专利名称：同时对多巴胺－d的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组具有双重作用方式5-羟色胺重摄取抑制作用和对多巴胺-D2受体的亲合力的新苯基哌嗪衍生物，并涉及这些化合物的制备方法。本发明还涉及本文公开的化合物用于制备提供有益效果的药物的应用。有益效果在本文中公开或对于本领域技术人员来说根据说明书和技术常识是显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或症状的药物的应用。更为具体而言，本发明涉及一种用于治疗疾病或症状的新应用，该疾病或症状在本文中公开或对本领域技术人员来说根据说明书和技术常识是显而易见的。在本发明的实施方案中，本文公开的特定化合物用于制备用于治疗涉及多巴胺-D2受体和5-羟色胺重摄取部位或者可以通过操作这些靶而治疗的疾病的药物。
根据WO01/014330已知具有作为多巴胺-D2拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂双重作用的苯基哌嗪衍生物。这种结合可用于治疗精神分裂症和其它精神障碍，从而能够对所有的疾病症状(例如阳性症状和阴性症状)进行更为完全的治疗。
在专利说明书GB1378080(1974)中已公开具有有用的药理学活性，尤其是作为止痛剂、抗炎剂和向肌性解痉剂的卤代苯基哌嗪基-烷基酮的肟衍生物。
本发明的目的在于提供进一步的具有作为多巴胺-D2拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂的双重作用的化合物。
本发明涉及通式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物
其中m和n独立地为1、2、3、4、5、6、7或8，x为0、1、2或3，R2为卤素、支链或直链烷基(C1-6)、苯基、苄基、支链或直链烷氧基(C1-6)、三氟甲基或氰基，R3和R4独立地代表氢、烷基(C1-6)、苯基、苄基或乙酰基，基团Q选自结构片段A-N 其中y为1、2或3，R1为卤素、支链或直链烷基(C1-6)、苯基、苄基、支链或直链烷氧基(C1-6)、三氟甲基或氰基。
上述化合物的前药在本发明的范围之内。前药是本身无活性但可转化成一种或更多种活性代谢产物的治疗剂。前药是用于克服母体药物分子应用的某些障碍的药物分子的生物可逆衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢(presystemicmetabolism)和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessonslearned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前药，即在通过任何已知的途径对人给药时代谢成具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。尤其是，这涉及具有伯或仲氨基或者羟基的化合物。这些化合物可以与有机酸反应得到具有式(1)的化合物，其中存在给药后容易除去的附加基团，例如但不限于脒(amidine)、烯胺、曼尼希碱(Mannich base)、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
上述化合物的N-氧化物在本发明的范围内。叔胺可能产生或不产生N-氧化物代谢产物。N-氧化发生的程度为痕量至接近定量转化。N-氧化物可能比它们的对应的叔胺的活性更大或更小。虽然N-氧化物容易通过化学方法还原成为它们的对应的叔胺，但在人体中这以不同的程度发生。某些N-氧化物接近定量地还原转化成对应的叔胺，在其它情况下该转化仅仅是痕量反应或者甚至完全不存在。(M.H.Bickel“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
本发明的优选的化合物为具有式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中在式(1)中m为1，n为2、3、4或5，x为1，R2为4-氟或4-三氟甲基，R3和R4独立地代表氢或甲基，基团Q选自结构片段A、D、F或N，y为1，而R1为支链或直链烷氧基(C1-3)。
已发现根据本发明的化合物表现出对多巴胺D2受体和5-羟色胺重摄取部位都具有高度亲合力。该化合物表现为作为多巴胺D2受体拮抗剂的活性，因为它们潜在地拮抗阿朴吗啡(apomorphine)诱导的小鼠攀爬行为。该化合物还表现出作为5-羟色胺重摄取抑制剂的活性，因为它们加强5-HTP诱导的小鼠的行为。该化合物在对临床相关的抗精神病药敏感的治疗模型(例如条件回避反应(conditionedavoidance response)；Van der Heyden & Bradford，Behav.BrainRes.，1988，3161-67)和对抗抑郁药或抗焦虑药敏感的治疗模型(例如压力诱发的发声抑制(suppression of stress-inducedvocalization)；van der Poel等人，Psycho-pharmacology，1989，97147-148)中具有活性。与临床相关的多巴胺D2受体拮抗剂相反，所述化合物诱导啮齿动物僵住症的倾向性小，且因此与现有的抗精神病药相比可能诱导较少的锥体束外副反应。这些化合物固有的5-羟色胺重摄取的抑制活性可能导致在对抗抑郁药或抗焦虑药敏感的行为模型中观察到的治疗效果。该化合物可以用于治疗由多巴胺能或5-羟色胺能系统障碍导致的中枢神经系统病症或疾病，例如攻击(aggression)、焦虑症(anxiety disorders)、孤独症(autism)、眩晕(vertigo)、抑郁、认知或记忆障碍、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)，特别是精神分裂症(schizophrenia)和其它精神障碍。
合成概况此专利中的所有哌嗪衍生物的合成可以如方案1关于化合物3的制备所述进行。原料苯基哌嗪可以如EP 0 189 612Hartog，J等人，1985‘New pharmaceutical compositions having a psychtropicactivity’；Feenstra，R.W.；de Moes，J.P；Hofma，J.；Kling，H.；Kuipers，W；Long，S.K.；Tulp，M.T.M.；Van der Heyden，J.A.M和Kruse，C.G.；‘New 1-ary1-4-(biarylmethylene)piperazines aspotential atypical antipsychotics sharing dopamine D2receptorand serotonin 5HT1Areceptor affinities.Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2001，11，2345-2349和WO01/14330所述获得。烷基苯基酮衍生物2可商购得到。
a试剂和条件(i)DIPEA，KI，CH3CN，回流；(ii)H2NO-CH2CH2NH22HCl，DIPEA，EtOH，回流具体合成方法的选择取决于本领域技术人员已知的因素，例如官能团与所用试剂的相容性，使用保护基、催化剂、活化和偶合试剂的可能性，以及制备的最终化合物中存在的最终的结构特征。
可以用本领域技术人员公知的标准方法获得药学上可接受的盐，例如通过将本发明的化合物与适宜的酸，例如无机酸如盐酸或者有机酸混合。
药物制剂可以通过常规的方法，使用辅料如液体或固体载体材料将本发明的化合物转变成适于给药的形式。本发明的药物组合物可以进行肠、口、肠胃外(肌内或静脉内)、直肠或区域(局部)给药。它们可以以溶液、粉末、片剂、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳膏或凝胶)或栓剂形式给药。用于这些制剂的适宜的赋形剂为药学上的常规液体或固体填充剂和膨胀剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色和/或缓冲物质。可以提及的常用的辅料为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素和它的衍生物、动物和植物油如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇，和溶剂如无菌水和一或多羟基醇如甘油。
本发明的化合物一般作为药物组合物给药，该药物组合物由于存在该化合物，尤其是本文公开的特定化合物，因而是本发明的重要和新的实施方案。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬浮液和本文公开的或者本领域技术人员根据说明书和技术常识明显知道的其它类型。在本发明的实施方案中，提供一种包含一个或多个填充了一种或多种本发明的药物组合物的成分的容器的药物包装或药盒。与这些容器有关的可以是多种书面材料，例如使用说明书，或者由管理药品的生产、使用或销售的政府机构规定的标记，该标记反映被该机构准许进行生产、使用或销售以用于人或兽给药。
药理学方法对多巴胺-D2受体的体外亲合力用I.Creese，R.Schneider和S.H.Snyder“[3H]-Spiroperidollabels dopamine receptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977所述的受体结合试验测定化合物对多巴胺-D2受体的亲合力。
对5-羟色胺重摄取部位的体外亲合力用E.Habert等人，“ Characterisation of [3H]-paroxetinebinding to rat cortical membranes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985所述的受体结合试验测定化合物对5-羟色胺重摄取部位的亲合力。
剂量如上述测定本发明化合物对多巴胺-D2受体和5-羟色胺重摄取部位的亲合力。根据对确定的式(1)的化合物测定的结合亲合力可以估算理论最小有效剂量。在等于测定的Ki-值两倍的化合物的浓度下，100％的受体可能被化合物占据。假设理想的生物利用度，将该浓度转化成mg化合物/kg患者，得到理论最小有效剂量。药代动力学、药效学和其它考虑可能将实际给药剂量改变至较高或较低的值。适宜的给药剂量为0.001-1000mg/kg，优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗本文所用的术语“治疗”指哺乳动物，优选人症状或疾病的任何治疗，包括(1)预防疾病或症状在可能有患病倾向但尚未诊断患病的受试者身上发生，(2)抑制疾病或症状，即阻止它的发展，(3)减轻疾病或症状，即导致疾病消退，或者(4)减轻疾病导致的症状，即停止疾病的症状。
现在在以下实施例中更为详细地描述具有式(1)的化合物的制备。
实施例实施例1材料和方法在Bruker Avance DRX600仪器(600MHz)、Varian UN400仪器(400MHz)或Varian VXR200仪器(200MHz)上，用DMSO-D6或CDCl3作为溶剂，并用四甲基硅烷作为内标，记录1H和13C NMR光谱。以ppm(δ刻度)为单位，从四甲基硅烷低磁场给出化学位移。偶合常数(J)以Hz为单位表示。用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行快速色谱处理(Flash chromatography)。用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行柱色谱处理。在Büchi B-545熔点仪上测定熔点。在带有用于获取和再造数据的MassLynx应用软件的Micromass QTOF-2仪器上记录质谱。完成准分子离子[M+H]+的准确质量测量。
实施例2合成具体化合物化合物3的合成是起始于4-(2，3二氢-1，4苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-哌嗪(3i)的两步反应。将15mmol的哌嗪(3i)悬浮在125ml乙腈中，并加入2当量的二异丙基乙基-胺(DIPEA)。室温下搅拌5分钟后，加入1当量(15mmol)的5-氯-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊烷-1-酮，然后加入1当量的碘化钠。将此混合物于80℃下搅拌20小时。蒸发除去溶剂，并将剩余物溶于100ml二氯甲烷。
用水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，然后蒸发。用柱色谱法纯化剩余物，如此得到6.4mmol的酮-衍生物3ii，将其溶于30ml甲醇。往此溶液加入1当量的O-(2-氨基乙基)-羟基胺二-HCl盐，并将此混合物于80℃下加热12小时。蒸发溶剂后，将剩余物溶于二氯甲烷，并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并蒸发溶剂得到剩余物，用柱色谱法将其纯化。在将3当量的在乙醇中的HCl加到该纯物质之后得到化合物3的三HCl-盐。
mp.156-60℃；总产率15％。
化合物7的合成是起始于2-异丙基氧基-苯基哌嗪(7i)的两步反应。将4.2mmol苯基哌嗪7i悬浮在40ml乙腈中。加入2当量的DIPEA、1当量的4-氯-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1-酮和1当量的碘化钾。将此混合物回流过夜，并在第二天蒸发溶剂。用柱色谱法纯化剩余物，得到2.5mmol的纯酮-化合物7ii，将其再次溶于30ml乙醇(100％)。加入1当量的O-(2-氨基乙基)羟基胺二-HCl盐和1当量的吡啶。将此混合物于80℃下加热4小时。蒸发溶剂后用柱色谱法纯化剩余物，如此得到2mmol橙色油。将该油状物质溶于乙醇，并加入1当量的富马酸。蒸发后得到化合物7的无定形富马酸盐；总产率50％化合物8的合成是起始于4-(2，3二氢-1，4苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-哌嗪(3i)的两步反应。将3.5mmol的苯基哌嗪(3i)悬浮在40ml乙腈中。加入2当量的DIPEA、1当量的6-氯-1-(4-三氟甲基-苯基)-己烷-1-酮和1当量碘化钾。将此混合物回流过夜，并在第二天蒸发溶剂。用柱色谱法纯化剩余物，得到1.7mmol的纯酮-化合物8ii，将其再次溶于10ml乙醇(100％)。加入1当量的O-(2-氨基乙基)羟基胺二HCl盐，并将此混合物于80℃下加热4小时。蒸发溶剂后用柱色谱法纯化剩余物，如此得到1.6mmol黄色油。将油状物质溶于乙醇，并加入2当量的富马酸。蒸发后得到化合物8的无定形富马酸盐；总产率45％。
化合物9的合成为起始于4-(2，3二氢-1，4苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-哌嗪的两步反应。将化合物3ii(30mmol)溶于20ml的甲醇。往此溶液加入1当量的O-(N-甲基-2-氨基乙基)-羟基胺二-HCl盐，并将此混合物于80℃下加热5小时。蒸发溶剂后，将剩余物溶于二氯甲烷，并用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并蒸发溶剂得到剩余物，通过柱色谱法将其纯化。将1当量的富马酸的乙醇溶液加到纯化的物质，接着蒸发溶剂之后得到化合物9的富马酸盐；总产率15％。
化合物10的合成是起始于4-(2，3二氢-1，4苯并二氧杂环己烯-5-基)-1-哌嗪(3i)的两步反应。将6mmol苯基哌嗪3i悬浮在40ml乙腈中。加入2当量的DIPEA、1当量的7-氯-1-(4-三氟甲基-苯基)-庚烷-1-酮和1当量碘化钾。将此混合物回流过夜，并在第二天蒸发溶剂。用柱色谱法纯化剩余物，得到4.2mmol纯的酮-化合物10ii，将其再次溶于25ml的乙醇(100％)。加入1当量的O-(2-氨基乙基)羟基胺二-HCl盐，并将此混合物于80℃下加热4小时。蒸发溶剂后用柱色谱法纯化剩余物，如此得到2mmol黄色油。将该油状物质溶于乙醇，并加入1.5当量富马酸。蒸发后得到化合物10的无定形富马酸盐；总产率35％。
表1.通式(1)的化合物
其中Q可以是结构片段A-N之一
合成如上述的具体化合物意在更为详细地进一步例示本发明。因此它们不被认为以任何方式限制本发明的范围。本发明的其它实施方案对于考虑了本文公开的本发明的说明和实施的本领域技术人员来说显而易见的。因此该说明书和实施例意欲被认为仅仅是例举，而本发真实范围和构思由权利要求表示。
实施例3用于动物研究的化合物3的制剂为进行口服(p.o.)给药往在玻璃管中的期望数量(0.5-5mg)的固体化合物3加入一些玻璃珠，并通过涡旋2分钟将固体粉碎。加入1ml在水中的1％甲基纤维素和2％(v/v)的Poloxamer188(Lutrol F68)的溶液之后，通过涡旋10分钟来悬浮化合物。用数滴NaOH水溶液(0.1N)调节pH至7。用超声浴进一步悬浮在悬浮液中的剩余颗粒。
为进行腹膜内(i.p.)给药往在玻璃中的期望数量(0.5-15mg)固体化合物3加入一些玻璃珠，并通过涡旋2分钟将固体粉碎。加入1ml在水中的1％甲基纤维素和5％甘露醇的溶液之后，通过涡旋10分钟来悬浮化合物。最后将pH调节至7。
实施例4药理学试验结果在下表中显示了根据上文描述的方案获得的多巴胺-D2和5-羟色胺重摄取受体亲合力数据。
表2.本发明化合物的体外亲合力
权利要求
1.通式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物 其中m和n独立地为1、2、3、4、5、6、7或8，x为0、1、2或3，R2为卤素、支链或直链烷基(C1-6)、苯基、苄基、支链或直链烷氧基(C1-6)、三氟甲基或氰基，R3和R4独立地代表氢、烷基(C1-6)、苯基、苄基或乙酰基，基团Q选自结构片段A-N 其中y为1、2或3，R1为卤素、支链或直链烷基(C1-6)、苯基、苄基、支链或直链烷氧基(C1-6)、三氟甲基或氰基。
2.权利要求1所要求的通式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中m为1，n为2、3、4或5，x为1，R2为4-氟或4-三氟甲基，R3和R4独立地代表氢或甲基，基团Q选自结构片段A、D、F或N，y为1，R1为支链或直链烷氧基(C1-3)。
3.选自以下的权利要求1所要求的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物
其中的符号代表式(1)中的那些符号 和结构片段A、D、F或N
4.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅料，和作为活性成分的药理学活性量的至少一种权利要求1-3之一的化合物或其盐。
5.权利要求4所要求的组合物的制备方法，其特征在于将至少一种权利要求1-3之一的化合物或其盐制成适于给药的形式。
6.权利要求1-3之任意项所要求的化合物或其盐，用作药物。
7.权利要求1-3之任意项所要求的化合物用于制备治疗CNS疾病的药物组合物的应用。
8.权利要求7所要求的应用，其特征在于该疾病为攻击、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁、认知或记忆障碍、帕金森氏病、精神分裂症和其它精神障碍。
9.权利要求7所要求的应用，其特征在于该疾病为抑郁。
10.权利要求7所要求的应用，其特征在于该疾病为精神分裂症和其它精神障碍。
全文摘要
本发明涉及一组具有双重作用方式5－羟色胺重摄取抑制作用和对多巴胺－D
文档编号C07D311/18GK101072765SQ200580042070
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月6日 优先权日2004年12月7日
发明者罗楼夫·范海斯, 彼得·史密德, 科尼里斯·G·克鲁希, 马提纳斯·希·M·图普 申请人:索尔瓦药物有限公司