专利名称：新的取代的卤代芳烃化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备新的取代的卤代芳烃化合物的新方法，该方法包括在可烯醇化的羰基反应物的存在下，通过有机锂化合物对二卤代芳烃进行新的和高效选择性的单锂化。在本发明的方法中，刚形成的锂化卤代芳烃立即在原位被羰基反应物淬火以形成所述的取代的卤代芳烃。本发明的方法在更高的温度和更高的浓度下操作，比常规的方法效率更高，在常规方法中首先形成芳基锂，再在随后的步骤中添加羰基反应物。在实践中，一步法可获得高产量的取代的卤代芳烃，因为有机锂化合物对羰基反应物的竞争性加成作用和芳烃发生双取代的程度很小。
背景技术：
H.-G.Schmalz(CPC-User Forum，Frankfurt/Main，Germany，December 3，2003；Cambridge Healthtech Institute，Eleventh AnnualAdvancing Library Design and Organic Synthesis，La Jolla，CA，February25，2004)描述了一种原位淬火(ISQ)方案，其中正丁基锂在分批(batch)和流动(flow)条件下，加入至预先形成的溴代芳烃和酮的混合物中。该方案需要空间阻碍的、不可烯醇化的酮或为烯醇化底物使用叔丁基锂和低温(-78℃)。
美国公布申请第20020016470A1号和X.Wang等人，TetrahedronLett.，414335(2000)均描述了2，5-二溴吡啶和正丁基锂的反应，如果溶剂是甲苯则可选择性地在2-位锂化，如果溶剂是四氢呋喃则可选择性地在5-位锂化。锂化作用和淬火在-50℃至-78℃的温度下连续进行。底物在溶液中的浓度为0.085M-0.28M，尽管在0.28M时试剂和产物不能完全溶解。
W.Li等人，J.Org.Chem.，675394(2002)描述了一种正丁基锂原位淬火方案，用于从例如3-溴吡啶的底物和硼酸盐(硼酸盐是不可烯醇化的)的反应制备芳基硼酸。
F.D.Therkelsen等人，Org.Lett.，61991(2004)详细描述了Barbier型方案(原位淬火)，用于4-卤代嘧啶的金属化和使用例如醛的亲电子试剂进行原位淬火。使用的金属化试剂为镁酸根型络合物(atecomplexes)或丁基锂。镁“酸根型”络合物在低温(-76℃)和0℃都可有效地工作。但使用正丁基锂，反应仅在-76℃下工作，在0℃下没有观察到所需的产物。另外，使用任一种金属化试剂，采用酮作为亲电子试剂在原位淬火(Barbier)条件下不工作。
PCT国际申请WO 01/90072 A1描述了使用有机镁(Grignard)试剂对卤代杂芳香胺化合物进行金属化。该申请教导，2，5-二溴吡啶在低温和高度稀释条件下的锂化(其选择性取决于反应时间)并不适合大规模合成。
本发明描述了一种原位淬火方案，其中正丁基锂在分批和流动条件下加入至预先形成的二卤代芳烃和酮(包括可烯醇化的酮)的混合物中，从而在非低温的温度下和相对高的底物浓度下选择性地形成单取代的卤代芳烃。
通过本发明的方法产生的取代的卤代芳烃，可用作制备N-芳基和N-杂芳基取代的药学活性化合物的中间体，所述的药学活性化合物包括5-羟色胺1(5-HT1)受体的选择性拮抗剂、逆激动剂和部分激动剂，其可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)和对5-HT1激动剂或拮抗剂有适应症的其他疾病。
发明内容
本发明涉及制备具有如下结构的式I化合物的方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环可任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；该方法包括(a)优选在如甲苯之类的非配位溶剂中，形成具有如下结构的式II化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；和具有如下结构的式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物；和(c)用质子供体淬灭(b)中形成的混合物以形成式I的化合物。
在另一方而，本发明涉及制备具有如下结构的式I化合物的连续流动式方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环可任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；该方法包括(a)形成式II化合物
其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定，和式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物优选在如甲苯之类的非配位溶剂中，形成第一种试剂流；(b)形成包括(C1-C8)烷基锂化合物的第二种试剂流；(c)在混合区中将第一种试剂流与第二种试剂流合并；和(d)将在(c)中形成的混合物用质子供体淬灭以便形成式I的化合物。
本发明的方法也涉及制备具有如下结构的式IV化合物的方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N或C；该方法包括(a)在配位溶剂如四氢呋喃中或其碳氢化合物溶剂混合物中，形成具有如下结构的式V化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；和具有如下结构的式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物；和(c)将(b)中形成的混合物用质子供体淬灭以形成式IV的化合物。
本发明的方法也涉及制备具有如下结构的式IV化合物的连续流动式方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，该杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所限定的Z；其中Y是N或C；该方法包括(a)形成具有如下结构的式V化合物 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定，和式III化合物的混合物 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物在配位溶剂如四氢呋喃中，或其碳氢化合物溶剂混合物中形成第一种试剂流；
(b)形成包括(C1-C8)烷基锂化合物的第二种试剂流；(c)在混合区中将第一种试剂流与第二种试剂流合并；和(d)将在(c)中形成的混合物用质子供体淬灭以便形成式IV的化合物。
本发明的方法也涉及如下方法，其中卤素-锂互换和用羰基反应物将刚形成的锂试剂原位淬火是在比传统方法明显较高的温度和明显较高的浓度下进行的，在该传统方法中，锂化芳烃由于溶解度的限制，通常在大约-78℃和大约0.08M的浓度下单独产生，然后用羰基反应物处理。与该传统方法相反，本发明的分批式和流动式方法可在大约-10℃至大约40℃的温度下实施。
本发明的方法也涉及如下方法，其中卤素-锂互换和用羰基反应物将刚形成的锂试剂原位淬火是在比传统方法明显更高的浓度下进行的，在传统方法中，锂化芳烃由于溶解度的限制，通常在大约0.08M的浓度下单独产生，然后用羰基反应物处理。与该传统方法相反，本发明的分批式和流动式方法可在式II化合物浓度、式III化合物浓度和(C1-C8)烷基锂化合物浓度大约0.1M至大约2.0M下实施，由此导致效率提高。
本发明的方法也涉及产生式I或IV的化合物的方法，其中分别来源于式II或V的化合物的锂试剂，用具有可烯醇化氢的式III化合物原位淬火。
本发明的方法也涉及式II或V化合物选择性单锂化的方法，其中与锂互换的卤素X或Z由溶剂确定，其中式II或V的化合物用(C1-C8)烷基锂化合物处理。
本发明的方法也涉及如下方法，其中竞争性副反应，如(C1-C8)烷基锂化合物对式III化合物(其中R1和R2如上所限定)的加成、以及式II或V的二卤代芳烃双锂化，发生的程度很小。
具体实施例方式
在反应方案1a和1b以及下述讨论中，图示和描述了本发明从式II化合物和式III化合物制备式I化合物的方法，除非另外说明，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Z和Y如上所限定。除非另外说明，反应条件包括本领域中普遍使用的惰性气氛，如氮气或氩气。
反应方案1反应方案1a-非配位溶剂 反应方案1b-配位溶剂 在反应方案1a中，式I化合物通过下列步骤制备(a)在非配位惰性溶剂，特别是甲苯中，形成式II的二卤代芳烃(其中Y是N，Z是Br或I，X是原子序数小于或等于所选择的Z的卤素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，优选其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环)的混合物，其中式II的二卤代芳烃的浓度为大约0.1M至大约2.0M，优选大约0.6M至大约0.8M，式III的化合物的浓度为式II化合物浓度的大约0.9倍至大约1.1倍，优选为式II化合物浓度的大约1倍，以及(b)在大约-10℃至大约40℃下用(C1-C8)烷基锂化合物的溶液，优选正丁基锂的溶液，处理所述的混合物，其中在反应混合物中，烷基锂化合物的摩尔浓度为式II化合物浓度的大约1至大约1.2倍，优选为式II化合物浓度的大约1至大约1.1倍，以及(c)用甲醇、乙醇或异丙醇之类的醇、或HCl酸化的甲醇淬火。
式I的化合物也可根据反应方案1a使用连续流动法进行制备，其中(a)在非配位惰性溶剂，特别是甲苯中，式II的二卤代芳烃(其中Y是N，Z是Br或I，X是原子序数小于或等于所选择的Z的卤素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，优选其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环)的混合物形成第一种试剂流，其中式II的二卤代芳烃的浓度为大约0.1M至大约2.0M，优选大约0.6M至大约0.8M，式III化合物的浓度为式II化合物浓度的大约0.9倍至大约1.1倍的倍数，优选为式II化合物浓度的大约1倍，以及(b)由(C1-C8)烷基锂化合物，优选正丁基锂，形成第二种试剂流，其中所述的烷基锂化合物在随后的步骤(c)中与第一种试剂流合并后的摩尔浓度是第一种试剂流中式II化合物浓度的大约1至大约1.2倍，优选式II化合物浓度的大约1至大约1.1倍，以及(c)在大约-10℃至大约40℃，优选大约5℃下，将第一种试剂流与第二种试剂流在混合区中合并，以及(d)随后，用甲醇、乙醇或异丙醇之类的醇、或HCl酸化的甲醇处理混合的料流。
在反应方案1b中，式IV的化合物通过以下的步骤制备(a)在配位惰性溶剂，特别是四氢呋喃中，形成式V的二卤代芳烃(其中Y是N或C，Z是Br或I，X是原子序数小于或等于所选择的Z的卤素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，优选其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环)的混合物，其中式II的二卤代芳烃的浓度为大约0.1M至大约2.0M，优选大约0.6M至大约0.8M，式III化合物的浓度为式II化合物浓度的大约0.9倍至大约1.1倍，优选为式II化合物浓度的大约1倍，以及(b)在大约-10℃至大约40℃下，用(C1-C8)烷基锂化合物的溶液，优选正丁基锂的溶液，处理所述的混合物，其中在反应混合物中烷基锂化合物的摩尔浓度为式II化合物浓度的大约1至大约1.2倍，优选为式II化合物浓度的大约1至大约1.1倍，以及(c)用甲醇、乙醇或异丙醇之类的醇、或HCl酸化的甲醇处理。
式IV化合物也可根据反应方案1b使用连续流动法进行制备，其中(a)在配位惰性溶剂，特别是四氢呋喃中，式V的二卤代芳烃(其中Y是N或C，Z是Br或I，X是原子序数小于或等于所选择的Z的卤素)和式III的化合物(其中R1和R2如上所限定，优选其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环)的混合物形成第一种试剂流，其中式II的二卤代芳烃的浓度为大约0.1M至大约2.0M，优选大约0.6M至大约0.8M，式III化合物的浓度为式II化合物浓度的大约0.9倍至大约1.1倍，优选为式II化合物浓度的大约1倍，以及(b)由(C1-C8)烷基锂化合物，优选正丁基锂，形成第二种试剂流，其中所述的烷基锂化合物在随后的步骤(c)中与第一种试剂流合并后的摩尔浓度是第一种试剂流中式II化合物浓度的大约1至大约1.2倍，优选式II化合物浓度的大约1至大约1.1倍，以及(c)在大约-10℃至大约40℃，优选大约10℃下，将第一种试剂流和第二种试剂流在混合区中合并，以及(d)然后，用甲醇、乙醇或异丙醇之类的醇、或HCl酸化的甲醇处理混合的料流。
对本领域技术人员显而易见的是，第一种和第二种料流中反应物的浓度可以单独改变，也可调节料流的相对流速以在混合区内产生任何所需的烷基锂化合物对二卤代芳烃和羰基化合物的浓度比例。
除非另外说明，所报告的产物分布均是未校正的GC/MS比例。
实施例12-(3-羟基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶——(分批法)在20℃下，将含有2，5-二溴吡啶(21.11mmol)和3-戊酮(21.11mmol)的甲苯溶液(24mL)在N2中置于125mL夹套瓶中，并置于冰浴中。经注射泵以0.25mL/min的推送速度加入正丁基锂/己烷(17.2mL，1.3M，22.36mol；1.06当量)。将混合物搅拌5分钟，然后用30mL MeOH淬灭。反应混合物用EtOAc稀释(10μL/1mL EtOAc)，通过GC/MS进行分析。主产物是2-(3-羟基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶(55.33％)，表明在2位发生选择性锂化。分离主产物，通过柱层析纯化得到33％的分离产率。
实施例22-(3-羟基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶——(流动法)将2，5-二溴吡啶(5.0g；0.021mol)和3-戊酮(2.24mL；0.021mol)溶解在24mL甲苯中，以总溶液体积计算，形成0.75M溶液。购自Aldrich的正丁基锂/己烷用二苯乙酸/四氢呋喃滴定三次，显示平均滴定度为1.43M的浓度。
反应在设定于+5℃的CPC Cytos流动系统中进行。在料流A中使用1.43M正丁基锂溶液，在料流B中使用0.75M 2，5-二溴吡啶、0.75M3-戊酮溶液。料流A的流速设定在1.0mL/min，料流B设定在1.8mL/min，以提供1.06eq正丁基锂1.0eq 2，5-二溴吡啶1.0eq 3-戊酮的反应流。为了保证采样的一致性，系统允许在收集反应流之前流动最少5-6分钟。收集反应流总共5分钟，在10mL MeOH中淬灭。一部分淬灭的反应混合物用EtOAc稀释(10μL/1mL EtOAc)，并通过GC/MS进行分析。主要产物是2-(3-羟基-戊烷-3-基)-5-溴-吡啶(58.1％)，表明在2位发生选择性锂化。完全的产物分布见表1。通过柱层析分离主要产物而获得34％的分离产率。
实施例3使用四氢呋喃(THF)作为溶剂在5℃重复实施例1。主要产物是2-溴-5-(3-羟基-戊烷-3-基)-吡啶(68.8％)，表明在5位进行选择性锂化。
产物分布见表1。
实施例4使用四氢呋喃(THF)作为溶剂重复实施例2。料流A(正丁基锂)的流速为1.0mL/min，料流B(2，5-二溴吡啶/3-戊酮/THF)的流速为1.9mL/min，得到1.06eq正丁基锂/1.0eq 2，5-二溴吡啶和1.0eq 3-戊酮的料流。主要产物是2-溴-5-(3-羟基-戊烷-3-基)-吡啶(60.7％)，表明在5位进行选择性锂化。产物分布见表1。
表1
实施例5使用1，4-二溴苯代替2，5-二溴吡啶重复实施例1的基本步骤。形成了大约1.4％的所需产物，4-(3-羟基-戊烷-3-基)-溴-苯。产物分布见表2。
实施例6使用1，4-二溴苯替换2，5-二溴吡啶重复实施例3的步骤。主要产物是4-(3-羟基-戊烷-3-基)-溴苯(57.3％)，表明发生了选择性单锂化。产物分布见表2。
实施例7使用1，4-二溴苯替换2，5-二溴吡啶重复实施例4的步骤。流动系统的温度设定在+10℃。料流A(正丁基锂)的流速为1.0mL/min，料流B(1，4-二溴苯/3-戊酮/THF)的流速为1.9mL/min，从而得到1.02eq正丁基锂/1.0eq 1，4-二溴苯/1.0eq 3-戊酮的反应流。主要产物是4-(3-羟基-戊烷-3-基)-溴苯(53.3％)，表明发生了选择性单锂化。产物分布见表2。通过柱层析分离的主要产物获得35％的分离产率。
表2
实施例8-17实施例8-17采用实施例1-4的基本步骤，其中2，5-二溴吡啶被锂化，使用不同的可烯醇化酮形成加合物。但在实施例8-17中的分批式反应不在夹套瓶中进行，丁基锂通过手动注射器迅速加入，而不是通过注射泵。在加入之前溶液在0℃冰浴中冷冻。如上所述通过GC/MS(未校正)测定产物的分布。2加合物的百分比反映了在2位锂化的程度，5加合物的百分比反映了在5位锂化的百分比。
表3
实施例18
将2，4-二溴噻吩(2.02g；mol)和3-戊酮(0.88mL；0.070mol)溶解在11.1mL甲苯或THF中得到0.6M溶液。购自Aldrich的正丁基锂/己烷用二苯乙酸/四氢呋喃滴定三次，显示平均滴定度为2.3M的浓度。CPC Cytos流动系统的温度设定在+5℃。在料流A中使用2.3M正丁基锂溶液，在料流B中使用0.6M 2，4-二溴噻吩溶液。料流A的流速设定在0.5mL/min，料流B设定在1.9mL/min，得到1.0eq正丁基锂1.0eq 2，5-二溴吡啶1.0eq 3-戊酮的反应流。将反应流收集至MeOH中。一部分淬灭的反应混合物用EtOAc稀释，通过GC/MS分析，得到的产物分布为THF 甲苯 在两种溶剂中，仅观察到一种区位异构体(regioisomer)，不管溶剂变化与否，该异构体是相同的。使用2，4-二溴噻吩时，依赖于溶剂的区域选择性似乎并没有发挥作用。
权利要求
1.制备具有如下结构的式I化合物的方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；所述方法包括(a)在非配位反应惰性溶剂中，形成式II化合物和式III化合物的混合物，式II化合物具有如下结构 其中Z是Br或I；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下结构 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物；和(c)用质子供体淬灭(b)中形成的混合物，从而形成式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是N，R3、R4和R5是氢，且其中X是Br，Z是Br。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中形成的混合物在大约-10℃至大约40℃的温度下用(C1-C8)烷基锂化合物进行处理。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应惰性溶剂是选自甲苯和二甲苯的芳香烃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中式II化合物的浓度为大约0.1M至大约2.0M，式III化合物的浓度为式II化合物浓度的大约0.9倍至大约1.1倍，且其中在步骤(b)中，在反应惰性溶剂中包含的(C1-C8)烷基锂化合物的浓度为式II化合物前述浓度的大约1至大约1.2倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环。
7.一种制备具有如下结构的式I化合物的连续流动式方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；所述方法包括(a)形成式II化合物和式III化合物的混合物，式II化合物具有如下结构 其中Z是Br或I；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下结构 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物在非配位反应惰性溶剂中形成第一种试剂流；(b)形成包括(C1-C8)烷基锂化合物的第二种试剂流；(c)在混合区中将第一种试剂流与第二种试剂流合并；和(d)用质子供体淬灭(c)中形成的混合物，从而形成式I的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中Y是N；R3、R4和R5是氢；且X是Br，Z是Br。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述的第一种试剂流与含有(C1-C8)烷基锂化合物的第二种试剂流在大约-10℃至大约40℃的温度下进行合并。
10.根据权利要求7所述的方法，其中R1和R2单独选自(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基-，或R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环。
11.根据权利要求1所述的方法，其中式III的化合物含有可烯醇化的氢。
12.一种制备具有如下结构的式IV化合物的方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R3、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N或C；所述方法包括(a)在配位反应惰性溶剂中，形成式V化合物和式III化合物的混合物，式V化合物具有如下结构 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下结构 其中R1和R2如上所限定；(b)用(C1-C8)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物，(c)用质子供体淬灭(b)中形成的混合物，从而形成式IV的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中Y是N或C，R3、R4和R5是H；且其中X是Br，Z是Br。
14.一种制备具有如下结构的式IV化合物的连续流动式方法 其中R1和R2单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)环烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R1和R2与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R5、R4和R5单独选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C4-C8)环烷基-、(C4-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C4-C8)环烷基-、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基、和杂芳基(C1-C8)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N或C；所述方法包括(a)在配位反应惰性溶剂中，形成式V化合物和式III化合物的混合物，式V化合物具有如下结构 其中Z是溴或碘；且X、Y、R3、R4和R5如上所限定；式III化合物具有如下结构 其中R1和R2如上所限定；其中所述的混合物形成第一种试剂流；(b)形成包括(C1-C8)烷基锂化合物的第二种试剂流；(c)在混合区中将第一种试剂流与第二种试剂流合并；和(d)用质子供体淬灭(c)中形成的混合物，从而形成式IV的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中Y是N或C；其中R3、R4和R5是H；且其中X是Br，Z是Br。
全文摘要
本发明涉及分别制备式I或IV的新的取代的卤代芳烃化合物的新方法，其中R
文档编号C07C2/00GK1989105SQ200580024265
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月19日
发明者J·L·拉瑟福德, J·M·霍金斯 申请人:辉瑞产品有限公司