专利名称：用硼氧基吡啶甲酮治疗或预防哺乳动物皮肤症状或组织症状的制作方法
技术领域：
本发明涉及含硼化合物，尤其是具有抗菌的、抗炎的或同时具有这两种活性的化合物，以及其用途。并提供制备和使用这些抗生素的方法，以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
普通粉刺(寻常痤疮)是有时会感染85％年龄在12-24岁之间的个体的最普通的皮肤疾病。目前，在美国四千五百万人患有粉刺，而一千七百万美国人每年寻求治疗。粉刺是毛囊皮脂腺单位的疾病，包括皮脂生成异常、小囊上皮脱屑、细菌增殖以及炎症。粉刺的发病机理是多因素的，而微生物增殖和炎症是这种情况中主要的中介。在毛囊中，细胞和皮脂的混合物形成使疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes(P.acens))增殖的环境，这是在皮肤上经常出现的细菌。由P.acnes释放的趋化因子吸引淋巴细胞和嗜中性粒细胞，并产生其他促炎症反应分子。这导致在由皮肤细胞和皮脂在皮脂腺中形成栓塞处产生炎症性过程。
目前治疗粉刺的方法包括局部和全身适用的抗生素和局部用类视黄醇。然而，这些治疗方法由于治疗过程长，往往达四至六周或更长，而并不令人满意。此外，目前产品还具有局部刺激和全身性副作用这些主要问题。因此，需要找到一种改进的治疗粉刺的方法，其作用时间短，无副作用，并能从发病机理上抑制导致细菌和炎症的因素。本发明通过提供具有抗炎活性和/或抗菌活性的硼酸酯解决了上述问题。因此，本发明代表一种新的治疗粉刺的方式。
红斑痤疮是一种慢性皮肤疾病，其导致脸部大部分区域及眼部发红以及肿胀。其有时指的是“成人粉刺”。红斑痤疮的成因还未知，有可能是遗传性的。该疾病感染一千四百万美国人，大多数为成人，其在女性中更普遍，而男性感染程度则更严重。目前的治疗方法相当无效，可能花费数周至数月而只有微小的改善。因此非常需要治疗红斑痤疮的新疗法。
粉刺和红斑痤疮是共同的病症，其病理学上都伴随有炎症成分。炎症是由组织损伤或伤害导致的防御反应，特征为发红，发热，肿胀及疼痛。炎症的初级目标为集中并消除刺激物并修复周围组织。为了机体的存活，炎症是必需且有益的过程。炎症应答包括三个主要阶段第一，毛细血管扩张增加血流量；第二，微血管结构改变，血浆蛋白从血流中脱离；以及第三，白细胞迁移穿过内皮并在损伤部位聚集。白细胞粘连级联是粘连以及激活作用这一系列事件，以白细胞外渗结束，借此细胞在炎症部位发挥其作用。这些步骤并不是炎症的阶段，但是从单个白细胞的视角代表了事件序列。炎症研究的一个目的是开发一种通过调整或阻断白细胞在内皮上粘连来控制炎症的方法。这可导致新抗炎药的发现。抗炎药作为炎症应答的阻断剂、抑制剂或调节剂发挥作用。炎症应答从炎症化学物质释放到细胞外液开始。这些炎症介质的来源，其中最重要的是组胺、前列腺素、细胞因子，以及损伤的组织细胞、淋巴细胞、肥大细胞以及血蛋白。这些化学物质的出现加速并促进炎症的反应，即发红、发热、肿胀以及疼痛。
抗炎药阻断或抑制炎症应答，预防或降低对刺激物的负反应的出现。疾病或病症如粉刺、红斑痤疮、哮喘、关节炎、牛皮藓(银屑病)和特异性皮炎，例如，可用非甾体类或甾体类抗炎药治疗。阿斯匹林以及其他一些抗炎药通过抑制前列腺素合成发挥镇痛作用。一方面，本发明涉及烃基硼酸酯，其通过阻断促炎症细胞因子的产生而具有抗炎活性。这些细胞因子包括，但不限于IL-1β，TNF-α，IL-6和IL-8。用本文公开的化合物阻断这些细胞因子使发红、发热、肿胀以及疼痛这些炎症因素减轻。
由于这些治疗以前往往在时间上需要延长的治疗方式，一些药物在审美上不被接受(常常导致剧烈发红、脱皮或药物染色)，使患者不能坚持治疗。本文描述的产品典型地为白色并具有增强的稳定性。因此，本发明可用于许多令人苦恼的疾病。
发明内容
一方面，本发明涉及使用具有抗炎和/或抗菌活性的化合物的方法。可用于本发明方法中的化合物为硼酸(borinate)衍生物，尤其是烃基硼酸(borinic acid)与邻吡啶甲酸配合物。
在一个实施方式中，可用于本发明方法中的化合物也可作为药物组合物提供，可给予动物，最优选人类，用于治疗缺乏免疫力或处于疲惫不堪的健康状况的动物(最优选人类)中的细菌引起的疾病，或局部的条件致病菌感染。
在优选的实施方式中，可用于本发明方法中的化合物为具有下面通式2所示结构的化合物，且具有本文公开的优选的取代基。
本发明还提供制备化合物及其药物组合物的方法，以及在治疗上使用所述化合物的方法。包含本发明的化合物和药物组合物的药盒以及成套包装的实施方案也是本发明所关注的。
本发明还涉及使用本文公开的化合物治疗感染、优选细菌感染的方法。
下面的说明将明确说明上述及其他方面以及优点。
本发明提供使用化合物、尤其本文公开的抗菌和/或抗炎化合物，用于治疗和/或预防细菌感染、尤其是皮肤病症(例如皮肤刺激)和其他特征为炎症、尤其是局部炎症的病症、最优选粉刺和红斑痤疮的方法。
本发明提供使用具有下式(通式1)所示结构的化合物治疗皮肤病症的方法 通式1其中B为硼且O为氧；R1和R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、芳烷基以及任选取代的杂芳基。R3和R4选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基(heteroaralkyl)、环烷基、杂环基、-C(O)-芳基、-OC(O)-烷基、-OCH2CH2OH、-O(CH2)3CO2H、2-(吗啉)乙氧基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基和-CONH烷基。R3和R4取代基中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基(heteroaralkyl)、环烷基、杂环基被任选取代。R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基(heteroaralkyl)、环烷基、杂环基、-(CH2)nOH(n＝1至3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、卤素、-CHO、-CH＝NOH，-CO2H、-CO2-烷基、-S-烷基、-SO2-烷基、-SO-烷基、-S-芳基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-NH2、烷氧基、-CF3、-SCF3、-NO2、-SO3H和-OH；其中R5和R6取代基中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基(heteroaralkyl)、环烷基和杂环基被任选取代并且进一步，其中R5和R6与其连接的环形成任选取代的芳环或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在本发明方法的一些实施方案中，通式1化合物包括那些其中R1和R2中的一个为任选取代的芳基的化合物。在更具体的实施方案中，R1和R2中的一个为任选取代的芳基，R1和R2中的一个为任选取代的杂芳基并由此提供混合的芳基-杂芳基取代基。在更具体的实施方式中，R1和R2中的一个为任选取代的芳基，其中R1和R2中的一个为任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基为任选取代的吡啶基。在更具体的实施方式中，R1和R2中的一个为任选取代的吡啶的化合物包括那些R1和R2中的一个为任选取代的苯基的化合物。在更具体的实施方式中，任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基。
在本发明的另一些实施方式中，通式1化合物包括那些其中R1和R2都为任选取代芳基的化合物。更具体的实施方式中，R1和R2都为任选取代的芳基，其中R1和R2每个为任选取代的苯基。在更特定的实施方式中，R1和R2每个为任选取代的苯基，其中R3为H、-OH、烷氧基或羧基。在这些实施方案的化合物中任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基、和烷基取代的唑烷-2-基。在上述更具体的实施方式中，R3为-OH或羧基。具体的实施方式见下面的实施例。
在另一些本发明的实施方式中，R1和R2每个为任选取代的苯基并且任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基、以及烷基取代的唑烷-2-基，并且R3为-OH。这些化合物更具体的实施方式为其中任选取代的苯基为被选自氢、卤素和烷基的基团取代，更具体地，其中卤素为氯，更具体地，卤素为氯且烷基为甲基。后一实施方式中一个特别有用的化合物为(二(3-氯-4-甲基苯基)硼基氧基)(3-羟基嘧啶-2-基)甲酮，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
另一方面，本发明提供了用本文描述的化合物治疗皮肤病症(包括局部皮肤病症(例如粉刺和特应性皮炎)、和组织病症(例如粘膜组织病症(例如，牙周病))、以及全身炎症组织病症例如关节炎)的方法。在一个实施方式中，皮肤病症为皮肤炎症。更具体地，本文描述的化合物可用于治疗的皮肤病症选自普通粉刺、红斑痤疮、牛皮藓、牙周病、关节炎以及特应性皮炎。具体的实施方式为皮肤病症是普通粉刺。在另一个实施方式中，皮肤病症为红斑痤疮。另一个实施方式中，皮肤病症包括牛皮藓和特应性皮炎。
另一方面，本发明提供了一种通过向有此需要的动物给予抑制量的通式1化合物在动物体内抑制促炎症细胞因子的释放的方法。在本发明一些实施方式中，促炎症细胞因子选自IL-1β，TNF-α和IL-6。一些特定的实施方式包括通式1化合物，其中R1和R2分别为任选取代的苯基，该任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基，并且R3为-OH。
另一方面，本发明提供了使用具有通式2结构的化合物的方法
通式2包括其盐、溶剂化物和水合物，其中B为硼且O为氧；并且其中R*和R**分别独立选自任选取代的烷基(C1-C6)、任选取代的环烷基(C3-C7)、任选取代的烯基、任选取代的炔基、芳烷基、任选取代的苯基、和任选取代的杂环；并且其中z为0或1，当z为1时，A是CH、CR10或N，D是N、CH或CR12；其中E为H、OH、烷氧基或2-(吗啉)乙氧基、-CO2H或CO2烷基；并且其中m＝0-2。
变量r为1或2。当r为1，G为＝O(双键氧)，当r为2，G独立地为氢、甲基、乙基或丙基。R12选自-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基和-CONH2；其中R9和R10分别独立选自氢、烷基、环烷基、-(CH2)nOH(n＝1至3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、卤素、-CHO、-CH＝NOH、-CO2H、-CO2-烷基、-S-烷基、-SO2-烷基、-S-芳基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、烷氧基、-CF3、-SCF3、-NO2、-SO3H和-OH。
在一个优选的实施方式中，本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**为相同或不同，并且R*和R**中的一个为任选取代的烷基(C1-C6)或者R*和R**分别为任选取代的烷基(C1-C6)。
在另一个优选的实施方式中，本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**为相同或不同，并且R*和R**中的一个为任选取代的环烷基(C3-C7)或者R*和R**分别为任选取代的环烷基(C3-C7)。
在另一个优选的实施方式中，本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**为相同或不同，并且R*和R**中的一个为任选取代的烯基或者R*和R**分别为任选取代的烯基。在一个更优选的实施方式中，烯基为具有下列结构的取代的乙烯 其中R21，R22和R23分别独立选自氢、烷基、芳基、环烷基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3和-NO2。
在一个优选的实施方式中，本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**为相同或不同，并且其中R*和R**中的一个为任选取代的炔基或者R*和R**分别为任选取代的炔基。在一个更优选的实施方式中，炔基具有如下结构 其中R21选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2-烷基、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3和-NO2。
在一个优选的实施方案中，本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**为相同或不同，并且其中R*和R**中的一个为任选取代的苯基或者R*和R**分别为任选取代的苯基，但z为1，A为CR10，D为CR12，J为CR10的通式2的组合除外，以及z为1，A为CR10，D为CR12，m为2，G为H或甲基或乙基或丙基的通式2的组合除外。
一个优选的实施方式包括下列通式2的化合物的用途，其中R*和R**分别为不同的任选取代的苯基。
另一个优选的实施方式包括下列通式2化合物的用途，其中R*和R**中的一个为任选取代的苄基。
另一个优选的实施方式包括下列通式2化合物的用途，其中r为1，G为＝O，m为0并且E为OH。
一个优选的实施方式包括下列通式2化合物的用途，其中z为1，并且R9选自烷基(大于C4)、-(CH2)nOH(n＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、-CHO、-CH＝NOH、-CO2H、-CO2-烷基、-S-烷基、-SO2-烷基、-S-芳基、烷氧基(大于C4)、-SCF3和-NO2。
在一个优选的实施方式中，所用化合物具有通式2的结构，其中z为1且R10选自烷基(大于C4)、-(CH2)nOH(n＝1，2或3)、CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、-CHO、-CH＝NOH、-CO2H、-CO2-烷基、-S-烷基、-SO2-烷基、-S-芳基、烷氧基(大于C4)、-SCF3和-NO2。
在一个优选的实施方式中，所用化合物具有通式2的结构，其中z为1且D为CR12，其中R12选自-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2SO2烷基、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-OH、烷氧基(大于C4)、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO3H、-SCF3、-CN、-NO2、-NH2SO2烷基和CONH2。
在另一个优选的实施方式中，所用化合物具有通式2的结构，其中z为1，E为N-(吗啉)乙氧基或者大于C4的烷氧基。
其他优选的实施方式所用的具有通式2结构的化合物，其中A或D为氮或其中m为2。
在另一个优选的实施方式中，所用化合物具有通式2的结构，其中R*和R**中的一个为被1至5个取代基取代的苯基，其中取代基分别独立选自烷基(大于C6)、芳基、取代的芳基、苄基、取代的苄基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2-烷基、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基(大于C6)、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO3H、-SCF3、-CN、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2-烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基-取代的唑烷-2-基。
在另一个优选的实施方式中，苯基具有如下结构
其中R24，R25，R26，R27和R28分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHS2-烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
在一个非常优选的实施方式中，本发明提供的方法使用通式2化合物，其中R*和R**同为3-氯-4-甲基苯基，R9为氢，R11为氢，A为CH，D为CH且E为-OH，m＝0，r为1，G为＝O(双键氧)并且命名为二(3-氯-4-甲基苯基)硼酸3-羟基甲基吡啶酯。
在一个非常优选的实施方式中，本发明提供的方法使用通式2化合物，其中R*和R**同为2-甲基-4-氯苯基，R9为氢，R11为氢，A是CH，D为CH并且E为-OH，m＝0，r为1，G为＝O(双键氧)并命名为二(2-甲基-4-氯苯基)硼酸3-羟基甲基吡啶酯。
在一个优选实施方式中本发明方法所用的通式2化合物中R*和R**相同或不同，并且R*和R**中的一个为任选取代的苄基，或者R*和R**分别为任选取代的苄基。在更优选的实施方式中，苄基具有如下结构 其中R24，R25，R26，R27和R28分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH21、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
在一个优选的实施例中本发明方法使用的通式2化合物中R*和R**相同或不同，其中R*和R**中的一个为任选取代的杂芳基或R*和R**分别为任选取代的杂芳基。在一个更优选的实施方式中，任选取代的杂芳基具有如下结构 其中X为CH＝CH、N＝CH、NR33(其中R33＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S；且其中当X为O、N或S时Y为CH或N；且其中R31和R32分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-NHSO2-烷基、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
在一个优选的实施方式中，本发明了提供了使用通式2化合物的方法，其中R9为氢，R11为氢，A为CH，D为CH，J为CH。在一个优选的实施方式中，本发明提供了使用通式2化合物的方法，其中R9为氢，R11为氢，A为CH，D为CH并且E为-OH，m＝0，r为1，G为＝O(双键氧)。
本发明任何一种方法适用的化合物的结构还允许与溶剂相互作用得到结构(例如通式3)，该结构包括在合成过程和治疗应用中从溶剂与本发明化合物接触衍生的原子。因此，该溶剂结构可尤其慢慢挤入(insinuate)至少一些本发明化合物，尤其在硼原子和氮原子之间，可使该化合物的环增大一至两个原子。例如，本发明结构中的硼环包含5个原子，包括，例如，硼、氮、氧和两个碳，溶剂在硼和氮之间慢慢挤入将会形成一个7-元环。在一个例子中，使用羟基和氨基溶剂可使结构中硼和氮环原子之间包含氧或氮原子，增加环的大小。本发明明确关注该结构，优选R***为H或烷基。
通式3本文中，下列术语具有如下含义，除非在本申请中另有说明“烷基”在本发明中指直链或支链烷基基团，具有1-10碳原子，优选1-6个碳原子。术语“低级烷基”和“C1-C6烷基”都指具有1-6个碳原子的烷基基团。这些烷基基团的例子包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
“取代的烷基”指烷基基团含有1至5个，优选1至3个，更优选1个取代基，选自烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、氨基、取代的氨基、羧基，-羧基-烷基，酰胺、巯基、硫烷基、取代的烷基硫、芳基硫、取代的芳基硫、-SO2-烷基、-SO2-氨基、-SO2-取代的氨基、-SO2-OH，-SCF3、氰基、卤素、硝基和-NHSO2烷基。
“取代的低级烷基”是指被1至5个，优选1至3个，更优选1个如上面所述对取代的烷基中定义的取代基取代的低级烷基。
“亚烷基”指含有1至10个碳原子，优选1至5个碳原子，更优选1至3个碳原子的二价烷基基团。该术语的例子有例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-n-亚丙基、1，4-n-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丙基等等。
“取代的亚烷基”指被1至5个，优选1至3个，更优选1个如上面所述对取代的烷基中定义的取代基取代的亚烷基。
“烷氧基”，“低级烷氧基”和“C1-C6烷氧基”指直链或支链含有1-6个碳原子的烷氧基基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、2-戊基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“取代的烷氧基”指-O-取代的烷基。
“取代的低级烷氧基”指被1至5，优选1至3，更优选1个如上面所述的取代的烷基中定义的取代基取代的-O-低级烷基。
“烯基”在本发明中指含有2至6个碳原子，更优选2至4个碳原子，有至少1处并优选1处不饱和烯键的烯基。烯基基团的例子包括，例如，乙烯、丙烯、正-丁-2-烯-1-基(n-but-2-en-1-yl)等。
“取代的烯基”指含有1至3个取代基，优选1个取代基的烯基，取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、氨基、取代的氨基、羧基、-羧基-烷基、酰胺、巯基、硫烷基、取代的烷基硫、芳基硫、取代的芳基硫、-SO2-烷基、-SO2-氨基、-SO2-取代的氨基、-SO2-OH、-SCF3、氰基、卤素、硝基、-NHSO2烷基、和-C(O)SO2-烷基，条件是任何羟基或巯基取代基不得在烯基碳原子上。
术语烯基和取代的烯基包括顺式和反式异构体及其混合物。
“炔基”指含有2至6个碳原子，更优选2至4个碳原子，有至少1处并优选1处不饱和炔键的炔基。炔基的例子包括，例如，乙炔基、炔丙基、正-丁-2-炔-1-基(n-but-2-yn-1-yl)等。
“取代的炔基”指被1至3个取代基，并优选1个取代基取代的炔基，取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、氨基、取代的氨基、羧基、-羧基-烷基、酰胺、巯基、硫烷基、取代的烷基硫、芳基硫、取代的芳基硫、-SO2-烷基、-SO2-氨基、-SO2-取代的氨基、-SO2-OH、-SCF3、氰基、卤素、硝基、-NHSO2烷基、和-C(O)SO2-烷基，条件是任何羟基或巯基取代基不得在炔基碳原子上。
“氨基”指-NH2。
“取代的氨基”指-NR′R″基团，其中R′和R″独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者R′和R″与其连接的氮原子形成杂环或取代的杂环，条件是R′和R″不同时为氢。
“酰氧基”指-OC(O)烷基、-O(C)取代的烷基、-OC(O)烯基、-OC(O)取代的烯基、-OC(O)炔基、-OC(O)取代的炔基、-OC(O)芳基、-OC(O)取代的芳基、-OC(O)环烷基、-O(CO)取代的环烷基、-OC(O)杂芳基、-OC(O)取代的杂芳基、-OC(O)杂环和-OC(O)取代的杂环。
“低级酰氧基”指-OC(O)-低级烷基，其中低级烷基如上文定义。
“酰胺”指-C(O)氨基和-C(O)取代的氨基。
“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
“环烷基”，例如C3-C7环烷基，指含有3-7个原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“取代的环烷基”指具有1至3，优选1个取代基的环烷基，取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、氨基、取代的氨基、羧基、-羧基-烷基、酰胺、巯基、硫烷基、取代的烷基硫、芳基硫、取代的芳基硫、-SO2-烷基、-SO2-氨基、-SO2-取代的氨基、-SO2-OH、-SCF3、氰基、卤素、硝基、-NHSO2烷基、-C(O)SO2-烷基、酮(C＝O)和硫酮(C＝S)。
“芳基”指含有单个环(例如苯基)、多个环(例如二苯基)，或多个稠合环(其中至少一个环为芳族)的芳族碳环，(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基)，条件是连接点在芳族碳原子上。
“取代的芳基”指含有1至3个，优选1个取代基的芳基，取代基选自酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、氨基、取代的氨基、羧基、-羧基-烷基、酰胺、巯基、硫烷基、取代的烷基硫、芳基硫、取代的芳基硫、-SO2-烷基、-SO2-氨基、-SO2-取代的氨基、-SO2-OH、-SCF3、氰基、卤素、硝基、-NHSO2烷基、和-C(O)SO2-烷基。在一个实施方式中，取代的芳基被卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基和羟基单、二、或三取代。优选的芳基包括苯基和萘基，分别如上文定义被任选取代。
“芳氧基”指-O-芳基。
“取代的芳氧基”指-O-取代的芳基。
“芳烷基”指-亚烷基-芳基、-亚烷基取代的芳基、-取代的亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-取代的芳基。
“羧基”或“羧基”指-COOH及其盐。
“杂芳基”指5-，6-，或7-元环的一个或多个芳环系统，所述环包含至少一个且最多四个杂原子，选自氮、氧或硫。该杂芳基包括，例如噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)、苯并咪唑基和苯并唑基。优选的杂芳基为噻唑基、嘧啶基、优选嘧啶-2-基和吡啶。其他优选的杂芳基包括1-咪唑、2-噻吩、1-(或2-)喹啉基、1-(或2-)异喹啉基、1-(或2-)四氢异喹啉、2-(或3-)呋喃和2-四氢呋喃。
“取代的杂芳基”指含有1至3，优选1个如上文所述对取代的芳基定义的取代基的杂芳基。
“杂芳烷基”指-亚烷基-杂芳基、-亚烷基取代的杂芳基、-取代的亚烷基-杂芳基和-取代的亚烷基-取代的杂芳基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指含有单环或稠合环的饱和或不饱和基团，所述环含有1至10个碳原子和1至4个杂原子，该杂原子选自氮、硫或氧，其中在稠合环系统中，一个或多个环可为芳基或杂芳基，条件是连接点在杂环原子上。
“取代的杂环”指被1至3，优选1个如对取代的环烷基中定义的取代基取代的杂环。
“巯基”指-SH。
“硫烷基”指-S-烷基。“硫-低级烷基”指-S-低级烷基。
“取代的烷基硫”指-S-取代的烷基。
“芳基硫”指-S-芳基。
“取代的芳基硫”指-S-取代的芳基。
术语“芳环”指任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
应理解，在所有上文定义的被取代的基团中，被定义为取代基本身被进一步的取代基取代所得到的聚合物(例如，含有一个其自身被一个取代芳基所取代的取代芳基作为取代基的取代芳基，等)不在本文范围之内。在这种情况下，这样的取代基的数目最多为3个。也就是说上述每个定义应服从一个限制，即，例如，取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。不许可取代形式不被允许。
“配位体”指可与Lewis酸性的硼中心形成配位键的含有氮的芳族体系，并附加有硼酸酯基团。这样的配位体为本领域技术人员公知。例子如下列结构所示 2-羟甲基吡啶R＝H2-吡啶乙酸 3-羟基甲基吡啶酸 甲基吡啶酸2-(羟基异丙基)吡啶R＝Me (吡啶-2-羧酸) 2-羟甲基-1H-苄基咪唑4-羟甲基咪唑本发明化合物涉及抑制关键微生素酶，例如细菌甲基转移酶。本文公开的许多化合物是微生物中的甲基转移酶的选择性抑制剂，而不会抑制哺乳动物中的甲基转移酶。然而，本发明化合物的抗菌性并不仅仅限于抑制所述酶的活性，或对所述治疗活性至关重要的远期效应。
本发明还提供本文公开的化合物作为药物组合物的实施方式。本发明的药物组合物可用公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制备糖衣、研磨、乳化、装入胶囊、嵌入(entrapping)或冻干步骤。
依照本发明使用的药物组合物可用常规方法，使用一种或多种生理学上可接受的载体，其包括可促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和辅助剂。合适的配方取决于选择的给药途径。
无毒性的药用盐包括例如下列酸的盐盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸例如醋酸、HOOC-(CH2)r-CH3，其中r为0-4，等等。无毒性的药用碱加成盐包括例如下列碱的盐钠、钾、钙、铵，和功能等同物(equivalents)。本领域技术人员可识别大量无毒性药学上可接受的加成盐。用于注射时，本发明化合物可配制在合适的水溶液中，例如生理相容的缓冲液例如Hanks′s溶液、Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液。用于经粘膜和经皮给药时，将适合用于被透过屏障的渗透剂用于制剂。这样的渗透剂为本领域公知。
用于局部给药时，可通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合将化合物制成制剂。这样的载体将本发明化合物制成局部使用的凝胶、浆液、混悬液和软膏。如果需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐例如藻酸钠。
用于本发明的疏水化合物的药用载体为共溶剂系统，包括苄醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物，以及水相。共溶剂系统可是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂吐温80、和65％w/v聚乙二醇300，在无水乙醇中加至一定体积。VPD共溶系(VPD5W)由VPD用5％葡萄糖的水溶液按1∶1稀释组成。该共溶剂体系可很好溶解疏水化合物，其在全身给药时具有较低毒性。当然，共溶剂体系的比例可在不破坏其溶解性和毒性的范围内变化。此外，共溶剂组分也可变化例如，可使用其他低毒性非极性表面活性剂代替吐温80；聚乙二醇的级数也可变化；也可用其他生物相容的聚合物代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮，其他的糖类或聚糖可代替葡萄糖。
可选地，可使用其他用于疏水药物化合物的递送体系。脂质体和乳剂为熟知的递送疏水性药物的载体或赋形剂。尽管往往以较大的毒性为代价，也可使用有些有机溶剂，例如二甲基亚砜。此外，化合物也可用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。许多持续释放的材料已被证实并被本领域技术人员熟知。持续释放胶囊可以(依赖于其化学性质)在几周至超过100天内释放化合物。依赖于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可使用其他稳定蛋白质和核酸的方法。
药物组合物还可包括合适的固体或凝胶相的载体或赋形剂。这些载体和赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物(例如聚乙二醇)。本发明的化合物可以含有药学上相容的抗衡离子的盐的形式提供。药学上可相容的盐可与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酰酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸例如醋酸、HOOC-(CH2)r-CH3，其中r为0-4，等等。盐相对于相应的游离碱形式在水溶液或其他质子溶剂中的溶解度更好。无毒性的药用碱加成盐包括例如下列碱的盐钠、钾、钙、铵等等。本领域技术人员可识别大量无毒性药学上可接受的加成盐。
本发明化合物的药物组合物可经多种途径配制并给药，包括系统、集中、局部给药。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA公开了用于制剂和给药的技术。选择给药的模式使药物向体内期望的靶位最大化递送。合适的给药途径，例如，包括口服，直肠，经粘膜，经皮，或肠内给药。非肠道递送，包括肌内，皮下，和髓内注射，也可以是鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻内，或眼内注射。
本发明适用的药物组合物包括含有可达到预期目的有效量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量指，可以有效阻止发展或减轻被治疗对象现有症状的量。本领域技术人员能够对有效量进行测定，尤其是根据文中公开的详细方法。
本发明方法中使用的任何化合物，可以根据如文中公开的细胞培养测定进行治疗有效剂量的最初估计。例如，可以把一定剂量按配方制备加入动物模型中以取得一个循环浓度范围，包括细胞培养中测定的EC50(50％增长的有效量)，即，测试化合物达到对细菌细胞增长抑制最大值的一半时的浓度。此类信息可以用于在人体中更精确的确定使用剂量。
但是，可以理解的是，用于任意具体患者的具体剂量水平依赖于多种因素，包括使用的特定化合物的活性，年龄，体重，综合健康程度，性别，饮食，给药时间，给药途径，和排泄速率，药物组合，接受治疗的具体疾病的严重程度和处方医师的判断。
当给药到非人类的动物时，同样可以把药物或包含药物的药物组合物加入到动物饲料或饮用水中。可以方便地制备含有预定剂量药物的动物饲料和饮用水产品使动物在饮食的同时摄取合适剂量的药物。还可方便地在动物食用之前将含有药物的预混合料加入饲料或饮用水中。
需要关注的是本发明优选的化合物可能具有某些药理性质。这些性质包括，但不限于，口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和期望的体内和体外半衰期。可通过测定预测这些期望的药理性质。
用于预测生物利用度的测定法包括对转运通过人肠单层细胞(包括Caco-2单层细胞)的测定。血清蛋白结合可以由白蛋白结合测定法预测。这样的测定法描述于Oravcová等人的综述(1996，J.Chromat.B6771-27)中。化合物半衰期与化合物的用药次数成反比。化合物的体外半衰期可以通过微生物半衰期的测定法来预测，所述微生物半衰期的测定法由Kuhnz和Gieschen描述(Drug Metabolism andDisposition，(1998)26卷，第1120-1127页)。
这样的化合物的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作来测定，例如测定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的有效治疗剂量)。毒性和有效治疗之间的剂量比例是治疗指数，其可以表达为LD50和ED50之比。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制人使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选处于循环的浓度范围内，其包括ED50与少许或没有毒性。根据使用的剂型和采用的给药途径，剂量可以在这个范围内变化。考虑到患者的病症，各个医师可以选择确切的制剂、给药途径和剂量。(参见例如Fingl等人的，1975，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第1章，第1页)。剂量总量和间隔可以个别地调节，提供足以维持细菌细胞生长抑制效应的活性部分的血浆水平。通常全身给药的患者的剂量是100-2000mg/天。根据患者体表面积，确定的常用的剂量范围是50-910mg/m2/天。通常的平均血浆水平应当维持在0.1-1000μM之内。在局部给药或选择性摄取的情况下，化合物的有效局部浓度和血浆浓度不相关。
根据上述的，本发明涉及一种治疗和/或预防动物(优选是人类患者)的表面感染的方法，包括向动物或患者给药有效量(即，治疗有效量)的具有通式1或通式2结构的化合物，所述动物或患者受到这样的表面感染的折磨或有将被感染的危险。在这种方法优选的实施方案中，化合物是如在此公开的抗生素，优选地是一种具有任何优选取代基的化合物，或取代基的组合，如本发明列举的。
在一个优选的实施方案中，表面感染是皮肤的炎症。在其它实施方案中，这样的表面感染或表面病症可能折磨身体的其它部分，如肺或消化道管，特别是其口腔或直肠腔，其中这样的器官表面是感染的位点。
在一个优选的实施方案中，炎症是普通粉刺、红斑痤疮、银屑病、特应性皮炎、牙周病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病或关节炎，更优选的是粉刺，最优选的是普通粉刺或红斑痤疮。
在另一个优选的实施方案中，炎症是银屑病。在进一步优选的实施方案中，炎症是哮喘。
在另外优选的实施方案中，炎症是关节炎。本发明还涉及阻断动物(优选是人类患者)中促炎症反应细胞因子的产生的方法，在此公开的有效量的化合物用于本发明的任何其它方法并具有同样的优选结构。在上述的一个优选的实施方案中，细胞因子是IL-1β(白细胞介素1-β)、TNF(肿瘤坏死因子)-α、IL-6和IL-8的中一个或多个。
本申请中公开的所有文章和参考文献包括专利和专利申请，在此以全文并入作为参考。在实施本发明的过程中，毫无疑问应当理解，对于特定的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等等不应被限制，而应当理解为包括本领域普通技术人员能够确认的，并在特定的有争论的上下文中是有益处或有价值的所有相关的材料。例如，常常有可能把一种缓冲液系统或培养物介质替换成另一种，如果不等同仍得到相似的结果。本领域技术人员将应当具有关于这样的体系和方法的足够的知识，以便能够在不做不当的实验的情况下，进行这样的替换，在使用在此公开的方法和操作中最佳实现它们的目的。
具体实施例方式
实施例本发明更详细地描述在以下非限制性的实施例中。应当理解的是，这些方法和实施例决不是把本发明限于在此描述的实施方案，并且其它实施方案和应用对本领域技术人员来讲其是没有疑问的。
如按照全国临床实验标准委员会(NCCLS)规定的指导方针操作，用本发明的化合物来评估它们的抗菌活性(cf.，NCCLS Document M7-A3，1993-Antimicrobial Susceptibility Testing)。
5.1 MIC测定
5.1.1测定最低抑菌浓度(MIC)的实验设计用于MIC测定的有用的实验设计如下1、称重大约2.5mg的待测化合物，置入冷冻管中。
2、通过向样品中相应地加入DMSO制得5mg/ml储备液。
3、使用5mg/ml的储备液并相应地加入无菌蒸馏水制得256μg/ml的操作溶液。
4、Beckman 2000自动化工作站按程序载入有培养基和化合物的96-孔板，如下所示o 100μl的适合的培养基加入柱1-11。
o 200μl的适合的培养基加入柱12。
o 含化合物100μl的256μg/ml的操作溶液加入柱1(每排一个化合物)。
O从柱1-10制得两倍的无菌稀释液。
o柱11用作生长对照。
5、用在-80℃下储存的储备管型瓶将10个生物板铺平板，且在34℃下温育24小时。将生物佳代培养，在34℃下温育24小时。
o 接种物首先以无菌蒸馏水配制，具有在620nm波长下0.09-0.11吸光度的指标。
o 1/100的稀释液制成适合的培养基。
o 将100μl含有生物体的培养基加入柱1-11。
o 柱12用作空白对照。
6、完成操作的96孔板在34℃下温育24小时。96-孔板使用Beckman自动平板读数器在650nm波长下读数。通过计算测定MIC，包括生长对照(柱11)和空白对照(柱12)。
5.1.2 MIC计算采用由Biomek自动平板读数器得到的吸光度读数来测定每个试验孔的抑制百分比。采用的计算式如下
ABSTest试验孔的吸光度。
ABSblank与试验孔在相同排上的空白孔的吸光度(column 12)。
ABSgrowth生长对照孔的平均吸光度(柱11)。
发现最小抑制浓度(MIC)是抑制百分比是大于或等于80％的化合物的最低浓度。
这些步骤是用于获得化合物10-19的代表性的微生物数据，如表1所示，MIC(最小抑制浓度)值以微克/毫升(mcg/ml)表示。
5.2用LPS刺激的人外周血单核细胞(PBMC)分泌的IL-β、IL-6或TNF-α的抑制混悬于添加1％的青霉素和1％的链霉素的RPMI 1640培养基中的PBMC(5×105细胞)在37℃下用试验化合物、参比化合物或培养基(对照)预温育30分钟。此后，加入1μg/ml的LPS诱导细胞因子分泌，混合物在37℃下温育24小时。为了进行基础对照测量，温育介质中省去LPS。温育之后，在4℃下样品在250xg下离心5分钟，收集上清液。使用EIA检测试剂盒(R&D系统)定量存在于上清液中的分泌的IL-β、1L-6或TNF-α的量。使用微板读数器(Ultra，Tecan)得到光度计测量结果。结果表示为LPS诱导的对照分泌的抑制百分比。IL-β、IL-6或TNF-α的标准抑制参比化合物分别是环己酰亚胺和地塞米松，其以在若干浓度下的各个实验来检测得到抑制曲线，从抑制曲线中计算出它们的IC50值(Schindler，R.等人，(1990)。″Correlations and interactions in the production ofinterleukin-6(IL-6)，IL-1，and tumor necrosis factor(TNF) inhuman blood mononuclear cellsIL-6 suppresses IL-1 and TNF″，Blood，7540。
这些操作用于测定代表性化合物10-11释放的细胞因子的抑制作用(选择性)，如表2所示。因此，本发明提供了抗生素，其通常称为烃基硼酸配合物，最优选是衍生自二取代的烃基硼酸。
5.3羟基硼酸盐配合物
5.3.1合成综述本发明的化合物的合成是以多种形式完成的。反应流程
图1表示中间体烃基硼酸的合成，它们后来转化成所需的烃基硼酸配合物。当R*和R**相同时，两当量芳基镁卤化物(或芳基锂)与硼酸三烷基酯反应、接着用酸水解得到期望的烃基硼酸5。当R*和R**不同时，一当量芳基镁卤化物(或芳基锂)与适合的芳基(二烷氧基)硼烷(化合物4)、杂芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基基团)反应，接着用酸水解以极好的收率得到非对称的烃基硼酸6。如果合适，烯基酯(化合物3，T＝单键、CH2、CMe2)与适当的有机铈、有机锂、有机镁或等效的反应剂的反应也是便利的。
如流程图1所示，硼酸(boronic acid)配合物是由前体烃基硼酸(borinic acid)通过与一当量所需的杂环配体在适合的溶剂(即、乙醇、异丙醇、二烷、醚、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃)中反应获得。
流程图1在某些情形下，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子，以便化合物可以不同种立体异构的形式存在。这些化合物可以是例如，外消旋化合物或任选的活性形式。在这些情形下，单个的对映异构体(即，任选的活性形式)，可以由不对称合成或外消旋化合物的拆分获得。可以实现外消旋化合物的拆分，例如，通过常规的方法如在拆分剂存在下结晶或色谱法，使用例如手性HPLC柱。本发明的代表性的化合物包括，但不限于在此公开的化合物及其药物上可接受的酸和碱的加成盐。此外，如果本发明的化合物以酸加成盐获得，通过该酸加成盐的碱化溶液可以获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，加成盐特别是药物上可接受的加成盐，可以通过在适合的有机溶剂中溶解游离碱并用酸处理溶液制得，按照从碱性化合物制备酸5加成盐的常规方法进行。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物包括任何的化合物10-16(下述)，其变异体。表1还包括已知参比抗生素的抑菌活性。
表1
本发明还包括本发明的化合物的酰化的前药。本领域技术人员应当了解可以用于制备本发明化合物的无毒的药物上可接受的加成盐和酰化的前药的不同的合成方法用代表性的化合物10、11和30-35选择性抑制促炎症反应的细胞因子释放，如表2所示。通常，在25μM的浓度或者具有其相应的IC50值下，本发明有用的化合物证明至少10％抑制有关的促炎症反应的细胞因子。
表2
5.3.2具体的合成实施例5.3.2.1常见的合成操作质子NMR通过Varian AS 400波谱测定仪记录，化学位移以δ(ppm)表示以四甲基硅烷为标准。质谱用Micromass Quattro U测定。化合物编号呈现在括号中并对于表1和2中的编号。
5.3.2.1.1形成乙二醇硼酸酯(化合物3，T＝单键)的一般操作在氮气下，硼酸溶解于无水THF或无水乙醚(～10mL/g)。向反应中加入乙二醇(1摩尔当量)，反应加热回流1-4小时。反应冷却至室温，减压除去溶剂，剩下乙二醇酯，为油状物或固体。在获得油状物或可溶解于己烷的固体的情况下，加入无水己烷并减压除去。然后，产物放置于高真空下数小时。在获得不可溶解于己烷的固体的情况下，过滤收集固体后用冷己烷洗。
5.3.2.1.1.1氰基苯基硼酸乙二醇酯(3a)在氮气下，3-氰基苯基硼酸(1g，6.8mmol)溶解于无水THF(10mL)。加入乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)，反应加热回流4小时，反应冷却至室温。用旋转蒸发仪除去THF获得白色固体。加入冷的己烷，过滤收集产物，获得白色固体(1.18g，定量.收率)。1H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H，s)。
5.3.2.1.1.2噻吩3-硼酸乙二醇酯(3b)
在氮气下，噻吩-3-硼酸(1g，7.8mmol)溶解于无水THF(10mL)。加入乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)，反应加热回流1小时，再冷却至室温。用旋转蒸发仪除去THF获得白色固体。加入己烷，溶解固体，旋转蒸发除去己烷。产物放置于高真空下获得褐色固体(1.17g，97％)。1H-NMR(300.058MHz，CDCl3)δppm 7.93(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H，s)。
5.3.2.2从硼酸乙二醇酯形成不对称的烃基硼酸(6)的一般操作A格氏(Grignard)法在氮气下，硼酸乙二醇酯溶解于无水THF(10-20mL/g)。溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃或在冰/水浴中冷却至0℃。向冷溶液中滴加格氏试剂(0.95-1.2摩尔当量)。反应物加热至室温并搅拌3-18小时。加入6N的HCl(2mL/g)，在真空下除去溶剂。产物萃取进乙醚(40mL/g)并用水洗(3次等体积)。干燥有机层(MgSO4)，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，其可以通用柱色谱法提纯或无需纯化在下一个步骤使用。或者用下述方法处理如果烃基硼酸产品含有碱性基团如胺或吡啶，那么在室温下搅拌3-18小时后加入水(2mL/g)并调节pH至5-7。产物萃取进乙醚(40mL/g)并用水洗(3次等体积)。干燥有机层(MgSO4)，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，其可以通用柱色谱法提纯或无需纯化在下一个步骤使用。
5.3.2.2.1(4-氰基苯基)(3-氟苯基)烃基硼酸(6a)在氮气下，4-氰基苯基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)溶解于无水THF。溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃，向冷溶液中滴加3-氟苯基溴化镁(在THF中1M、2.74mL，2.74mmol，0.95摩尔当量)。使反应缓慢加热至室温，搅拌18小时。向反应中加入6N的HCl(1mL)，引起混浊的外观，使用旋转蒸发仪除去溶剂。产物萃取进乙醚(20mL)并用水(3×20mL)洗。干燥有机层(MgSO4)，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，为油状固体。其无需纯化在下一个步骤使用。
5.3.2.3一般的操作B(杂)芳基-锂法在氮气下(杂)芳基-溴化物或碘化物溶解于无水的THF(20-30mL/g)并除气。溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃，向冷溶液中滴加含正-、仲-或叔-丁基锂的THF或其它溶剂(1.5-2.4摩尔当量)逐渐地引起溶液变成深黄色。在氮气下，硼酸乙二醇酯(1摩尔当量)溶解于无水THF或乙醚(2-5mL/g)中。向冷的芳基锂溶液中滴加含硼酸乙二醇酯的THF，逐渐地引起溶液转变成浅黄色。反应物加热至室温并搅拌3-18小时。向溶剂中加入6N的HCl(2-4mL/g)，真空下除去溶剂。产物萃取进乙醚(40mL/g)并用水(3次等体积)洗。干燥有机层(MgSO4)，过滤，旋转蒸发除去溶剂得到粗产物，其可以通过柱色谱法提纯或无需纯化在下一个步骤使用。或者用下述方法处理如果烃基硼酸产品含有碱性基团如胺或吡啶，那么在室温下搅拌3-18小时后加入水(2mL/g)并调节pH至5-7。产物萃取进乙醚(40mL/g)并用水洗(3次等体积)。干燥有机层(MgSO4)，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，其可以通用柱色谱法提纯或无需纯化在下一个步骤使用。
5.3.2.3.1(3-噻吩基)(3-氯苯基烃基硼酸(6b)在氮气下，3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)溶解于无水THF(15mL)。溶液脱气后在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃，向冷溶液中滴加叔丁基锂(在THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩尔当量)，引起溶液转变成深黄色。溶液在-78℃下搅拌，同时3-噻吩硼酸乙二醇酯(586mg)溶解于无水乙醚(1mL)。向冷却的溶液中滴加硼酸酯溶液引起颜色转变成淡黄色。反应加热至室温并搅拌18小时。加入6N的HCl(2mL)，反应搅拌1小时。使用旋转蒸发仪除去溶剂。产物萃取进乙醚(10mL)并用水(2×10mL)洗。干燥有机层(MgSO4)，过滤，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到粗产物，为橙色的油。使用硅胶和洗脱剂为己烷∶乙酸乙酯为5∶1的柱色谱法纯化产物，得到纯净的产品，为澄清的油(614mg，73％)。
5.3.2.3.2(3-氯苯基)乙烯基烃基硼酸(6c)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由3-氰基苯基硼酸乙二醇酯与乙烯基锂的反应制得。
5.3.2.3.3(3-氟-5-氯苯基)乙炔基烃基硼酸(6d)
这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由3-氟-5-氯苯基硼酸乙二醇酯与乙烯基锂的反应制得。
5.3.2.3.4(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)烃基硼酸(6e)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由2-噻吩基硼酸乙二醇酯与4-甲基-3-氯苯基锂的反应制得。
5.3.2.3.5(4-氰基苯基)乙炔基烃基硼酸(6f)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由4-氰基苯基硼酸乙二醇酯与乙炔基锂的反应制得。
5.3.2.3.6(3-氟苯基)环丙基烃基硼酸(6g)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由3-氟苯基硼酸乙二醇酯与环丙基锂的反应制得。
5.3.2.3.7(3-噻吩基)甲基烃基硼酸(6h)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由3-噻吩基硼酸乙二醇酯与甲基锂的反应制得。
5.3.2.3.8(4-吡啶基)苯基烃基硼酸(6i)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由苯基硼酸乙二醇酯与4-吡啶基锂的反应制得。
5.3.2.3.9(3-氰基苯基)(2-氟苯基)烃基硼酸(6j)这是通过如对于化合物6b描述的相似的方法由3-氰基苯基硼酸乙二醇酯与2-氟苯基锂的反应制得。
5.3.2.4通过有机金属与三烷基硼酸盐的反应制得对称的烃基硼酸(5)5.3.2.4.1二(4-氯苯基)烃基硼酸(5a)(步骤C)含硼酸三甲酯(0.37mL)的无水的四氢呋喃(THF，25mL)的冷溶液(-78℃)，用滴加4-氯苯基溴化镁(6.75mL，1M醚溶液)处理。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌18小时。溶剂在减压下除去。反应残留物用100mL的醚和15mL的6N盐酸搅拌。分离有机层，水层用醚萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用盐水洗后通过无水硫酸镁干燥。除去溶剂后得到浅的淡黄色固体。产物通过硅胶(己烷∶乙醚＝1∶1)色谱分离得到420mg的烃基硼酸。1H-NMR(400MHz，CDCL3)δ5.84(s，OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。
5.3.2.4.2二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸(5b)以按照对于化合物5a的相似方法，由3-氯-4-甲基苯基溴化镁与硼酸三甲酯的的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.4.3二(3-氟-4-甲基苯基)烃基硼酸(5c)以按照对于化合物5a的相似方法，由3-氯-4-甲基苯基锂与硼酸三甲酯的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.4.4二(3-氯-4-甲氧基苯基)烃基硼酸(5d)以按照对于化合物5a的相似方法，由3-氯-4-甲氧基苯基锂与硼酸三甲酯的的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.4.5二(3-氟-4-甲氧基苯基)烃基硼酸(5e)以按照对于化合物5a的相似方法，由3-氟-4-甲氧基苯基锂与硼酸三甲酯的的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5通过有机金属与烷基(芳基)二烷氧基硼烷的反应形成非对称的烃基硼酸(6)。
5.3.2.5.1(4-氯苯基)甲基烃基硼酸(6k)(步骤D)用注射器向-78℃下的4-氯苯基溴化镁(5.5mL，1M醚溶液)中滴加二(异丙氧基)甲基硼烷(1mL，0.78g)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。滴加100mL的醚和15mL的6N的盐酸后搅拌1小时来处理反应混合物。分离有机层，水层用醚萃取(2×100mL)。合并的有机萃取物用盐水洗后通过无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂得到1.1g的油状物。产物的1H-NMR是与(4-氯苯基)甲基烃基硼酸一致。
5.3.2.5.2(4-氟苯基)甲基烃基硼酸(6m)以按照对于化合物6k的相似方法，由4-氟苯基溴化镁与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5.3(4-联苯基)甲基烃基硼酸(6n)以按照对于化合物6k的相似方法，由4-联苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5.4(3-氯-4-甲基苯基)甲基烃基硼酸(6o)以按照对于化合物6k的相似方法，由3-氯-4-甲基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5.5(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基烃基硼酸(6p)以按照对于化合物6k的相似方法，由3-氯-4-甲氧基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5.6(4-二甲基氨基苯基)甲基烃基硼酸(6q)以按照对于化合物6k的相似方法，由4-二甲基氨基苯基锂与二(异丙氧基)甲基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.2.5.7(3-氯-4-二甲基氨基苯基)乙烯基烃基硼酸(6r)以按照对于化合物6k的相似方法，由3-氯-4-二甲基氨基苯基锂与二(丁氧基)乙烯基硼烷的反应获得标题化合物。通过硅胶的色谱分离得到产品。
5.3.3吡啶甲酸盐(Picolinate)衍生物5.3.3.1二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(10)二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸(14.6g)溶解于乙醇(120mL)中并加热回流。将3-羟基吡啶甲酸(5.83g)分次加入热溶液。在加入最后一份3-羟基吡啶甲酸后，反应搅拌下回流15分钟，然后冷却至室温。反应物通过除去一些挥发物浓缩。过滤除去固体。从乙醇中一次重结晶得到标题产物，为白色结晶(13.4g)，mp＝165.0-166.5℃。MS(ESI+)m/z＝400(M++1)。
5.3.3.2二(2-甲基-4-氯苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(11)
按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(2-甲基-4-氯苯基)烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。MS(ESI+)m/z＝400(M++1)。
5.3.3.3(3-氯-4-甲基苯基)(苯乙基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(12)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(3-氯-4-甲基苯基)(苯乙基)烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。MS(ESI+)m/z＝378(M++1)。
5.3.3.4(3-溴-6-氯-2-氟苯基)(2-氟-4-氯苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(13)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(2-溴-6-氯-2-氟苯基)(2-氟-4-氯苯基)烃基硼酸和3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。MS(ES I+)m/z＝488(M++1)。
5.3.3.5二(2-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸3-羧基吡啶甲酸酯(14)按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(2-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸和吡啶-2，3-二羟酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。MS(ESI+)m/z＝426(M++1)。
5.3.3.6(2-甲氧基-5-氯苯基)(3-氯苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(15)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(2-甲氧基-5-氯苯基)(3-氯苯基)烃基硼酸和3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。HPLC220nm下，95.6％纯度。
5.3.3.7二(3-氯苯基)烃基硼酸6-乙酰氨基-3-羟基吡啶甲酸酯(16)按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(3-氯苯基)烃基硼酸与6-乙酰氨基-3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。MS(ESI+)m/z＝429(M++1)。
5.3.3.8二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸3-(乙氧基羰基)吡啶甲酸酯(30)
按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸和3-羧基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e456(M+H)+，C23H20B35Cl2NO4＝455。
5.3.3.9二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸5-羧基吡啶甲酸酯(31)按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与5-羧基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e426(M-H)+，C21H16B35Cl2NO4＝427。
5.3.3.10二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸3-[(2-吗啉乙基)氧]吡啶甲酸酯(32)按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与3-(2-羟基乙氧基)吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 513(M+H)+，C26H27B35Cl2N2O4＝512。
5.3.3.11(3-氯-4-甲基苯基)(4-羟基苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(33)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(3-氯-4-甲基苯基)(4-羟基苯基)烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 366(M-H)-，C19H15B35ClNO4＝367。
5.3.3.12(3-溴-6-氯-2-氟苯基)(4-氯-2-氟苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(34)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(3-溴-6-氯-2-氟苯基)(4-氯-2-氟苯基)烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 487，485(M-H)-，C18H9B35Br35Cl2FNO3＝486。
5.3.3.13(4-氯苯基)(4-二甲基氨基苯基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(35)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(4-氯苯基)(4-二甲基氨基苯基)烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 393(M-H)-，C21H20B35ClN2O3＝394。
5.3.3.14(3-氯苯基)[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(36)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(3-氯苯基)[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 435(M-H)-，C23H22B35ClN2O4＝436。
5.3.3.15(4-氯苯基)[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(37)按照如5.3.3.1节相似的方法，由(4-氯苯基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]烃基硼酸与3-羟基吡啶甲酸制得标题化合物，获得白色晶状固体。ESI-MSm/e 423(M-H)-，C22H22B35ClN2O4＝424。
5.3.3.16(4-氯苯基)(2-氯吡啶-5-基)烃基硼酸3-羟基吡啶甲酸酯(38)在1小时内，向含5-溴-2-氯吡啶(2.75g)和4-氯苯基硼酸乙二醇酯(2.60g)的无水THF(150mL)溶液中加入正丁基锂(在己烷中1.6M，10mL)，混合物在-78℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌过夜。加入醚(150mL)，并在-20℃下用6N HCl调节pH至2。使混合物加热至室温并搅拌2小时。将pH调节至8，两层分离。水层用醚萃取。合并有机层。向有机层中加入含3-羟基吡啶甲酸(1.00g)的乙醇(20mL)加水(10mL)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。滤去沉淀，用水和醚洗涤，得到产品，为白色(580mg)ESI-MSm/z 373(M+H)+，C17H11B35Cl2N2O3＝372。
5.3.4咪唑衍生物5.3.4.1二(3-氯苯基)烃基硼酸4-(羟乙基)咪唑酯(20)向含二(3-氯苯基)烃基硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入4-(羟乙基)盐酸咪唑(0.191g，1.428mmol)、碳酸氢钠(0.180g，2.143mmol)，反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤除去盐。浓缩滤液，并用己烷处理获得产品，为固体，通过过滤收集。(450mg，84.9％收率)。MS(ESI-)m/z＝343(M--1)。
5.3.4.2二(4-氯苯基)烃基硼酸4-(羟甲基)咪唑酯(21)按照如5.3.3.1节相似的方法，由二(4-氯苯基)烃基硼酸与4-(羟甲基)盐酸咪唑的反应获得标题化合物，为白色晶体。MS(ESI-)m/z＝329(M--1)。
5.3.4.3二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1-苄基-4-(羟甲基)咪唑酯(22)向含1-苄基-4-(羟甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸(121mg，0.521mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物用己烷处理得到固体。过滤分离产物，并用己烷洗得到产品(193mg，83％)。1H NMR(CDCl3)52.3(s，6H，2xCH3)，4.8(brs，2H，CH2)，5.1(brs，2H，CH2)，6.9-7.4(complex，13H，Ar-H)；MS(ES+)(m/z)448.78，MF C25H23BCl2N20。
5.3.4.4二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸-1-甲基-2-(羟甲基)咪唑酯(23)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-甲基-2-(羟甲基)盐酸咪唑的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。MS(ESI+)m/z＝373(M+-1)。
5.3.4.5二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1-乙基-2-(羟甲基)咪唑酯(24)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-乙基-2-(羟甲基)盐酸咪唑的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。MS(ESI+)m/z＝387(M+-1)。
5.3.4.6二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸1-甲基-4-(羟甲基)咪唑酯(25)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与1-甲基-4-(羟甲基)盐酸咪唑的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。MS(ESI+)m/z＝373(M+-1)。
5.3.4.7二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸2-吡啶基乙醇(26)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(3-氯-4-甲基苯基)烃基硼酸与2-吡啶基乙醇的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。MS(ESI+)m/z＝384(M+-1)。
5.3.4.8二(4-氯苯基)烃基硼酸2-吡啶基甲醇(27)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(4-氯苯基)烃基硼酸与2-吡啶基甲醇的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。MS(ESI+)m/z＝342(M+-1)。
5.3.4.9二(4-氟苯基)烃基硼酸2-吡啶基甲醇(28)按照如5.3.4.3节相似的方法，由二(4-氟苯基)烃基硼酸与2-吡啶基甲醇的反应获得标题化合物。获得产品为白色晶体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)＝5.3(s，2H)，6.9(t，4H)，7.3(t，4H)，7.5-7.6(m，2H)，8.1(t，1H)和8.3(d，1H)。
在一个优选的实施方案中，本发明包括了在此特别列举的化合物及其药物上可接受的盐，和任何这些化合物的组合物，其中含有药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗患者中微生物引起的疾病的方法，所述患者受其折磨和/或具有受感染的危险，该方法包括向该患者给药治疗有效量的本发明的任何化合物，优选为表1至2中列出的那些化合物中的一种或多种。在一个方面，本发明的化合物具有抗细菌(即，杀细菌和抑制细菌)和抗真菌(即，杀真菌)活性。
在一个优选的实施方案中，微生物是细菌，优选为革兰阳性菌，其中该革兰阳性菌选自丙酸菌属、葡萄球菌属、链球菌属、杆菌属、分枝杆菌属、棒状杆菌属、梭菌属、放线菌属、肠球菌属和链霉菌属。
权利要求
1.一种治疗或预防动物的皮肤病症或组织病症的方法，该方法包括向这样的动物给予有效量的具有下列结构的化合物 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1和R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、芳烷基以及任选取代的杂芳基；R3和R4选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、-CO芳基、-OCO烷基、-OCH2CH2OH、O(CH2)3CO2H、2-(吗啉)乙氧基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基和-CONH烷基，其中R3和R4被任选取代；并且R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)nOH(n＝1至3)、-CH2NH2、-CH2NH烷基、-CH2N(烷基)2、卤素、-CHO、-CH＝NOH，-CO2H、-CO2-烷基、-S-烷基、-SO2-烷基、-SO-烷基、-S-芳基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、氨基、烷氧基、-CF3、-SCF3、-NO2、-SO3H和-OH；其中R5和R6被任选取代并且其中R5和R6与其连接的环形成任选取代的芳环。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2中的一个为任选取代的芳基。
3.如权利要求2所述的方法，其中R1和R2中的一个为任选取代的杂芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述任选取代的杂芳基为任选取代的吡啶基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R1和R2中的一个为任选取代的苯基。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基氢、烷基、环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基、和烷基取代的唑烷-2-基。
7.如权利要求2所述的方法，其中R1和R2都为任选取代的芳基。
8.如权利要求7所述的方法，其中R1和R2每个为任选取代的苯基。
9.如权利要求8所述的方法，R3为氢、-OH、烷氧基或羧基。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述任选取代的苯基为被选自下列的基团取代的苯基氢、烷基、环烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、-(CH2)kOH(其中k＝1，2或3)、-CH2NH2、-CH2NH-烷基、-CH2N(烷基)2、-CO2H、-CO2烷基、-CONH2、-CONH烷基、-CON(烷基)2、-OH、烷氧基、芳氧基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-SO2烷基、-SO2N(烷基)2、-SO2NH烷基、-SO2NH2、-SO3H、-SCF3、-CN、卤素、-CF3、-NO2、氨基、取代的氨基、-NHSO2烷基、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NH烷基、-OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基、和烷基取代的唑烷-2-基。
11.如权利要求10所述的方法，其中R3为-OH或羧基。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物选自表1的化合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中R3为-OH。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述任选取代的苯基为被选自氢、卤素和烷基的取代基取代的苯基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述卤素为氯。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述烷基为甲基。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物为(二(3-氯-4-甲基苯基)硼氧基)(3-羟基吡啶-2-基)甲酮。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物为所述(二(3-氯-4-甲基苯基)硼氧基)(3-羟基吡啶-2-基)甲酮的溶剂化物。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物为所述(二(3-氯-4-甲基苯基)硼氧基)(3-羟基吡啶-2-基)甲酮的水合物。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病症是皮肤炎症。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病症选自普通粉刺、红斑痤疮、牛皮藓、牙周病、关节炎和特应性皮炎。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤病症为普通粉刺。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤病症为红斑痤疮。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤病症为牛皮藓。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤病症为特应性皮炎。
26.一种抑制在动物体内促炎症细胞因子释放的方法，该方法包括向所述动物给予抑制量的权利要求1的化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述促炎症细胞因子选自IL-1β，TNF-α和IL-6。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述化合物为权利要求13的化合物。
全文摘要
使用硼氧基吡啶甲酮对动物体皮肤病症或组织病症的治疗或预防使用抗生素联合硼酸混合物，特别是公开的2－吡啶甲酸衍生物，与抗生素组合物，治疗和/或预防动物，例如人类的表面感染的方法，例如粉刺。
文档编号C07F5/02GK1972695SQ200580019602
公开日2007年5月30日 申请日期2005年6月14日 优先权日2004年6月14日
发明者D·佩里, K·R·马普里斯, C·贝林杰-卡瓦哈拉 申请人:安纳考尔医药公司