁氧基)-苯氧基]-乙酸HPLC Rt＝11.7分钟。MS(FAB)m/e 610(M++1)。实施例52按与实施例21)所述相似的方法，由85mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙基-氨基甲酰基甲氧基]-苯甲酰胺得到(2S，4S，5S，7S)-N{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)-乙基氨基甲酰基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙基氨基甲酰基甲氧基]-苯甲酰胺三盐酸盐Rf(W)＝0.07。HPLC Rt＝7.69分钟。HRMS(FAB)m/e 779.5264。
用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-[2-(吗啉-4-基)-乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙基)氨基甲酰基甲氧基]-苯甲酰胺如下制备a)80℃下将(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酰胺(98mg)的N-(2-氨乙基)吗啉(0.5ml)溶液搅拌过夜。然后将反应混合物立即用25g硅胶进行层析(由P到L梯度洗脱)。得到淡黄色泡沫状标题化合物，Rf(W)＝0.41；HPLC Rt＝9.85分钟；MS(FAB)m/e 880(M++1)。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氧呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-氨基甲酰基甲氧基-苯甲酰胺将(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2"-基)-乙基]-3-甲丁基}-4-羟基-2-(4-甲氧丁氧基)-苯甲酰胺(200mg)，2-溴乙酰胺(72mg)和碳酸铯(169mg)在无水丙酮(10ml)中的混合物搅拌回流2小时。冷却后，过滤，浓缩滤液，高真空下干燥残留物。得到白色固体状169mg标题化合物Rf(L)＝0.59；MS(FAB)m/e 636(M++1)。实施例53按与实施例21)所述相似的方法，将(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(88mg)在4N盐酸二噁烷溶液中在0℃反应6小时，在高真空及冷冻干燥下，迅速浓缩溶液得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺盐酸盐Rf(W)＝0.06。HPLC Rt＝11.5分钟。MS(FAB)m/e 634(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺如下制备a)按与实施例18)所述相似的方法，在50℃下，将(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-{1M-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺(104mg)在n-丁胺中反应20小时。浓缩反应混合物并将残留物溶于二氯甲烷(50ml)。用冰水(pH4)洗涤有机相，并将水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。高真空下干燥得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔-丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸(9∶1∶0∶1)＝0.31，淡黄色固体。
b)(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔-丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代-四氢呋喃-2″-基)-乙基]-3-甲丁基}-2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺由(3S，5S，1′S，3′S)-5-[3′-氨甲基-1′-(叔-丁氧羰基)氨基-4′-甲戊基]-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮(80mg)和2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酸(145mg)制备，通过25g硅胶FC(洗脱液二氯甲烷-甲醇-冰醋酸95∶5∶1，将混合物部分在相同的条件下或用二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1重复层析)得到固体状标题化合物，Rf(W)＝0.32。用作原料的2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸如下制备。
a)将2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(1.0g)在甲醇(10ml)和水(5ml)中用1N氢氧化钠(3.6ml)水解。用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物并用1M硫酸氢钾溶液将水相pH调节至2。用二氯甲烷重复萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥，除去溶剂。得到白色粉末状标题化合物(780g)，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸40∶10∶1)＝0.61。
b)2-(4-甲氧丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酸甲酯将2-(4-甲氧丁氧基)-4-(氰基甲氧基)-苯甲酸甲酯(1.0g)，叠氮化钠(1.02g)和氯化铵(0.84g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在135℃搅拌过夜。浓缩棕色悬浮液并通过FC(80g硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-浓氨水40∶10∶1)纯化残留物。得到棕色油状标题化合物，Rf(二氯甲烷-甲醇-冰醋酸40∶10∶1)＝0.71；Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水40∶10∶1)＝0.29。
c)2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(氰基甲氧基)苯甲酸甲酯从4-羟基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酸甲酯(3.0g)，氯代乙腈(1.9ml)和碳酸铯(5.8g)以类似于实施例30Ba)所述的方法得到标题化合物油状物，Rf(E)＝0.38。实施例54在0℃，搅拌下，将氰基膦酸二乙酯(26μl)和2-氨基丙酸N，N-二(甲基)酰胺(26mg)加到(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基)-8-甲基壬酸(100mg)和三乙胺(48μl)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。30分钟后，混合物被温热至室温并继续搅拌过夜。将混合物浓缩，剩余物在乙酸乙酯中处理。。用10％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相后，硫酸镁干燥并浓缩。通过FC(25g硅胶，洗脱剂V)纯化产生黄色油状(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)＝0.21；MS(FAB)m/e 794(M++1)。
用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基]-8-甲基壬酸如下制备a)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基)-8-甲基壬酸(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸(2.96g)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.69g)和咪唑(1.46g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液在室温下搅拌3天。然后将反应混合物浓缩，剩余物分配在冰-水和乙酸乙酯间。用乙酸乙酯提取水相后，冰冷的有机相用10％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗甲硅烷基酯(3.81g，黄色油状物)在四氢呋喃(15ml)，水(6ml)和冰乙酸(15ml)的混合物中室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩并通过和乙酸乙酯提取常规处理产生一黄色油状物，FC(400g硅胶，先用D至F洗脱剂梯度洗脱，然后用洗脱剂L完全洗脱产品)后得到标题化合物(2.01g)泡沫状固体，Rf(E)＝0.32；MS(FAB)m/e 695(M++1)。
b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基]-8-甲基壬酸21.6ml 1M氢氧化锂溶液被加到(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(3.04g)在2∶1的1，2-二甲氧基乙烷-水(150ml)的混合物中，反应混合物在室温下搅拌一小时。在旋转蒸发器(浴温35℃)上除去醚后，混合物用冰冷的10％柠檬酸溶液(45ml)酸化并用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥并在室温下真空浓缩。得到2.96g标题化合物浅黄色泡沫状固体，Rf(L)＝0.26。实施例55以类似于实施例54)所述的方法制备下列化合物a)从100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸和24mg 3-氨基丁酰胺，随后通过FC(从U至二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1梯度洗脱)纯化，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺黄色油状物Rf(W)＝0.48。
b)从100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基)甲基]-8-甲基壬酸和26.3mg 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺无色油状物Rf(W)＝0.59。
c)从100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基]-8-甲基壬酸和48mg 3-氨基丙酸N-(吗啉)酰胺盐酸盐，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基-7-(3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺无色油状物Rf(W)＝0.62。
d)从100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-[[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸和41mg 1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]乙酮，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺油状物Rf(W)＝0.58。
e)从100mg(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸和31mg 2-氨基乙基-硫代吗啉，经FC(硅胶25g，洗脱剂T)纯化得到(2S，4S，5S，7S)-N-[7-(2-硫代吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺油状物Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1)＝0.36。实施例56以类似于实施例54)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙氧基)-苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸(258mg)，氰基膦酸二乙酯(0.138ml)，3-氨基-2.2-二甲基丙酰胺盐酸盐(139mg)和三乙胺(0.20ml)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中反应。通过FC(洗脱剂V)纯化产生(2S，4S，5S，7S)-N-(-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺白色固体Rf(W)＝0.50。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸如下制备a)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸以类似于实施例54a)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸(629mg)，叔丁基二甲基甲硅烷氧基氯(294mg)和咪唑(253mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中于室温搅拌5天。处理产生611黄色油状物，将其溶于2∶1四氢呋喃-水(4ml)和冰乙酸(3ml)的混合物中并在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩并通过用乙酸乙酯提取处理产生920mg黄色油状标题化合物，Rf(W)＝0.26。
b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羟基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰氨基]甲基}-8-甲基壬酸以类似于实施例54b)所述的方法，溶于30ml 2∶1的1，2＝二甲氧基乙烷-水的(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺(622mg)(实施例30b)与1M氢氧化锂溶液(3.6ml)反应。处理产生标题化合物(630mg)浅黄色泡沫状固体，Rf(L)＝0.29，立即进一步反应。实施例57(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(100mg)和2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酸(116mg)以类似于实施例15)所述的方法反应并通过FC(30g硅胶，洗脱剂T)纯化产生(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺白色固体，Rf(W)＝0.57。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺如下制备a)溶于乙酸乙酯(30ml)的(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-叠氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(534mg)在10％Pd/C(106mg)存在下室温氢化5小时后，用Celite545过滤，滤液被浓缩，这样得到的粗产物在新鲜催化剂(106mg10％Pd/C)存在下再氢化24小时。通过FC(25g硅胶，二氯甲烷-甲醇-浓氨水94∶6∶1至T梯度洗脱剂)纯化产生(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺白色固体，Rf(W)＝0.28。b)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-叠氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-叠氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸(490mg)与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐(290mg)以类似于实施例56)所述的方法反应并通过FC(50g硅胶，洗脱剂T)纯化产生标题化合物白色固体，Rf(W)＝0.67，MS(FAR)m/e613(M++1)。c)(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-叠氮基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸以类似于实施例54a)和54b)所述的方法从500mg(3S，5S，1S′，3′S)-5-[3′-叠氮基甲基-1′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-甲基戊基]3-异丙基二氢呋喃二酮(实施例15b)经(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-叠氮基甲基-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酸(Rf(L)＝0.43)在通过FC(50g硅胶，洗脱剂Q)纯化后以白色固体形式得到(含有少量再内酯化的原料)′Rf(L)＝0.64。实施例58(2S，4S，5S，7S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-7-氨基甲基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬酸N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)酰胺(100mg)和2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸(89mg)以类似实施例54)所述的方法反应并通过FC纯化产生油状(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺Rf(L)＝0.40，HPLC Rt＝17.3min。实施例59氟化四丁基铵三水合物(31mg)被加到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(71mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被浓缩而剩余物被分配在饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和乙酸乙酯(30ml)间。分出水相并用乙酸乙酯提取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。FC(25g硅胶，洗脱剂0)产生(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-[2-(二甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基丁氧基)苯甲酰胺黄色油状物，Rf(N)＝0.32。实施例60以类似于实施例59)所述的方法，下列化合物通过脱甲硅烷氧基保护基而制备a)从76mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，通过FC(25g硅胶，从N至L梯度洗脱)得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺油状物，Rf(L)＝0.45。b)从66mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺油状物，Rf(L)＝0.48。c)从101mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，Rf(W)＝0.54；HPLC Rt＝15.7min。d)从134mg(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺白色固体，Rf(W)＝0.46；HPLC Rt＝17.1min。e)从76mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-硫代吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到油状(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-硫代吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，Rf(N)＝0.28；HPLC Rt＝14.7min。f)从150mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.40。g)从116mg(2S，4S，5S，7S)-N-(4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.33；HPLC Rt＝11.5min。h)从96mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺油状物，Rf(W)＝0.35；HPLC Rt＝11.6min。实施例61以类似于实施例21)所述的方法，71mg(2S，4S，5S，7S，2′R)N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺产生(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.33； HPLC Rt＝12.7min。MS(FAB)m/e579(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺如下制备a)以类似于实施例59)所述的方法，(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(132mg)和氟化四丁基铵三水合物(52mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中室温下搅拌20小时。水处理并通过FC(25g硅胶，洗脱剂V)纯化产生(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺无色泡沫体，Rf(W)＝0.51；HPLC Rt＝17.6min。b)(2S，4S，5S，7S，2′R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(2R，2′S，4′S，5′S，7′S)-3{5′-叔丁氧羰基)氨基-4′-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7′-[2-(4-甲氧基丁氧基)苄基氨基甲酰基]-8-甲基壬酰基氨基}-2-甲基丙酸甲酯(150mg)于33％。甲胺乙醇溶液(6ml)在40℃搅拌40小时。将反应混合物浓缩，残留物以FC(洗脱剂W)纯化，得到黄色油状的标题化合物，Rf(W)＝0.54。c)(2R，2′S，4′S，5′S，7′S)-3{5′-(叔丁氧羰基)氨基-4′-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2′-异丙基-7′-[2-(4-甲氧基丁氧基)-苄基氨基甲酰基]-8-甲基-壬酰氨基}-2-甲基-丙酸甲酯以类似于实施例54)所述的方法，(2S，4S，5S，7S)-(叔丁氧羰基)氨基-4-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基-2-异丙基-7-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基]-甲基}-8-甲基壬酸(300mg)，(2R)-3-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(112mg)，氰基膦酸二乙酯(110μl)和三乙胺(204μl)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中反应。反应混合物被浓缩，剩余物在乙酸乙酯中处理。有机相用1M柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。通过FC(80g硅胶，洗脱剂S)纯化产生油状标题化合物，Rf(W)＝0.82。实施例62以类似于实施例21)所述的方法，通过脱Boc化制备下列化合物a)从35mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.26；HPLC Rt＝11.5min。MS(FAB)m/e579(M++1)。b)从45mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.21；HPLC Rt＝10.3min。MS(FAB)m/e565(M++1)。c)从46mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.27；HPLCRt＝11.1min。MS(FAB)m/e579(M++1)。d)从65mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-}4-(氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.25；HPLC Rt＝11.3min。MS(FAB)m/e621(M++1)。e)从71mg(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.29；HPLCRt＝12.7min。MS(FAB)m/e633(M++1)。f)从40mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-硫代码啉-4-基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-硫代吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺二盐酸盐，Rf(W)＝0.43；HPLC Rt＝10.7min。MS(FAB)m/e609(M++1)。g)从102mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺二盐酸盐，Rf(W)＝0.18；HPLC Rt＝8.48min。MS(FAR)m/e708(M++1)。h)从78mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺二盐酸盐，Rf(W)＝0.17；HPLC Rt＝7.83min。MS(FAB)m/e678(M++1)。i)从62mg(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺，得到(2S，4S，5S，7S)-N-[4-(氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺二盐酸盐，Rf(J)＝0.20；HPLC Rt＝7.0min。MS(FAB)m/e606(M++1)。j)从490mg(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[2-(4-甲氧羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(实施例66)，得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[2-(4-甲氧羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐，Rf(W)＝0.30； HPLC Rt＝11.8min。MS(FAB)m/e649(M++1)。实施例63(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(105mg)的4N盐酸的二噁烷(4ml)溶液在0℃搅拌一小时。反应混合物然后冻干。得到(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺二盐酸盐灰色粉末Rf(二氯甲烷-甲醇8∶2)＝0.28；HPLC Rt＝7.73min。MS(FAB)m/e551(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺如下制备a)(2S，4S，5S，7R)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(2S，2′S，2″S，4″R)-N-{2-[2′-叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(104mg)和4-(2-氨基乙基)吗啉(2ml)的混合物在80℃搅拌2小时。过量的4-(2-氨基乙基)吗啉被蒸除，蒸发剩余物通过FC(100g硅胶，洗脱剂L)纯化。得到白色泡沫状标题化合物(110mg)Rf(L)＝0.36； HPLC Rt＝12.1min。b)(2S，2′S，2″S，4″R)-N-{2-(2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺对甲磺酸一水合物(134mg)在0℃被加到(2S，4S，5S，7R)-N-[4-(叔丁氧羰基)氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺(380mg)的氯仿(20ml)溶液中。混合物在室温下搅拌20小时。溶剂被蒸发，剩余物通过FC(60g硅胶，洗脱剂E)纯化。得到无色油状标题化合物Rf(F)＝0.36；HPLC Rt＝17.1min。MS(FAB)m/e521(M++1)。实施例64以类似于实施例21)所述的方法，从(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(103mg)得到(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺二盐酸盐，Rf(W)＝0.23；HPLC Rt＝9.81min。MS(FAB)m/e666(M++1)。用作原料的(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺如下制备a)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-羟基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(100mg)，2-溴代乙酰胺(24mg)和碳酸铯(69mg)的混合物在无水丙酮(5ml)中回流搅拌2小时。过滤并浓缩溶剂后得到粗产物，通过25g硅胶FC(从V至二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1梯度洗脱)纯化。得到标题化合物白色固体，Rf(二氯甲烷-甲醇-浓氨水95∶5∶1，双轨)＝0.24；HPLC Rt＝13.7min。MS(FAB)m/e766(M++1)。b)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-羟基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(0.86g)在乙酸乙酯(30ml)中5％Pd/C(Degussa)(170mg)存在下在室温氢化6小时。粗产物通过FC(从二氯甲烷-甲醇-浓氨水96∶4∶1至W梯度洗脱)纯化，产生标题化合物(0.76g)白色泡沫状固体Rf(L)＝0.27。c)(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)乙基氨基甲酰基]壬基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺以类似于实施例52a)所述的方法，通过(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-4-苄氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(0.79g)在N-(2-氨基乙基)吗啉(5ml)中反应，然后通过FC(洗脱剂V)纯化而制备标题化合物，Rf(W)＝0.50。实施例65(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(1.0g)，1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]乙酮(0.91g)和2-羟基吡啶(169mg)的混合物在三乙胺(7.5ml)中于80℃搅拌16小时(两相)。上层相被浓缩至其体积的约25％，反应混合物在80℃再搅拌3小时。冷却后，混合物用二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗产物通过硅胶FC(洗脱剂V)纯化。从其二噁烷溶液冻干得到(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(乙酰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺白色粉末Rf(W)＝0.46。实施例66以类似于实施例65)所述的方法，制备下列化合物a)从(2S，2′S，2″S，4″S)-N-{2-[2′-(叔丁氧羰基)氨基-2′-(4″-异丙基-5″-氧代四氢呋喃-2″-基)乙基]-3-甲基丁基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺(400mg)，4-氨基乙基-1-甲氧基羧基哌啶(397mg)和2-羟基吡啶(68mg)三乙胺(5ml)中得到油状(2S，4S，5S，7S)-N-{4-(叔丁氧羰基)氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[2-(4-甲氧基羰基哌啶-1-基}乙基氨基甲酰基]-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺Rf(L)＝0.50；HPLC Rt＝18.0min。实施例66根据实施例1至65所述的方法，下列化合物被类似地制备a)(2S，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基)酰胺盐酸盐b)(2S，4S，5S，7R)-1-(2-乙氧基丙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基辛基)酰胺盐酸盐c)(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-苄氧基苯甲酰胺盐酸盐d)(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-[2-(甲氧基乙氧基)乙基]苯甲酰胺e)(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基)-2-(2-乙氧基乙基)苯甲酰胺盐酸盐f)(2R，4S，5S，7R，2′S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[(5′-氧代吡咯烷-2′-基甲基)氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐g)(2R，4S，5S，7R，2′R)-N-{4＝氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[(5′-氧代-吡啶-2′-基甲基)-氨基甲酰基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺盐酸盐h)(2R，4S，5S，7R，)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基氨基甲酰基]壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺二盐酸盐i)(2R，4S，5S，7R，1′R)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2-甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐j)(2R，4S，5S，7R，1′S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2-甲基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐k)(2R，4S，5S，7R，2′S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-7-(2′-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐l)(2R，4S，5S，7R，2′R)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-7-(2′-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐m)(2R，4S，5S，7R)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-7-(二甲基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基)-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐n)(2S，4S，5S，7S，1′S)-N-{4-氨基-7-[1′-甲基-2′-(吗啉-4-基)-2′-氧代乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐o)(2S，4S，5S，7S，2R′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基-2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐p)(2S，4S，5S，7S)-3-{5-氨基-4-羟基-7-[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰氨基)甲基]-2-异丙基-8-甲基壬酰氨基}-2，2-二甲基-丙酸q)(2S，4S，5S，7S，)-N-[4-氨基-7-(3-甲氧基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐r)(2S，4S，5S，7S，1′S，2′S)-N-[4-氨基-7-(1′-氨基甲酰基-2′-甲基丁基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐s)(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐t)(2S，4S，5S，7R，1′R)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2′-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐u)(2R，4S，5S，7R，1′S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(1′-甲基-2′-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐v)(2S，4S，5S，7S，1′R)-N-[4-氨基-7-(1′-异丙基-2′-氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐w)(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-二甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐x)(2S，4S，5S，7S，2S′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺盐酸盐实施例67明胶溶液含有20％环糊精作为增溶剂的上述实施例式I化合物之一的灭菌-过滤的水溶液作为活性成分在无菌条件下，加热时，与含有苯酚作为防腐剂的灭菌的明胶溶液混合，以这种方式，1.0ml溶液具有下列组成活性成分 3mg明胶 150.0mg苯酚 4.7mg含20％环糊精作为增溶剂的蒸馏水 1.0ml实施例68用于注射的灭菌干物质5mg作为活性成分的上述实施例的式I化合物之一溶于1ml含有20mg甘露糖醇和20％环糊精作为增溶剂的水溶液中。将溶液灭菌-过滤，在无菌条件下导入2ml安瓿中，深冻并冻干。使用前，冻干物被溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水。此溶液被肌内或静脉内给药。此制剂也可被导入双室注射安瓿中。实施例69鼻用喷雾剂500mg磨细的(＜5.0μm)作为活性成分的上述实施例的式I化合物之一被悬浮在3.5ml″Myglyol 812″和0.08g苄醇的混合物中。悬浮液被装入一具有计量阀的容器内。5.0g″Freon 12″在压力下通过该阀装入容器中。″Freon″通过摇晃溶于Myglyol-苄醇混合物中。该喷雾容器含有约100单剂量，可个别给药。实施例70包膜片剂为了制备10000片各含有100mg活性成分的片剂，下列成分被加工活性成分 1000g玉米淀粉 680g胶态二氧化硅 200g硬脂酸镁 20g硬脂酸50g羧甲基淀粉钠 250g水适量作为活性成分的上述实施例的式I化合物之一，50g淀粉和胶态二氧化硅的混合物与含有250g玉米淀粉和2.2kg去矿物质的水的淀粉膏加工形成潮湿的块。该块被压过具有3mm孔的筛并在流化床上于45℃干燥30分钟。干燥的小粒过具有1mm孔的筛，并与已过筛的330g玉米淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物(1mm筛)混合，混合物被压成轻微两面凸的片剂。
权利要求
1.式I化合物或其盐 其中R1是2-RA-3-RB-苯基基团，2-RA-4-RC-苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团，3-RA-吡啶-2-基基团或1-RD-吲哚-3-基基团，其中，基团RA和RB中的一个基团是脂族的或杂环脂族-脂族基团，或者是游离的或脂族、芳脂族或杂芳脂族醚化的羟基，另一个是氢，脂族基团或游离的或酯化的或酰胺化的羧基，RC是氢，脂族基团，游离的或脂族、芳脂族或杂芳脂族或杂芳基脂族醚化的羟基，或者是未取代的或杂脂族取代的氨基，RD是脂族，芳脂族或杂脂族基团，基团X1和X2中的一个是羰基，另一个是亚甲基，R2是脂族基团，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基团，R5是脂族或环脂族-脂族基团，或者是氢化或未氢化的和/或氧代基取代的杂芳基团，或通过碳原子键连的氢化或未氢化的和/或氧代基取代的杂芳基团或杂脂族基团。
2.按照权利要求1的式1化合物或其盐，其中R1为2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基，或1-RD-吲哚-3-基，其中RA和RB之一表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级链烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基基团，它们为未取代的或N-低级烷酰化或N-单-或N，N-二-低级烷基化的，或被低级亚烷基、羟基、低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基-低级亚烷基的，被未取代的或N′-低级烷酰基化的、低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基；低级烷酰氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基，多卤代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基，未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级链烯氧基，任选S-氧化的低级烷硫基-低级烷氧基，或氨基-低级烷氧基，该基团为未取代的或N-低级烷酰化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的，或被低级亚烷基、羟基、低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰化的，低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的；并且另一基团表示氢，低级烷基，氨基甲酰基，羟基，低级烷氧基或多卤代-低级烷氧基，RC表示氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基；未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的，或被低级亚烷基、羟基-、低级烷氧基-低级烷氧羰基-或低级烷氧基-低级烷氧基低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰基化的、低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基、氨基-低级烷基或氨基-低级烷氧基；或游离的或酰胺化的羧基-或羧基-低级烷氧基或四唑基-低级烷氧基，和RD表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，游离的或酰胺化羧基或羧基-低级烷基，或未取代的或取代的苯基-或吡啶基-低级烷基，基团X1和X2之一为羰基，且另一为亚甲基，R2为低级烷基，R3表示未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的氨基，R4表示低级烷基或苯基-低级烷基，和R5表示低级烷基，环烷基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基；氨基一低级烷基，是未取代的或N-低级烷酰基化的或N-单-或N，N-二-低级烷基化的，或被低级亚烷基、羟基-、低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷基-或低级链烷酰氧基-低级亚烷基，被未取代的或N′-低级烷酰基化、低级烷氧基羰基-或低级烷氧基-低级烷基-N′-取代的或N′-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基，被氧杂-低级亚烷基或任选的S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N-二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基，氰基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基(羟基)-低级烷基，游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基，低级烷磺酰基-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基，未取代的或N-单-或N，N-二低级烷基化的氨磺酰-低级烷基或氢化或未氢化的和/或氧代基-取代的杂芳基基团，或被氢化或未氢化和/或氧代基-取代的杂芳基通过碳原子键合取代的低级烷基。
3.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1表示2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC-苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，其中RA和RB之一是低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，氨基低级烷基，低级烷酰基氨基-低级烷基，低级烷氨基-低级烷基，二低级烷氨基低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化、N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代基-低级烷基，可任意S氧化的硫代吗啉代基一低级烷基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷氨基-低级烷氧基，二低级烷氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化、N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代-吗啉代-低级烷氧基，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷酰氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基，多卤代-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基；未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基取代的苯基-低级烷氧基和吡啶基-低级烷氧基；低级烷氧基-低级链烯氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，低级烷亚磺酰基-低级烷氧基，低级烷磺酰基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二低级烷基氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷氧基，且另一个是卤素，氨基甲酰基，羟基，低级烷氧基或多卤代-低级烷氧基，RC表示氢，低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷酰基氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷基或吡咯烷子基一低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代，一低级烷基或，二低级烷氨基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基或吡咯烷子基；未取代的或N′-低级烷基化的、N′-低级链烷酰化的或被低级烷氧羰基或低级烷氧基低级烷基N′-取代的哌嗪子基；未取代的或低级烷基化的吗啉代基，可选择S-氧化的硫代吗啉代基，羟基，低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，吗啉代-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，氨基-低级烷氧基，低级烷酰基氨基-低级烷氧基，低级烷基氨基-低级烷氧基，二低级烷基氨基-低级烷氧基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-低级烷氧基或吡咯烷子基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷氧基或吡咯烷子基-羰基-低级烷氧基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷氧基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷氧基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷氧基，四唑基-低级烷氧基，羧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基或二低级烷基氨基甲酰基，及RD表示低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基，羟基-低级烷氧基-低级烷基，羧基，低级烷氧基羰基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基甲酰基-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫化吗啉代羰基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基取代的苯基-低级烷基或吡啶基-低级烷基；X1和X2其中之一是羰基，另一个是亚甲基，R2表示低级烷基，R3表示氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基氨基或二低级烷基氨基，R4表示低级烷基或苯基-低级烷基，R5表示低级烷基，环烷基-低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷酰氧基-低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷基，羧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，氨基甲酰基-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基-低级烷基；未取代的或被羟基、低级烷氧基或被低级烷氧基-低级烷基取代的哌啶子基-羰基-低级烷基或吡咯烷子基-羰基-低级烷基；未取代的或N′-低级烷基化，N′-低级烷酰基化或被低级烷氧羰基或低级烷氧基-低级烷基N′-取代的哌嗪子基羰基-低级烷基；未取代的或低级烷基化的吗啉代-羰基-低级烷基，可任选S-氧化的硫代吗啉代羰基-低级烷基，氰基-低级烷基，二羧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基(羧基)-低级烷基，二低级烷氧基羰基-低级烷基，二氨基甲酰基-低级烷基，氨基甲酰基(羧基)-低级烷基，二(低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基，二(二低级烷基氨基甲酰基)-低级烷基，羧基(羟基)-低级烷基，低级烷氧基羰基(羟基)-低级烷基，氨基甲酰基(羟基)-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基或二低级烷基氨基甲酰基(羟基)-低级烷基，羧基环烷基-低级烷基，低级烷氧基羰基环烷基-低级烷基，氨基甲酰基环烷基-低级烷基，低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基，二低级烷基氨基甲酰基环烷基-低级烷基，低级烷基磺酰基-低级烷基，硫代氨基甲酰基-低级烷基，N-低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基或N，N-二低级烷基硫代氨基甲酰基-低级烷基，氨磺酰基-低级烷基，低级烷基氨磺酰基-低级烷基或二低级烷基氨磺酰基-低级烷基，未取代的或氧代的吡咯烷基，咪唑基，苯并咪唑基，噁二唑基，吡啶基，氧代哌啶基，二氧代哌啶基，氧代噻唑基，氧代噁唑啉基或喹啉基，未取代的或氧代的吡咯烷基-低级烷基，咪唑基-低级烷基，苯并咪唑基-低级烷基，噁二唑基-低级烷基，吡啶基-低级烷基，氧代哌啶基-低级烷基，二氧代哌啶基-低级烷基，氧代噻唑基-低级烷基，氧代噁唑啉基-低级烷基或喹啉基-低级烷基，吗啉代羰基-低级烷基或未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基-低级烷基，或未取代的或N-低级烷酰基化的哌啶基。
4.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1表示的2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，这里RA和RB之一表示C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷酰基-氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4-烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，C1-C7烷氧基例如丙氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4-烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，羟基，羟基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷酰氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，多卤代-C1-C4烷氧基，氰基-C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基例如2-氨基甲酰基乙氧基；未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷氧基或吡啶基-C1-C4烷氧基；C1-C4烷氧基-C1-C4烯基氧基，C1-C4-烷硫基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基亚磺酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4链烷酰氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗吗啉代-C1-C4烷氧基或硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，和另一个是氢，氨基甲酰基，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基或三卤代C1-C4烷氧基，RC是氢，羟基，二-C1-C4烷基氨基，哌啶子基，吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，S-氧硫代吗啉代，S，S-二氧硫代吗啉代，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基C1-C4烷基，C1-C4-烷酰基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基；未取代的或被羟基、C1-C4烷氧基或被C1-C4烷氧基-C1-C4烷基取代的哌啶子基-或吡咯烷子基-C1-C4烷基；氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷基，C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氨基-C1-C4烷基，哌啶子基C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，氨基-C1-C7烷氧基，C1-C4烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-哌啶子基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基C1-C4烷氧基，吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基或C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲基氨基丙氧基，哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷氧基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，羟基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷氧基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷氧基，吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，硫代吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，S-氧硫代吗啉代羰基，S，S-二氧硫代吗啉代羰基-C1-C4烷氧基，四唑基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲酰基，或C1-C4烷基氨基甲酰基例如甲基氨基甲酰基，和RD是C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，或是苯基-C1-C4烷基或吡啶基-C1-C4烷基，它们是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、卤素和/或被三氟甲基所取代的，基团X1-X2其中之一是羰基和另一个是亚甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，C1-C4烷酰基氨基、C1-C4烷氨基或二-C1-C4烷基氨基，R4是C1-C4烷基或苯基-C1-C4烷基，以及R5是C1-C4烷基，环烷基-C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，S-氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代吗啉代-C1-C4烷基，羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，羟基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基哌啶子基羰基-C1-C4烷基，吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，羟基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基吡咯烷子基羰基-C1-C4烷烷，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基羰基，或N′-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代羰基-C1-C4烷基，硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，S-氧硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，S，S-二氧硫代吗啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，二-羧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羧基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，二-氨基甲酰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基(羧基)-C1-C4烷基，二-(C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，二-(二-C1-C4烷基氨基甲酰基)-C1-C4烷基，羧基(羟基)-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基(羟基)-C1-C4烷基，氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基(羟基)-C1-C4烷基，羧基环烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基环烷基-C1-C4烷基，氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基环烷基-C1-C4烷基，C1-C4烷基磺酰基-C1-C4烷基，硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，N-C1-C4烷基硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，N，N-二-C1-C4烷基硫代氨基甲酰基-C1-C4烷基，氨磺酰-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨磺酰-C1-C4烷基或二-C1-C4烷基氨磺酰-C1-C4烷基，未取代的或氧代基取代的吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、哌啶基、氧代哌啶基、二-氧代哌啶基、氧代噻唑基、氧代噁唑基或喹啉基，未取代的或氧代取代的吡咯烷基-C1-C4烷基、咪唑基-C1-C4烷基、苯并咪唑基-C1-C4烷基、噁二唑基-C1-C4烷基、哌啶基-C1-C4烷基、氧代哌啶基-C1-C4烷基、二-氧代哌啶基-C1-C4烷基、氧代噻唑基-C1-C4烷基、氧代噁噁唑基或喹啉基-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4烷酰基化的吡啶基-C1-C4烷基或未取代的或N-C1-C4烷酰基化的哌啶基。
5.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中R1是2-RA-3-RB苯基基团，2-RA-4-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团，3-RA-吡啶-2-基基团，或1-RD-吲哚-3-基基团，其中，基团RA和RB中的一个是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷酰基哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷基吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，氨基C1-C7烷氧基，C1-C4链烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基，羟基，C1-C7烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，氨基-C1-C4烷氧基，C1-C4链烷酰氨基C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基，氨基甲酰基或氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，和另一个是氢，C1-C4烷基如甲基，羟基或C1-C4烷氧基，RC是氢，羟基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，吗啉代基，吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基C1-C4烷氧基，C1-C4链烷酰基氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基或四唑基-C1-C4烷氧基，和RD是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，基团X1-X2其中之一是羰基和另一个是亚甲基，R2是C1-C4烷基，R3是氨基，或C1-C4链烷酰基氨基，R4是C1-C4烷基，和R5是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，C1-C4烷氧基羰基哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧基羰基哌嗪子基-C1-C4烷基或N′-C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，哌啶子基羰基-C1-C4烷基，哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4链烷酰基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基羰基-C1-C4烷基，或吗啉代羰基-C1-C4烷基。
6.按照权利要求1的Ia化合物或其盐 其中R1是2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，或3-RA-吡啶-2-基，其中，RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C7烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，C1-C7烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，氨基-C1-C4烷氧基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基或氨基甲酰基，和RC是氢，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，哌啶子基-C1-C4烷基，吡咯烷子基C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基，或-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基，二-C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，C1-C7烷基氨基-C1-C4烷氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基，X1是羰基和X2是亚甲基，R2和R4各自独立的是C1-C4烷基，R3是氨基，和R5是C1-C4烷基，吗啉代-C1-C4烷基，硫代吗啉代-C1-C4烷基，吗啉代羰基-C1-C4烷基，氨基甲酰基-C1-C4烷基，C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，二-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，N′-C1-C4烷氧羰基哌嗪子基-C1-C4烷基，或N′-C1-C7链烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基。
7.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
8.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
9.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
10.(2S，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
11.(2S，4S，5S，7R)-N-(7-丁基氨基甲酰基-4-甲酰氨基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
12.(2S，4S，5S，7R)-1-苄基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺或其盐。
13.(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺或其盐。
14.(2R，4S，5S，7R)-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)酰胺或其盐。
15.(2R，4S，5S，7R)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-酰胺或其盐。
16.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
17.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
18.(2R，4S，5S，7R)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-甲基-辛基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
19.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
20.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
21.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-丙氧基-苯甲酰胺或其盐。
22.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
23.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
24.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
25.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
26.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(丙氧基甲基)-苯甲酰胺或其盐。
27.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-乙酰氨基-苯甲酰胺或其盐。
28.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(乙酰氨基)-乙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
29.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺或其盐。
30.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺或其盐。
31.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-烟酰胺或其盐。
32.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺或其盐。
33.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-羟基-苯甲酰胺或其盐。
34.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-[2-(甲氧基甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
35.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
36.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
37.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
38.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(3-甲氧基丙氧基)-烟酰胺或其盐。
39.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-吡啶-2-羧酸酰胺或其盐。
40.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁-2-烯氧基)-苯甲酰胺或其盐。
41.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-甲基-苯甲酰胺或其盐。
42.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)-甲基-壬基]-2-(5-甲氧基戊氧基)-苯甲酰胺或其盐。
43.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
44.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉4-基甲基)-苯甲酰胺或其盐。
45.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
46.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
47.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(哌啶-1-基)甲基-苯甲酰胺或其盐。
48.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯甲酰胺或其盐。
49.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
50.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-二甲基氨基甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
51.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯甲酰胺或其盐。
52.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
53.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-氨基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
54.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-氨基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
55.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
56.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙基]-苯甲酰胺或其盐。
57.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(3-二甲氨基丙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
58.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
59.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-苯甲酰胺或其盐。
60.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺或其盐。
61.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺或其盐。
62.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酸-8-丁酰氨1-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]酰氨或其盐。
63.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酸-8-丁酰氨1-[3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]酰氨或其盐。
64.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酸-8-丁酰氨1-[2-(4-甲氧基丁氧基)-苄基]酰氨或其盐。
65.(2S，4S，5S，7S)-4-氨基-5-羟基-2，7-二异丙基-辛二酸-8-丁酰氨1-[2-(5-甲氧基戊氧基)-苄基]酰氨或其盐。
66.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-N4-甲基-2-(4-甲氧基丁氧基)-对苯二甲酰胺或其盐。
67.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-N4-[(2-吗啉-4-基)乙基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-对苯二甲酰胺或其盐。
68.(2S，4S，5S，7S)-N1-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-对苯二甲酰胺或其盐。
69.(2S，4S，5S，7S)-N4-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-对氨甲酰苯甲酸或其盐。
70.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-4-丁基氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
71.(2S，4S，5S，7S)-[4-(4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基-氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-苯氧基]-乙酸或其盐。
72.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基--7-[2-(吗啉-4-基)-乙基-氨基甲酰基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-[2-(吗啉-4-基)-乙基氨基甲酰基甲氧基]-苯甲酰胺或其盐。
73.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-丁基氨基甲酰基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯甲酰胺或其盐。
74.(2S，4S，5S，7S，2R′)-N-[4-氨基-7-(2′-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
75.(2S，4S，5S，7S)-N-(4-氨基-7-[2-(二甲基氨基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
76.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(3-氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
77.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
78.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙基氨基甲酰基]-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
79.(2S，4S，5S，7S)-N-{7-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)-乙基氨基甲酰基]-4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
80.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-(2-硫代码啉-4-基乙基氨基甲酰基)-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或其盐。
81.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
82.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基-]-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺或其盐。
83.(2S，4S，5S，7S)-N-[4-氨基-7-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-壬基]-2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-苯甲酰胺或其盐。
84.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-7-[2-(4-甲氧基羰基哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]-8-甲基-壬基}-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺或氢氯化物。
85.(2S，4S，5S，7R)-N-{4-氨基-5-羟基-2-甲基-7-[(2-吗啉-4-基乙基)-氨基甲酰基]-辛基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰胺二氢氯化物。
86.(2S，4S，5S，7S)-N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-8-甲基-7-[2-(吗啉-4-基)-乙基-氨基甲酰基]-壬基}-4-氨基甲酰基甲氧基-2-(4-甲氧基丁氧基)-苯甲酰胺二氢氯化物。
87.药物组合物，含有按照权利要求1-86任意一项中的游离形式或药用盐形式的化合物作为药物活性成分，与常用药物赋形剂。
88.新的通式1化合物或其盐的制备方法 其中R1是2-RA-3-RB-苯基，2-RA-4-RC苯基，2-RA-吡啶-3-基，3-RA-吡啶-2-基或1-RD-吲哚-3-基，这里RA和RB之一是脂族基或杂环脂族基-脂族基，或游离的或脂族、芳脂族或杂芳脂族醚化的羟基，和另一个是氢，脂族基，或游离的或酯化的或酰氨化的羧基，RC是氢，脂族基，游离的或脂族、芳脂族或杂芳脂族或杂芳基脂族醚化的羟基，未取代的或杂脂族取代的氨基，和RD是脂族基，芳脂族基或杂脂族基团，X1和X2其中之一是羰基和另一个是亚甲基，R2是脂族基，R3是未取代的或脂族取代的氨基，R4是脂族或芳脂族基团，R5是脂族或环脂族-脂族基团，或者是氢化或未氢化的和/或氧代基取代的杂芳基基团，或通过碳原子键连的氢化或未氢化和/或氧代基取代的杂芳基基团或杂脂族基团，其中该方法是a)使式II化合物 其中Y1是低级烷基、低级链烷酰基或氨基保护基，Y2是氢或与Y3一起是二价保护基团，Y3是氢、羟基保护基或与Y2一起是二价保护基团、或与Y4一起是直接键，Y4是游离的或活性的醚化或酯化的羟基或与Y3一起是直接键，以及R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如式I定义，与其中R5如式I定义的式III的胺进行反应H2N-R5(III)形成酰胺键和去除存在的任何保护基团，或b)使式IV和V化合物相互缩合并去除存在的任何保护基团， 其中Y1是低级烷、低级链烷酰基或氨基保护基，Y2是氢或与Y3一起是二价保护基团，Y3是氢、羟基保护基或与Y2一起是二价保护基团，Y5和Y6基团之一是氨基甲基而另一个是游离和或官能修饰的羧基基团，以及R1、R2、R3、R4和R5如式I定义，或C)、为了制备R3是氨基的式I化合物，使式VI化合物中的叠氮基还原成氨基并缩合，然后去除存在的任何保护基团 其中R1、R2、R4、R5、X1和X2如式I定义，Y3表示氢原子或羟基保护基，在各种情况下，如果需要，可将由上述方法之一得到的含有至少一个成盐基团的式I化合物转化成其盐，或者使得到的盐转化成游离化合物或转化或不同的盐，和/或分离得到的异物体混合物，和/或将本发明的式I化合物转化成不同的本发明式I化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐，在式(I)中R
文档编号C07C237/36GK1136556SQ9511310
公开日1996年11月27日 申请日期1995年12月7日 优先权日1994年12月8日
发明者J·K·迈包姆, P·力戈里埃, P·赫罗德, N·C·科恩, R·戈斯克, S·施图茨 申请人:西巴-盖尔基股份公司