专利名称：具有抗糖尿病活性的吲哚类的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有噻唑烷-2，4-二酮或_唑烷-2，4-二酮取代基的吲哚化合物及其可药用盐和前药，所述化合物可用作治疗化合物，特别是用于治疗II型糖尿病以及经常与II型糖尿病有关的病症，包括肥胖症和脂类病症。
背景技术：
糖尿病是由多种病因因素导致的疾病并且其特征在于，在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间在施用葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖)。通常有两种公认形式的糖尿病。在I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，在体内仍然产生胰岛素。II型糖尿病患者经常具有高胰岛素血症(增高的血浆胰岛素水平)；然而这些患者是胰岛素耐受的，也就是说，他们对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的刺激葡萄糖和脂类代谢的作用具有耐受性。胰岛素耐受但不是糖尿病的患者通过分泌更多的胰岛素来补偿胰岛素耐受，这样血清葡萄糖水平没有高到足以满足II型糖尿病标准的程度。在II型糖尿病患者中，即便是增高的血浆胰岛素水平也不足以克服显著的胰岛素耐受。
与糖尿病一起发生的持续或失控的高血糖与增加或过早的发病和死亡有关。异常的葡萄糖稳态经常与肥胖、高血压、和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢和血液动力学疾病直接或间接相关。II型糖尿病患者患大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖稳态、脂类代谢、肥胖和高血压的治疗控制对于糖尿病的临床控制和治疗是极其重要的。
患有胰岛素耐受或II型糖尿病的许多患者经常具有几种症状，这几种症状一起称为综合征X或代谢综合症。具有这种综合症的患者特征在于具有三种或更多种选自下列五种症状的症状(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)增高的空腹血糖，如果患者也患糖尿病，则这也在II型糖尿病的特征范围内。每一这些症状都是在最近发表的Third Reportof the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel HI，或ATP III)，National Institutes ofHealth，2001，NIH Publication No.01-3670中定义的。具有代谢综合症的患者，不论他们是否具有或发展成明显的糖尿病，其发展成上述与II型糖尿病一起发生的大血管和微血管并发症例如动脉粥样硬化和冠心病的风险都增加。
胰岛素耐受并非主要由胰岛素受体数目减少引起的，而是主要由尚未完全弄清楚的胰岛素后受体结合缺陷引起的。缺乏对胰岛素的反应导致胰岛素介导的肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮藏的活化不足，以及胰岛素介导的抑制脂肪组织中脂肪分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌不充分。
对于II型糖尿病，目前有几种可采用的治疗，每一种治疗都具有其自身的局限性和潜在的危险。锻炼身体和降低饮食摄取卡路里经常能显著改善糖尿病病症，并且是II型糖尿病的最好的第一线治疗。这种治疗顺应性非常差，这是由于非常难以改变的久坐生活方式和过量食物摄取，尤其是高脂肪含量的食物所致。广泛使用的药物治疗包括施用美格列奈或磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它们是胰岛素促分泌剂。这些药物通过刺激胰腺β-细胞分泌更多的胰岛素来提高胰岛素的血浆水平。当施用磺酰脲类或美格列奈变得无效时，体内胰岛素的量可通过注射胰岛素来补充，这样胰岛素浓度足够高，甚至能刺激胰岛素耐受非常强的组织。然而，施用胰岛素和/或胰岛素促分泌剂有可能导致危险的低的血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，有可能发生增高水平的胰岛素耐受。
双胍类是另一类广泛用于治疗II型糖尿病的药物。两种最有名的双胍类药物苯乙双胍和二甲双胍引起一定程度的高血糖恢复正常，而有引起低血糖的危险性。双胍类可以与胰岛素或胰岛素促分泌剂一起使用，而不会增加低血糖的危险性。然而，苯乙双胍和二甲双胍可诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用危险性低于苯乙双胍，因此被广泛开处方用于治疗II型糖尿病。
格列酮类化合物(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近出现的一类化合物，它们可改善高血糖和II型糖尿病的其它症状。在几种II型糖尿病动物模型中，这些药物显著提高肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致增高的血浆葡萄糖水平部分或完全恢复正常，而不发生低血糖。目前市售的格列酮类药物(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。通常认为，PPAR-γ激动作用是所观察到的格列酮类药物改善胰岛素增敏的原因。目前正在开发用于治疗II型糖尿病和/或血脂异常的新的PPAR激动剂。多种新近出现的PPAR化合物是一种或多种PPARα、γ和δ亚型的激动剂。既是PPARα又是PPARγ亚型的激动剂(PPARα/γ双重激动剂)是有前景的，这是因为它们降低了高血糖并且改善了脂类代谢。
PPAR激动剂，特别是格列酮类药物已具有一些缺点，迄今为止这些缺点已经降低了其吸引力。某些化合物，尤其是曲格列酮已表现出肝脏毒性。曲格列酮由于肝脏毒性而最终被从市场中撤出。目前市售的PPAR激动剂的另一缺点是，II型糖尿病的单独治疗仅产生一般的效力——平均血浆葡萄糖降低了约20％，血红蛋白AIC从约9.0％降至约8.0％。当前化合物还不能显著改善脂类代谢，并且实际上可在脂类方面有负面影响。这些缺点已促使人们去开发经由类似作用机制起作用，用于治疗II型糖尿病的更好的胰岛素增敏剂。
最近报道了作为PPARγ激动剂或部分激动剂的化合物。WO01/30343公开了一种具体化合物，所述化合物为PPAR部分激动剂/拮抗剂，其可用于治疗肥胖症和II型糖尿病。WO02/08188、WO2004/020408、WO2004/020409和WO2004/019869公开了一类PPAR激动剂和部分激动剂，其为吲哚衍生物，并可用于治疗II型糖尿病，在身体和心脏重量增加方面的副作用降低。
发明概述此处所述的这类化合物为一类新的PPAR-γ激动剂和部分激动剂。这类化合物为PPARγ核受体的有效配体。这类化合物包括是PPARγ部分激动剂的多种化合物，但是还可包括PPARγ完全激动剂和/或PPARγ拮抗剂。除了PPARγ活性外，某些化合物还可具有PPARα活性。这些化合物可用于治疗和控制高血糖和胰岛素耐受。所述化合物预计可有效用于在人类和其它哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，特别是用于治疗高血糖，用于治疗与NIDDM相关的病症，包括高血脂症、血脂异常、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎症性病症，以及其它PPAR介导的疾病、障碍和病症。
本发明化合物还可用于治疗一种或多种脂类疾病，包括混合型或糖尿病型血脂异常、可表现为LDL-C和/或非-LDL-C增高的单一性高胆固醇血症、高载脂蛋白B血症、高甘油三酯血症、富含甘油三酯的脂蛋白增加以及低的HDL胆固醇浓度。其还可用于治疗或改善动脉粥样硬化、肥胖症、血管再狭窄、炎性疾病、牛皮癣、多囊卵巢综合症，以及其它PPAR介导的疾病、障碍和病症。
本发明涉及式I化合物 及其可药用盐和前药。
在式I化合物中，R1选自(a)-X-芳基-Y-Z，和(b)-X-杂芳基-Y-Z，其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自A的基团取代，其中当R1为-X-杂芳基-Y-Z时，取代基A可位于杂芳基的任何可用位置(亦即碳原子或氮原子)；芳基为苯基或萘基；杂芳基是含有1-4个独立地选自N、O和S(包括-S(O)-和-S(O)2-)的杂原子的单环或稠合二环芳环结构，其中每个环含有5-6个原子；X和Y独立地选自键和-CR5R6-；Z为 Q选自S和O；A选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、-OC1-C4烷基和卤素，其中烷基、烯基和-O-烷基每个任选被1-5个卤素取代；R2为C1-C4烷基，其任选被1-5个卤素取代；R3选自(a)苯并异_唑基；(b)芳基；(c)-C(＝O)芳基；(d)-O芳基，和(e)-S(O)n芳基，其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；R7选自氢、C1-C3烷基和卤素，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；R8选自H和CH3；n为0-2的整数；和p为0-3的整数。
在上述定义和随后定义中，除非另有说明，否则烷基可为直链或支链。
发明详述本发明具有很多实施方案。其提供了式I化合物，包括这些化合物的可药用盐，这些化合物的前药，含有这些化合物和可药用载体的药物组合物。
在式I化合物的优选实施方案中，R8为H。
在多个优选的实施方案中，R1为-X-苯基-YZ。
在多个优选的实施方案中，X和Y各自独立地为键或-CH2-。
在本发明多个优选实施方案中，A选自卤素、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3。
在多个优选的实施方案中，R2为C1-3烷基或-CF3。
在多个优选的实施方案中，R2为-CH3。
在多个优选的实施方案中，R4选自-OCH3、-OCF3、-CH3和-CF3；并且p为1。
在多个优选的化合物中，R3选自(a)3-苯并异_唑基，(b)苯基，(c)-C(＝O)苯基和，(d)-O苯基，其中R3任选被1-2个独立地选自卤素、-OCH3、-OCF3、-CH3和-CF3的取代基取代。
在上述化合物的优选子集中，R1为-X-苯基-YZ或-X-四唑基-YZ，其中苯基任选被1-2个独立地选自A的取代基取代；优选的子集包括其中R1为-X-苯基-YZ的化合物，其中苯基任选被1-2个独立地选自A的取代基取代；X和Y独立地选自键和-CH2-；A选自F、Cl、I、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R2为-CH3；R4选自Cl、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R7选自H、CH3和CF3；R8为H；并且p为0或1，并且更优选1。
在上述化合物许多优选的实施方案中，Q为O，并且X和Y为-CH2-。
在多个其它优选的实施方案中，Q为O，X为-CH2-并且Y为键。
在多个如上所述化合物中，杂芳基为吡啶基、喹啉基、呋喃基、四唑基、异_唑基、_唑基、氮杂_唑基(azoxazolyl)、吡唑基或噻唑基。杂芳基为四唑基的化合物具有所需性质。
特定化合物的结构列于表1和2。表1中特定化合物的合成提供在以下实施例中。表2中化合物通常通过此处公开的方法制成，并可被合成化学领域的专业人员容易的制备。表2化合物的质谱数据还提供于表2后的表2A中。
本发明化合物可在包含所述化合物或其可药用盐与可药用载体的药物组合物中使用。本发明化合物还可在其中式I化合物或其可药用盐是唯一活性组分的药物组合物中使用，或在还包含其它活性组分的药物组合物中使用。
本发明化合物及其可药用盐可用于制备在人或其它哺乳动物患者中治疗II型糖尿病的药物，并可用于制备所述化合物治疗此处所述的其它疾病的药物。
通过给需要治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，上述定义的化合物可用于在哺乳动物患者尤其是人类中治疗或控制以下列出疾病的方法中，以及治疗其它未列出疾病的方法中(1)非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)；(2)高血糖；(3)代谢综合症；(4)肥胖症；(5)高胆固醇血症；(6)高甘油三酯血症；和/或(7)一种或多种脂类紊乱，包括混合或糖尿病性血脂异常、低LDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
所述化合物还可用于在需要这种治疗的人类或其它哺乳动物患者中降低与代谢综合症有关的不利后遗症的危险的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I化合物。
所述化合物还可用于在需要这种治疗或处于动脉粥样硬化或其后遗症危险中的人类或其它哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化、降低动脉粥样硬化发病的危险、延迟动脉粥样硬化的发作、和/或减少动脉粥样硬化后遗症的危险的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I化合物。动脉粥样硬化后遗症包括例如心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等。
通过对需要治疗的患者给药治疗有效量，所述化合物尤其可用于治疗以下疾病(1)II型糖尿病，尤其是由II型糖尿病产生的高血糖；(2)代谢综合症；(3)肥胖症；和(4)高胆固醇血症。
定义“Ac”为乙酰基，其为CH3C(O)-。
“烷基”是指饱和碳链，除非对碳链另有定义，否则其可以是直链的或支链的或其组合。除非对碳链另有定义，否则带有前缀“烷”的其它基团例如烷氧基和烷酰基也可为直链或支链或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链的或支链的或其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚辛基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”指的是含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链的或支链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指单环或二环饱和或部分不饱和碳环，除非另有说明，否则每个环具有3-10个碳原子。该术语还包括与芳基稠合的单环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
亚环烷基是二价环烷烃基团，其中两个连接是在同一碳原子上。例如1，1-二甲基环丙烷的环丙基是亚环丙基。
当用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和亚芳基)是指单环或二环化合物，其中所有环都是芳环并且仅仅含有碳原子。术语“芳基”还可指与环烷基或杂环稠合的芳基。“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指完全或部分饱和的单环或双环体系，其中含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，每一所述环具有3-8个原子。芳基取代基的实例包括苯基和萘基。稠合到环烷基的芳环有茚满基、茚基和四氢萘基。稠合到杂环的芳基的例子有2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基等。杂环的实例包括四氢呋喃、哌嗪和吗啉。优选的芳基为苯基和萘基。通常最优选苯基。
“杂芳基”(和亚杂芳基)指的是含有1-4个选自N、O和S杂原子(包括-SO-和-SO2-)的单环或稠合二环芳香环系，每个环包含5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、氮杂_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异_唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)，呋喃(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基，等等。优选的杂芳基包括吡啶基、喹啉基、呋喃基、四唑基、异_唑基、_唑基、氮杂_唑基、吡唑基和噻唑基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”表示甲基。
在药物组合物中的术语“组合物”意在包括含有活性组分和构成载体的惰性组分的产品，以及直接或间接地通过任何两种或多种组分组合、复合或聚集而得到的任何产品，或通过一种或多种组分的分解而得到的任何产品，或通过一种或多种组分的其它类型反应而得到的任何产品。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制得的任何组合物。
取代基“四唑基”是指2H-四唑-5-基取代基或其互变异构体。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体式I化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体的形式存在。本发明意图包括所有这样的异构形式的化合物。
某些此处所述化合物包含烯属双键，且除非特别说明，意在包括E和Z几何异构体。
某些此处所述的化合物可具有不同的氢连接点，其称为互变异构体。一个实例是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。单一异构体及其混合物都包括在式I化合物范围内。
具有一个或多个不对称中心的式I化合物可通过本领域公知的方法分离成非对映体、对映体等。
或者，可使用具有已知构型的旋光纯的原料和/或试剂，通过立体选择合成来合成对映体和具有手性中心的其它化合物。
盐术语“可药用盐”指的是由可药用无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固态的盐可以以多于一种的晶体结构存在，并且还可以水合物的形式存在。得自可药用无毒有机碱的盐包括下述碱的盐伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N-N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明化合物是碱性的时，可由可药用无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应当理解，在本文中使用时，式I化合物还包括可药用盐。
代谢物-前药其中代谢物本身处于本发明范围内的具有治疗活性的其它化合物的代谢物，也是本发明的化合物。前药是在对患者给药时或者已经对患者给药后转化为本发明化合物的那些化合物，并且也是本发明化合物。
应用本发明化合物是对于各种过氧化物酶体增殖剂激活受体亚型中的一种或多种，特别是PPARγ具有激动、部分激动或拮抗活性的有效配体。这些化合物还是PPARα亚型以及PPARγ亚型的配体或激动剂、部分激动剂或拮抗剂，产生混合PPARα/γ激动作用或主要是PPARα亚型的激动作用。除了它们的其它PPAR活性外，某些化合物(通常较不优选的)还可为PPARδ配体，并且具有PPARδ活性。本发明化合物可用于治疗或控制通过一种或多种单独PPAR亚型(例如γ或α)或PPAR亚型的组合(例如α/γ)的配体介导的疾病、障碍或病症。本发明的一个方面提供了治疗和控制可通过给药PPAR激动剂或部分激动剂，特别是PPARγ激动剂或部分激动剂来介导的疾病，例如II型糖尿病的方法，所述方法通过对需要治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物而进行。本发明化合物可用于治疗或控制多种PPAR介导的疾病和病症，包括但不限于(1)糖尿病并且尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，(2)高血糖，(3)低葡萄糖耐量，(4)胰岛素耐受，(5)肥胖症，(6)脂质疾病(lipid disorder)，(7)血脂异常，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉粥样硬化及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)过敏性肠综合症，(16)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(17)其它炎性病症，(18)胰腺炎，(19)腹部肥胖，(20)神经变性疾病，(21)视网膜病，(22)牛皮癣，(23)代谢性综合症，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，以及其它胰岛素耐受为组成的病症。其还可用于治疗高血压、肿瘤病症、脂肪细胞肿瘤、脂肪细胞癌，例如脂肉瘤，前列腺癌以及其它癌症，包括胃癌、乳腺癌、膀胱癌和结肠癌，血管生成和阿尔茨海默氏病。
本发明化合物可用于在具有损害的葡萄糖耐量和/或处于糖尿病前病症的非糖尿病患者中降低葡萄糖、脂质和胰岛素。
本发明化合物可用于在需要这种治疗的患者中治疗肥胖症，通过向患者给药治疗有效量的式I化合物而实现。
本发明化合物可用于在需要这种治疗的患者中治疗动脉粥样硬化或减少动脉粥样硬化发病的危险，通过向患者给药治疗有效量的式I化合物而实现。
本发明化合物可用于在需要这种治疗的患者中治疗或降低高血糖，通过向患者给药治疗有效量的式I化合物而实现。
本发明化合物可用于治疗骨质疏松。通过在具有骨质疏松症或处于骨质疏松症发病危险中的患者中减慢或停止骨密度损失，本发明化合物可用于治疗骨质疏松症或降低骨质疏松症发病的危险。本发明化合物还可在已经开始失去骨质的患者中逆转骨质损失。
本发明的一个方面提供了用于治疗和控制混合或糖尿病性血脂异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物。所述化合物可单独使用，或有利地和胆固醇生物合成抑制剂一起给药，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、rivastatin、伊伐他汀或ZD-4522。所述化合物还可有利地与其它降脂药物组合使用，例如胆固醇吸收抑制剂(例如植物酯(stanolester)、例如替奎安甾醇苷、例如依泽替米贝的氮杂环丁酮类)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、CETP抑制剂、烟酸、烟酸受体激动剂、胆汁酸螯合剂、微粒甘油三酯转移抑制剂，以及胆汁酸再摄取抑制剂。这些组合治疗还可有效用于治疗或控制一种或多种选自下组的相关病症高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、高LDL和低HDL。
本发明另一方面提供治疗炎性病症(包括炎症性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的方法，所述方法通过向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物而实现。其它可使用本发明治疗的炎症性疾病包括痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、ARDS、牛皮癣、血管炎、局部缺血/再灌注损伤、冻伤，以及相关疾病。
给药和剂量范围可采用任意合适的给药途径来向哺乳动物，尤其是人给药有效量的本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、肠胃外、经眼、肺、经鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。式I化合物优选通过口服给药。
所用的活性组分的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而改变。这种剂量可由本领域技术人员容易地确定。
当用于治疗或控制糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或作为式I化合物适应症的其它疾病时，以约0.01-约100毫克/千克动物体重的日剂量给药本发明化合物通常可得到令人满意的结果，优选作为单次日剂量给药，或将剂量每天分2-6次给药，或以缓释剂型给药。对于大多数哺乳动物包括人类(例如70千克成人)，总的日剂量约为0.1毫克-约1000毫克，优选为约0.5毫克-约350毫克，并且通常为约1毫克-约50毫克。对于特别有效的化合物，成人的剂量可以低至0.1毫克。对于70千克成人，日剂量的实例为0.1毫克、0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、350毫克和500毫克。日剂量方案可在该范围内调整，或者甚至可在该范围外以提供最佳治疗反应。
口服给药通常使用片剂来进行。片剂(其可每天给药一次，或者每天给药一次以上，例如每天二次、三次、四次或四次以上(很少))中剂量的实例为0.1毫克、0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、350毫克和500毫克。其它口服剂型(胶囊剂或悬浮剂)也可以类似剂量使用。
药物组合物本发明的另一方面提供了包含式I化合物和可药用载体的药物组合物。本发明药物组合物包含作为活性组分的式I化合物或其可药用盐，以及可药用载体和任选其它治疗组分。术语“可药用盐”指的是可药用无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)的盐。如果给药前药的话，药物组合物还包括前药或其可药用盐。
组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经眼(眼睛)、肺(经鼻或颊吸入)或经鼻给药的组合物，在任何给定情形下，最适合的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度以及活性组分的性质。它们可方便的以单位剂型提供，并且可通过制药领域所公知的任何方法制得。通常，优选适于口服给药的组合物。
在实际应用中，可根据常规药物混合技术将式I化合物作为活性组分与药物载体充分混合。根据给药例如口服或肠胃外给药(包括静脉内)所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型组合物时，可采用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，药物介质例如为水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于口服固体制剂例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂，载体例如为淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，固体口服制剂相对于液体口服制剂是优选的。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，其中使用了固体药物载体。如果需要的话，片剂可通过标准水或非水技术包衣。这种组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以改变，并且可以方便地为单位剂型重量的约2-约60％。活性化合物在这样的治疗用组合物中的量是能获得有效剂量的量。活性化合物还可鼻内给药，例如作为液体滴剂或喷雾剂给药。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料以外，其还可含有液体载体例如脂肪油。
可提供多种其它材料来作为包衣或者用于改变单位剂型的物理形式。例如，片剂可使用虫胶、糖或二者一起包衣。除了活性组分以外，糖浆或酏剂可含有蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂，染料或调味剂例如樱桃或橙香料。
式I化合物还可肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制得。分散剂还可在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制得。在常规储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂来防止微生物生长。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须无菌，并且其流动性必须达到易于注射的程度。其在生产和储存条件下必须稳定，并且防止受到微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂，或为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
联合治疗式I化合物可以与也可用于治疗或改善式I化合物对其有用的疾病或病症的其它药物联合使用。这样的其它药物可通过其常用的给药途径以其常用量与式I化合物同时或顺序给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，在一个单位剂型中含有这种其它药物和式I化合物的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还包括其中式I化合物与一种或多种其它药物以不同重叠时间表给药的治疗。还涉及当与一种或多种其它活性组分联合使用时，本发明化合物与其它活性组分可以以低于各自单独使用时的剂量的剂量使用。因此，本发明药物组合物包括除了式I化合物以外还含有一种或多种其它活性组分的那些。
可以与本发明式I化合物一起给药并且或者单独给药或者在同一药物组合物中给药的其它活性组分的实例包括但不限于(a)其它PPARγ激动剂和部分激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、萘格列酮等)，以及不具有格列酮结构的PPARγ激动剂和部分激动剂，例如T-131；(b)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如LAF-237、MK-0431和NN-7201；(e)胰岛素或胰岛素类似物；
(f)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪，或相关材料；(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；(h)可改善患者脂类曲线的药剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、ZD-4522以及其它他汀类药物)，(ii)胆汁酸螯合剂(消胆胺、降脂树脂II号和交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)烟酸受体激动剂，(v)PPARα激动剂，例如非诺贝特酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，(vii)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布，(viii)CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)，和(ix)酚类抗氧化剂，例如丙丁酚；(i)PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297、莫格他唑(muraglitazar)、tesaglitazar、naveglitazar(LY-818)、TAK-559、LY-929等等；(j)PPARδ激动剂，例如GW501516和WO97/28149中公开的化合物；(k)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻素受体1(CB-I)拮抗剂/反相激动剂，以及β3肾上腺素能受体激动剂；(l)回肠胆汁酸转运抑制剂；(m)炎症性疾病中使用的药剂，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶以及环氧合酶2选择性抑制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1；(p)GIP-1和(q)GLP-1类似物，例如艾塞那肽(exenatide)和exendins。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，还包括与两种或更多其它活性化合物的联合。非限制性实例包括式I化合物与两种或多种选自下组的化合物的组合双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-IB抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物。
通过向需要这种治疗的患者中与HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药治疗有效量的权利要求1中化合物，本发明化合物(即，式I化合物)可用于治疗一种或多种选自下组的疾病和病症高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常。他汀类药物为这种组合治疗学中优选使用的HMG-CoA还原酶抑制剂。优选的他汀类包括洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、依伐他汀、ZD-4522，rivastatin和罗苏伐他汀。这些组合治疗对于治疗动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化发病的危险特别有利。
生物测定A)PPAR结合测试为了制备重组人PPARγ、PPARδ和PPARα，将人PPARγ2、人PPARδ和人PPARα作为gst-融合蛋白在大肠杆菌中表达。将PPARγ2的全长人cDNA亚克隆到pGEX-2T表达载体(Pharmacia)内。将PPARδ和PPARα的全长人cDNA亚克隆到pGEX-KT表达载体(Pharmacia)内。将含有各自质粒的大肠杆菌繁殖、诱导并通过离心收获。将再悬浮的颗粒在French压碎机中打碎，通过12000×克离心来除去碎屑。通过在谷胱苷肽琼脂糖上的亲和色谱来纯化重组的人PPAR受体。施加到柱上并洗涤一次后，用谷胱苷肽洗脱受体。加入甘油(10％)以稳定受体，并将等份试样在-80℃贮存。
为了与PPARγ结合，按照Berger等人(Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)and PPARδligands producedistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725)所述，将等份试样的受体在含有0.1％脱脂干牛奶和10nM[3H2]AD5075(21Ci/mmol)±受试化合物的TBGM(10mM Tris，pH7.2，1mMEDTA，10％甘油，7微升/100毫升β-巯基乙醇，10mM钼酸纳，1mM二硫苏糖醇，5微克/毫升抑肽酶，2微克/毫升亮抑蛋白肽酶，2微克/毫升苯甲酰胺和0.5mM PMSF)中培养。将测定物以150微升的最终体积于4℃培养约16小时。通过与100微升葡聚糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约10分钟来除去未结合的配体。以3000rpm于4℃离心10分钟后，将50微升上清液级份在Topcount中计数。
为了与PPARδ结合，按照Berger等人(Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)and PPARδligands producedistinct biological effects.J.Biol. Chem.(1999)，2746718-6725)，将等份试样的受体在含有0.1％脱脂干牛奶和10nM[3H2]L-783483(17Ci/mmol)±受试化合物的TBGM(10mMTris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7微升/100毫升β-巯基乙醇，10mM钼酸纳，1mM二硫苏糖醇，5微克/毫升抑肽酶，2微克/毫升亮抑蛋白肽酶，2微克/毫升苯甲酰胺和0.5mM PMSF)中培养(L-783483为3-氯-4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]-异_唑氧基)丙硫基)苯基乙酸，WO97/28137中的实施例20)。将测定物以150微升的最终体积于4℃培养约16小时。通过与100微升葡聚糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约10分钟来除去未结合的配体。以3000rpm于4℃离心10分钟后，将50微升上清液级份在Topcount中计数。
为了与PPARα结合，将等份试样的受体在含有0.1％脱脂干牛奶和5.0nM[3H2]L-797773(34Ci/mmol)±受试化合物的TEGM(10mMTris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7微升/100毫升β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，1mM二硫苏糖醇，5微克/毫升抑肽酶，2微克/毫升亮抑蛋白肽酶，2微克/毫升苯甲酰胺和0.5mM PMSF)中培养(L-797773为(3-4-(3-苯基-7-丙基-6-苯并[4，5]-异_唑氧基)丁氧基)苯基乙酸，WO97/28137中的实施例62)。将测定物以150微升的最终体积于4℃培养约16小时。通过与100微升葡聚糖/明胶包被的木炭一起在冰上培养约10分钟来除去未结合的配体。以3000rpm于4℃离心10分钟后，将50微升上清液级份在Topcount中计数。
B)Gal-4 hPPAR反式激活测定嵌合受体表达构建物，pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4、是通过将酵母GAL4转录因子DBD分别插到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配体结合域(LBD)相邻处而制备的。报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc是通过插入5份拷贝的疱疹病毒最小胸苷激酶启动因子和荧光素酶报道基因的上游GAL4反应元素而制备的。pCMV-lacZ含有在巨细胞病毒启动子调控下的半乳糖Z基因。在37℃于湿润的10％CO2气氛下，在含有10％木炭剥离的胎牛血清(Gemini Bio-Products，Galabasas，CA)、非必须氨基酸、100单位/毫升青霉素G和100毫克/毫升硫酸链霉素的高葡萄糖Dulbecco的改良的Eagle培养基(DMEM)中，将COS-1细胞以12×10-3个细胞/孔的量接种到96孔细胞培养板中。24小时后，根据生产商的说明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简言之，对于每个孔，转染混合物含有0.48微升Lipofectamine、0.00075微克pcDNA3-PPAR/GAL4表达载体、0.045微克pUAS(5×)-tk-luc报道基因载体和0.0002微克pCMV-lacZ作为反式激活能力的内部对照。在37℃于湿润的10％CO2气氛下，将细胞在转染混合物中培养5小时。然后将细胞在含有5％木炭剥离的胎牛血清、非必须氨基酸、100单位/毫升青霉素G和100毫克/毫升硫酸链霉素±浓度不断增加的受试化合物的新鲜高葡萄糖DMEM中培养约48小时。因为化合物在DMSO中溶解，所以将对照细胞与相同浓度的DMSO一起培养；最终的DMSO浓度≤0.1％，表明该浓度不影响反式激活活性。根据生产商的说明，使用报道基因裂解缓冲液(Reporter Lysis Buffer)(Promega，Madison，WI)产生细胞溶胞产物。在ML3000光度计(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)中，使用荧光素酶测定缓冲液(Luciferase Assay Buffer)(Promega，Madison，WI)测定细胞提取物中的荧光素酶活性。使用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)测定β-D-吡喃半乳糖苷酶活性。
通过将最大反式激活活性与完全PPAR激动剂例如罗格列酮进行比较来确定激动作用。通常情况下，如果反式激活的最大刺激小于所观测到的完全激动剂的作用的50％，则将该化合物指定为部分激动剂。如果反式激活的最大刺激大于所观测到的完全激动剂的作用的50％，则将该化合物指定为完全激动剂。本发明化合物通常具有1nM-3000nM的EC50值。
C)体内研究将雄性db/db小鼠(10-11周龄的C57B1/KFJ，Jackson Labs，BarHarbor，ME)以5只/笼饲养，并让其随意得到磨碎的Purina啮齿动物食物和水。将动物及其食物每两天称重一次，每天通过管饲法给药指定量的载体(0.5％羧甲基纤维素)±受试化合物。在试验期间，以3-5天的间隔通过尾部取血来获得血液，由此测定血浆葡萄糖和甘油三酯浓度。葡萄糖和甘油三酯测定是在Boehringer MannheimHitaehi 911自动分析仪(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用用标准盐水进行稀释的肝素化血浆(1∶6体积/体积)进行的。瘦的动物是以类似方式保持的年龄匹配的杂合小鼠。
实施例提供以下实施例来举例说明本发明，不应解释为以任何方式限制本发明。本发明的范围由权利要求书限定。
特定化合物在表1中列出，这些表紧接下面的实施例提供。
表1中的所有化合物通过串联高压液相色谱-质谱(LC-MS)和/或质子NMR分析。LC-MS样品使用偶合到Waters Micromass ZQ质谱仪的Agilent 1100系列高压液相色谱仪分析。使用的柱为WatersXterra并且化合物使用梯度洗脱程序(10％B至100％B，在4.5分钟内)以2.5毫升/分钟的流速洗脱。溶剂A含有0.06％三氟乙酸的水；溶剂B含有0.05％三氟乙酸的乙腈。保留时间以分钟为单位给出。
方法AXTerra MS-C18，4.5×50毫米，4.5分钟内的10-100％B，流速2.5毫升/分钟。
方法BXTerra C18，3×50毫米，3.75分钟内的10-98％，然后是98％1分钟流速1毫升/分钟。
制造本发明化合物和合成中间体的一般和特殊方法概括在方案1-9。医学和/或合成有机化学领域的技术人员可通过改变此处公开的制备特定化合物的方法而容易地制备此处主张的其它化合物。
吲哚中间体的合成R3为苯甲酰基的吲哚中间体的合成方案1
吲哚3的合成，方案11-(3-羟基)苯基-2-甲基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-三氟甲氧基吲哚(3)步骤11-(3-甲氧基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(1)2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(645毫克，3.0毫摩尔)、3-溴苯甲醚(0.456毫升，3.6毫摩尔)、叔丁醇钠(404毫克，4.2毫摩尔)、三(二亚苄基)二钯(206毫克，0.225毫摩尔)和2-二叔丁基膦基联苯(201毫克，0.675毫摩尔)在甲苯中在80℃搅拌，并通过TLC(3/1己烷/二氯甲烷)或反相HPLC监测直到完全反应。然后将该反应混合物冷却，经由硅藻土过滤，将滤液蒸发，获得粗分离物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(d，Ph，1H)，7.48(t，Ph，1H)，7.05(dd，Ph，1H)，7.02(m，Ph，2H)，6.95(dd，ph，1H)，6.89(t，Ph，1H)，6.42(s，Ph，1H)，3.88(s，OCH3，3H)，2.33(s，2-CH3，3H)。
步骤21-(3-羟基)苯基-2-甲基-6-三氟甲氧基吲哚(2)在0℃将460毫克(1.43毫摩尔)(1)溶解在7毫升二氯甲烷中。加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1.0N，2.86毫升)，移去冷却浴，将该反应在室温搅拌过夜。然后用冰将该反应淬灭30分钟并分配。用水洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。滤出干燥剂后蒸发滤液，通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)，7.00(d，Ph，1H)，6.98(s，Ph，1H)，6.95(dd，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.82(t，Ph，1H)，6.39(s，Ph，1H)，5.03(s，OH，1H)，2.31(s，2-CH3，3H)。
步骤31-(3-羟基)苯基-2-甲基-3-(4-甲氧基)苯甲酰基-6-三氟甲氧基吲哚(3)将242毫克(0.788毫摩尔)(2)溶解在二氯甲烷(4毫升)中并冷却到-20℃。缓慢(约1-2分钟)加入二乙基氯化铝的甲苯溶液(1.8M，1.23毫升)并搅拌5-15分钟。然后加入4-甲氧基苯甲酰氯(377毫克，2.21毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)的溶液，搅拌过夜同时缓慢达到室温。滴加pH7.0缓冲液直至气体释放停止，然后分层。将水层用二氯甲烷再萃取两次，然后将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。然后将粗分离物溶解在甲醇(5毫升)中，加入氢氧化钠溶液(1.0M，1.6毫升)。通过TLC监测二酰基吲哚的消失，然后用盐酸(1.0M，1.6毫升)中和。然后将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥、过滤、蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，Ph，2H)，7.46(d，Ph，1H)，7.42(t，Ph，1H)，7.06(dd，Ph，1H)，6.98(m，Ph，3H)，6.95(s，ph，1H)，6.92(dd，Ph，1H)，6.86(t，Ph，1H)，6.38(s，OH，1H)，3.91(s，OCH3，3H)，2.35(s，2-CH3，3H)。
方案2
吲哚5的合成，方案2 酮2氯丙酮的悬浮液(6.00克，65毫摩尔)，其在使用前通过碱性氧化铝过滤，酚1(10.00克，65毫摩尔)和碳酸钾(8.96克，65毫摩尔)在室温下在氮气保护气氛下在DMF中搅拌1小时。然后将反应用乙酸乙酯/水稀释并分层。水层用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取(3×)。然后将有机层用水(2×)和盐水(1×)洗涤，通过硫酸钠干燥、过滤并蒸发以得到粉红色固体。1R-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.14(t，1H)，7.53(t，1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，3.78(s，2H)，2.35 (s，3H)。
酮3在氮气保护下将酮2(1.84克，8.75毫摩尔)和4-三氟甲氧基苯肼盐酸盐(2.00克，4.76毫摩尔)在乙酸(40毫升，0.22M)中在100℃搅拌1小时，以得到4-和6-三氟甲氧基吲哚1∶2的混合物(所需6-取代的吲哚通过TLC略微更少极化)。将反应冷却至室温，在减压下除去乙酸并将残余物用乙酸乙酯稀释并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。有机层使用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，柱色谱(己烷/乙酸乙酯/1％乙酸，6∶1)后以黄色油得到3。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.43(brs，1H)，8.16(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.23(t，1H)，7.14(t，1H)，7.03(d，1H)，6.74(d，1H)，2.54(s，3H)。
3-H吲哚4吲哚3(0.29克，0.78毫摩尔)和硫代水杨酸(0.12克，0.78毫摩尔)在三氟乙酸(3毫升，0.26M)的溶液在氮气保护下在50℃加热2小时。然后将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠(2×)和盐水(1×)洗涤。有机层使用硫酸钠干燥、过滤并蒸发以得到褐色固体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01(brs，1H)，7.49(d，1H)，7.17(s，1H)，6.99(d，1H)，6.26(s，1H)，2.46(s，3H)。
3-酰基吲哚5将氯化锌(0.23克，1.66毫摩尔)和溴化乙基镁(0.29毫升3M乙醚溶液，0.87毫摩尔)加入到吲哚4(0.16克，0.74毫摩尔)在二氯甲烷的溶液中。所得混合物在氮气保护下在室温搅拌1小时。然后加入4-氯苯甲酰氯(0.21克，1.18毫摩尔)并继续搅拌1小时。最后加入氯化铝(0.053克，0.39毫摩尔)并将所得混合物搅拌3小时。然后反应用氯化铵(aq)淬灭、用二氯甲烷稀释、用1N氢氧化钠(1×)和盐水(3×)洗涤。有机层使用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，柱色谱(己烷/乙酸乙酯，4∶1)后得到淡黄色油。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.54(brs，1H)，7.73(d，2H)，7.48(d，2H)，7.40(d，1H)，7.24(s，1H)，7.02(d，1H)，2.60(s，3H)。
R3为苯氧基的吲哚中间体的合成R3为苯氧基或硫代苯氧基的化合物可由在3-位具有苯氧基或硫代苯氧基的吲哚中间体制备。这种中间体的合成如以下方案所示，随后详细说明合成步骤。本领域熟练技术人员可通过类似的合成策略和容易得到的材料合成表1中R3为苯氧基或硫代苯氧基的其它化合物。
方案3
方案3中3-(4-氯苯氧基)-5-三氟甲氧基吲哚产物的合成 在室温下向4-氯酚(15.36克)在DMF(150毫升)的溶液中加入Cs2CO3(64.4克)。15分钟后，通过注射器加入氯丙酮(14.8毫升)。反应混合物搅拌3小时，然后在水和醚之间分配。有机层先后用水、1N氢氧化钠水溶液(2×)和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。高真空蒸馏以略微黄色的油得到产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(d，2H)，6.83(d，2H)，4.54(s，2H)，2.29(s，3H)。
上述得到的酮(12.89克)和3-三氟甲氧基苯肼(12.22克)溶于苯(50毫升)。所得反应混合物在60℃加热45分钟，冷却至室温，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到苯腙，其无须进一步纯化可立即使用。
在室温下，向上述得到的腙(23克)在二氯甲烷(200毫升)的溶液中加入PCl3(11毫升)。在加入水(3毫升)之前将反应在室温下搅拌24小时，并将反应另外强力搅拌15分钟。通过冰水浴冷却至0℃后，通过加入5N氢氧化钠水溶液将反应中和至pH7。真空除去大部分溶剂。残余物在水和醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅、乙酸乙酯/己烷25/1)纯化，与4-三氟甲氧基吲哚异构体一起得到所需产物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(s，宽，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，2.35(s，3H)。
R3为苯并异_唑吲哚的中间体的合成R3为苯并异_唑的吲哚中间体化合物的合成如以下方案4所示。随后在方案4后详细说明该方法。R3为苯并异_唑的吲哚中间体化合物列于表1中。合成有机化学领域的熟练技术人员可使用此处公开的方法和策略得到这些化合物。
方案4
6-甲氧基-3-[2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-1，2-苯并异_唑(11) 步骤12-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2) 在室温下，向4-甲氧基水杨酸甲酯(2.0克，11毫摩尔)在DMF(20毫升)的溶液加入Cs2CO3(1.3eq，4.7克)和烯丙基溴(1.3eq，1.23毫升)。2小时后反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(3×)、盐水(1×)洗涤。有机层通过硫酸钠干燥并浓缩，以淡黄色油得到产物。无须进一步纯化使用产品。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.08(m，1H)，5.55(d，1H)，5.33(d，1H)，4.63(d，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。
步骤22-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸(3)
向2(2.5克，11毫摩尔)在甲醇(30毫升)的溶液中加入氢氧化钾(1eq，630毫克)。在加入更多氢氧化钾(630毫克)之前将反应加热到50℃12小时。12小时后将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并浓缩。以灰白色固体分离产物并无须进一步纯化使用。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(d，1H)，6.60(m，2H)，6.08(m，1H)，5.49(d，1H)，5.30(d，1H)，4.68(d，2H)，3.84(s，3H)。
步骤3[2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基][2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮(6) 在环境温度下，向4(6.34克，29毫摩尔)和氯化锌(2.1eq，8.3克)在二氯甲烷(220毫升)的浆状物中加入EtMgBr(醚中3.0M)。在单独的烧瓶中，将草酰氯(1.3eq，3.3毫升)加入到3(1.1eq，6.8克)在二氯甲烷(200毫升)的溶液中。1小时后，通过导管将新形成的酰基氯(5)溶液加入到吲哚中。反应搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵溶液淬灭反应。分层，然后将有机层用氯化铵(2×)和碳酸氢钠(2×)洗涤。有机层通过硫酸钠干燥，然后通过硅胶垫过滤，用2∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液以得到红色固体，其与甲醇(50-100毫升)一起研磨。浓缩母液并重复步骤。产物以有色固体分离。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48(bs，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.16(s，1H)，6.97(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(d，1H)，5.67(m，1H)，5.03(d，1H)，5.00(s，1H)，4.40(d，2H)，3.89(s，3H)，2.54(s，3H)。
步骤4[2-(烯丙氧基)-4-甲氧基苯基][2-甲基-1-[4-甲基苯基]磺酰基]-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮(7) 向6(8.0克，20毫摩尔)在DMF(200毫升)的溶液中加入NaH(1.5eq)。在加入TsCl(1.5eq，5.6克)之前将混合物搅拌15分钟。1小时后将混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。有机层用氯化铵(2×)、碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱纯化，以粘性黄色油得到产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.75(d，2H)，7.58(d，1H)，7.29(d，2H)，7.24(d，1H)，7.05(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.41(m，1H)，4.91(m，2H)，4.20(d，2H)，3.89(s，3H)，2.70(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤5(2-羟基-4-甲氧基苯基)[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮(8)
向7(9.0克，16毫摩尔)、二甲基环己二酮(1.5eq，3.4克)和Pd(PPH3)4(5摩尔％，930毫克)在DMF(160毫升)内的溶液中加入二异丙基乙胺(1.5eq，4.2毫升)。30分钟后，反应混合物用DCM稀释，用0.05M盐酸(3×)、碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，然后经由硅胶垫过滤以除去剩余的钯。产物经由用14％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱纯化，得到了含有约10烯丙基化二甲基环己二酮的无定形黄色固体的产物。该产物不用进一步纯化而直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.32(d，1H)，7.30(m，3H)，7.14(d，1H)，6.52(d，1H)，6.37(dd，1H)，3.89(s，3H)，2.63(s，3H)，2.42(s，3H)。
步骤6(2-羟基-4-甲氧基苯基)[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]甲酮肟( 9) 将8(16毫摩尔)、羟基胺盐酸盐(10eq，11.2克)和吡啶(270毫升)的溶液在80℃加热24小时。另外加入羟基胺(3克)并将温度升高至90℃。LC分析证实原料消耗完毕后，将该反应冷却并通过旋转蒸发除去吡啶。将残余物溶解在DCM中并用水和1M盐酸洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，通过用20％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.4洗脱的快速色谱纯化该反应混合物。以白色泡沫分离出产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.71(d，2H)，7.45(bs，1H)，7.27(d，2H)，7.09(m，2H)，6.56(m，2H)，6.23(dd，1H)，3.79(s，3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)。
步骤76-甲氧基-3-[2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-1，2-苯并异_唑(10) 向9(3.8克，7.1毫摩尔)和乙酸钠(3eq，1.8克)在DMF(120毫升)的溶液中加入Ac2O(3eq，2毫升)。将该反应在110℃加热4小时，之后通过LC分析检测没有原料。将该反应冷却并用DCM稀释。将该溶液用氯化铵、盐水和碳酸氢钠洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱纯化残余物，以白色泡沫得到产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.77(d，2H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，2H)，7.15(d，1H)，7.09(d，1H)，6.94(dd，1H)，3.92(s，3H)，2.74(s，3H)，2.39(s，3H)。
步骤86-甲氧基-3-[2-甲基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-1，2-苯并异_唑(11) 将碳酸钾(3eq)和10(2.5克，4.8毫摩尔)在含水甲醇中加热回流2小时，这时原料已经消耗完毕。将该反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱纯化残余物，以浅绿色固体得到产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(bs，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(s，1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，1H)，3.93(s，3H)，2.63(s，3H)。
R3为苯基的吲哚中间体的合成R3为苯基的吲哚中间体的合成方法如下所示。本发明R3为苯基的化合物显示在表1中。使用此处公开的方法和策略、容易得到的材料和合成有机化学领域熟练技术人员公知的方法，合成表1中R3为苯基的化合物。这些原料和方法对于合成有机化学领域的技术人员显而易见。
将4-甲氧基苯基丙酮(1.12克)和3-三氟甲氧基苯肼(0.96克)溶解在苯(20毫升)中。将该反应混合物在60℃加热45分钟，冷却至室温，用硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩以得到苯腙，其无须进一步纯化直接使用。
在室温，向上面得到的腙(2.0克)在二氯甲烷(100毫升)的溶液中加入PCl3(0.76毫升)。将该反应在室温搅拌24小时。通过冰水浴冷却至0℃后，通过加入5N氢氧化钠水溶液将该反应中和至pH7。真空除去大部分溶剂。将残余物在乙醚和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用快速色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷25/1)纯化，得到了6-三氟甲氧基产物A(1.0克)与相应的4-三氟甲氧基吲哚异构体B(0.5克)。
异构体A1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01(s，宽，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.49(s，3H)。
异构体B1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(s，宽，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.1(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(重叠信号，3H)，3.87(s，3H)，2.39(s，3H)。
方案5 方案6
方案7
方案8 实施例1(参见方案5)步骤1中间体4的制备 向2-羟乙酰胺(14克，186毫摩尔)和碳酸二乙酯(27.1毫升，224毫摩尔)在甲醇(200毫升)的溶液中加入叔丁醇钾(20.8克，186毫摩尔)。反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。真空除去溶剂。将残余物溶于盐水，用2N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以白色固体得到8.0克_唑烷二酮。
向如上得到的_唑烷二酮(4.6克，45毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入TrCl(12.6克，45毫摩尔)和Et3N(6.3毫升，45毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到N-三苯甲基OZD产物。
在-78℃，向如上得到的N-三苯甲基OZD(2.53克，7.37毫摩尔)在THF(50毫升)的溶液中加入LiHMDS(THF中1.0N，8.85毫升，8.85毫摩尔)和HMPA(1.55毫升，8.85毫摩尔)。在-78℃10分钟后加入二溴二甲苯。反应搅拌30分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭，然后在水和醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.5-7.0(重叠信号，19H)，4.90(t，J＝4.5Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.36(dd，J＝4.5，l4.5Hz，1H)，3.18(dd，J＝4.5，14.5Hz，1H)。
步骤2OZD7的制备 在室温下，向根据方案3制备的吲哚5(200毫克，0.58毫摩尔)在DMF(5毫升)的溶液中加入溴化物4(305毫克，0.58毫摩尔)和Cs2CO3(284毫克，0.87毫摩尔)。反应搅拌5小时，然后在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到偶合产物。
向上述得到的产品在二氯甲烷(10毫升)的溶液加入三氟乙酸(2毫升)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后真空蒸干。残余物通过快速色谱纯化以得到7。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(s，宽，1H)，7.30-7.24(重叠信号，4H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.96-6.92(重叠信号，4H)，5.29(s，2H)，5.08(t，J＝4.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝4.3，14.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝4.3，14.5Hz，1H)，2.27(s，3H)。
实施例2(参见方案6)步骤1中间体13的制备 在50℃向硫酸氢钠(10.7克，103毫摩尔)在水(150毫升)的溶液中加入醛8(19.3克，86毫摩尔)。反应在50℃搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。加入Et2O(100毫升)，然后加入NaCN(4.66克)在水(100毫升)中的悬浮液。在0℃2小时后分层。水层用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以油状物得到氰醇产品。
在0℃，向上述得到产品(10克)在甲酸(30毫升)的溶液中缓慢加入浓盐酸(30毫升)。反应在0℃搅拌2小时，倒在碎冰上，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机层用水、1.0N氢氧化钠水溶液(3×)、盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以白色固体得到酰胺。
向上述得到的酰胺(5.3克，32毫摩尔)在叔丁醇(85毫升)的溶液中加入叔丁醇钾(7.18克，64毫摩尔)和碳酸二甲酯(5.4毫升，64毫摩尔)。反应混合物回流4小时，冷却至室温，用盐酸(1.0N，65毫升)酸化，在水和二氯甲烷之间分配。合并的有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物从Et2O/己烷中结晶，以白色固体得到OZD产物。
向上述得到的OZD(0.96克，5.02毫摩尔)在四氯化碳(30毫升)的溶液中加入NBS(0.89克，5.02毫摩尔)和催化量的AIBN。反应回流整夜，冷却至室温，过滤并真空浓缩。色谱纯化得到苄基溴化物产物13。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(s，宽，1H)，7.6-7.4(重叠信号，4H)，5.85(s，1H)，4.54(s，2H)。
步骤2OZD15的制备 在室温下，向吲哚14(其为方案2中化合物，45毫克，0.127毫摩尔)在DMF(5毫升)的溶液中加入溴化物13(65毫克，0.127毫摩尔)和Cs2CO3(85毫克，0.26毫摩尔)。反应搅拌5小时，在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱纯化以得到偶合产物15。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(s，宽，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(重叠信号，3H)，7.24(s，1H)，7.13(s，1H)，7.02(重叠信号，2H)，5.80(s，1H)，5.43(s，2H)，2.54(s，3H)。
实施例3(参见方案7)步骤1(R)-二醇18的制备 在室温下，向甲基三苯基溴化膦(33.2克，92.9毫摩尔)在乙醚(200毫升)的悬浮液中缓慢加入正丁基锂(己烷中2.5M，37毫升)。在加入酮16(12毫升，90毫摩尔)之前将所得黄色溶液搅拌30分钟。反应在室温下搅拌整夜。通过过滤除去沉淀。真空除去溶剂。通过快速色谱纯化得到烯烃产物。
在0℃，向AD-混合物-β(7克)在水/叔丁醇(25毫升/25毫升)的悬浮液中加入上述得到的烯烃(0.66克，5毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌整夜。加入亚硫酸钠(7.5克)。室温下1小时后，混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到(R)-二醇18。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(重叠信号，2H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，3.82(d，J＝11.2Hz)，3.66(d，J＝11.2Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.40(s，3H)，1.55(s，3H)。
步骤2手性OZD前体21的制备 向二醇18(0.7克)在水(50毫升)的溶液中加入碳酸氢钠(0.4克)和10％Pd/C(0.7克)。空气经由气体分布器在70℃鼓泡通过反应混合物整夜。反应冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。滤液使用含水硫酸(1.0N)酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到酸。
向上述得到的酸(0.66克)在醚(15毫升)的溶液中加入CH2N2在醚中的溶液，直到黄色不消褪。真空除去溶剂以得到甲酯。
向上述得到的甲酯(700毫克)在乙醇(10毫升)的溶液中加入脲(316毫克)和乙醇钠在乙醇中的溶液(21重量％，2.25毫升)。将反应回流整夜，冷却至室温，然后在1.0N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化以得到所述产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(s，宽，1H)，7.4-7.2(重叠信号，4H)，2.40(s，3H)，1.96(s，3H)。
步骤3中间体23的制备 向OZD21(0.60克，2.92毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入TrCl(1.25克，4.5毫摩尔)和Et3N(0.63毫升，4.5毫摩尔)。在室温下3小时后，反应混合物在水和醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到产物。
向上述得到的三苯甲基保护的OZD(1.2克，2,68毫摩尔)在四氯化碳(30毫升)的溶液中加入NBS(0.47克，2.68毫摩尔)和催化量的AIBN。反应回流整夜，冷却至室温，过滤并真空浓缩。通过色谱纯化得到苄基溴化物产物23。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.6-7.2(重叠信号，19H)，4.52(s，2H)，1.77(s，3H)。
步骤4手性OZD25的制备 在室温下，向吲哚14(其为方案2中化合物5，90毫克，0.25毫摩尔)在DMF(10毫升)的溶液中加入溴化物23(130毫克，0.25毫摩尔)和Cs2CO3(170毫克，0.52毫摩尔)。反应搅拌5小时，然后在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到偶合产物。
将上述得到的产物溶于三氟乙酸(3.5毫升)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后真空蒸干。残余物通过快速色谱纯化以得到25。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(s，宽，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.39(重叠信号，2H)，7.12(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8 Hz，1H)，5.42(s，2H)，2.55(s，1H)，1-92(s，3H)。
实施例4(参见方案8)步骤1.中间体27的制备 根据文献中方法制备环状二缩酮26。在-78℃，向26(3克，16.85毫摩尔)在THF(30毫升)的溶液中加入LiHMDS(THF中1.0M，17.7毫升)。10分钟后，在-78℃，由此形成的烯醇盐溶液经由导管转移到Mel(3.15毫升，50.6毫摩尔)在THF(50毫升)的溶液中。将反应在3小时内缓慢加热到0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到甲基化产物。
在-78℃，向上述产物(1.0克，5.21毫摩尔)在THF(30毫升)的溶液中加入LiHMDS(THF中1.0M，5.7毫升)。10分钟后加入苄基溴(2.0克)。将反应在3小时内缓慢加热到0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到产物27。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.3-7.2(重叠信号，4H)，4.47(s，2H)，3.41(s，3H)，3.28(s+s+d，7H)，2.89(d，J＝13.0Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)。
步骤2中间体29的制备 向27(1.0克)在甲醇(25毫升)的溶液加入TMSCl(2.5毫升)。反应回流整夜。冷却到室温后，真空除去溶剂以得到甲酯。
上述得到的甲酯(0.69克)溶于甲醇(20毫升)中。在0℃，氨流鼓泡通过20分钟。密封反应烧瓶并加热到室温。72小时后除去溶剂以得到酰胺29。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.56(s，宽，1H)，5.44(s，宽，1H)，4.47(s，2H)，3.43(s，3H)，3.33(d，J＝13.5Hz，1H)，2.88(d，J＝13.5Hz，1H)，1.50(s，3H)。
步骤3中间体32的制备 向酰胺29(78毫克)在碳酸二甲酯(8毫升)的溶液中加入NaH(25毫克)和羰二咪唑(160毫克)。反应混合物在40℃搅拌整夜，然后在Et2O和1.0N盐酸之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到OZD产物。
在-78℃，向上述产物在二氯甲烷(5毫升)的溶液中加入BBr3(0.5毫升)。将反应加热到室温。45分钟后，反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到苄基溴化物产物。
向上述得到的产物(80毫克)在二氯甲烷(3毫升)的溶液中加入TrCl(75毫克)和Et3N(38微升)。室温下45分钟后，反应混合物在水和醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到中间体32。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(m，9H)，7.01(m，6H)，4.57(d，J＝10.5Hz，1H)，4.55(d，J＝10.6Hz，1H)，3.17(s，2H)，1.50(s，3H)。
步骤4手性OZD33的制备 在室温下，向吲哚14(其为方案2化合物5，19毫克)在DMF(1.0毫升)的溶液中加入溴化物32(29毫克)和Cs2CO3(35毫克)。反应搅拌5小时，然后在水和乙醚之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备薄层色谱板纯化以得到偶合产物。
上述得到的产物溶于三氟乙酸(2毫升)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后真空蒸干。残余物通过快速色谱纯化以得到33。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，宽，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d+d，2H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.48(d，J＝16.9Hz，1H)，5.25(d，J＝16.9Hz，1H)，3.10(d，J＝14.2Hz，1H)，2.98(d，J＝14.2Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.60(s，3H)。
方案9 实施例5(参见方案9)步骤1中间体35的制备 根据文献中方法制备环状二缩酮34。在-78℃，向34(1.77克，9.3毫摩尔)在THF(20毫升)的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的1M溶液(9.3毫升)。10分钟后，一次性加入碘甲烷(0.58毫升，9.3毫摩尔)。混合物在2小时内缓慢加热到0℃。然后将其冷却到-78℃并加入第二部分双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的1M溶液(9.3毫升)，随后加入对甲氧基甲基苄基溴化物(2.0克，9.3毫摩尔)在THF(5毫升)的溶液。混合物再次在2小时内缓慢加热到0℃，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙醚萃取，并将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化得到产物35。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25-7.31(重叠信号，4H)，4.48(s，2H)，3.44(s，3H)，3.30(s+s+d，7H)，2.89(d，1H，J＝13.0Hz)，1.54(s，3H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤2中间体37的制备 向35(1.65克)在甲醇(40毫升)的溶液中加入三甲基氯硅烷(3毫升)。混合物回流18小时。冷却至室温后，真空除去挥发物得到36。然后将甲酯36溶于甲醇(20毫升)中。氨流在0℃鼓泡通过20分钟。密封反应烧瓶并保持在室温72小时。真空除去挥发物以得到酰胺37。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝7.5Hz)，7.25(d，2H，J＝7.5Hz)，6.57(s，br，1H)，5.40(s，br，1H)，4.42(s，2H)，3.42(s，3H)，3.33(d，1H，J＝13.5Hz)，2.82(d，1H，J＝13.5Hz)，1.51(s，3H)。
步骤3中间体40的制备 向酰胺37(由4.87毫摩尔35)在碳酸二乙酯(10毫升)的溶液中加入羰二咪唑(2.4克，14.6毫摩尔)和氢化钠(0.6克，24.3毫摩尔)。反应混合物在50℃搅拌15小时。将其用冰水淬灭，用足够量的稀盐酸中和。在乙醚和水之间分配后，有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，以得到中间体38。该OZD中间体用1M二氯甲烷中的三溴化硼(10毫升)在0℃处理并在室温下搅拌15小时。反应用冰水淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水顺序洗涤，通过硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物溶于二氯甲烷，并向此溶液中加入三苯甲基氯(1.35克，4.87毫摩尔)和三乙胺(0.68毫升，4.87毫摩尔)。室温下1小时后，反应混合物在乙醚和水之间分配。醚相用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩成固体残余物。通过硅胶色谱纯化得到中间体40。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.5Hz)，7.35(d，2H，J＝7.5Hz)，7.19(m，9H)，7.02(m，6H)，4.58(s，2H)，3.08(s，2H)，1.43(s，3H)。
步骤4手性OZD41的制备 化合物40(0.31克，0.57毫摩尔)与吲哚中间体14(其为方案2化合物5，0.20克，0.57毫摩尔)和碳酸铯(0.56克，1.7毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中混合。反应在室温下搅拌2小时。其在乙醚和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并真空蒸发。粗品三苯甲基保护的OZD用三氟乙酸(5毫升)在室温下处理1小时。蒸发掉挥发物后，残余物通过硅胶色谱纯化以得到41。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(s，1H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(s，1H)，7.02(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.5Hz)，5.36(s，2H)，3.15(q，2H，J＝14.5Hz)，2.54(s，3H)，1.67(s，3H)。
方案10 实施例6(参见方案10)a.四唑43的制备吲哚42(1克，2.865毫摩尔)、溴乙腈(1毫升，14.3毫摩尔)和碳酸铯(1.886克，5.73毫摩尔)加入到DMF(30毫升)中。溶液在氮气气氛下在室温搅拌整夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并将有机层用盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发溶剂。由此制备的中间体腈通过柱色谱使用梯度洗脱(己烷中5-60％乙酸乙酯)在硅胶上纯化。
所得腈(900毫克，2.32毫摩尔)溶于无水THF(23.2毫摩尔)。叠氮化三甲基锡(Azidotrimethyltin)(1.43克，6.96毫摩尔)加入到该溶液中。反应混合物在氮气气氛下回流加热整夜。然后真空蒸发溶剂。由此制备的四唑通过柱色谱使用梯度洗脱(己烷中5-100％乙酸乙酯)在硅胶上纯化。
将所得四唑(500毫克，1.16毫摩尔)、3-氯-2-甲基丙烯(0.23毫升，2.22毫摩尔)和碳酸铯(567毫克，1.174毫摩尔)溶于DMF(11.6毫升)中并在氮气气氛下在50℃搅拌整夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤然后通过硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发溶剂。得到的纯四唑通过柱色谱使用梯度洗脱(己烷中5-50％乙酸乙酯)在硅胶上纯化。
选择的信号1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，5.6(s，2H)，5.15(s，2H，)，5.12(s，1H)，4.98(s，1H)，3.93(s，3H，)，2.76(s，3H)，1.73(s，3H)。
b.甲酯44的制备在0℃，向四唑43(480毫克，0.989毫摩尔)在1∶1的叔丁醇/水(10毫升)中的悬浮液中加入AD-混合α(1.4克)。反应混合物逐渐加热到室温并搅拌2天。真空蒸发溶剂。反应混合物在乙醚和水之间分配。有机层用盐水洗涤、通过硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发溶剂。所得二醇通过柱色谱使用梯度洗脱(己烷中5-100％乙酸乙酯)在硅胶上纯化。
向纯二醇(370毫克)的悬浮液中加入10％Pd/C(370毫克)和92.5毫升水中的碳酸氢钠(212.75毫克)，并且在70℃通过气体分布器鼓入空气整夜。反应混合物冷却至室温，通过硅胶层过滤并用水洗涤。过滤的溶液用1N硫酸酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发溶剂。
向所得羧酸(210毫克，0.394毫摩尔)在3∶1的苯/甲醇(2.8毫升)的溶液中加入2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷/THF(0.273毫升)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸发溶剂以得到所需甲酯44。
选择的信号1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，2H，J＝8.9Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(s，1H，)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，5.59(d，2H，J＝1.1)，4.87(dd，2H，J＝30.1Hz，13.8Hz)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)，2.72(s，3H，)，1.59(s，3H)。
c.手性OZD46的制备甲酯44(100毫克)在具有螺纹顶部的试管中溶于甲醇。在0℃，氨气鼓泡通过所述溶液30分钟。然后密封试管，并将反应混合物无须搅拌在室温下老化24小时。真空除去挥发物，并且在高真空泵进一步干燥整夜。
向所得酰胺45(100毫克，0.188毫摩尔)在碳酸二乙酯(2.85毫升)的溶液中加入NaH(23毫克，0.95毫摩尔，矿物油中60％的分散体)，然后加入1，1′-羰二咪唑(92.5毫克，0.564毫摩尔)。反应混合物在50℃搅拌6小时并在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机层用盐水洗涤、通过硫酸钠干燥并过滤。真空蒸发溶剂。通过柱色谱使用梯度洗脱(己烷中5-100％乙酸乙酯)在硅胶上纯化以得到所需OZD46。
选择的信号1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.3(d，1H，J＝8.4Hz)，7.3(s，1H，)，7.01(m，3H)，5.56(d，2H，J＝6.7Hz)，4.94(dd，2H，J＝53.3Hz，14.6Hz)，3.95(s，3H)，3.65(s，3H)，1.69(s，3H)。
MSm/z＝559.0(M+1)。
权利要求
1.式I化合物 或其可药用盐，其中R1选自(a)-X-芳基-Y-Z，和(b)-X-杂芳基-Y-Z，其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自A的基团取代，其中当R1为-X-杂芳基-Y-Z时，取代基A可位于杂芳基的任何可用位置；芳基为苯基或萘基；杂芳基是含有1-4个独立地选自N、O和S，包括-S(O)-和-S(O)2-，的杂原子的单环或稠合二环芳环，其中每个环含有5-6个原子；X和Y独立地选自键和-CR5R6-；Z为 Q选自S和O；A选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、-OC1-C4烷基和卤素，其中烷基、烯基和-O-烷基各自任选被1-5个卤素取代；R2为C1-C4烷基，其任选被1-5个卤素取代；R3选自(a)苯并异_唑基；(b)芳基；(c)-C(＝O)芳基；(d)-O芳基，和(e)-S(O)n芳基，其中R3任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-5个卤素取代；R7选自氢、C1-C3烷基和卤素，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；R8选自H和CH3；n为0-2的整数；和p为0-3的整数。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R8为H。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为-X-苯基-Y-Z，其中苯基任选被1-2个独立地选自A的基团取代。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X和Y各自独立地选自键和-CH2-。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A选自卤素、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2选自C1-3烷基和-CF3。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2为-CH3。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4选自-OCH3、-OCF3、-CH3和CF3；并且p为1。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3选自(a)3-苯并异_唑基，(b)苯基，(c)-C(＝O)苯基，和(d)-O苯基，其中R3任选被1-2个独立地选自卤素、-OCH3、-OCF3、-CH3和-CF3的取代基取代。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R1为-X-苯基-YZ的化合物，其中苯基任选被1-2个独立地选自A的取代基取代；X和Y独立地选自键和-CH2-；A选自F、Cl、I、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R2为-CH3；R4选自Cl、-CF3、-OCF3、-CH3和-OCH3；R7选自H、CH3和CF3；R8为H；并且p为1。
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中Q为O，并且X和Y为-CH2-。
12.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中Q为O，X为-CH2-，并且Y为键。
13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为-X-杂芳基-YZ，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、呋喃基、四唑基、异_唑基、_唑基、氮杂_唑基、吡唑基和噻唑基，其中杂芳基任选被1-3个独立地选自A的基团取代。
14.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，选自以下结构表示的化合物
15.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，选自以下结构表示的化合物
16.药物组合物，其包括权利要求1化合物或其可药用盐以及可药用载体。
17.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备治疗II型糖尿病的药物的应用。
18.治疗一种或多种选自下组的疾病、障碍或病症的方法(1)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，(2)高血糖，(3)低葡萄糖耐量，(4)胰岛素耐受，(5)肥胖症，(6)脂质病症，(7)血脂异常，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉粥样硬化及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)过敏性肠综合症，(16)炎症性肠病，(17)克罗恩氏病，(18)溃疡性结肠炎，(19)腹部肥胖，(20)神经变性疾病，(21)牛皮癣，(22)高血压，(23)代谢性综合症，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，以及其它胰岛素耐受为组成的疾病、障碍或病症，所述方法包括向需要这种治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.一种用于在需要这种治疗的患者中治疗非胰岛素依赖(II型)糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
20.一种用于在需要这种治疗的患者中治疗糖尿病性血脂异常的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
21.一种药物组合物，包括(1)权利要求1的化合物或其可药用盐，(2)一种或多种选自下组的化合物(a)PPARγ激动剂和部分激动剂；(b)双胍类；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或胰岛素类似物；(f)磺酰脲类；(g)α-葡糖苷酶抑制剂；(h)可改善患者脂类曲线的药剂，所述药剂选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)烟酸受体激动剂，(v)PPARα激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(viii)CETP抑制剂，和(ix)酚类抗氧化剂；(i)PPARα/γ双重激动剂；(j)PPARδ激动剂；(k)抗肥胖症化合物；(l)回肠胆汁酸转运抑制剂；(m)抗炎药物；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1；(p)GIP-1和(q)GLP-1类似物，(3)可药用载体。
全文摘要
在吲哚环的氮原子上具有－X－芳基－(CH
文档编号C07D209/04GK1980659SQ200580022610
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月28日 优先权日2004年7月2日
发明者刘堃, P·T·梅因克, H·B·伍德 申请人:默克公司