2,4(4,6)嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：2,4(4,6)嘧啶衍生物的制作方法人类基因组包括约2,000种以某种方式利用腺苷5′-三磷酸(ATP)的蛋白质，其中约500种编码蛋白质激酶，亦即蛋白质-酪氨酸和蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，其具有同样的在序列和结构中保存的催化区，但其在如何调节催化作用方面却是明显的不同。通过这些酶进行的底物的磷酸化作用，是组织细胞信号传导和调节一般生化过程的天然的主要分子途径。因此，细胞蛋白质的异常磷酸化作用自然成为疾病的特征，并且逐渐重视使用激酶抑制剂作为许多疾病-如癌症、糖尿病、炎症和关节炎-的治疗药物。事实上，近年来寻求此等药剂的研究已经在核准医学使用的第一种激酶抑制剂药物Herceptin(曲妥单抗)和GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)时达到颠峰。Herceptin(曲妥单抗)是以Her2/neu-在30％侵入性乳腺癌患者中发现扩增高达100倍的受体酪氨酸激酶-为靶目标。在临床试验中，Herceptin(Trastuzumab)已被证明对乳腺癌具有抗肿瘤活性(ReviewbyL.K.Shaweretal，″SmartDrugsTyrosinekinaseinhibitorsincancertherapy″，2002、CancerCellVoLl，117)，因此已提出以受体酪氨酸激酶为靶目标的疗法的原理证明。第二个实例，GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)是以埃布尔森酪氨酸激酶(BcR-AbI)-存在于几乎所有慢性髓细胞源性白血病(CML)患者以及15％-30％急性淋巴细胞白血病成人患者中的构成性胞质酪氨酸激酶-为靶目标。在临床试验中，GleevecTM(甲磺酸伊马替尼)展现惊人效力且具有最低副作用，因此在申请3个月内即核准使用。此药剂通过临床试验及法规审核的速度，已成为加速药物发展的研究案例(DruckerBJ.&LydonN.，″由用于慢性骨髓性白血病的Ab1酪胺酸激酶抑制剂发展获得的经验(LessonslearnedfromthedevelopmentofanAbItyrosinekinaseinhibitorforchronicmyelogenousleukaemia.)″，2000，J.Clin.Invest.105，3)。除了上面所述以外，EGF受体酪氨酸激酶已被证明与非恶性增生性疾病例如牛皮癣有牵连(Elderetal，Science，1989，243；811)。因此，预期EGF型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗过度细胞增生的非恶性疾病例如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和术后再狭窄。因此，本发明的一个目的是提供用于制备药物、特别是制备用于治疗细胞增生相关疾病的药物的新的激酶抑制剂。本发明涉及已被发现具有激酶抑制活性的式(I)2，4(4，6)嘧啶衍生的大环。特别是，已经发现本发明化合物具有抗增生活性，因此适用于治疗人类或动物体的治疗方法，例如，用于制备适用于高增生性疾病(例如动脉粥样硬化、术后再狭窄和癌症)的药物。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法，涉及含有所述嘧啶衍生物的药物组合物，以及涉及其在制备用于产生抗增生性作用的药物的应用。本发明涉及式(I)化合物其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体异构形式，其中Z1和Z2各自独立地代表NR22；特别是Z1和Z2代表NH；在更特别的实施方案中，Z1和Z2位于嘧啶环的2，4或4，6位上；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；-C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-NH-CO-L2-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤素-苯基-羰基氨基-、Het20、被卤素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或者R1代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷基氧-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的基团取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤苯基羰基氨基-、Het21、被卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R6代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氢、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R10、R12和R13分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、苯基、Het26或C1-4烷氧基；R11代表氢、C1-4烷基或代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任选被下列基团取代羟基、嘧啶基、单-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R22代表氢、任选被一个或者若可能时被两个或三个选自下列取代基取代的C1-4烷基卤素、氰基与苯基；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫(methylsulfide)、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；特别是L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基，特别是L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-，特别是L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫-、羟基、硫醇、氰基、羟基苯基-、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25与Het26分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25与Het26任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het32与Het33任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-。如上文及下文定义中所使用-卤素是指氟、氯、溴与碘；-C1-2烷基定义甲基或乙基；-C1-3烷基定义具有1至3个碳原子的直链与支链饱和烃基，如，例如甲基、乙基、丙基，等；-C1-4烷基定义具有1至4个碳原子的直链与支链饱和烃基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等；-C1-5烷基定义具有1至5个碳原子的直链与支链饱和烃基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等；-C1-6烷基意指包括C1-5烷基及其具有6个碳原子的较高同系物，如，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基，等；-C1-7烷基定义具有1至7个碳原子的直链与支链饱和烃基，且包括C1-6烷基及其具有7个碳原子的较高同系物，如，例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基，等；-C1-8烷基定义具有1至8个碳原子的直链与支链饱和烃基，且包括C1-7烷基及其具有8个碳原子的较高同系物，如，例如2，3-二甲基己基、2，3，4-三甲基戊基，等；-C3-9烷基定义具有3至9个碳原子的直链与支链饱和烃基，如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，等；-C2-4烯基定义具有一个双键及2至4个碳原子的直链与支链烃基，如，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基，等；-C3-9烯基定义具有一个双键及3至9个碳原子的直链与支链烃基，如，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基，等；-C2-6炔基定义具有一个三键及2至6个碳原子的直链与支链烃基，如，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基，等；-C3-6环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基与环己基；-C1-4烷氧基定义直链或分支饱和烃基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙基氧基、2-甲基丙氧基，等；-C1-6烷氧基意指包括C1-4烷氧基及其较高同系物，如甲氧基、乙氧基、丙基氧、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基，等；-多羟基-C1-4烷基通指具有2个、3个或更多个羟基取代基的如上文定义的C1-4烷基，如，例如三氟甲基。如上文及下文中定义中所使用，术语甲酰基是指式-CH(＝O)基团。当X1代表二价基团-O-N＝CH-时，所述基团用碳原子连接到式(I)化合物的带有R3、R4的环部分上，而当X2代表二价基团-O-N＝CH-时，所述基团用碳原子连接到式(I)化合物的带有R1、R2的苯基部分上。如上文定义及下文所述，杂环包括其所有可能的异构体形式。例如吡咯基亦包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基与1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基与1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基与1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基与4H-吡喃基。而且，如上文定义及下文所述，杂环可以通过任何适当的环碳原子或杂原子连接到式(I)分子的剩余部分上。因此，例如当杂环为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当其为噻唑基时，其可为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；当其为三唑基时，其可为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当其为苯并噻唑基时，其可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。如上文所述，可药用加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性、无毒性酸加成盐形式。后者可以方便地通过将碱形式用适宜的酸处理来获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸类；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。如上文所述，可药用加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性、无毒性碱加成盐形式。这样的碱加成盐形式的实例是，例如，钠、钾、钙盐，以及与可药用胺例如氨、烷基胺、苯并嗪(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨基酸(例如精胺酸、赖氨酸)。相反的，通过用适宜的碱或酸处理可以将所述盐形式转化为游离酸或碱形式。如上文所用，术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物例如水合物、醇化物等。如前文所用，术语立体化学异构形式定义式(I)化合物具有的可能的异构及构象形式。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学与构型异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体、对映体和/或构象异构体。纯型或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立体化学异构形式均包括在本发明范围。有些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。这样的型式虽然未明示于如上述化学式中，但均包括在本发明范围。式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。第一类化合物为其中适用下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；C3-9烯基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基卤素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素或羟基；R3代表氢、硝基或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基团取代的C1-6烷氧基卤素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特别是，R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12与R13分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代羟基或C1-4烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特别是，L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特别是，L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、甲基硫、羟基，或单-或二(C1-4烷基)-氨基-；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特别是，L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫-、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、C3-6环烷基、噻唑基或噻吩基；Het1与Het2分别独立代表吗啉基或吡啶基，其中所述Het1或Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特别是，Het1与Het2分别独立代表吗啉基；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或Het22-羰基取代基取代；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20与Het21分别独立代表吗啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基，其任选被C1-4烷基或羟基取代；Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基-或C1-4烷基；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。另一组本发明化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、C1-3烷基-NH-CO-Het3、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基卤素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢、硝基或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特别是，R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12与R13分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基或C1-4烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基；R14与R15分别独立代表氢或任选被单-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-，或苯基-C1-4烷基-；R20与R21分别独立代表氢或任选被单-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；Het1与Het2分别独立代表吗啉基吡啶基，其中所述Het1或Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特别是，Het1与Het2分别独立代表吗啉基；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20与Het21分别独立代表吗啉基或吡啶基；或Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基的取代基取代。本发明另一组化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被下列基团取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R13代表氢；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17与R19代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基，或哌嗪基；特别是，Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het2代表吗啉基；Het3代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特别是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；特别是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，更特别是，Het10代表氮杂环丁烷基；Bet17代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het17代表吗啉基或哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；特别是，Het22代表吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基任选被C1-4烷基取代；更特别是，Het22代表任选被C1-4烷基(甲基)取代的哌嗪基；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是，Het32与Het33分别独立选自吗啉基、哌嗪基或哌啶基，更特别是Het32与Het33分别独立选自吗啉基或哌啶基；本发明另一类化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；特别是，X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-或-Het23-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；特别是，X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-或-Het24-C1-2烷基-；更特别是，X2代表O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-或-Het24-C1-2烷基.；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特别是，R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；特别是，R2代表氢；R3代表氢或氰基；特别是，R3代表氢；R4代表氢或卤素；特别是，R4代表氢；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被下列基团取代的C1-6烷氧基-Het2或C1-4烷氧基-；特别是，R5代表氢或C1-6烷氧基-；R7代表氢；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17与R19代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；特别是，L1代表C1-8烷基，其任选被C3-6环烷基取代；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异基或哌嗪基；特别是，Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het2代表吗啉基；Het3代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；更特别是，Het3代表哌嗪基或哌啶基；Het4代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特别是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；特别是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，更特别是，Het10代表氮杂环丁烷基；Het17代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het17代表吗啉基或哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；特别是，Het22代表吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基任选被C1-4烷基取代；更特别是，Het22代表任选被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；特别是，Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23与Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是，Het32与Het33分别独立选自吗啉基、哌嗪基或哌啶基，更特别是Het32与Het33分别独立选自吗啉基或哌啶基；本发明另一类化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-NH-COCR8R9-NH-、-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-，或-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18代表氢；R17与R19代表氢；Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基；Het3代表吡咯烷基；或Het5代表哌嗪基。本发明另一类化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物Z1与Z2代表NH；特别具体实施例中，Z1与Z2位于嘧啶环的2，4或4，6位；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1与R5分别独立代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2与R4分别独立代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R6、R7、R13、R17与R19代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；L1、L2与L3分别独立代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1、Het2、Het17分别独立代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het3、Het4、Het5分别独立代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22可视任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。在另一目的中，本发明提供式(I)的2，4-嘧啶衍生物，下文称作下式化合物其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Y、Z1、Z2、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5如上文式(I)化合物中所定义，包括如上文定义的不同类的式(I)化合物的任何限制条件。特别是其中适用一个或多个下列限制的式(Ia)化合物；Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；特别是，Y代表C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、Het23-C1-2烷基或-CO-NR17-；特别是，X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-或-CO-NR17-X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、Het24-C1-2烷基或-CO-NR19-；特别是，X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-或-CO-NR19-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-，或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-；特别是，R1代表氢或卤素；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-，或R5代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基-；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17代表氢；R19代表氢；Het3代表吡咯烷基；Het17代表吗啉基或哌嗪基，其中所述Het17任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌嗪基。本发明另一类化合物包括其中适用下列一项或多项限制条件的式(Ia)化合物；Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接键、O、-NR16-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-NR18-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18代表氢；及R17与R19代表氢；Het3代表吡咯烷基。在另外的目的中，本发明提供式(I)化合物的4，6-嘧啶衍生物，下文称作下式化合物其N-氧化物形式、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Y、Z1、Z2、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5如上文式(I)化合物所定义，包括上面定义的式(I)化合物不同基团的任何定义。特别是其中适用于下列一项或多项限制条件的式(Ib)化合物；Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7-、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特别是X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特别是X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20，或R1代表经卤素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，特别是R1代表氢、卤素或C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素或羟基；特别是R2代表氢或卤素；R3代表氢、硝基或氰基；特别是R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het21，或R5代表经卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特别是R5代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特别是R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；特别是R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；甚至更特别是R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R10、R12与R13分别独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；特别是R13代表氢或C1-4烷基；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特别是L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；更特别是L1代表C1-8烷基，其任选被下列基团取代苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特别是L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、甲基硫、羟基或单-或二(C1-4烷基)-氨基-；更特别是L2代表任选被单-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-8烷基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特别是L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫-、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、C3-6环烷基、噻唑基或噻吩基；更特别是L3代表任选被单-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-8烷基；Het1与Het2分别独立代表吗啉基、吡啶基，其中所述Het1或Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特别是Het1与Het2分别独立代表吗啉基；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或Het22-羰基-的取代基取代；特别是Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20与Het21分别独立代表吗啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基或哌啶基，其任选被C1-4烷基或羟基取代；Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基-或C1-4烷基；特别是Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或吡啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基的取代基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。本发明另一类化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(Ib)化合物；Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-、或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；特别是Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-或C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；特别是X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；特别是X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R13代表氢；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；特别是R16与R18代表氢；R17与R19代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；特别是L1代表C1-8烷基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是Het2代表吗啉基；Het3代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是Het3代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基、特别是Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特别是Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；特别是Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，更特别是Het10代表氮杂环丁烷基；Het17代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het17代表吗啉基或哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；特别是Het22代表吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基任选被C1-4烷基取代；更特别是Het22代表任选被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是Het32与Het33分别独立选自吗啉基、哌嗪基或哌啶基，更特别是Het32与Het33分别独立选自吗啉基或哌啶基。本发明另一类化合物包括其中适用于下列一项或多项限制条件的式(I)化合物；Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、Het3-CO-C1-2烷基-、NH-CO-L2-NH-或-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；特别是Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-或-NH-CO-L2-NH-；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-或Het23-C1-2烷基-；特别是X1代表O、-O-C1-2烷基-或-CO-C1-2烷基-；X2代表O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-或Het24-C1-2烷基-；特别是X2代表O、-O-C1-2烷基-或-CO-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het1取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2取代的C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R13代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；特别是L1代表C1-8烷基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；特别是L2代表C1-8烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是Het2代表吗啉基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是Het5代表哌嗪基或哌啶基；更特别是Het5代表哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；特别是Het22代表吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基任选被C1-4烷基取代；更特别是Het22代表任选被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；特别是Het23与Het24代表吡咯烷基。在本发明另外的实施方案中，式(I)化合物选自；1H，7H-6，212，8-二亚甲基(dimetheno)-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧杂六氮杂环二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氢-11-甲氧基-6，212，8-二亚甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧杂六氮杂环二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氢-11-甲氧基-19-(2-甲基丙基)-，(19S)-1H，7H-2，612，8-二亚甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧杂四氮杂环二十二碳(-docosine)，23-溴-14，15，16，17，18，19-六氢-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亚甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧杂四氮杂环二十二碳(-docosine)，23-溴-14，15，16，17，18，19-六氢-10-甲氧基-1H，7H-2，612，8-二亚甲基-14H-13，19，1，3，5，7-苯并二氧杂四氮杂环二十一碳(-heneicosine)，22-溴-15，16，17，18-四氢-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亚甲基-13，20，1，3，5，7，17-苯并二氧杂五氮杂环二十二碳(-docosine)，23-氯-14，15，16，17，18，19-六氢-11-甲氧基-19，19-二甲基-6，28，12-二亚甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧杂六氮杂环二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氢-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亚甲基-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧杂六氮杂环二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氢-18，18-二甲基-11-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-1H，7H-6，28，12-二亚甲基-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧杂六氮杂环二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氢-11-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-14，21-二氧杂-2，4，8，17，28-五氮杂四环[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-6-腈，16-氧代-14，19-二氧杂-2，4，8，26-四氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-6-腈14，21-二氧杂-2，4，8，18，28-五氮杂四环[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-19-酮21，17-亚甲基-15，11-次氮基-16H-吡咯并[2，1-r][13，1，5，7，16，19]苯并氧杂五氮杂环二十二碳(-docosine)-12-腈，8-氯-7-氟-1，2，3，5，10，23，24，25，26，26a-十氢-20-甲氧基-26-氧代-，(26aS)-14，22-二氧杂-2，4，8，19，29-五氮杂四环[21.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十九碳-1(27)，3，5，7(29)，9，11，13(28)，23，25-九烯-20-酮，12，8-亚甲基-6，2-次氮基-7H-13，1，5，7，16，19-苯并氧杂五氮杂环二十二碳(-docosine)-3-腈，23-氯-1，14，15，16，17，18，19，20-八氢-11-甲氧基-19-甲基-17-氧代-1H，7H-12，8-亚甲基-6，2-次氮基-13，1，5，7，17，20-苯并氧杂五氮杂环二十三碳(-tricosine)-3-腈，24-氯-14，15，16，17，18，19，20，21-八氢-11-甲氧基-20-甲基-18-氧代-化合物的其它特别的类是-式(I)化合物，其中-X1-或-X2代表-O-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-C1-2烷基-NR16-；-式(I)化合物，其中-X2-代表-C1-2烷基-NR17-；-式(I)化合物，其中-X1-代表直接键、-O-、-O-C1-2烷基-或-NR16-C1-2烷基-，且其中-X2-代表-O-、-O-C1-2烷基-、-NR17-C1-2烷基或-Het24-C1-2烷基-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-O-或-NR16-C1-2烷基-，及其中-X2-代表-NR17-C1-2烷基或-Het24-C1-2烷基-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-CO-NR17-，特别是CO-NH；-式(I)化合物，其中-X2-代表-CO-NR18-，特别是CO-NH；-式(I)化合物，其中R1代表氟与R2代表Cl；-式(I)化合物，其中R2代表Cl；-式(I)化合物，其中R2代表氢；-式(I)化合物，其中R1代表氯或氟；-式(I)化合物，其中R5代表氢或C1-4烷氧基-；-式(I)化合物，其中R5代表C1-4烷氧基-，特别是甲氧基；-式(I)化合物，其中R4代表氢；-式(I)化合物，其中Y代表C3-9烷基与R1与R2分别独立代表-O-或CO-NH；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基、-CO-NH-L2-CO-或-NH-CO-L2-NH-；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-3烷基-CO-Het28-CO-NH-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het27-CO-或-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-L2-CO-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-3烷基-CO-Het28-CO-NH-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het27-CO-或-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；在本发明另外的实施方案中，X2取代基在式(I)结构的3′位上，R1取代基代表氢或卤素且在4′位上，R2取代基代表卤素且在5′位上，X1取代基在3′位上，R5取代基在4′位上且代表氢或C1-4烷氧基-，并且R4取代基在5′位上。或者，X2取代基在式(I)结构的2′上，R1取代基代表氢或卤素且在4′位上，R2取代基代表卤素且在5′位上，X1取代基在3′位上，R5取代基在4′上且代表氢或C1-4烷氧基-，并且R4取代基在5′上。本发明化合物可以通过有机化学领域的技术人员通常使用的若干标准合成方法来制备，并且包括液相和固相化学技术。这些标准合成方法描述于例如以下的参考文献中″杂环化学(HeterocyclicCompounds)″-Vol.24(第4篇)p261-304稠合嘧啶(Fusedpyrimidines)，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，VoI41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc，PerkinTrans.1，2001，130-137。简而言之，在第一步骤中，由2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶(II)经适当的式(III)的苯胺胺化，产生通式(IV)苯氨嘧啶。第二步骤中，此苯氨基嘧啶再经另一通式(V)苯胺取代，产生式(VI)双(苯胺)嘧啶。经脱去保护基及环合，产生本发明化合物。其中Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基或C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基磺酰基与C1-4烷氧基羰基氨基；或Y1与Y2分别独立代表Het′、Het′-CO、Het′-C1-5烷基、CR8R9-NH、CR8R9-NH-CO、CR20R21-CO、CR20R21-CO-NH、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH，其中R8、R9、R11、R20与R21如上述式(I)化合物的定义，且其中Het′代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het′任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基，其中Het22如上述式(I)化合物中的定义。P1与P2分别独立代表任选保护了的官能团，如，例如伯或仲胺、羟基、羟基羰基或卤素(Cl、Br或I)，当反应时，分别与其连接的Y1及Y2取代基共同产生如上述式(I)化合物的定义的二价Y基团。式(III)或(V)苯胺衍生物是已知的结构式或可采用有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法获得，特别是，从合适的硝基苯甲醛或硝基苯酚开始。参见例如下文中反应方案6-12的一般合成法。在固相化学的情况下，本发明化合物通常按照反应方案1来制备。第一步骤中，通过用本领域已知的条件-例如用NaBH4和丙醇钛(iv)作为还原剂，在作为溶剂的CH2Cl2/CH3COOH1％或DMF/CH3COOH1％中进行-还原胺化，将甲酰基官能化的聚苯乙烯例如2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(1)用适当的Boc-保护的式(A)氨基苯胺胺化。典型地在室温下进行该反应过夜。如此获得的仲胺(2)随后与2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶于适当的溶剂中(如丙醇或1-丁醇)，于高温下(60-90℃)，于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下搅拌约40小时，进行偶合反应。为了获得本发明的双(苯氨基)嘧啶主架，将中间体树脂(3)进一步与适当的苯胺酯(B)进行反应，采用Pd/BINAP催化的胺化反应，亦即典型地采用甲苯或二烷作为溶剂，使用Pd2(dba)3或Pd(OAc)2为预催化剂，在BINAP∶Pd为5.0-1.0的比例范围内，任选在弱碱例如Cs2CO3的存在下进行。该反应是在氮气下进行的，并于65-110℃的温度下摇动10-20小时。脱去保护基后，产生中间物4或4′，经环合后，产生式Ii化合物或进一步经Boc-保护的氨基酸(C)延长，产生式Iii化合物。反应方案1其中X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基、C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10Het23、O-C1-2烷基或CR8R9；其中Het10、Het23、R8与R9如式(I)化合物的定义。其中Y3代表Het6-CO-Het7、C1-6烷基、C1-6烷基-CO-NH-C1-6烷基或CR31R32；其中R31与R32分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、咪唑基或胍基；其中Het6与Het7如式(I)化合物中的定义。其中R30代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任选被羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基取代，其中R33代表氢、C1-4烷基、Het14或被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、苯基Het15或C1-2烷氧基，并且其中代表代表2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(1)。在溶液相化学的情况下，本发明化合物通常依据反应方案2来制备。反应方案2其中X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基、C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、O-C1-2烷基或CR8R9；其中Het10、Het23、R8与R9如式(I)化合物中的定义。其中Y3代表Het6-CO-Het7、C1-6烷基、C1-6烷基-CO-NH-C1-6烷基或CR31R32；其中R31与R32分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、咪唑基或胍基；其中Het6与Het7如式(I)化合物中的定义。其中R30代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任选被羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基取代，其中R33代表氢、C1-4烷基、Het14或被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基。第一个取代反应中，Boc-保护的氨基苯胺(III)与2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶(II)的偶合反应是在以下条件下进行，产生通式(IV)苯氨基嘧啶通过例如将试剂于适当的溶剂如丙醇或1-丁醇中，于高温(60-90℃)下，于N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下搅拌约40小时。第二个取代反应是于类似的反应条件下进行，将该中间体(IV)与通式(V)苯胺酯偶合，产生式(VI)双(苯氨基)嘧啶。脱去保护基，产生式VII中间体，经环合后，产生式Ii化合物。VII中的胺进一步用Boc-保护的氨基酸于本领域已知条件下进行延长反应，参见例如实例A10c的中间体36的合成方法，脱去保护基及环合后，产生式Iii化合物。环合反应通常是于偶合剂例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、硫酰氟氯(SO2ClF)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)的存在下，于1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下或不存在下进行。如本说明书的实验部分中所进一步举例说明，化合物的特别的类是其中-X1-与-X2-分别代表-C＝O-NR17-与-C＝O-NR19-的式(I)化合物，下文中称为式(I′)化合物，其通常采用下列合成反应方案制备(反应方案3)。如上述一般合成反应方案(反应方案2)，第一个取代反应中，苯胺酯(V)与2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶的偶合反应是例如通过将试剂于适当的溶剂中，如丙醇或1-丁醇，于高温下(60-90℃)，于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下搅拌约40小时，产生通式VIII苯氨基嘧啶。第二个取代反应中，氨基苯甲酸(IX)与式VIII苯氨基嘧啶的偶合反应是在本领域已知的反应条件下，例如使用盐酸(6N)在异丙醇中的溶液为溶剂，于110-170℃的高温范围搅拌1-3小时，产生式X双(苯氨基)嘧啶中间体。为了在最终产物中得到二酰胺-连接基，将所述双(苯胺)嘧啶随后通过酰胺化来延长用适当的的Boc-保护的二胺，使用标准偶合试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、硫酰氯氟(SO2ClF)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)，于1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下或不存在下。脱去保护基并且通过大环内酰胺化反应环合(如上述)，产生根据本发明化合物。反应方案3其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R17与R19如式(I)化合物中的定义。另一种合成本发明化合物，特别是如上述式I′2，4-双(苯胺)-5-氰基-嘧啶衍生物的途径，包括用4-氯-2-(甲基硫)嘧啶-5-腈替代2，4-二氯-嘧啶-5-腈作为结构单元(反应方案4)。此结构单元允许在4-位上选择性引入一个苯胺。然后在硫原子氧化后，引入第二个苯胺。由于已知腈官能团对水解的敏感性，因此以tBu酯-其可以在无水条件下脱去保护-为优选。反应方案4其中X3、X4与Y3如上述反应方案1和2中的定义且其中R1、R2、R4、R5与R10如式(I)化合物中的定义。如上述一般合成反应方案(反应方案2)中，第一个取代反应中，苯胺酯(V)与4-氯-2-甲基硫-嘧啶-5-腈(II’)的偶合反应是例如将试剂于适当的溶剂如丙醇或1-丁醇中，于高温下(60-90℃)，于N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下搅拌约40小时，产生通式XI苯氨基嘧啶。在XI的硫原子氧化后，在2-位上引入第二个Boc-保护的氨基苯胺(III)。该氧化反应典型地是使用间-氯过苯甲酸，于CH2Cl2(DCM)或CH2Cl-CH2Cl(DCE)中，于本领域已知反应条件-如下文中举例说明的合成实施例-下进行的。脱去保护基并且通过大环内酰胺化反应环合(见上述)，产生根据本发明化合物。对于合成其中Y代表Het5CO-C1-2烷基或Het6-CO-Het7的式(I)化合物，下文称为式I″化合物，通常采用以下合成反应方案(反应方案5)。如本文所用，代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基。X5与X4代表直接键、-O-、-O-C1-6烷基-、C1-2烷基、Het7-C1-2烷基-、C1-4烷基-NR16-C1-2烷基或C1-2烷基-Het7-C1-2烷基；Y4代表C1-6烷基-、C1-6烷基-CO-NH-C1-4烷基或CR8R9；其中Het7、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9与R16如式(I)化合物的定义且其中代表2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧甲基聚苯乙烯(1)。该反应方案与一般固相反应方案1的差异仅在于，第一个步骤中，甲酰基官能化的聚苯乙烯例如2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(1)的胺化是用Boc-保护的适当的式(A)苯胺通过还原性胺化反应进行的。而对于反应方案1，下一个步骤包括与适当的2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶进行第一个偶合，然后用适当的苯胺酯(B)取代，产生本发明的双(苯胺)嘧啶主架。脱去保护基及任选的延长，在环合后，分别产生式(Ii′)与(Iii″)化合物。反应方案5对于其中X1或X2代表-O-的化合物，合适的Boc-保护的氨基苯胺(IIIa)一般通过由已知硝基苯酚(XII)与Boc-保护的氨基烷基卤进行烷化反应，然后通过本领域的已知方法氢解硝基(反应方案6)来制备。反应方案6如反应方案6中所用，Ri代表如上述式(I)化合物所定义的R1或R5，并且Rii代表如上述式(I)化合物所定义的R2或R4。对于其中X1或X2代表NR12-C1-2烷基-的化合物，合适的式(Vb)苯胺酯的制备一般是通过由已知硝基-苯甲醛(XIII)与胺(XIV)于标准条件下进行还原性胺化反应(反应方案7)，例如使用NaBH4与异丙醇钛(IV)作为还原剂，于作为溶剂的乙醇中反应，于第一个步骤中产生式(XV)硝基-苯甲基胺。然后氢解硝基，产生本发明中间体。反应方案7如反应方案7中所用，Ri代表如上述式(I)化合物所定义的R1或R5，Rii代表如上述式(I)化合物所定义的R2或R4。或者，对于其中X1或X2代表-O-的化合物，式(IIIa)的适当取代的苯胺的制备一般是由市场上买到的硝基-苯酚(XVI)与α，ω-保护的卤化醇类(XVII)，于碱性条件下，于反应惰性溶剂中，例如使用二甲基乙酰胺(DMA)，在K2CO3的存在下反应。将所得硝基-苯基衍生物(XVIII)随后按照标准条件-例如使用铁/乙酸-进行还原，产生式(IIIa)的取代了的苯胺(反应方案8)。反应方案8X代表卤素，如，例如Cl、Br与IV代表保护基，如，例如甲基羰基Ri代表如上述式(I)化合物所定义的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定义的R2或R4。对于其中X1或X2分别代表NR16-C1-2烷基-或-NR18-C1-2烷基-的式(I)化合物，式(IIIb)适当取代的苯胺的制备一般是由市场上买到的2-硝基-苯甲醛(XIII)与胺取代的醇(XIX)于标准条件下进行还原性胺化反应，例如使用NaBH4与异丙醇钛(IV)作为还原剂，在作为溶剂的乙醇中，于第一个步骤中产生式(XX)硝基-苯甲基胺。然后，用本领域已知的方法保护一级游离醇，例如使用乙酸酐，在吡啶存在下进行酯化反应。将如此获得的式(XXI)中间体随后按照标准条件-例如使用铁/乙酸-进行还原，产生式(IIIb)的取代了的苯胺(反应方案9)。反应方案9V代表保护基，如，例如甲基羰基m＝0或1与n＝1或2Ri代表如上述式(I)化合物所定义的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定义的R2或R4。对于其中X1或X2代表-O-N＝CH-的式(I)化合物，式(IIIc)适当取代的苯胺一般是按照反应方案10制备。第一个步骤中，采用例如本领域已知的缩合反应，使用羟基胺，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)转化成相应的肟(XXII)。然后将所述式XXII肟与卤化乙酸烷基酯，于碱性条件下，例如使用DMSO中的K2CO3，进行反应，然后使用例如铁/乙酸还原硝基，产生式(IIIc)适当取代的苯胺。反应方案10X代表卤素，如，例如Cl、Br或IRi代表如上述式(I)化合物所定义的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定义的R2或R4。对于其中X1代表-O-、X2代表直接键和Y代表C1-6烷基-NH-CO-的化合物，式(IIId)适当取代的苯胺一般依据反应方案11来制备。第一个步骤中，在本领域已知条件下，例如，使用滴加到(XXIII)在CH2Cl2中的混合物内的式(XIX′)羟基化胺，在1，1′羰基双-1H-咪唑存在下，将已知的2-硝基-苯甲酸(XXIII)酰胺化为式(XXIV)中间体。然后采用本领域已知的方法，例如，使用乙酸酐，于吡啶的存在下进行酯化反应，将一级游离醇进行保护。将如此获得的式(XXV)中间体随后按照标准条件，例如，使用铁/乙酸还原，产生式(IIId)取代的苯胺。V代表保护基，如，例如甲基羰基对于其中X2代表直接键的化合物，式(IIIe)适当取代的苯胺一般按照反应方案12进行制备。第一个步骤中，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)在本领域已知反应条件下，例如，采用Wittig反应，使用式(XXVI)适当的盐，烯化为式(XXVII)中间体。将游离羧酸在标准条件下-例如，使用乙醇于酸性条件下-酯化后，还原式(XXVIII)中间体，产生所需的式(IIIe)取代的苯胺。反应方案12合成式(I)化合物的更具体实例说明于下文的实施例中。若必要或需要时，可依任何顺序进一步进行下列一项或多项步骤(i)脱去任何其余保护基；(ii)将式(I)化合物或其保护形式转化为其他式(I)化合物或其保护形式；(iii)将式(I)化合物或其保护形式转化为式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物；(iv)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物转化为式(I)化合物或其保护型；(v)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季胺或溶剂化物形转化为(I)化合物或其保护型的另一种N-氧化物、可药用加成盐、季胺或溶剂化物；(vi)如果式(I)化合物是以(R)和(S)对映体的混合物的形式获得时，可将混合物拆分以获得所需的对映体。式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐类、季胺与立体化学异构形式可以用本领域已知的方法，转化成本发明其他化合物。本领域的技术人员将会了解，在上述方法中，中间体化合物的官能基可能需要使用保护基来封端。需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜的保护基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。氨基的适宜的保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。羧酸的适宜的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。官能团的保护与脱保护可在反应步骤之前或之后进行。保护基的使用详细说明于“有机合成法的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)’第2版，TWGreene&PGMWutz，WileyInterscience(1991)。此外，式(I)化合物的N-原子可以通过本领域已知的方法，使用CH3-I，于合适溶剂例如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，进行甲基化。式(I)化合物也可以按照本领域已知的官能基转形法互相转化，其中有些实例说明于下文中。也可以按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物型的方式，将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物。所述N-氧化反应一般可以通过将式(I)起始物与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂吖丙啶或与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，如，例如苯甲过氧酸或卤素取代的苯甲过氧酸例如3-氯苯甲过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂为例如水、低碳数烷醇(例如乙醇，等)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤化烃类(例如二氯甲烷)，以及此等溶剂的混合物。本发明有些式(I)化合物与有些中间体可以包含不对称碳原子。所述化合物与所述中间体的纯的立体化学异构形式可采用本领域已知的方法来获得。例如非对映体可采用物理方法如选择性结晶法或色谱法技术来分离，例如逆流分布法、液相色谱法等。对映体可以由外消旋混合物来获得通过首先将所述外消旋混合物用合适的拆分试剂，如，例如，手性酸转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后采用物理方法，例如，选择性结晶法或色谱法技术，例如，液相色谱法等，将所述非对映异体盐或化合物的混合物分离；最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体。纯的立体化学异构形式亦可由纯的立体化学异构形式的适当的中间体与起始材料来获得，但条件是该反应必须立体有择地发生。另一种分离式(I)化合物与中间体的对映体形式的方法涉及液相色谱法，特别是采用手性固定相的液相色谱法。上述反应方法所采用的一些中间体与起始材料是已知的化合物，其可从市场上买到或可采用本领域已知的方法制备。然而，在式(I)化合物的合成方法中，本发明进一步提供；a)式(III)中间体其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中V代表氢或保护基，其优选选自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苯甲基或三烷基甲硅烷基；W代表氢或保护基，其优选选自叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；Y代表-O-C1-5烷基-(其用氧原子连接在苯环上)、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或-Het6-CO-、Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X2代表直接键、-O-C1-2烷基(其用氧原子连接到苯环上)、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、经卤素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R13分别代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R14与R15分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R18与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；Het6代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het8代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het24代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。b)式(IV)中间体其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中V代表氢或保护基，其优选选自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苯甲基或三烷基甲硅烷基；Y代表-O-C1-5烷基-(其用氧原子连接到苯环上)、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X代表卤素，特别是氯，或X代表C1-4烷基硫或C1-4烷基亚砜；X2代表直接键、-O-C1-2烷基-(其用氧原子连接到苯环上)、CO、CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基-或被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基或苯基；R13分别代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R14与R15分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R18与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；Het6代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het8代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het24代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。特别是，其中适用于下列一项或多项限制条件的式(III)或(IV)中间体；i)V代表氢、甲基、叔丁基或乙基；ii)Y代表-O-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；iii)X2代表直接键、-O-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、Het24或-Het24-C1-2烷基-；iv)X2代表CO-NR19-或-Het24-C1-2烷基-；v)R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-；vi)R2代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素，更特别是氟或氯；vii)R13代表氢或C1-4烷基；viii)R14与R15分别独立代表氢或任选被单-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；ix)R18与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基；特别是氢；x)Het6代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被羟基取代；xi)Het8代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被羟基取代；xii)Het20代表吗啉基；xiii)Het22代表吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基；xiv)Het24代表吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任选被羟基或Het22-羰基取代。c)式(VI)中间体其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中P1与P2分别独立代表羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、氨基或-NHR29；Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基或C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基磺酰基与C1-4烷氧基羰基氨基；或Y1与Y2分别独立代表Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CR20R21-CO、CR25R26-CO-NH、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基、-NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R8、R9、R23与R24分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基氰基、苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基；R11代表氢、C1-4烷基或代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任选被下列基团取代羟基、嘧啶基、单-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20、R21、R25与R26分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基氰基、苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6环烷基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R29代表苯基、Het30或C1-4烷基，其中所述R29任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het31或C1-4烷氧基-；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het27与Het29分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27与Het29任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基-、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het28代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het30代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯啶酮、哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羟基C1-4烷基-；及Het31代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het31任选被任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羟基C1-4烷基-。在另一实施方案中，本发明提供其中适用于下列一项或多项限制条件的式(VI)中间体；P1与P2分别独立代表羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、氨基或NHR29；Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH；特别是，Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更具体的实施方案中，Y1与Y2分别独立代表Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接键、O、O-C1-2烷基、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基或CO-NR17；X2代表直接键、O、O-C1-2烷基、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR19或Het24-C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢、氰基或硝基；特别是氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8、R9、R23与R24分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；特别是，R8、R9、R23与R24分别独立代表氢或C1-4烷基；R11代表氢或C1-4烷基；R16、R17、R18与R19代表氢；R29代表氢、C1-4烷基或Het31-C1-4烷基；特别是，R29代表氢或Het31-C1-4烷基；Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基；Het27代表吡咯烷基或哌嗪基；Het28代表吡咯烷基或哌嗪基；或Het31代表吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het31任选被羟基取代。本发明的目的还提供式(VII)中间体，其中；P1与P2分别独立代表羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、氨基或-NHR29；Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、L2-NH、L1-NH-CO、L3-CO、L3-CO-NH、CO-C1-6烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、或CH2-CO-NH-C1-3烷基；特别是Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更特别的实施方案中，Y1与Y2分别独立代表Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基、CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基或经Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17与R19分别独立代表氢；L1代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；特别是，L1代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；L2代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；L3代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het2代表吗啉基；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23与Het24任选被Het22-羰基取代；Het27与Het29分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27与Het29任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-，特别是Het27与Het29分别独立选自吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特别是，Het27与Het29分别独立选自哌嗪基或吡咯烷基；Het28代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；特别是Het28系选自吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特别是Het27与Het29选自哌嗪基或吡咯烷基。d)式(VII)中间体其可药用加成盐和立体异构形式，其中X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基磺酰基与C1-4烷氧基羰基氨基；或X3与X4分别独立代表C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、O-C1-2烷基(其利用氧原子附接苯环)或CR8R9；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基、氰基、多卤素C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6环烷基或胍基；特别是，R8与R9分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基；甚至更特别是R8与R9分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、甲基硫或单-或二(C1-4烷基)胺；R30代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任选被下列基团取代羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基；R33代表氢、C1-4烷基、Het14或被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het10代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-，条件是所述式(VII)中间体不是2-[[2-[(3-氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯甲酸[604801-24-3]。在另一实施方案中，本发明提供其中适用于下列一项或多项限制条件的式(VII)中间体X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、Het23、CRRR9、或O-C1-2烷基(其用氧原子连接到苯环上)；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被下列基团取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基；R2代表氢或卤素；R3代表氢、氰基或硝基；特别是，氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8与R9分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、或咪唑基；R30代表氢、C1-4烷基或Het12-C1-4烷基；R33代表氢、C1-4烷基或Het15-C1-4烷基；Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基；Het12代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；特别是，Het12代表吡咯烷基或哌嗪基-；Het15代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；特别是，Het15代表吡咯烷基或哌嗪基；或Het23代表选自下列的杂环吡咯烷基、十氢喹啉基或吡啶基，其中所述Het23任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基的取代基取代。在本发明另一实施方案中，式(VII)中间体的特征在于两个苯胺残基分别在2，4或4，6位上与嘧啶环结合；X3与X4取代基位于3′上；R1与R4位于4′上，R2与R5位于5′上。本发明的目的还提供式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)中间体在合成大环激酶抑制剂例如式(I)化合物上的应用。如下文实验部分中所述，本化合物的生长抑制效应与抗肿瘤活性已在体外的受体酪胺酸激酶EGFR、ErbB2、ErbB4、F1T3、BLK或Sar激酶家族(例如Lyn、YescSRC)的酶促试验中证实。在另外的试验中，用本领域已知的细胞毒性分析法如MTT测定，试验了化合物对许多种癌细胞系特别是卵巢癌瘤细胞株SKOV3及鳞状癌瘤细胞株A431的生长抑制效应。因此，本发明提供式(I)化合物、其可药用N-氧化物、加成盐、季胺与立体化学异构形式在医疗上的应用。更特别是，用于治疗或预防细胞增生所介导的疾病。式(I)化合物及其可药用N-氧化物、加成盐类、季胺及立体化学异构形式在下文中均称为本发明化合物。特别适合使用根据本发明化合物的疾病为动脉粥样硬化、术后再狭窄、癌症与糖尿病并发症例如视网膜病变。依据本发明化合物的用途，提供一种治疗细胞增生疾病如动脉粥样硬化、术后再狭窄与癌症的方法，该方法包括对患有细胞增生疾病而需要此等治疗的动物，例如，包括人类在内的哺乳动物给予医疗有效量的本发明化合物。该方法包括对包括人类在内的动物全身或局部给予有效量的本发明化合物。本领域的技术人员将会了解，本发明激酶抑制剂的治疗有效量是指足以诱导生长抑制效应的用量，并且此用量尤其将随瘤形成的大小、类型、治疗剂中化合物的浓度及患者的状况而变化。通常，作为用于治疗细胞增生疾病如动脉粥样硬化、术后再狭窄与癌症的医疗剂给药的激酶抑制剂的用量将由参与的医生依据病例来确定。通常，合适的剂量应使治疗位置的激酶抑制剂浓度在0.5nM至200μM的范围，更通常在5nM至10μM的范围。为了得到此等治疗浓度，对需要此等治疗的患者大约应给药0.01毫克/千克至500毫克/千克体重，特别是10毫克/千克至250毫克/千克体重。如上面所述，上述用量可随病例而变化。在此等治疗方法中，本发明化合物优选在给药之前调配。如下文中所述，合适的药物制剂是通过已知的方法，使用众所周知且容易取得的成份来制备。本发明另一方面提供本发明化合物在制造用于治疗上述任何增生疾病或病症的医药上的应用。本发明化合物，下文中称为活性组分，要达到医疗效果的用量当然依据特定化合物、给药途径、接受者的年龄与条件与所治疗的特定病变或疾病而变化。合适的每日剂量为0.01毫克/千克至500毫克/千克体重，特别是10毫克/千克至250毫克/千克体重。治疗方法亦包括每天给药1至4次活性成分的方法。虽然可以单独给药活性成分，但优选将其以医药组合物的形式给药。因此，本发明进一步提供包含本发明化合物与可药用载体或稀释剂的医药组合物。该载体或稀释剂必须是“可接受的”，亦即可与组合物中其他成分相容，且不会对其接受者有害。本发明药物组合物可以通过药学领域中任何众所周知的方法来制备，例如，采用如说明于Gennaro等人的“雷氏医药学(Remington′sPharmaceuticalSciences)”(第18版，MackPublishingCompany出版，1990，特参见第8章“医药制剂及其制备方法(PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture)”)的方法。将治疗有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性组分与可药用载体均匀混合，该载体可呈多种不同形式，视所需给药制剂的型式而定。这些药物组合物期望以适于，优选全身给药，如经口、经皮给药或肠胃外给药；或局部给药，如经由吸入、鼻喷雾剂、眼滴剂或经由乳膏、凝胶、洗发剂，等的单位剂型。例如制备口服剂型组合物时，可以使用任何常用的药物医药介质，如，例如，水、甘醇、油类、醇类，等，可用于制备口服用液体制剂，如，悬混剂、糖浆、酏剂与溶液；或固态载体，如，淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂，等，可用于制备粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂。由于片剂和胶囊剂易于给药，因此代表最有利的口服单位剂型，于此情况下当然使用固态药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包括无菌水，至少占其大部分，但亦可包含其他成份，例如有助于溶解的成份。例如可制备注射液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。亦可制备注射用悬浮液，于此情况下可以使用适当的液态载体、悬浮剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透加强剂及/或合适的湿润剂，任选与任何性质的少量适宜的添加剂组合，该添加剂不能对皮肤引起显著的不良效应。所述添加剂可促进给药至皮肤和/或可以有助于制备所需组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如，经皮贴布、滴剂或软膏剂。上述医药组合物特别有利于配制形成方便给药且剂量均一的单位剂型。本说明书与权利要求中所使用的单位剂型是指适宜的作为单位剂量的物理分离的单位，每一单位包含与所需的药物载体结合的，经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性组分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括有刻线的或有包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂包、扁片(wafers)、注射用溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等，及其分开的多重剂型。实验部分下列实例说明本发明。下文中，″BINAP″定义[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦]，″DMF″定义N，N-二甲基甲酰胺，″DCM″定义二氯甲烷，′DIAD″定义二氮烯二羧酸，双(l-甲基乙基)酯，″DIPE″定义二异丙基醚，″DIPEA″(＝DIEA，CAS7087-68-5)定义N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺，″DMSO″定义二甲亚砜，″DMF″定义N，N-二甲基甲酰胺，″EDC″定义N’-(乙基胺甲酰亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐，″EtOAc″定义乙酸乙酯，″EtOH″定义乙醇，″HBTU″定义l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸盐(l-)，3-氧化物，″MeOH″定义甲醇，″NMP″定义l-甲基-2-吡咯烷酮，″TFA″定义三氟乙酸，″THF″定义四氢呋喃，″TIS″定义三异丙基硅烷。A.制备中间体实施例A1制备中间体15-嘧啶甲腈，2，4-双[[3-(2-丙烯基氧)苯基]氨基]-将3-(2-丙烯基氧)-苯胺(最多0.02mol)、2，4-二氯-5-嘧啶甲腈(0.009mol)和DIPEA(0.03mol)在乙腈(200ml)中的混合物搅拌并回流16小时。减压蒸发溶剂。把残余物溶于二甘醇二甲醚，于100℃搅拌4小时后，然后于100℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化2次(溶离液DCM/MeOH99/1至97/3)。收集产物级分并减压蒸发溶剂，获得1.2克(33.4％)中间体1。实施例A2a)制备中间体2苯甲酸，3-[[5-氰基-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯将4-氯-2-(甲基硫)-5-嘧啶甲腈(0.010mol)、3-氨基-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.010mol)和DIPEA(0.010mol)在2-丙醇p.a.(50ml)中的混合物搅拌并回流1小时后，然后加入少量冰，并将所得浑浊混合物冷却。过滤出沉淀物并干燥，获得2.816克(82％)中间体2，熔点162-164℃。b)制备中间体3苯甲酸，3-[[5-氰基-2-(甲基磺酰基)-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体2(0.0082mol)在DCMp.a.(80ml)和MeOHp.a.(10ml)中的混合物于室温搅拌，然后用30分钟以少量多次的方式加入3-氯苯甲过氧酸(0.020mol)，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。混合物用NaHCO3溶液(0.020mol)洗涤后，把层分离。将有机层再用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经快速柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH100/0至98/2)。收集产物级分并蒸发溶剂。残余物从DIPE/乙腈(10/1)中结晶，过滤出沉淀物并干燥，获得1.742克(56％)中间体3。c)制备中间体4苯甲酸，3-[[5-氰基-2-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯将经分子筛干燥的中间体3(0.001mol)与[2-(3-氨基苯氧基)乙基]-胺甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.001mol)在DMSOp.a.(5ml)中的混合物于120℃搅拌2小时，然后将反应混合物冷却。把混合物倒入水中并搅拌过夜。过滤去所得沉淀物并干燥，产生0.700克中间体4，将其与另一依相同方式制备的级分合并，并进一步经柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH98/2)。收集所需产物级分并蒸发溶剂，获得0.700克中间体4。d)制备中间体5苯甲酸，3-[[2-[[3-(2-氨基乙氧基)苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-三氟乙酸盐将中间体4(0.00128mol)在DCM(15ml)中的混合物于室温下搅拌，然后滴加TFA(0.5ml)在DCM(5ml)中的混合物。将所得混合物于室温搅拌20小时后，再加入TFA(0.5ml)在DCM(4.5ml)中的混合物。将反应混合物搅拌并回流20小时，然后再加入TFA(2ml)。将混合物再搅拌并回流6小时，然后放置一个周末。蒸发溶剂，所得残余物于DIPE/乙腈中搅拌。过滤出所得沉淀物并干燥，产生0.534克(82％)中间体5，分离出三氟乙酸盐。实施例A3a)制备中间体6氨基甲酸，[4-(3-硝基苯氧基)丁基]-，1，1-二甲基乙酯将(4-羟基丁基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.063mol)、3-硝基-苯酚(0.05mol)与三苯基膦(0.05mol)在THF(250ml)中的混合物于0℃搅拌，然后于0℃滴加双(l-甲基乙基)二氮烯二羧酸酯(0.05mol)，并使反应混合物升至室温。于室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，所得残余物经短柱色谱法纯化(溶离液DCM)。收集产物级分并蒸发溶剂。该残余物(13克)自石油-汽油/DIPE中结晶，收集所需产物，产生16克中间体6，熔点90℃。b)制备中间体7氨基甲酸，[4-(3-氨基苯氧基)丁基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体6(0.06mol)在MeOH(250ml)中的混合物于50℃下，使用Pd/C(2克)作为催化剂，于噻吩溶液(1ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，用硅藻土过滤出催化剂，蒸发滤液，产生14克(100％)中间体7。c)制备中间体8氨基甲酸，[4-[3-[(2-氯-4-嘧啶基)氨基]苯氧基]丁基]-，1，1-二甲基乙酯将2，4-二氯-嘧啶(0.01mol)、中间体7(0.011mol)与DIPEA(0.015mol)在EtOH(150ml)中的混合物搅拌并回流20小时，然后蒸发溶剂。所得残余物溶解在水中，并用DCM萃取该溶液。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。残余物自DIPE中结晶，收集所得沉淀物，产生2.1克(55.3％)中间体8。d)制备中间体9乙酸，[3-[[4-[[3-(4-氨基丁氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯氧基]-将中间体8(0.0023mol)、(3-氨基苯氧基)-乙酸1，1-二甲基乙酯(0.0030mol)与HCl/2-丙醇(2滴)在2-丙醇/水(4/1)(100ml)中的混合物搅拌并回流一个周末，然后加入HCl/2-丙醇(10ml)。将反应混合物搅拌并回流2小时后，冷却，用36％HCl溶液中和至pH7。滤出所得沉淀物，用水洗涤并干燥(真空)。所得固体(1.2克)溶解在氢氧化钠10％溶液(100ml)中，然后将所得混合物搅拌并回流20小时。混合物用36％HCl溶液中和后，滤出沉淀物，用水洗涤并干燥(真空)，产生1.2克(100％)中间体9。实施例A4a)制备中间体10氨基甲酸，[2-[[(3-硝基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-，1，1-二甲基乙酯于室温把EDC(0.031mol)加到3-硝基-苯甲胺单盐酸盐(0.026mol)、N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-甘胺酸(0.031mol)与三乙胺(0.065mol)在DMF(适量)中的混合物内，然后使反应混合物于室温反应3小时。在用10％檬酸溶液、水、NaHCO3水溶液及NaCl进行有水处理后，将有机层干燥并蒸发溶剂，产生3.66克(46％)中间体10。b)制备中间体11氨基甲酸，[2-[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体10(0.012mol)在MeOH(30ml)与THF(20ml)中的混合物，使用Pd/C10％(1克)为催化剂，于噻吩溶液(1ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液，产生3克中间体11。c)制备中间体12苯甲酸，3-[[5-氰基-2-[[3-[[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中间体2(0.0003mol)与3-氯苯甲过氧酸(0.00072mol)在DCM(适量)中的混合物反应2小时，然后加入中间体11(0.00036mol)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。最后，加热混合物至60℃，收集所需产物，产生中间体12。d)制备中间体13苯甲酸，3-[[2-[[3-[[(氨基乙酰基)氨基]甲基]苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-使中间体12(0.03mol)在50％TFA在DCM(4ml)中的混合物于室温反应1小时，蒸发溶剂，产生中间体13。实施例A5a)制备中间体14氨基甲酸，[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]-，1，1-二甲基乙酯将2-甲氧基-5-硝基-苯酚(0.0766mol)、(3-溴丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.092mol)与碳酸钾(0.092mol)在DMF(130ml)中的混合物于60℃搅拌18小时。加入水。用EtOAc/乙醚萃取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干。把粗晶体溶解在乙醚/DIPE中。过滤出沉淀物并干燥，产生24克(96％)中间体14。b)制备中间体15氨基甲酸，[3-(5-氨基-2-甲氧苯氧基)丙基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体14(0.0735mol)与阮内镍(20克)在MeOH(400ml)中的混合物于室温3巴压力下氢化2小时，然后过滤。蒸发滤液至干，产生24.1克(＞100％)中间体15。实施例A6a)制备中间体16L-脯胺酸，1-[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯将L-脯胺酸1，1-二甲基乙酯(0.010mol)与4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.010mol)在DCM(30ml)中的溶液冷却至0℃，加入四(2-丙氧(propanolato))钛(0.010mol)，于室温搅拌混合物1小时，加入NaBH(OAc)3(0.011mol)。于室温搅拌反应混合物3小时，再加入四(2-丙氧)钛(0.001mol)与NaBH(OAc)3(0.001mol)。再搅拌5小时后，加入水，并过滤混合物。分离有机层，干燥(K3CO3)，蒸发溶剂，产生中间体16(S)(直接用于下一个反应步骤)。b)制备中间体17L-脯胺酸，1-[(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体16(0.009mol)在EtOAc(150ml)中的混合物，使用Pt/C5％(1克)为催化剂，于噻吩溶液(1ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，过滤出催化剂，蒸发滤液。残余物经反相高效液相色谱法纯化(NH4OAc缓冲液)，然后收集产物级分，并蒸发洗脱液的有机成份。过滤出所得沉淀物，用水洗涤并真空干燥，产生1.1286克(34％)中间体17。c)制备中间体18L-脯胺酸，1-[[4-氯-2-[[5-氰基-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]氨基]-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯把DIPEA(0.00026mol)加到4-氯-2-(甲基硫)-5-嘧啶甲腈(0.00013mol)与中间体17(0.00014mol)在2-丙醇(适量)中的溶液内，然后将反应混合物于60℃下搅拌过夜。LCMS监测显示反应慢慢进展，提高反应至80℃27小时，使反应完全。然后，蒸发溶剂，产生中间体18(直接用于下一个反应步骤)。再一次操作反应，分离出中间体18，然后反相HPLC(NH4OAc缓冲液)纯化，产率30％，mp.116.7-118.2℃。d)制备中间体19L-脯胺酸，1-[[4-氯-2-[[5-氰基-2-[[3-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-4-甲氧苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯将3-氯苯甲过氧酸(0.000173mol)在1，2-二氯-乙烷(适量)中的溶液用无水MgSO4干燥，过滤，产生残余物I。把残余物I加到含中间体18(0.000157mol)在1，2-二氯-乙烷(适量)中的溶液内，并将所得混合物于室温搅拌1小时。再加入残余物I，将混合物再搅拌30分钟。加入中间体15(0.000173mol)，并将反应混合物于65℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3溶液，分离有机层并干燥。最后，蒸发溶剂，产生中间体19，直接用于下一个反应步骤，(S)。e)制备中间体20L-脯胺酸，1-[[2-[[2-[[3-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-4-氯-5-氟苯基]甲基]-三氟乙酸盐使中间体19(0.000157mol)在TFA/DCM(50/50)(5ml)中的溶液反应5小时，然后于30℃蒸发溶剂，产生中间体20(S)，分离出三氟乙酸盐(直接用于下一个反应步骤)。实施例A7a)制备中间体211-己醇，6-(4-氯-2-硝基苯氧基)-，乙酸酯将4-氯-2-硝基苯酚(0.10mol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液于90℃用碳酸钾(17克)处理15分钟，然后于60℃加入乙酸6-溴-l-己酯(0.12mol)，并将反应混合物于60℃搅拌过夜。把混合物倒在冰-水(500ml)中，用甲苯(2×250ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，产生42.3克(＞100％)中间体21。b)制备中间体221-己醇，6-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-，乙酸酯将中间体21(最高0.11mol)在THF(400ml)中的混合物，使用Pt/C(5.0克)为催化剂，于噻吩溶液(3ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，过滤出催化剂并蒸发滤液。把所得残余物溶解在DIPE(300ml)中，用2-丙醇/(6NHCl)处理。搅拌1小时后，收集所得白色固体并干燥，产生30.0克中间体22。c)制备中间体231-己醇，-6-[4-氯-2-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]苯氧基]-，乙酸酯将4，6-二氯嘧啶(0.01mol)、中间体22(0.012mol)与DIPEA(0.025mol)在EtOH(50ml)中的混合物于80℃的油浴中加热3天，然后蒸发溶剂，并将所得残余物经柱色谱法纯化。收集所需产物级分，蒸发溶剂，产生中间体23。d)制备中间体24苯酚，5-[[6-[[5-氯-2-[(6-羟基己基)氧]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基-将中间体23(0.0015mol)、5-氨基-2-甲氧基-苯酚(0.0015mol)与HCl(催化剂量)在丁醇(50ml)中的溶液于回流温度下搅拌48小时，待反应完成后，减压蒸发溶剂。将粗残余物用硅胶过滤(洗脱液DCM/MeOH92/8)，收集所需产物级分，蒸发溶剂至干，产生0.300克中间体24。实施例A8a)制备中间体25把3-氨基苯甲酸乙酯(0.080mol)加到2，4-二氯嘧啶(0.066mol)在异丙醇(80ml)中的混合物内。加入DIPEA(0.133mol)。将反应混合物搅拌，并在微波炉中于160℃加热3小时。把冷却的反应混合物于室温倒入烧瓶中，加入异丙醇(100ml)，并将反应混合物于室温搅拌。过滤出结晶的固体，于50℃真空干燥，产生11.3克中间体25，熔点152℃。b)制备中间体26苯甲酸，3，3′-(4，6-嘧啶二基二亚氨基)双-，乙酯，盐酸盐向中间体25(0.0072mol)在异丙醇(50ml)中的溶液内，加入3-氨基苯甲酸(0.0086mol)。加入盐酸在异丙醇中的溶液(6N，1.5ml)。反应混合物在微波炉中于130℃加热2.5小时。将反应混合物浓缩，从乙腈/异丙醇中结晶。过滤出沉淀物，于50℃真空干燥，产生1.9克中间体26，分离出盐酸盐，熔点248-250℃c)制备中间体27苯甲酸，3-[[6-[[3-[[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己基]氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，乙酯向中间体26(1.32mmol)在DCM(50ml)中的溶液内，加入N-Boc-1，6-己二胺(1.88mmol)。加入1-羟基苯并三唑(1.88mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.88mmol)、三乙基胺(0.805ml)。于室温将反应混合物搅拌48小时。反应混合物中出现沉淀物。过滤出固体，于40℃下真空干燥，产生430毫克中间体27，熔点163℃。d)制备中间体28苯甲酸，3-[[6-[[3-[[(6-氨基己基)氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，乙酯，三氟乙酸盐向中间体27(0.69mmol)在DCM(10ml)中的溶液内加入20％TFA在DCM中的溶液。将反应混合物于室温搅拌1小时。蒸发溶剂，加入甲苯，蒸发溶剂，加入乙醇，蒸发溶剂。产物未再纯化即继续使用，产生中间体28，分离出三氟乙酸盐。e)制备中间体29苯甲酸，3-[[6-[[3-[[(6-氨基己基)氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-锂(荷电(charged))向中间体28(0.69mmol)在EtOH(20ml)中的溶液内加入1ml水和LiOH(4.5mmol)。将反应混合物于40℃搅拌6.5小时。蒸发溶剂。产物未再纯化即继续使用，产生中间体29，分离出锂盐(荷电)。实施例A9a)制备中间体30将Novabiochem01-64-0261树脂商品的混合物(2克，承载量0.94mmol/克，0.0018mol)用DCM(50ml)洗涤，然后加入3-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(0.009mol)在DCM/CH3COOH1％(25ml)中的溶液，并将所得混合物于室温摇动10分钟。加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.009mol)，然后加入DCM/CH3COOH1％(25ml)，并将反应混合物于室温温和摇动48小时。过滤后，将树脂用MeOH洗涤3次，用DCM洗涤3次，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，产生中间体30，将其用于下一个反应步骤。b)制备中间体31中间体30用1-丁醇洗涤后，向中间体30中加入4，6-二氯嘧啶(0.018mol)与DIPEA(0.018mol)在1-丁醇(50ml)中的溶液。将反应混合物于90℃在氮气下摇动40小时，然后过滤去树脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗涤。重复此制程向中间体30中加入4，6-二氯嘧啶[1193-21-1](0.018mol)与DIPEA(0.018mol)在1-丁醇(50ml)中的溶液。将反应混合物于90℃在氮气下轻轻摇动24小时后，过滤去树脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗涤，产生中间体31，继续用于下一个反应步骤。c)制备中间体32将中间体31用甲苯洗涤，向中间体31中加入(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯(0.018mol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.00036mol)、(+/-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.0018mol)与碳酸铯(0.027mol)在甲苯(50ml)中的混合物。在氮气下进行反应。将反应混合物于110℃在氮气下摇动18小时后，趁热滤出树脂，并用热DMF(70℃)洗涤3次，3x热水(50℃)，3xDMF及3x水，3xDMF及3x水，3xDMF及3xDCM。最后，以MeOH洗涤3次，3xDCM，3xMeOH及3xDCM。残余物于30℃真空干燥，产生中间体32。d)制备中间体33乙酸，[4-[[6-[[3-(氨基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯氧基]-将中间体32用THF洗涤，向中间体32(300毫克)中加入氢氧化锂(0.0049mol)在THF(8ml)与水(2ml)中的混合物。将反应混合物于50℃摇动48小时后，过滤出树脂，以3x水，3xMeOH，3x水及3xDMF，3x水及3xDMF，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM洗涤。残余物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离4小时后，过滤出树脂，并与TFA/TIS/DCM(25/2/73)摇动1小时。过滤出树脂并用DCM洗涤3次。最后，将合并的溶剂在氮气下于50℃吹干，加入3次DCM(5ml)，在氮气下于50℃吹干，产生中间体33，分离出TFA-盐。实施例A10a)制备中间体34将中间体31用甲苯洗涤，向中间体31中加入3-氨基苯甲酸乙酯(0.018mol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.00036mol)、(+/-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.0018mol)与碳酸铯(0.027mol)在甲苯(50ml)中的混合物。于氮气下进行反应。反应混合物于110℃在氮气下摇动18小时后，趁热滤出树脂，用热DMF(70℃)洗涤3次，3x热水(50℃)，3xDMF及3x水，3xDMF及3x水，3xDMF及3xDCM。最后，用MeOH洗涤3次，3xDCM，3xMeOH及3xDCM。将残余物于30℃下真空干燥，产生中间体34。b)制备中间体35将中间体34(400毫克)用DCM洗涤，向中间体34中加入10ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯/2，6-二甲基吡啶(1M/1.5M)在DCM中的溶液。将树脂于室温温和摇动3小时。滤出树脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗涤，产生中间体35，直接用于下一个反应步骤。c)制备中间体36将中间体35用DMF洗涤。向中间体35中加入N-(叔丁氧羰基)-L-白胺酸(0.00108mol)、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(0.00108mol)及DIPEA(0.0018mol)在DMF(10ml)中的混合物。将反应混合物于室温摇动48小时后，滤出树脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗涤，产生(RS)中间体36，直接用于下一个反应步骤。d)制备中间体37将中间体36用THF洗涤，向中间体36中加入氢氧化锂(0.0049mol)在THF(8ml)及水(2ml)中的混合物。将反应混合物于50℃下摇动48小时后，滤出树脂，用3x水，3xMeOH，3x水及3xDMF，3x水及3xDMF，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM洗涤。将树脂用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离4小时后，滤出树脂，与TFA/TIS/DCM(25/2/73)摇动1小时。滤出树脂，用DCM洗涤3次。最后，将合并的溶剂在氮气下于50℃吹干，加入3次DCM(5ml)，并在氮气下于50℃吹干，产生中间体37(RS)，分离出TFA-盐。实施例A11a)制备中间体38和39苯酚，5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-甲氧基-游离碱中间体38HCl中间体39将4，6-二氯嘧啶(0.1mol)、5-氨基-2-甲氧基苯酚(0.1mol)与DIPEA(0.2mol)在2-丙醇(200ml)中的溶液于130℃在微波炉中(分成5份)加热30分钟。然后蒸发溶剂，并将所得残余物于乙腈中搅拌。滤出所得沉淀物，用乙腈/DIPE洗涤，并于60℃下干燥(真空)，产生15.01克(60％)中间体38。若需要时，将该化合物在6NHCl/2-丙醇中搅拌，转化成HCl盐，收集所得沉淀物并干燥，产生中间体39。b)制备中间体40苯甲醇，3-[[6-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-将中间体39(0.05mol，HCl盐)及3-氨基苯甲醇(0.05mol)在正丁醇(80ml)中的混合物均分到2个微波反应瓶中，并将各反应混合物分别于130℃加热30分钟。再加入3-氨基苯甲醇(0.0025mol)至各反应瓶中，并将所得混合物再于130℃下加热20分钟。把2-丙醇和6NHCl/2-丙醇加到合并的混合物中，然后搅拌过夜。收集所形成的沉淀物，并经反相高效液相色谱法纯化(NH4OAc缓冲液)。蒸发洗脱液的有机成份后，得到白色沉淀，过滤并在干燥箱中干燥，产生9.2444克(55％)中间体40，熔点232.0-232.1℃。c)制备中间体41氨基甲酸，[2-[5-[[6-[[3-(羟基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基苯氧基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体40(0.0075mol)和碳酸铯(0.0375mol)在DMF(50ml)中的悬浮液于室温搅拌1小时。然后加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0090mol)，搅拌反应混合物过夜。再加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.14克)，并将所得混合物于50℃搅拌。9小时后，蒸发溶剂，加入DCM和水。将混合物用DCM萃取2次，把合并的有机层干燥(无水K2CO3)。产物经硅胶垫纯化(洗脱剂DCM/EtOAc60/40至0/100)。收集产物级分并蒸发溶剂。所得残余物用DIPE研制，过滤后，所得产物于60℃干燥(真空)，产生2.92克(81％)中间体41。d)制备中间体42甘胺酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-，甲酯将中间体41(0.0020mol)及碘化钠(0.0020mol)在无水乙腈(50ml)中的悬浮液于室温搅拌后，滴加甲磺酰氯(0.0024mol)及DIPEA(0.060mol)。15分钟后，加入肌胺酸甲酯盐酸盐(0.0030mol)。反应混合物于65℃搅拌16小时，冷却至室温时，添加PS-N＝C＝O(Aldrich，cat.473685)(0.0030mol)与DCM(适量)及乙腈(适量)。将混合物摇动24小时后，滤出树脂，用DCM、MeOH、DCM、MeOH洗涤并再用DCM洗涤。蒸发溶剂，所得残余物直接用于下一个反应步骤，产生中间体42。e)制备中间体43甘氨酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-把氢氧化锂一水合物(0.010mol)加到中间体42(0.002mol)在EtOH/水(8/2)(50ml)中的溶液内，并将反应混合物于65℃搅拌过夜。再加入氢氧化锂一水合物(0.010mol)，将混合物于65℃搅拌4小时，并蒸发溶剂至干，产生中间体43，直接用于下一个反应步骤。f)制备中间体44甘胺酸，N-[[3-[[6-[[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-三氟乙酸盐将中间体43(0.002mol)在TFA/DCM/TIS(49/49/2)(50ml)中的溶液于室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，产生中间体44，分离出三氟乙酸盐，直接用于下一个反应步骤。实施例A12a)制备中间体45L-亮胺酸，N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙酰基]-，1，1-二甲基乙酯将4-氯-2-硝基-苯乙酸(0.0134mol)、L-亮胺酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(0.0161mol)、三乙胺(0.0161mol)、EDC(0.0161mol)及1-羟基-1H-苯并三唑(0.0161mol)在DCM/THF(60ml)中的混合物于室温搅拌过夜，加入水，用DCM萃取该混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物(6.5克)从EtOAc/DIPE中结晶。过滤出沉淀物，用DIPE洗涤并风干，产生3.2克(63％)中间体45。b)制备中间体46L-亮胺酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)乙酰基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体45(0.0072mol)及Pt/C5％(0.28克)在10％噻吩的EtOH(1.4ml)及THF(100ml)溶液中的混合物于50℃在3巴压力下氢化72小时后，然后用硅藻土过滤。蒸发滤液。残余物(3.4克)经柱色谱法纯化(溶离液DCM/MeOH100/0至98/2；15-40μm)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生2克(77％)中间体46(L)。c)制备中间体47L-亮胺酸，N-[[4-氯-2-[(6-碘-4-嘧啶基)氨基]苯基]乙酰基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体46(L)(0.0028mol)、4，6-二碘-嘧啶(0.0056mol)与DIPEA(0.0056mol)在NMP(20ml)中的混合物在微波炉(P＝100W)中于170℃加热45分钟，然后冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc/乙醚萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物(4克)经柱色谱法纯化(溶离液DCM/MeOH100/0至98/2；15-40μm)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生中间体47(L)。d)制备中间体48L-亮胺酸，N-[[4-氯-2-[[6-[[3-[3-[[(l，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]乙酰基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体47(L)(0.0017mol)、中间体15(0.0021mol)与HCl/2-丙醇5N(6滴)在叔丁醇(20ml)中的混合物搅拌并回流18小时，然后冷却至室温，倒入水中，并用DCM萃取。将有机层用碳酸钾10％洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物(1.46克)经柱色谱法纯化(溶离液DCM/MeOH/NH4OH100/0/0至97/3/0.1；15-40μm)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生0.54克(41％)中间体48(L)。e)制备中间体49L-亮胺酸，N-[[2-[[6-[[3-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-4-氯苯基]乙酰基]-，三氟乙酸盐将中间体48(L)(0.0007mol)在TFA(2ml)及DCM(10ml)中的混合物于室温搅拌18小时。蒸发溶剂至干，产生中间体49，分离出三氟乙酸盐。此产物直接用于下一个反应步骤。实施例A13a)制备中间体50氨基甲酸，(5-氯-2-羟基苯基)-，1，1-二甲基乙酯于0℃把二碳酸二叔丁酯(0.0696mol)在THF(50ml)中的溶液加到2-氨基-4-氯苯酚(0.0697mol)在THF(100ml)中的溶液内。于室温将搅拌混合物1小时，于室温放置48小时，并真空蒸发。残余物经柱色谱法纯化(溶离液DCM100)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生13.6克(80％)中间体50。b)制备中间体51氨基甲酸，[2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基]-，1，1-二甲基乙酯把中间体50(0.0615mol)、1，2-二溴乙烷(0.0313mol)与碳酸铯(0.0615mol)在DMF(150ml)中的混合物于室温搅拌48小时后，倒至水中，用乙醚及盐水萃取3次，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂，产生中间体51。此产物直接用于下一个反应步骤。c)制备中间体52氨基甲酸，[5-氯-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]苯基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体51(0.0615mol)及3-氨基-l-丙醇(0.612mol)在EtOH(300ml)中的混合物搅拌并回流48小时后，真空下凝结，倒入水中，用DCM萃取3次。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生6.4克(30％)中间体52。d)制备中间体53氨基甲酸，[2-[4-氯-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯氧基]乙基](3-羟基丙基)-，苯基甲基酯于0℃把氯甲酸苯甲基酯(0.022mol)在DCM(10ml)中的溶液加到中间体52(0.0183mol)及三乙胺(0.0226mol)在DCM(200ml)中的混合物内。混合物于室温搅拌过夜，倒入水中。加入NaHCO3(50ml)。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。残余物经柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH100/0至98/2)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生8.2克(94％)中间体53。e)制备中间体54乙酸，三氟-，3-[[2-(2-氨基-4-氯苯氧基)乙基][(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基酯于0℃把TFA(15ml)加到中间体53(0.0173mol)在DCM(100ml)中的搅拌着的混合物中，所得反应混合物于室温搅拌16小时后，真空蒸发，产生8.2克(99％)中间体54。该产物直接用于下一个反应步骤。f)制备中间体55氨基甲酸，[2-[4-氯-2-[[6-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯氧基]乙基](3-羟基丙基)-，苯基甲基酯将中间体38(0.019mol)、中间体54(0.017mol)及HCl/2-丙醇(20滴，5M)在2-甲基-2-戊醇(25ml)中的混合物搅拌并回流20小时，然后真空蒸发。残余物溶于DCM中。加入TFA。混合物搅拌过夜。加入TFA。混合物于室温搅拌3天后，真空蒸发。残余物溶于EtOH中。加入氢氧化钾(30ml，2M溶液)。混合物搅拌并回流，然后真空蒸发。加入HCl3N以中和混合物，然后加水(200ml)。混合物经DCM萃取3次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯产物级分并蒸发溶剂，产生8.3克(73％)中间体55。g)制备中间体56苯酚，5-[[6-[[5-氯-2-[2-[(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基-将中间体55(0.013mol)在40％氢氧化钾溶液(0.3ml)与EtOH(2ml)中的混合物搅拌并回流1小时。加入NH4Cl溶液。真空除去溶剂。将混合物在DCM与饱和NaCl之间分配。过滤除去不溶解物，溶于CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/3)的混合物中，经硅胶垫过滤，真空浓缩。残余物悬浮于CH2Cl2(200ml)中，并加入DIEA(20ml)。混合物于室温下搅拌16小时，然后加水(200ml)。将有机萃取液干燥(MgSO4)后，真空浓缩，产生3.9克中间体56，熔点170℃。实施例A14制备中间体57苯甲酸，3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-，1，1-二甲基乙酯使4，6-二氯嘧啶(0.0168mol)、3-氨基苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.034mol)及DIPEA(0.034mol)在2-丙醇(60ml)中的混合物于90℃反应过夜，然后蒸发溶剂。残余物经1NHCl处理并洗涤3次后，蒸发有机溶剂。所得产物溶于DCM中，用3x1NHCl洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，产生5.61克中间体57。实施例A15a)制备中间体58氨基甲酸，[2-[[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]氨基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯将4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(0.00625mol)及(2-氨基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00625mol)在MeOH(30ml)中的混合物于室温下反应2小时，然后加入四氢硼酸钠(0.0069mol)，并将反应混合物搅拌过夜。加入水，所得混合物用甲苯萃取3次。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，产生中间体58。b)制备中间体59氨基甲酸，[2-[[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯将中间体58(0.001mol)在MeOH(适量)中的混合物，使用Pd/C(0.1克)为催化剂，于噻吩溶液(0.1ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，过滤出催化剂并蒸发滤液。用DCM萃取后，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发(真空)溶剂，产生1.579克中间体59。c)制备中间体60苯甲酸，3-[[6-[[5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中间体59(0.00305mol)、中间体57(0.00254mol)、2-甲基-2-丙醇钠盐(0.00305mol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.00013mol)及BINAP(0.00026mol)在甲苯(40ml)中的混合物于90℃下反应过夜后，蒸发溶剂，残余物经反相高效液相色谱法纯化。收集并萃取所需产物级分，产生0.122克中间体60。d)制备中间体61苯甲酸，3-[[6-[[5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中间体60(0.00021mol)及l-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(0.00024mol)在DCM(10ml)中的混合物于室温下反应3小时后，将反应混合物用NaHCO3水溶液处理。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，产生0.169克中间体61，直接用于下一个反应步骤。e)制备中间体62苯甲酸，3-[[6-[[5-[[(2-氨基乙基)[(9H-芴-9基甲氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-将中间体61(0.00021mol)在TFA(50％DCM溶液)(5ml)中的混合物于室温下反应5小时后，蒸发溶剂，产生中间体62。实施例A16a)制备中间体63苯基丙胺酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-，甲酯把甲磺酰氯(0.0006mol)加到中间体41(0.0005mol)与碘化钠(0.0005mol)在乙腈(15ml)中的悬浮液中。然后添加DIPEA(0.0015mol)，并将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后添加苯基丙胺酸甲酯盐酸盐(适量)，所得混合物于65℃下搅拌19小时。LCMS监测显示反应慢慢进行，将该反应加热至80℃9小时以上，以使反应完成。冷却至室温后，加入等量DCM，然后加入PS-苯甲醛(ArgonautTechnologies，cat.800361)(0.003mol)，反应混合物于室温下摇动40小时。过滤出树脂，用DCM、用庚烷、用DCM、再用庚烷并且最后再用DCM洗涤，产生中间体63(直接用于下一个反应步骤)。b)制备中间体64苯基丙胺酸，N-[[3-[[6-[[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-将中间体63(0.0005mol)在HCl6N(10ml)与二烷(10ml)中的溶液于65℃搅拌48小时。由于LCMS监测显示反应缓慢进行，因此浓缩溶剂，加入HCl(37％)，所得混合物再于65℃搅拌过夜，使反应完成。最后，蒸发溶剂，产生中间体64(RS)，直接用于下一个反应步骤。实施例A17制备中间体65苯酚，5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-将2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯酚(0.0356mol)与阮内镍(7.6克)在MeOH(150ml)中的混合物于室温在3巴压力下氢化6小时后，过滤。蒸发滤液至干，产生6.5克(100％)中间体65。实施例A18a)制备中间体661-戊醇，5-[[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]氨基]-将4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.0295mol)与5-氨基-l-戊醇(0.0295mol)在MeOH(100ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。加入NaBH3CN(3ml)与乙酸(100ml)。于室温搅拌混合物过夜，然后用水中止反应，倒入饱和NaHCO3中，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干，产生7.5克(87％)中间体66。该产物直接用于下一个反应步骤。b)制备中间体671-戊醇，5-[[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]甲基氨基]-将中间体66(0.0179mol)、甲醛水溶液37％(0.0447mol)与甲酸(0.0447mol)的混合物于50℃搅拌3小时，然后冷却至室温，加水稀释。使用饱和NaHCO3调整pH至7。混合物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干，产生4.1克(75％)中间体67。c)制备中间体681-戊醇，5-[[(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]甲基氨基]-将中间体67(0.0135mol)、铁(0.0673mol)与氯化铵(0.135mol)的THF/MeOH/水(400ml)的混合物搅拌与回流18小时后，冷却至室温并过滤。滤液经DCM稀释，以10％碳酸钾洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物(3.5克)用柱色谱法纯化(DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1；70-200μm)。收集纯级分并蒸发溶剂，产生1.2克(32％)中间体68。d)制备中间体691-戊醇，5-[[[4-氯-2-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-5-氟苯基]甲基]甲基氨基]-将中间体68(0.0043mol)、4，6-二氯嘧啶(0.0087mol)与DIPEA(0.0096mol)的NMP(25ml)的混合物于170℃下搅拌1小时后，冷却至室温，倒入水中，用乙醚萃取3次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物用硅胶柱色谱法纯化(溶离液DCM/MeOH/NH4OH98/2/1；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，产生1.3克(77％)中间体69。e)制备中间体70苯酚，5-[[6-[[5-氯-4-氟-2-[[(5-羟基戊基)甲基氨基]甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-将中间体69(0.0033mol)、中间体65(0.0039mol)与HCl/2-丙醇5N(3滴)在叔丁醇(25ml)中的混合物回流16小时后，蒸发至干。把残余物溶在2-甲基-2-戊醇(15ml)中。混合物搅拌并回流过夜后，冷却至室温，倒入饱和NaHCO3中，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。粗油状物(1.7克)从DCM/MeOH(95/5)中结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.46克(25％)中间体70。实施例A19a)制备中间体71中间体71是依据与制备中间体31相同的方法制备的，只是改用起始材料3-(l-Boc-哌嗪-4-基-甲基)-苯胺[361345-40-6]进行合成。b)制备中间体72将中间体71用二烷洗涤。向中间体71(400毫克)中加入[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基]二羟硼酸(boronicacid)(0.0018mol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.000036mol)、1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑氯化物(0.000036mol)与碳酸铯(0.0036mol)在二烷(10ml)中的混合物。在氮气下进行反应。将反应混合物于90℃在氮气下摇动18小时后，趁热过滤出树脂，用热DMF(70℃)洗涤三次，用热水(50℃)洗涤三次，用DMF洗涤三次且用水洗涤三次，用DMF洗涤三次且用DCM洗涤三次。最后，用MeOH洗涤三次且用DCM洗涤三次，用MeOH洗涤三次且用DCM洗涤三次，产生中间体72，用于下一个反应步骤。c)制备中间体73苯丙酸，4-[6-[[3-(1-哌嗪基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]-将中间体72用THF洗涤。向中间体72中加入氢氧化锂(0.0049mol)在THF(8ml)与水(2ml)中的混合物。反应混合物于50℃摇动48小时后，滤出树脂，用水洗涤三次，用MeOH洗涤三次，用水洗涤三次并用DMF洗涤三次，用水洗涤三次并用DMF洗涤三次，用MeOH洗涤三次并用DCM洗涤三次，用MeOH洗涤三次并用DCM洗涤三次，用MeOH洗涤三次并用DCM洗涤三次。将树脂用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离4小时后，滤出树脂，与TFA/TIS/DCM(25/2/73)摇动1小时。滤出树脂，用DCM洗涤3次。最后，将合并的溶剂于50℃在氮气下吹干，加入3次DCM(5ml)，于50℃在氮气下吹干，产生中间体73，分离出TFA-盐。实施例A20a)制备中间体74把中间体39(0.027mol)与5-氨基-2-氯-苯甲醇(0.032mol)溶解在DMF(60ml)中。于140℃搅拌加热反应溶液5小时，产生中间体74(混合物直接用于下一个反应步骤，无需进一步后处理/纯化)。b)制备中间体75向中间体74(最多包含0.027mol中间体的粗反应混合物)中加入DMF(200ml)与碳酸铯(0.162mol)。所得悬浮液于室温下搅拌1小时。然后加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.054mol)，反应混合物于室温下搅拌24小时。混合物经多孔玻璃漏斗过滤。在旋转蒸发器上蒸发滤液的溶剂。残余物(深色油状物)用柱色谱法纯化。收集产物级分并蒸发溶剂，产生6.73克(48％)中间体75。c)制备中间体76将中间体75(0.001750mol)悬浮于DIPEA(0.00525mol)与乙腈(33.5ml)的混合物中。加入甲磺酰氯(0.002275mol)，搅拌所得均匀溶液30分钟，产生中间体76(混合物直接用于下一个反应步骤，不予进一步后处理/纯化)。d)制备中间体77把4-(甲基氨基)-丁酸甲酯(0.000500mol)和DIPEA(0.000750mol)加到试管中的中间体76(+/-0.000250mol)在乙腈(5ml)中的混合物内。试管加上硅瓶盖，反应混合物于65℃摇动24小时。混合物冷却至室温，用5mlDCM稀释。添加清除剂，混合物于室温下摇动过夜。除去溶剂，产生中间体77。e)制备中间体78把中间体77(+/-0.000250mol)溶在TFA/DCM/TIS49/49/2v/v/v(5ml)的混合物中。反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂与过量的TFA。干燥残余物(油泵真空；65℃)，产生中间体78。f)制备中间体79把中间体78(+/-0.000250mol)溶解在THF/水8/1(10ml)的混合物中。加入氢氧化锂一水合物(0.00250mol；10当量)。反应混合物于65℃搅拌过夜。蒸发溶剂。干燥残余物(油泵真空)。残余物溶解在无水DMF(10ml)中，滤出，直接用于下一个反应步骤，产生中间体79。实施例A21a)制备中间体80将(5-羟基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.06mol)、3-硝基-苯酚(0.05mol)与三苯基膦(0.05mol)在THF(300ml)中的混合物于0℃搅拌，并于0℃下滴加双(l-甲基乙基)二氮烯二羧酸酯(0.05mol)。于0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后使温度达到室温。混合物于室温搅拌1小时并蒸发溶剂。残余物用短柱色谱法纯化(溶离液DCM)。收集产物级分，蒸发溶剂。所得残余物(12克)从石油醚汽油中沉淀，收集所得沉淀物，产生9.3克中间体80，熔点65℃。b)制备中间体81将中间体80(0.028mol)在MeOH(250ml)中的混合物于50℃，使用Pd/C10％(2克)为催化剂，于噻吩溶液(1ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液，产生9克中间体81。c)制备中间体82将2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(Novabiochem；01-64-0261)(0.0018mol)用1％乙酸在DCM(50ml)中的溶液洗涤，然后加入中间体81(0.009mol)在1％乙酸在DCM(25ml)中的溶液，所得混合物于室温摇动10分钟。加入三(乙酸根合-α-O)-氢硼酸(1-)钠盐(0.009mol)，然后添加1％乙酸的DCM溶液(25ml)，并将反应混合物于室温摇动2天。过滤后，将树脂洗涤4x[用MeOH洗涤3次并用DCM洗涤3次]，产生中间体82。d)制备中间体83将中间体82(最高0.0018mol；先经丁醇(适量)洗涤)、4，6-二氯-嘧啶(0.018mol)与DIPEA(0.018mol)在丁醇(50ml)中的混合物于90℃在氮气下摇动40小时，然后滤出树脂，产生(未解离)中间体83。e)制备中间体84将中间体83(最高0.0018mol；预先用2x甲苯洗涤)、4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪乙酸乙酯(0.018mol)、Pd2(dba)3[目录编号51364-51-3](0.00036mol)、BINAP(0.0018mol)与碳酸铯(0.027mol)在甲苯(p.a.，无水，50ml)中的混合物于110℃在氮气下摇动18小时后，趁热滤出树脂，用热DMF洗涤3次，用DMF/水洗涤3次，用热DMF洗涤3次，用水洗涤3次并用DMF洗涤3次，用DCM洗涤3次，用DMF洗涤3次，洗涤2x[用DCM洗涤3次并用MeOH洗涤3次]，并且用DCM洗涤3次。将样本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离。蒸发后，所得残余物于30℃干燥(真空)，产生中间体84。f)制备中间体85将中间体84(0.4克；最高0.00018mol)与氢氧化锂一水合物(0.0048mol)在THF(8ml)与水(2ml)中的混合物于50℃下摇动48小时后，滤出树脂，用水(50℃)洗涤3次，用DMF洗涤3次，然后用DCM洗涤3次。反应混合物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离4小时后，过滤，收集滤液。树脂再与TFA/TIS/DCM25/2/73摇动1小时后，过滤，收集滤液。合并滤液并于70℃在氮气下蒸发溶剂，产生中间体85。实施例A22a)制备中间体86把N-甲基-甘胺酸乙酯(0.326mol)加到3-硝基-苯甲醛(0.326mol)在1，2-二氯-乙烷(1000ml)中的混合物内。加入2-丙醇钛(4+)盐(0.39mol)，并将反应混合物于室温下搅拌10分钟。加入三(乙酸根合-α-O)氢硼酸(1-)钠盐(0.82mol)，反应混合物于室温在氮气下搅拌2小时。小心加入水(500ml)。加入DCM(500ml)。双相混合物用dicalite硅藻土过滤。滤液分层。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物依次用DIPE与甲苯浓缩，产生中间体86(定量产率，用于下一个反应步骤而不用再纯化)。b)制备中间体87将中间体86(最高0.326mol)在EtOH(600ml)中的混合物于50℃下，使用Pd/C10％(4克)为催化剂，于噻吩溶液(2ml)存在下氢化。吸收H2(3当量)后，用硅藻土过滤出催化剂，将滤液蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH97/3)。收集产物级分并蒸发溶剂，产生44克(58％)中间体87。实施例A23a)制备中间体88将2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(Novabiochem；01-64-0261)(0.0018mol)用1％乙酸在DCM(50ml)中的溶液洗涤后，加入[2-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.009mol)在1％乙酸的DCM溶液(25ml)中的溶液，所得混合物于室温下摇动10分钟。加入三(乙酸根合-α-0)-氢硼酸(1-)钠盐(0.009mol)，然后加入1％乙酸的DCM溶液(25ml)，反应混合物于室温下摇动一个周末。过滤后，将树脂洗涤4x[用MeOH洗涤3次并用DCM洗涤3次]，产生中间体88。b)制备中间体89中间体88(最高0.0018mol；预先用丁醇(适量)洗涤)、4，6-二氯-嘧啶(0.018mol)与DIPEA(0.018mol)在丁醇(50ml)中的混合物于90℃在氮气下摇动40小时后，滤出树脂，并洗涤4x[用DCM洗涤3次并用MeOH洗涤3次]，并最后用DCM洗涤3次。将该树脂样本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离1小时后，蒸发溶剂，产生中间体89。c)制备中间体90将中间体89(最高0.0018mol)、中间体87(0.018mol)、Pd2(dba)3[目录编号51364-51-3](0.00036mol)、BINAP(0.0018mol)与碳酸铯(0.027mol)在甲苯(p.a.，无水，50ml)中的混合物于110℃在氮气下摇动18小时后，趁热滤出树脂，用热DMF(70℃)洗涤3次，用热水(50℃)洗涤3次，洗涤2x[用DMF洗涤3次并用水洗涤3次]，用DMF洗涤3次并用DCM洗涤3次。最后，洗涤2x[用MeOH洗涤3次并用DCM洗涤3次]。将样本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离，LCMS-分析显示含有杂质。残余物再经5x[用MeOH洗涤3次并用DCM洗涤3次]洗涤后，将样本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离。蒸发后，所得残余物于30℃下干燥(真空)，产生中间体90。d)制备中间体91将中间体90(0.400克粗树脂产物，预先经DCM洗涤)于室温下，在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯/2，6-二甲基-吡啶/DCM(1.5M/lM/10ml)中摇动4小时。滤出树脂，用DCM(1x)，MeOH(3x)，[DCM(3x)，MeOH(3x)][4x]洗涤，用DCM(3x)洗涤，然后干燥，产生中间体91。e)制备中间体92把N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(三氟甲基)-L-苯基丙胺酸(0.00108mol)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(0.00108mol)与DIPEA(0.0018mol)在无水DMF(10ml)中的溶液加到树脂中间体91(粗产物；先经2x无水DMF洗涤)中，并全部一起于室温下摇动48小时。滤出树脂，用DCM(3x)、[MeOH(3x)、DCM(3x)][5x]洗涤后，干燥，产生中间体92。f)制备中间体93将中间体92(粗产物，预先用THF洗涤)与氢氧化锂一水合物(0.0048mol)在THF(8ml)与水(2ml)中的混合物于50℃下摇动48小时后，滤出树脂，用水(50℃)洗涤3次，用DMF(50℃)洗涤3次，然后用1xMeOH与3xDCM洗涤。将反应混合物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解离4小时后，过滤，收集滤液。将树脂再与TFA/TIS/DCM25/2/73摇动1小时后，过滤，收集滤液。合并滤液，于50℃在氮气下蒸发溶剂。把乙腈加到残余物中后，于50℃下浓缩(2x)，产生中间体93。B.制备最终产物实施例B1制备化合物114，19-二氧杂-2，4，8，26-四氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-l(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，16，20，22-十烯(decaene)-6-腈，(16Z)-把格鲁伯氏催化剂(Grubbs′catalyst)(0.00008mol，登记号172222-30-9)加到中间体1(0.0006mol)在DCMp.a.(200ml)中的混合物中。反应混合物于50℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂。残余物用柱色谱法纯化。收集产物级分并蒸发溶剂，产生0.0081克化合物1。实施例B2制备化合物214，19-二氧杂-2，4，8，26-四氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯(nonaene)-6-腈一次性把2，4-二氯-5-嘧啶甲腈(0.003mol)在二甘醇二甲醚(100ml)中的溶液于90℃下加到3，3′-[1，4-丁二基双(氧)]双-苯胺(0.003mol)在二甘醇二甲醚(400ml)中的溶液内。把反应混合物搅拌与回流16小时后，冷却。减压蒸发溶剂，残余物用硅胶过滤纯化(洗脱剂DCM/MeOH99.5/0.5)。收集产物级分，减压蒸发溶剂。残余物在DCM/MeOH(98/2)中搅拌，滤出所得沉淀物并干燥，产生0.1806克(16％)化合物2。实施例B3制备化合物314-氧代-18-氧杂-2，4，8，15，25-五氮杂四环[17.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十五碳-1(23)，3，5，7(25)，9，11，13(24)，19，21-九烯(nonaene)-6-腈将HBTU(0.0004mol)在超级无水DMF(50ml)中的混合物于室温在氮气下搅拌后，用1小时滴加中间体5(0.0004mol)与DIPEA(0.004mol)在超级无水DMF(50ml)中的混合物，并将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在煮沸的MeOH(10ml)与水(5ml)中搅拌。使混合物搅拌冷却，滤出所得沉淀物。蒸发滤液，所得残余物溶于DCM/MeOH中，然后用0.1NHCl洗涤，并用0.1NNaOH洗涤两次。分离有机层，干燥，滤出并蒸发溶剂。残余物经RediSep快速柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/(MeOH/NH3)99/1至97/3)。收集所需产物级分，蒸发溶剂。残余物在煮沸的乙腈中搅拌后，滤出沉淀物并干燥，产生0.022克(15％)化合物3，熔点＞260℃。实施例B4制备化合物414，22-二氧杂-2，4，8，19，29-五氮杂四环[21.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十九碳-l(27)，3，5，7(29)，9，11，13(28)，23，25-九烯-20-酮于室温下，把中间体9(0.0023mol)与DIPEA(0.0057mol)在DMF(100ml)中的混合物滴加到HBTU(0.0057mol)在DMF(200ml)中的混合物内，然后于室温搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂，所得残余物溶解在DCM/MeOH(8/2)(500ml)中。用水洗涤该溶液，然后分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出，蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱法纯化(标准方法，梯度洗脱剂)。收集产物级分，蒸发溶剂。残余物溶解在DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留级分从乙腈中结晶后，滤出沉淀物，用少量乙腈洗涤并干燥(真空)，产生0.085克(9％)化合物4。实施例B5制备化合物514，17-二氧代-2，4，8，15，18，26-六氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-6-腈，用2小时把中间体13(0.0009mol)与DIPEA(0.0036mol)缓慢加到HBTU(0.00225mol)在DMF(40ml)中的混合物内，然后使反应混合物于室温下反应1小时。3小时后，用水处理反应混合物，蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱法纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，产生0.017克(14％)化合物5。实施例B6制备化合物6(27aS)-21，17-亚甲基(metheno)-15，11-次氮基-1H，16H-吡咯并[2，1-s][13，1，5，7，17，20]苯并氧杂五氮杂环二十三碳(-tricosine)-12-腈，8-氯-7-氟-2，3，5，10，23，24，25，26，27，27a-十氢-20-甲氧基-27-氧代-，把DIPEA(0.001884mol)加到中间体20(0.000157mol)在无水DMF(适量)中的溶液内，将混合物搅拌10分钟，产生溶液(I)。把溶液(I)加到HBTU(0.000471mol)在无水DMF(40ml)中的溶液内，反应混合物于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，把饱和NaHCO3水溶液与Na2CO3(固体)加到残余物中。用DCM萃取后，将合并的有机层干燥(K2CO3)，蒸发溶剂。所得残余物用反相高效液相色谱法纯化(TFA-缓冲液)。蒸发洗脱液的有机成份后，加入NaHCO3，通过用DCM萃取来分离出产物，产生0.011克化合物6。实施例B7制备化合物71H，7H-6，212，8-二亚甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧杂四氮杂环二十二碳(-docosine)，23-氯-14，15，16，17，18，19-六氢-11-甲氧基-将中间体24(0.00014mol)、1，1′-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.00021mol)与三丁基-膦(0.00021mol)在THF(10ml)中的溶液于室温下搅拌2小时后，减压蒸发溶剂。所得残余物用高效液相色谱法纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，产生0.009克化合物7。实施例B8制备化合物82，4，6，8，15，22-六氮杂四环[22.3.1.1～3，7～.1～9，13～]三十碳(triaconta-)-1(28)，3，5，7(30)，9，11，13(29)，24，26-九烯-14，23-二酮向中间体29(0.69mmol)在DMF(100ml)中的溶液内，加入DIPEA(6.90mmol)。于室温用1小时把该溶液滴加到(苯并三唑-l-基氧)三吡咯烷基六氟磷酸盐(2.1mmol)在DMF(100ml)中的溶液内。反应混合物再于室温搅拌30分钟。蒸发溶剂。残余物溶解在DCM中，用10％NaHCO3溶液洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物从乙腈中悬浮析出，滤出沉淀物。固体从乙腈中再结晶，冷却后，滤出固体，于50℃真空干燥，产生100毫克化合物8，熔点307℃。实施例B9制备化合物918-氧杂-2，4，6，8，15-五氮杂四环[17.2.2.1～3，7～.l～9，13～]二十五碳-3，5，7(25)，9，11，13(24)，19，21，22-壬烯-16-酮三氟乙酸盐在搅拌的同时把中间体33在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0003mol)与DIPEA(0.0015mol)在DMF(10ml)中的溶液内。搅拌反应混合物30分钟，于50℃在氮气下蒸发溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化[有些残余物首先用NH4OAc缓冲液纯化，然后用TFA缓冲液在RP-柱上纯化；其他残余物则直接用TFA缓冲液在RP管柱上纯化]。收集产物级分后，蒸发溶剂，与CH3CN/MeOH共同蒸发，产生0.034克化合物9，分离出三氟乙酸盐(1∶1)。实施例B10制备化合物10(RS)-16-(2-甲基丙基)-2，4，6，8，15，18-六氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-14，17-二酮，三氟乙酸盐搅拌下将中间体37在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0004mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液内。于室温下搅拌反应混合物30分钟，于50℃在氮气下蒸发溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化[有些残余物先经NH4OAc缓冲液纯化后，再用TFA-缓冲液在RP柱上纯化；其他残余物则直接使用TFA-缓冲液在RP柱上纯化]。收集产物级分后，蒸发溶剂，与CH3CN/MeOH共同蒸发，产生0.069克化合物10，分离出三氟乙酸盐(1∶1)。实施例B11制备化合物1112-甲氧基-20-甲基-14-氧杂-2，4，6，8，17，20-六氮杂四环[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-18-酮把DIPEA(0.012mol)加到中间体44(0.002mol)在50ml无水DMF(适量)中的溶液内，然后把该溶液滴加到HBTU(0.006mol)在150ml无水DMF(适量)中的混合物内。所得混合物于室温下搅拌30分钟，蒸发溶剂。加入PS-NMe3(+)HCO3(-)(Novabiochem，目录编号01-64-0419)，混合物摇动一夜。过滤后，分批添加硅石-SO3H(Acros，目录编号360220050)(0.016mol)以“捕捉(catch)”产物，然后反应混合物用硅胶填料过滤，用DCM/MeOH(9∶1)洗涤。通过用DCM/7NNH3在MeOH(9∶1)中的溶液洗涤，使产物释出，蒸发溶剂后，用MeOH研制。过滤沉淀物，产生0.1024克纯产物。合并母液与硅胶的洗涤液，用反相HPLC纯化(NH4OAc缓冲液)，产生第二批产物，得到0.0581克化合物11。可用两种方式分离化合物1.捕捉与释出浓缩溶剂至约100ml后，加入PS-NMe3(+)HCO3(-)(Novabiochem，目录编号01-64-0419)(0.012mol)。所得悬浮液摇动过夜，以清除1-羟基苯并三唑(HOBt)。过滤并用DMF洗涤后，分批加入硅石-SO3H(Acros，目录编号360220050)(0.016mol)以捕捉化合物，然后反应混合物用硅胶过滤，用DCM/MeOH(90/10)洗涤。用10％7NNH3/MeOH的DCM溶液洗涤，以释出所需产物。蒸发溶剂后，加入MeOH，滤出所得沉淀物，产生纯化合物11(0.1024克，12％来自中间体63)。反相HPLC另一种方式，反应混合物大环环化后，蒸发至干，直接用高效液相色谱法纯化(NH4OAc缓冲液)。在此情况下，由中间体63制得化合物11，产率20％，mp.286.3-288.1℃。实施例B12制备化合物126，212，8-二亚甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧杂六氮杂环二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氢-11-甲氧基-19-(2-甲基丙基)-，(19S)-将中间体49(0.0062mol)、HBTU(0.0081mol)与三乙胺(0.0187mol)在DCM/THF/DMF(170ml)中的混合物于室温下搅拌4小时，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂至干。残余物从DCM/MeOH中结晶。滤出沉淀物，用DCM、乙醚洗涤，然后真空干燥。固体从THF中再结晶。把DIPE加到滤液中，产生第二批化合物12(L)-(S)，熔点191℃。实施例B13制备化合物1323-氯-14，15，16，17，18，19-六氢-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亚甲基-13，20，1，3，5，7，17-苯并二氧杂五氮杂环二十二碳(-docosine)，把中间体56(0.0083mol)溶解在DCM/MeOH中。加入甲苯。混合物真空蒸发。残余物悬浮于THF(160ml)中。加入三苯基膦(0.0248mol)。滴加DIAD(0.0247mol)在THF(50ml)中的溶液。混合物于室温搅拌过夜后，真空蒸发。残余物在水与EtOAc/乙醚之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH96/4/0.3；20-45μm)，产生1.44克灰白色固体。将其用乙腈/异丙基醚研制，过滤并真空干燥，产生0.995克化合物13，mp.＞260℃。实施例B14制备化合物1423-甲氧基-2，4，6，8，15，18-六氮杂四环[18.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-14-酮，将中间体62(0.00021mol)、HBTU(0.00053mol)与DIPEA(0.00084mol)在DMF(100ml)与哌啶(10ml)中的混合物于室温反应3小时后，加入吗啉(10ml)，90分钟后，蒸发溶剂。残余物用反相高效液相色谱法纯化，收集所需产物级分，蒸发溶剂，产生0.008克化合物14。实施例B15制备化合物1514-氧杂-2，4，6，8，17，20-六氮杂四环[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-18-酮，12-甲氧基-19-(苯基甲基)-把DIPEA(0.0050mol)加到中间体64(0.0005mol)在无水DMF(30ml)中的溶液内并搅拌混合物，然后把所得溶液滴加到HBTU(0.0015mol)在无水DMF(100ml)中的溶液内，1小时后，蒸发溶剂。加入DCM、水与碳酸钾，并将反应混合物摇动。分离有机层，水层用DCM萃取2次，合并有机层，干燥(无水碳酸钾)，滤出并蒸发溶剂至干。所得残余物用反相高效液相色谱法纯化(NH4OAc)。收集产物级分并蒸发溶剂。残余物(0.0491克-19％)溶解在MeOH/DCM(10/90)中，然后经Extrelut过滤所得混合物，蒸发溶剂，产生0.0353克(14％)化合物15。实施例B16制备化合物166，212，8-二亚甲基-7H-13，1，3，5，7，19-苯并氧杂五氮杂环二十二碳(docosine)，23-氯-22-氟-1，14，15，16，17，18，19，20-八氢-11-(2-甲氧基乙氧基)-19-甲基-用30分钟时间把1，1′-(偶氮二羰基)双-哌啶(0.0013mol)在THF(3ml)中的溶液与三丁基-膦(0.0013mol)在THF(3ml)中的溶液同时滴加到中间体70(0.0008mol)在THF/DMF80/20(22ml)中的溶液内。于室温搅拌混合物一个周末后，倒入10％碳酸钾中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。粗油状物(1.9克)从乙腈中结晶。滤出沉淀物并干燥。残余物(0.46克)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂DCM100，然后DCM/MeOH98/2；15-40μm)。收集纯产物级分，蒸发溶剂。残余物(0.23克，52％)从乙腈中结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.197克(44％)化合物16，熔点203℃。实施例B17制备化合物173，5，7，14，17-五氮杂五环[19.2.2.2～14，17～.1～2，6～.1～8，12～]二十九碳-2，4，6(29)，8，10，12(28)，21，23，24-九烯-18-酮，三氟乙酸盐搅拌下把中间体73在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0004mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液内。搅拌反应混合物30分钟，于50℃在氮气下蒸发溶剂。所得残余物用柱色谱法纯化[有些残余物先经NH4OAc缓冲液纯化后，用TFA缓冲液在RP柱上纯化；其他残余物直接使用TFA缓冲液在RP柱上纯化]。收集所得产物级分后，蒸发溶剂，与乙腈/MeOH共同蒸发，产生0.014克化合物17，分离出三氟乙酸盐(1∶1)。实施例B18制备化合物111把DIPEA(0.000750mol)加到中间体79(0.000250mol)在10mlDMF中的混合物中。用2小时把此混合物滴加到HBTU(0.000750mol)在DMF(20ml)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂(油泵真空)。残余物用HPLC纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，产生化合物111。实施例B19制备化合物112把中间体85(粗产物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液中，于室温搅拌10分钟后，蒸发溶剂。所得残余物用反相高效液相柱色谱法纯化[先经NH4OAc缓冲液纯化后，使用TFA-缓冲液在RP-柱上脱盐]。收集产物级分后，蒸发溶剂(GeneVac)，产生0.061克化合物112。实施例B20制备化合物113把DIPEA(0.015mol)加到中间体95(0.0025mol)在无水DMF(10ml)中的溶液内，并把该溶液滴加到HBTU(0.0075mol)在无水DMF(20ml)中的混合物中。所得混合物于室温搅拌30分钟，蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化(NH4OAc缓冲液)，产生0.014克化合物113。实施例B21制备化合物114把中间体93(粗产物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液内，于室温搅拌10分钟后，蒸发溶剂。所得残余物用反相高效液相柱色谱法纯化，在制备线上用NH4OAc缓冲液洗脱。收集产物级分后，蒸发溶剂。残余物用反相HPLC，使用TFA缓冲液脱盐。收集产物级分，蒸发溶剂(Genevac)，产生0.008克化合物114。实施例B22制备化合物115把中间体107(粗产物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液中，于室温下搅拌30分钟后，于70℃在氮气下蒸发溶剂。所得残余物经逆相高效液相管柱色谱法，在制备线上使用NH4OAc缓冲液洗脱。收集产物级分后，蒸发溶剂。残余物用反相HPLC，于制备线上使用TFA缓冲液脱盐。收集产物级分，蒸发溶剂(Genevac)，产生0.007克化合物115。实施例B23制备化合物116把中间体108(粗产物)在DMF(20ml)中的溶液(使用多管泵)滴加到HBTU(0.00040mol)与DIPEA(0.300ml)在D(10ml)中的溶液内，于室温下搅拌10分钟后，蒸发溶剂。所得残余物用逆相高效液相柱色谱法纯化[先用NH4OAc缓冲液纯化(制备线)，然后用TFA-缓冲液在RP柱上脱盐(制备线)]。收集产物级分后，蒸发溶剂，产生0.009克化合物116。实施例B24制备化合物117把中间体109(粗产物)在DMF(20ml)中的溶液(采用Watson-Marlow多管泵)滴加到HBTU(0.00040mol)与DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液内，于室温搅拌10分钟后，蒸发溶剂。所得残余物经反相高效液相柱色谱法纯化[用NH4OAc缓冲液纯化(制备线)，然后用TFA-缓冲液在RP管柱上脱盐(制备线)]。收集产物级分后，蒸发溶剂，产生0.023克化合物117。表F-1列出按照上述实例中之一制备的化合物。表中采用下列缩写C2HF3O2代表三氟乙酸盐；Co.No表示“化合物编号”；Ex表示“实施例”。表F-1化合物鉴定方法LCMS-方法HPLC梯度系由WatersAllianceHT2790系统提供，管柱加热器设定在40℃。自管柱流出的级分分成两道，分别进入Waters996光电二极管排列(PDA)检测器与Waters-MicromassZQ质谱仪，电喷雾离子化源系以阳离子与阴离子化模式操作。方法1反相HPLC是在XterraMSC18柱上进行(3.5mm，4.6×100mm)的，流速1.6ml/分钟。采用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)操作梯度条件，6.5分钟由100％A至50％B与50％C，1分钟至100％B，100％B保持1分钟并使用100％A再平衡1.5分钟。采用注射体积10μL。方法2反相HPLC系于Chromolith(4.6×25mm)上进行，流速3ml/分钟。采用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)操作梯度条件，0.9分钟由96％A至2％B与2％C，0.3分钟至49％B与49％C，100％B保持0.2分钟。采用注射体积2μL。方法3反相HPLC系于XterraMSC18管柱上进行(3.5mm，4.6×100mm)进行，流速1.6ml/分钟。采用两种流动相(流动相A甲醇/H2O；流动相B0.1％甲酸)操作梯度条件，12分钟由100％B至5％B。采用注射体积10μL。方法4反相HPLC系于XterraMSC18管柱上进行(3.5mm，4.6×100mm)进行，流速1.6ml/分钟。采用三种流动相(流动相A95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)操作梯度条件，3分钟由100％A至30％A，35％B，35％C，3.5分钟至50％B与50％C，0.5分钟至100％B。采用注射体积10μL。方法5反相HPLC系于KromasilC18管柱上进行(3.5mm4.6×100mm)进行，流速1ml/分钟。采用三种流动相(流动相A乙酸铵；流动相B乙腈；流动相C甲酸)操作梯度条件，30％A，40％B，30％C1分钟至100％B5分钟。采用注射体积10μL。方法6反相HPLC系于XterraMSC18管柱上进行(3.5mm，3.9×150mm)进行，流速1ml/分钟。采用三种流动相(流动相A乙酸铵；流动相B乙腈；流动相C甲酸)操作梯度条件，85％A、15％B3分钟至80％B6分钟。采用注射体积10μL。表保留时间(RT，以分钟计)与分子量，用MH+表示药理实施例依据Davies，S.P.等人说明于BiochemJ.(2000)，351；p.95-105的玻璃纤维滤器技术分析一组激酶的活体外抑制。在玻璃纤维滤器技术中，所需的激酶活性是采用与上述激酶蛋白质在(33P)放射性标记的ATP的存在下培养的适当的底物测定的。随后测定玻璃纤维滤器上所结合的放射活性，测定底物的(33P)磷酸化作用。详细说明所有激酶均预先稀释至10x操作浓度，然后加至分析中。各激酶的稀释缓冲液组成说明如下除了组织蛋白H1(10x工作母液，在20mMMOPSpH7.4中)、PDKtide(10x工作母液，在50mMTrispH7.0中)与ATF2(其典型贮存在20x工作母液中，在50mMTrispH7.5、150mMNaCl、0.1mMEGTA、0.03％Brij-35、50％甘油、1mM苯甲脒、0.2mMPMSF与0.1％B-氢硫基乙醇中)外，所有底物均溶解并稀释成去离子水中的工作母液。实施例C.1Ab1人类将Abl(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤板上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.2CSK人类将CSK(h)(5-10mU)与50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、0.1％β-氢硫基乙醇、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMnCl2、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A(FiltermatA)上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.3cSRC人类将cSRC(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。添加MgATP混合物后开始反应。于室温下培养40分钟后，添加5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤纸上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.4EGFR人类将EGFR(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，添加5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.5Fes人类将Fes(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.6Flt3人类将Flt3(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤纸上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.7Fms人类将Fms(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、250μMKKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤纸上，用75mM磷酸中洗涤3次5分钟，用甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.8GSK3β人类将GSK3β(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤纸上，在50mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.9Lck人类将Lck(h)(5-10mU)与50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至P30滤纸上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.10Lyn人类将Lyn(h)(5-10mU)与50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、0.1％β-氢硫基乙醇、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.11Yes人类将Yes(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。通过加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。下表中提供本发明化合物于10-6M的试验浓度下，采用如上述激酶分析法得到的记分(scores)。计分1＝10-30％抑制作用。计分2＝30-60％抑制作用。计分3＝60-80％抑制作用，以及计分4＝＞80％抑制作用。实施例C.12EGFR的体外抑制作用(快速板分析)EGFR的活体外抑制作用系采用快速板分析技术或Davies，S.P.等人说明于BiochemJ.(2000)351；p.95-105的玻璃纤维滤器技术分析的。快速板分析技术一般说明于B.A.Brown等人的“高物料通过量筛选法(HighThroughputScreening)”(1997)，p.317-328，编辑Devlin，JohnP.出版社Dekker，NewYork，N.Y.。在快速板EGFR激酶反应分析中，将由生物素化的聚(L-谷胺酸-L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)组成的激酶底物与上述蛋白质一起，在放射性标记的(33P)ATP的存在下培养。随后采用涂覆链抗生物素蛋白的快速分析板(PerkinElmerLifeSciences)所发射的光能量，通过捕捉并定量生物素标记与放射性标记的底物的结合性，来测定底物的(33P)磷酸化作用。详细说明将EGFR激酶反应于30℃在96孔微量滴定快速分析板(FlashPlate)(PerkinElmerLifeSciences)中进行60分钟。各试验化合物均进行1.10-6M至1.10-10M的全剂量反应。采用IRESSA与TarcevaTM(抑洛停(eriotinib))作为参考化合物。100μL反应体积中包含54.5mMTrisHClpH8.0、10mMMgCl2、100μMNa3VO4、5.0μM未标记的ATP、1mMDTT、0.009％BSA、0.8μCiAT33P、0.35μg/孔聚(GT)生物素与0.5μgEGFR-激酶结构域/孔。吸出反应混合物以中止反应，并以3x200μL洗涤/中止反应缓冲液(PBS+100mMEDTA)洗涤分析板。最后一次洗涤后，在各孔中添加200μL洗涤/中止反应缓冲液，在微量滴定板闪烁计数器上计算(30sec/孔)磷酸化(33P)的聚(GT)生物素含量。在玻璃纤维技术EGFR激酶反应分析法中，将由聚(L-谷胺酸-L-酪胺酸)(聚(GT)组成的激酶底物与如上述蛋白质，在放射性标记的(33P)ATP的存在下培养。随后测定玻璃纤维滤器上所结合的放射活性，来测定底物的(33P)磷酸化作用。详细说明将EGFR激酶反应于25℃在96孔微量滴定分析板中进行10分钟。各试验化合物均进行1.10-6M至1.10-10M的全剂量反应。采用IRESSA与TarcevaTM(抑洛停(eriotinib))作为参考化合物。25μL反应体积中包含60mMTrisHClpH7.5、3mMMgCl2、3mMMnC12、3μMNa3VO4、50μg/mlPEG20000、5.0μM未标记的ATP、1mMDTT、0.1μCiAT33P、62.5μg/孔聚(GT)生物素与0.5μgEGFR-激酶结构域/孔。加入5μL3％磷酸溶液中止反应。将10μL反应混合物点在FiltermatA滤纸上(Wallac)，用75mM磷酸洗涤3次5分钟，用甲醇洗涤一次5分钟，然后干燥并在Typhoon(Amersham)上，采用LEphosphoragestoragescreen定量。类似于上述方法，使用另两种激酶，亦即人类ErbB2与人类ErbB4，测定某些本发明化合物的体外抑制作用。实施例C.13ErbB2人类将ErbB2(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。加入MgATP混合物后引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。实施例C.14ErbB4人类将ErbB4(h)(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁与[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，依所需浓度而定)在最终反应体积25μL中培养。加入MgATP混合物引发反应。于室温下培养40分钟后，加入5μL3％磷酸溶液中止反应。滴加10μL反应至滤纸A上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤一次后，干燥，进行闪烁计数。下表中提供本发明化合物在这些快速分析板分析中获得的分数。得分1＝pIC50＜5，得分2＝pIC50为5-6，得分3＝pIC50＞6。D.组合物实施例以下制剂举例说明适合根据本发明全身或局部给药于动物或人类个体的典型医药组合物。这些实施例中所采用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其可药用加成盐类。实施例D.1膜包衣片剂制备片剂内核将A.I(100g)、乳糖(570g)与淀粉(200g)的混合物均混合，然后用十二烷基硫酸钠(5g)及聚乙烯吡咯烷酮(10g)在水约(200ml)中的溶液湿润。将湿粉末混合物过筛、干燥并再过筛一次。然后加入微晶纤维素(100g)与氢化植物油(15g)。全部混合均匀，压成片剂，产生10,000个片剂，每一片剂含10毫克活性成份。包衣向10克甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液加入5克乙基纤维素在150mlDCM中的溶液。然后加入75mlDCM与2.5ml1，2，3-丙三醇。把10克聚乙二醇熔化并溶解在75ml二氯甲烷中。把后者溶液加到前者溶液中，然后加入2.5克十八碳烷酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮(5克)与30ml浓的色素悬浮液，全部均匀化。在包衣设备中，用所得混合物包衣片剂内核。权利要求1.具有式(I)的化合物其N-氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z1与Z2分别独立代表NR22；特别是，Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、经卤素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的基团取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤苯基羰基氨基-、Het21、经卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R6代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氢、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R10、R12与R13分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、苯基、Het26或C1-4烷氧基；R11代表氢、C1-4烷基或代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任选被下列基团取代羟基、嘧啶基、单-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R22代表氢、任选被一个或者若可能时被两个或三个选自下列取代基取代的C1-4烷基卤素、氰基与苯基；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；特别是L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基-，特别是L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、氰基、噻唑基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羟基苯基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-，特别是L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫-、羟基、硫醇、氰基、羟基苯基-、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、羟基羰基-、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25与Het26分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25与Het26任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het32与Het33任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-。2.式(I)化合物，其中Z1与Z2分别独立代表NR22；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-CR23R24-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-CR25R26-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-NH-CO-CR27R28-NH--C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、经卤素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的基团取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤苯基羰基氨基-、Het21、经卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R6代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氢、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R8、R9、R23与R24分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺-、咪唑基或胍基；R10、R12与R13分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R11代表氢、C1-4烷基或代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任选被下列基团取代羟基、嘧啶基、单-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R14、R15、R27与R28分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20、R21、R25与R26分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R22代表氢、任选被一个或者若可能时被两个或三个选自下列取代基取代的C1-4烷基卤素、氰基与苯基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het与Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het13任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het14任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。3.权利要求1的化合物，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；C3-9烯基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、--CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基卤素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素或羟基；R3代表氢、硝基或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基团取代的C1-6烷氧基卤素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12与R13分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代羟基或C1-4烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；Het1与Het2分别独立代表吗啉基或吡啶基，其中所述Het1或Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或Het22-羰基取代基取代；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20与Het21分别独立代表吗啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基，其任选被C1-4烷基或羟基取代；Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基-或C1-4烷基；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。4.权利要求1或3的化合物，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被下列基团取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R13代表氢；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17与R19代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het2代表吗啉基；Het3代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特别是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特别是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；特别是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁烷基，更特别是，Het10代表氮杂环丁烷基；Het17代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het17代表吗啉基或哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；特别是，Het22代表吗啉基或哌嗪基，其中所述吗啉基或哌嗪基任选被C1-4烷基取代；更特别是，Het22代表任选被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特别是，Het32与Het33分别独立选自吗啉基、哌嗪基或哌啶基，更特别是Het32与Het33分别独立选自吗啉基或哌啶基。5.权利要求1-4中的任何1项权利要求的化合物，其中X2取代基位于结构式(I)的3′位，R1取代基代表氢或卤素且位于4′位，R2取代基代表卤素且位于5′位，X1取代基位于3′位，R5取代基位于4′位且代表氢或C1-4烷氧基-，及R4取代基位于5′位。6.权利要求1-4中的任何1项权利要求的化合物，其中X2取代基位于结构式(I)的2′位，R1取代基代表氢或卤素且位于4′位，R2取代基代表卤素且位于位置5′，X1取代基位于3′位，R5取代基位于4′位且代表氢或C1-4烷氧基-，及R4取代基位于5′位。7.权利要求1-6中的任何1项权利要求的化合物用作药物。8.权利要求1-6项中的任何1项权利要求的化合物在制备用于治疗像动脉硬化、术后再狭窄和癌症一类的过度增生性疾病的药物方面的应用。9.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体，以及作为活性组分的有效激酶抑制量的权利要求1-6中的任何一项权利要求的化合物。10.具有式(Ia)的化合物及其N-氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z1与Z2分别独立代表NR22；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、经卤素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的基团取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤苯基羰基氨基-、Het21、经卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R6代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代氢、羟基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氢、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R10、R12与R13分别独立代表氢、或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R11代表氢、C1-4烷基或代表单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任选被下列基团取代羟基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基；R14与R15分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20与R21分别独立代表氢、或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R22代表氢、任选被一个或者若可能时被两个或三个选自下列取代基取代的C1-4烷基卤素、氰基与苯基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het13任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het14任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-。11.权利要求10的化合物，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、Het23-C1-2烷基或-CO-NR17-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、Het24-C1-2烷基或-CO-NR19-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-，或R1代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-，或R5代表被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基-；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17代表氢；R19代表氢；Het3代表吡咯烷基；Het17代表吗啉基或哌嗪基，其中所述Het17任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌嗪基。12.权利要求10或11的化合物，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接键、O、-NR16-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-NR18-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18代表氢；及R17与R19代表氢；Het3代表吡咯烷基。13.权利要求10-12中的任何一项权利要求的用作药物的化合物。14.权利要求10-12中的任何一项权利要求的化合物在制备用于治疗像动脉硬化、术后再狭窄和癌症一类的过度增生性疾病的药物方面的应用。15.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体，以及作为活性组分的有效激酶抑制量的权利要求10-12中的任何一项权利要求的化合物。16.具有式(Ib)的化合物及其N-氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任选被下列基团取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特别是X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特别是X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het20，或R1代表经卤素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，特别是R1代表氢、卤素或C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素或羟基；特别是R2代表氢或卤素；R3代表氢、硝基或氰基；特别是R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-、Het21，或R5代表经卤素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特别是R5代表氢、卤素或C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特别是R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；特别是R7代表氢、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；甚至更特别是R7代表氢或Het13-C1-4烷基-；R10、R12与R13分别独立代表氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；特别是R13代表氢或C1-4烷基；R11代表氢或C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17与R19分别独立代表氢、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羟基、硫醇、噻唑基、氰基、羟基苯基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6环烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；Het1与Het2分别独立代表吗啉基、吡啶基，其中所述Het1或Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特别是Het1与Het2分别独立代表吗啉基；Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或Het22-羰基-的取代基取代；特别是Het3与Het4分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3与Het4任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het5与Het6分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5与Het6任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het7与Het8分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7与Het8任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基取代基取代；Het9与Het10分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、吡咯基、氮杂环丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9与Het10任选被一个或者若可能时被两个或更多个羟基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het13代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het17代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20与Het21分别独立代表吗啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基或哌啶基，其任选被C1-4烷基或羟基取代；Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基-或C1-4烷基；特别是Het23与Het24分别独立代表吡咯烷基、十氢喹啉基或吡啶基，其中所述Het23或Het24任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基的取代基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。17.权利要求16的化合物，其中Z1与Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-、或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氢；R7代表氢；R11代表氢或C1-4烷基；R13代表氢；R16与R18代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；特别是R16与R18代表氢；R17与R19代表氢；L1代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L2代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；L3代表C1-8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多卤素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、单-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het3代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het5代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；Het17代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22-羰基取代；Het32与Het33分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。18.权利要求16-17中的任何-项权利要求的用作药物的化合物。19.权利要求16-17中的任何一项权利要求的化合物在制备用于治疗像动脉硬化、术后再狭窄和癌症一类的过度增生性疾病的药物方面的应用。20.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体，以及作为活性组分的有效激酶抑制量的权利要求16-17中的任何一项权利要求的化合物。21.制备权利要求1-6中的任何一项权利要求的化合物的方法，所述方法包括a)在第一个步骤中，将2，4或2，6-二-I或二-C1-嘧啶(II)与适当的式(III)苯胺进行胺化反应，产生通式(IV)苯氨基嘧啶，b)进一步用另一种通式(V)苯胺取代该苯氨基嘧啶，产生式(VI)双(苯胺)嘧啶，及c)脱去保护基及进行环合反应，产生本发明化合物，22.式(VI)中间体及其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中P1与P2分别独立代表羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、氨基或-NHR29；Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、L2-NH、L1-NH-CO、L3-CO、L3-CO-NH、CO-C1-6烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、或CH2-CO-NH-C1-3烷基；特别是Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更特别的实施方案中，Y1与Y2分别独立代表Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X1代表直接键、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基、CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基或被Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基或被Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17与R19分别独立代表氢；L1代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；特别是，L1代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；L2代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；L3代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het1代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；特别是，Het2代表吗啉基或哌嗪基；更特别是，Het2代表吗啉基；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23与Het24任选被Het22-羰基取代；Het27与Het29分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27与Het29任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22－羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-，特别是Het27与Het29分别独立选自吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特别是，Het27与Het29分别独立选自哌嗪基或吡咯烷基；Het28代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；特别是Het28选自吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基，更特别是Het27与Het29选自哌嗪基或吡咯烷基。23.式(VII)中间体及其可药用加成盐和立体化学异构形式，其中X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基磺酰基与C1-4烷氧基羰基氨基；或X3与X4分别独立代表C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、CR8R9或O-C1-2烷基(其利用氧原子附接苯环)；R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het18或卤素；R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氢、氰基、硝基、C1-4烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基卤素、C1-4烷氧基-、氨基-、单-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6环烷氧基-、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、卤-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基团取代的C1-6烷氧基-卤素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-6烷基羟基、Het19或卤素；R8与R9分别独立代表氢或C1-4烷基，其任选被下列基团取代苯基、吲哚基、甲基硫、羟基、硫醇、羟基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羟基羰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基、氰基、多卤素C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6环烷基或胍基；R30代表氢、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任选被下列基团取代羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基；R33代表氢、C1-4烷基、Het14或被一个或若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基羟基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基；Het1代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het10代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het10任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het11代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het12代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14代表选自下列的杂环吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18与Het19分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20与Het21分别独立代表选自下列的杂环哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、唑基、咪唑基、异唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任选被下列基团取代氨基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-单-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het23代表选自下列的杂环吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；及Het25代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-，但其限制条件为该式(VII)中间体不为2-[[2-[(3-氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯甲酸。24.权利要求23的中间体，其中P1与P2分别独立代表羟基、卤素、羟基羰基-、卤素羰基-、氨基或-NHR29；Y1与Y2分别独立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X2代表直接键、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基或经Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氢或卤素；R3代表氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氢或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16与R18分别独立代表氢、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17与R19分别独立代表氢；L1代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；L2代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；L3代表任选被下列基团取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、单-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多卤C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6环烷基；Het1代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het2代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het22代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任选被C1-4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23与Het24任选被Het22-羰基取代；Het27与Het29分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、异喹啉基、十氢喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27与Het29任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、Het22-羰基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；Het28代表选自下列的杂环吗啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代羟基、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-。25.权利要求23的中间体，其中X3与X4分别独立代表直接键、C1-7烷基、C3-7烯基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、Het23、CR8R9、或用氧原子连接到苯环上的O-C1-2烷基；R1代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或被下列基团取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基；R2代表氢或卤素；R3代表氢、氰基或硝基；特别是氢或氰基；R4代表氢或卤素；R5代表氢、卤素、C1-6烷氧基-或经Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8与R9分别独立代表氢或任选被下列基团取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羟基、硫醇、氨基、单-或二(C1-4烷基)-胺-、或咪唑基；R30代表氢、C1-4烷基或Het12-C1-4烷基；R33代表氢、C1-4烷基或Het15-C1-4烷基；Het1代表吗啉基；Het2代表吗啉基；Het12代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het12任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；特别是，Het12代表吡咯烷基或哌嗪基-；Het15代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het15任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；特别是，Het15代表吡咯烷基或哌嗪基；及Het23代表选自下列的杂环吡咯烷基、十氢喹啉基或吡啶基，其中所述Het23任选被一个或者若可能时被两个或更多个选自羟基或C1-4烷基的取代基取代。26.权利要求22-25中的任何一项权利要求的中间体在合成式(I)化合物中的应用。全文摘要本发明涉及式(I)化合物其N－氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式，其中Z1与Z2代表NH；Y代表－C3－9烷基－、－C3－9烯基－、C1－5烷基－NR6－C1－5烷基－、－C1－5烷基－NR7－CO－C1－5烷基－、－C1－6烷基－CO－NH－、－C1－6烷基－NH－CO－、－C1－2烷基－CO－Het10－CO－、－C1－3烷基－NH－CO－Het3－、－Het4－C1－3烷基－CO－NH－C1－3烷基－、－C1－2烷基－NH－CO－L1－NH－、－NH－CO－L2－NH－、－C1－2烷基－CO－NH－L3－CO－、－C1－2烷基－NH－CO－L1－NH－CO－C1－3烷基－、－C1－2烷基－CO－NH－L3－CO－NH－C1－3烷基－、－C1－2烷基－NR11－CH2－CO－NH－C1－3烷基－、Het5－CO－C1－2烷基－、－C1－5烷基－CO－NH－C1－3烷基－CO－NH－、－C1－5烷基－NR13－CO－C1－3烷基－NH－、－C1－3烷基－NH－CO－Het27－CO－或C1－3烷基－CO－Het28－CO－NH－；X1代表直接键、O、－O－C1－2烷基－、－CO－C1－2烷基－、－NR16－C1－2烷基－、－CO－NR17－、－Het23－C1－2烷基－或－C1－2烷基－；X2代表直接键、O、－O－C1－2烷基－、－CO－C1－2烷基－、－NR18－C1－2烷基－、－CO－NR19－、－Het24－C1－2烷基－或－C1－2烷基－；R1与R5分别独立代表氢、卤素、C1－6烷氧基－或被Het1或C1－4烷氧基取代的C1－6烷氧基－；R2与R4分别独立代表氢或卤素；R3代表氢或硝基；R6、R7、R13、R17与R19代表氢；R11代表氢或C1－4烷基；R16与R18代表氢、C1－4烷基或Het17－C1－4烷基－；L1、L2与L3分别独立代表C1－8烷基，其任选被一个或者若可能时被两个或多个选自下列的取代基取代苯基、甲硫基、氰基、多卤C1－4烷基－苯基－、C1－4烷氧基－、吡啶基、单－或二(C1－4烷基)－氨基－或C3－6环烷基；Het1、Het2、Het17分别独立代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基；Het3、Het4、Het5分别独立代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基；Het22代表吗啉基、唑基、异唑基或哌嗪基，其中所述Het22任选被C1－4烷基取代；Het23与Het24分别独立代表选自下列的杂环吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任选被Het22－羰基取代；Het27与Het28分别独立代表选自下列的杂环吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。文档编号C07D239/00GK101072779SQ20058004207公开日2007年11月14日申请日期2005年12月8日优先权日2004年12月8日发明者E·J·E·弗雷尼,M·威伦斯,W·C·J·埃姆布雷克茨,K·范埃梅伦,S·F·A·范布兰特,F·J·R·罗姆鲍茨申请人:詹森药业有限公司