专利名称：可用作蛋白激酶抑制剂的三唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶的抑制剂。本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
近年来，通过更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G.and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，这是由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hi1es 等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶物蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
包括Flt3、c-Kit、PDGF-受体和c-Fms在内的III型受体酪氨酸激酶家族在造血和非造血细胞的供养、生长和发育中发挥重要作用[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333 andReilly，JT，British Journal of Haematology，2002，116，744-757]。FLT-3和c-Kit调节干细胞/早期祖代汇集细胞的供养以及成熟淋巴样与髓样细胞的发育[Lyman，S，Jacobsen，S，Blood，1998，91，1101-1134]。两种受体都含有内在的激酶功能区，在配体-介导的受体二聚化之后被活化。一旦活化，该激酶功能区诱导受体的自主磷酸化以及各种胞质蛋白的磷酸化，有助于传播引起生长、分化和存活的活化信号。FLT-3和c-Kit受体信号发送的一些下游调节物包括PLCγ、PI3-激酶、Grb-2、SHIP和Src相关性激酶[Scheijen，B，GriffinJD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。两种受体酪氨酸激酶都已经显示在多种造血和非造血恶性肿瘤中发挥作用。诱导配体独立性FLT-3和c-Kit活化的突变已经在急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞病和胃肠基质肿瘤(GIST)中有牵连。这些突变包括激酶功能区中的单一氨基酸改变或内部串联重叠、受体近膜区的点突变或框架内缺失。除了活化性突变以外，过度表达野生型FLT-3或c-Kit的配体依赖性(自分泌或副分泌)刺激也能有助于恶性表型[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。
c-fms编码巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSF-1R)，它主要在单核细胞/巨噬细胞系中被表达[Dai，XM等人，Blood，2002，99，111-120]。MCSF-1R和其配体调节巨噬细胞系的生长和分化。象其他家族成员一样，MCSF-1R含有内在的激酶功能区，在配体-诱导的受体二聚化之后被活化。MCSF-1R也在非造血细胞中被表达，包括乳腺上皮细胞和神经元。这种受体中的突变与髓样白血病有潜在联系，它的表达与转移性乳腺、卵巢和子宫内膜癌有关联[Reilly，JT，BritishJournal of Haematology，2002，116，744-757 and Kacinski，BM，Mol.Reprod and Devel.，1997，46，71-74]。MCSF-1R拮抗剂的另一种可能的适应症是骨质疏松[Teitelbaum，S，Science 2000，289，1504-1508。
PDGF-受体(PDGFR)具有两个亚单元-PDGFR-α和PDGFR-β，它们能够在配体结合后生成均或杂二聚物。PDGF配体有若干种AB、BB、CC和DD。PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、髓样细胞、间质细胞和平滑肌细胞上被表达[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。只有PDGFR-β已经在髓样白血病中有牵连，通常与Tel、亨廷顿交互蛋白(HIP1)或Rabaptin5作为易位配偶体。最近显示，PDGFR-α激酶功能区中的活化突变见于胃肠基质肿瘤(GIST)[Heinrich，MC等人，Sciencexpress，2003]。
细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由β-片状富集的氨基-末端叶和更大的羧基-末端叶组成，后者主要是α-螺旋状。CDK显示有11个被所有蛋白激酶共享的亚功能区，分子质量从33至44kD。这个激酶家族包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，需要在对应于CDK2 Thr160的残基处磷酸化，目的是成为全活性的[Meijer，L.，Drug Resistance Updates 2000，3，83-88]。
每种CDK复合物是由调节性细胞周期蛋白亚单元(例如细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化性激酶亚单元(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)所构成的。每一不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥调节细胞周期不同特定阶段的作用，所述阶段被称为G1、S、G2和M期[Nigg，E.，Nature Reviews 2001，2， 21-32；Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews 2000，32，283-305]。
CDK已经在细胞增殖性疾病、特别是癌症中有牵连。细胞增殖是细胞分化周期直接或间接失调的结果，CDK在这种周期不同阶段的调节中发挥决定性作用。例如，细胞周期蛋白D1的过度表达普遍与大量人类癌症有关，包括乳腺、结肠、肝细胞癌和神经胶质瘤[Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews 2000，32，283-305]。CDK2/细胞周期蛋白E复合物在细胞周期从早期G1期进行到S期中发挥关键性作用，细胞周期蛋白E的过度表达与各种实体肿瘤有关。因此，细胞周期蛋白D1、E或与它们有关的CDK的抑制剂是可用于癌症疗法的靶物[Kaubisch，A.，Schwartz，G.，The Cancer Journal 2000，6，192-212]。
CDK、尤其是CDK2也在细胞程序死亡和T-细胞发育中发挥作用。CDK2已被鉴别是胸腺细胞程序死亡的关键调节剂[Williams，O.，等人，European Journal of Immunology 2000，709-713]。CDK2激酶活性的刺激与胸腺细胞响应于特定刺激而细胞程序死亡的进展有关。抑制CDK2激酶活性可阻滞这种细胞程序死亡，从而保护胸腺细胞。
除了调节细胞周期和细胞程序死亡以外，CDK还直接参与转录的过程。大量病毒需要CDK供它们的复制过程。CDK抑制剂阻止病毒复制的实例包括人巨细胞病毒、疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒[Meijer，L.，Drug Resistance Updates 2000，3，83-88]。
抑制CDK也可用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。与阿尔茨海默氏病有关的成对螺旋丝(PHF)的出现是由CDK5/p25对τ蛋白的过度磷酸化作用所导致的[Meijer，L.，Drug ResistanceUpdates，2000 3，83-88]。
另一种特别有关的蛋白激酶家族是Src家族激酶。这些激酶在癌症、免疫系统功能障碍和骨再造疾病中都有牵连。关于一般性评述，参见Thomas and Brugge，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.1997，13，513；Lawrence and Niu，Pharmacol.Ther.1998，77，81；Tatosyan andMizenina，Biochemistry(Moscow)2000，65，49；Boschelli 等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717，(2000)。
在哺乳动物中，Src家族成员包括下列八种激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk。它们是非受体蛋白激酶，分子量从52至62kD。全部都是以共有的结构组织化为特征的，它由六种不同的功能区组成Src同源性功能区4(SH4)、一种独特的功能区、SH3功能区、SH2功能区、一种催化性功能区(SH1)和C-末端调节性区域。Tatosyan 等人Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58。
基于已发表的研究，Src激酶被视为多种人类疾病的潜在治疗靶物。缺乏Src的小鼠发展为骨硬化病或骨形成，因为破骨细胞使骨吸收受抑制。这提示了抑制Src能够治疗由异常高的骨吸收所导致的骨质疏松。Soriano等人，Cell 1992，69，551 and Soriano等人，Cell1991，64，693。
借助CSK在类风湿性滑膜细胞和破骨细胞中的过度表达已经实现了对关节炎性骨破坏的抑制。Takayanagi等人，J.Clin.Invest.1999，104，137。CSK或C-末端Src激酶磷酸化、由此抑制Src的催化活性。这暗示了抑制Src可以防止类风湿性关节炎患者所特有的关节破坏。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
Src也在乙型肝炎病毒的复制中发挥作用。在病毒繁殖所需的一个步骤中，病毒编码的转录因子HBx活化Src。Klein等人，EMBO J.1999，18，5019，and Klein等人，Mol.Cell.Biol.1997，17，6427。
大量研究已经把Src表达与癌症联系起来，例如结肠、乳腺、肝与胰腺癌、某些B-细胞性白血病和淋巴瘤。Talamonti等人，J.Clin.Invest.1993，91，53；Lutz等人，Biochem.Biophys.Res.1998243，503；Rosen等人，J. Biol.Chem.1986，261，13754；Bolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，2251；Masaki等人，Hepa tology 1998，27，1257；Biscardi等人，Adv.Cancer Res.1999，76，61；Lynch等人，Leukemia，1993，7，1416。此外，已经显示在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src可抑制肿瘤生长。Wiener等人，Clin.Cancer Res.，1999，5，2164；Staley等人，Cell GrowthDiff.，1997，8，269。
其他Src家族激酶也是潜在的治疗靶物。Lck在T-细胞信号传递中发挥作用。缺乏Lck基因的小鼠具有较差的胸腺细胞发育能力。Lck作为T-细胞信号传递的正性激活剂的功能提示了Lck抑制剂可以用于治疗自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。Molina等人，Nature，1992，357，161。Hck、Fgr和Lyn已被鉴别是骨髓白细胞中整联蛋白信号传递的重要介质。Lowel1等人，J.Leukoc.Biol.，1999，65，313。抑制这些激酶介质可以因此用于治疗炎症。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
Syk是一种酪氨酸激酶，在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中发挥决定性作用。因此，Syk激酶在多种变应性障碍中有牵连，特别是哮喘。已经显示，Syk经由N-末端SH2功能区结合FcεRI受体的磷酸化γ链，是下游信号发送所必需的[Taylor等人，Mol.Cell.Biol.1995，15，4149]。
嗜曙红细胞的细胞程序死亡的抑制已被提出是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。IL-5和GM-CSF在哮喘中被上调，通过嗜曙红细胞的细胞程序死亡的抑制导致血液与组织嗜曙红细胞增多。嗜曙红细胞的细胞程序死亡的抑制已被提出是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。已有报导Syk激酶是细胞因子防止嗜曙红细胞的细胞程序死亡所需要的(使用反义序列)[Yousefi等人，J Exp Med 1996，183，1407]。
已经利用受辐射的由来自Syk-/-胚胎的胎肝细胞重新构成的小鼠嵌合体，确定了Syk在FcγR依赖性与独立性骨髓巨噬细胞应答中的作用。Syk缺陷性巨噬细胞在由FcγR诱导的吞噬作用中是有缺损的，但是响应于补体显示正常的吞噬作用[Kiefer等人，Nol Cell Biol1998，18，4209]。也有报导气雾化Syk反义序列抑制Syk表达和介质从巨噬细胞中释放[Stenton等人，J Immunology 2000，164，3790]。
Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中发挥决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自体免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK/STAT途径的药物干预已有评述[Frank Mol.Med.5，432-456(1999)&Seidel，等人，Oncogene 19，2645-2656(2000)]。
JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达，而JAK3主要在造血细胞中被表达。JAK3排他性地结合公共细胞因子受体γ链(γc)，被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所活化。由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞增殖和存活事实上已经显示依赖于JAK3-与γc-信号发送[Suzuki等人，Blood 96，2172-2180(2000)]。
敏感化肥大细胞的高亲和性免疫球蛋白(Ig)E受体的交叉偶联引起促炎性介质的释放，包括大量作用于血管的细胞因子，导致急性变应性或即时性(I型)过敏反应[Gordon等人，Nature 346，274-276(1990)&Galli，N.Engl.J.Med.，328，257-265(1993)]。JAK3在IgE受体-介导的肥大细胞应答中的决定性角色已经在体外和体内得到确定[Malaviya，等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.257，807-813(1999)]。另外，通过抑制JAK3来预防由肥大细胞活化介导的I型过敏反应、包括过敏性也有过报导[Malaviya等人，J.Biol.Chem 274，27028-27038(1999)]。用JAK3抑制剂靶向肥大细胞体外调控肥大细胞脱粒，体内预防IgE受体/抗原-介导的过敏性反应。
最近有研究描述过成功的JAK3靶向，用于免疫抑制和同种移植物接受。该研究证明了在JAK3抑制剂给药后Buffalo心脏同种移植物在Wistar Furth接受者中的剂量-依赖性存活，表明了在移植物抗宿主疾病中调节不希望的免疫应答的可能性[Kirken，Transpl.Proc.33，3268-3270(2001)]。
IL-4-介导的STAT-磷酸化已经成为参与早期与晚期类风湿性关节炎(RA)的机理。RA滑膜与滑液中促炎性细胞因子的上调是该疾病所特有的。已经证明，IL-4-介导的IL-4/STAT途径活化是通过Janus激酶(JAK 1&3)介导的，并且与IL-4有关的JAK激酶在RA滑膜中被表达[Muller-Ladner，等人，J.Immunol.164，3894-3901(2000)]。
家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)是一种致命性神经变性疾病，影响大约10％的ALS患者。在用JAK3特异性抑制剂处理后，FALS小鼠的存活率增加。这提示了JAK3在FALS中发挥作用[Trieu，等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.267，22-25(2000)]。
转录信号传感与活化(STAT)蛋白尤其受JAK家族激酶的活化。来自最近研究的结果提示了通过用特异性抑制剂靶向JAK家族激酶来干预JAK/STAT信号发送途径的可能性，用于治疗白血病[Sudbeck，等人，Clin.Cancer Res.5，1569-1582(1999)]。JAK3特异性化合物抑制JAK3-表达性细胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆生长。
在动物模型中，TEL/JAK2融合蛋白诱导脊髓增殖和造血细胞系障碍，TEL/JAK2的引入导致STAT1、STAT3、STAT5的活化和细胞因子-依赖性生长[Schwaller，等人，EMBO J.17，5321-5333(1998)]。
抑制JAK3和TYK2取消了STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制了蕈样真菌病的细胞生长，后者是皮肤T-细胞淋巴瘤的一种形式。这些结果暗示了JAK家族激酶在存在于蕈样真菌病的组成型活化JAK/STAT途径中有牵连[Nielsen，等人，Proc.Na t.Acad. Sci.U.S.A.94，6764-6769(1997)]。与之相似，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被证明在最初以LCK过度表达为特征的小鼠T-细胞淋巴瘤中组成型活化，从而进一步暗示了JAK/STAT在异常细胞生长中有牵连[Yu，等人，J.Immunol.159，5206-5210(1997)]。另外，IL-6-介导的STAT3活化被JAK抑制剂所阻滞，引起骨髓瘤细胞对细胞程序死亡敏感化[Catlett-Falcone，等人，Immunity10，105-115(1999)]。
令人感兴趣的一个激酶家族是Rho-相关的螺旋形螺旋形成蛋白质丝氨酸-苏氨酸激酶(ROCK)，它被认为是与Ras相关的小型GTP酶Rho的效应物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等人，EMBO J.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等人，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等人，EMBOJ.1996，15，2208-2216；Nakagawa等人，FEBS Lett.1996，392，189-193)、蛋白激酶PKN(Amano等人，Science 1996，271，648-650；Watanabe等人，Science 1996，271，645-648)和枸橼与枸橼激酶(Madaule等人Nature，1998，394，491-494；Madaule等人，FEBSLett.1995，377，243-248)。ROCK家族激酶已经被证明涉及到许多功能，包括Rho-诱发的肌动蛋白应力纤维和粘着斑的形成(Leung等人，Mol.Cell Biol.1996，16，5313-5327；Amano等人，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等人，FEBS Lett.1997，404，118-124)与肌球蛋白磷酸酶的下调(Kimura等人，Science，1996，273，245-248)、血小板活化(Klages等人，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)、由各种刺激物引起的主动脉平滑肌的收缩(Fu等人，FEBS Lett.，1998，440，183-187)、凝血酶诱发的主动脉平滑肌细胞的应答(Seasholtz等人，Cir.Res.，1999，84，1186-1193)、心肌细胞肥大(Kuwahara等人，FEBS Lett.，1999，452，314-318)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1999，20，1190-1200)、非肌细胞的平滑肌收缩和细胞骨架重构(Fukata等人，Trends in Pharm.Sci 2001，22，32-39)、容量调节的阴离子通道的活化(Nilius等人，J.Physiol.，1999，516，67-74)、轴突缩进(Hirose等人，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)、嗜中性白细胞趋化性(Niggli，FEBS Lett.，1999，445，69-72)、伤口愈合(Nobes and Hall，J.Cell.Biol.，1999，144，1235-1244)、肿瘤发病(Itoh等人，Na t.Med.，1999，5，221-225)和细胞转化(Sahai等人，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。更具体地说，ROCK已经和各种疾病和病症有牵连，包括高血压(Satoh等人，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等人，FASEB J.2001，15，1062-1064；Uehata等人，Nature 1997，389，990-994；Masumoto等人，Hypertension，2001，38，1307-1310)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等人，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等人，Acta Neurochir(Wien)1999，141，13-19)、冠状动脉痉挛(Shimokawa等人，Jpn.Cir.J.2000，64，1-12；Kandabashi等人，Circulation2000，101，1319-1323；Katsumata等人，Circulation1997，96，4357-4363；Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等人，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等人，Circulation2002，105，1545-1547)、支气管性哮喘(Chiba等人，Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba 等人，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba 等人，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等人，Bur.J.Pharmacol.2000，406，273-279)、提前分娩(Niro等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等人，Endocrinology 2002，143，920-929；Kupittayanant等人，Pflugers Arch.2001，443，112-114)、勃起功能障碍(Chitaley等人，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等人，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)、青光眼(Honjo等人，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)、血管平滑肌细胞增殖(Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige 等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21，548-554；Eto 等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada 等人，Circulation2000，101，2030-2023；Shibata等人，Circulation2001，103，284-289)、心肌肥大(Hoshijima等人，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah 等人，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等人，FEBS Lett.1999，452，314-318；Yanazume等人，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)，malignoma(Itoh等人，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等人，Hepatology 1999，30，1027-1036；Somlyo 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)、局部缺血/再灌注诱发的损伤(Ikeda等人，J.ofSurgical Res.2003，109，155-160；Miznuma等人Transplantation2003，75，579-586)、内皮功能障碍(Hernandez-Perera等人，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等人，J.Biol.Chem.1998，273，24266-24271；Eto等人，Circ.Res.2001，89，583-590)、克罗恩氏病与结肠炎(Segain等人Gastroenterology 2003，124(5)，1180-1187)、轴突突起(Fournier等人J.Neurosci.2003，23，1416-1423、雷诺氏病(Shimokawa等人J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)和动脉粥样硬化(Retzer等人FEBS Lett.2000，466，70-74；Ishibashi等人Biochim.Biophys.Acta 2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶抑制剂的开发将可用作治疗与ROCK激酶途径有牵连的病症的治疗剂。
ERK2(胞外信号调节激酶)是哺乳动物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶家族的一员。(MAP)1激酶是介导细胞内信号转导途径的丝氨酸/苏氨酸激酶(Cobb and Goldsmi th，J Biol.Chem.，1995，270，14843；Davis，Mol.Reprod.Dev.1995，42，459)，并且被促细胞分裂剂和生长因子所活化(Bokemeyer等人.Kidney Int.1996，49，1187)。MAP激酶家族的成员拥有共同的序列相似性和保存功能区，而且，除了ERK2之外，还包括JNK(Jun N-末端激酶)和p38激酶。JNK和p38激酶响应促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素-1，并通过细胞应力如热激、高摩尔渗透压浓度、紫外线照射、脂多糖和蛋白质合成抑制剂而活化(Derijard等人，Cell1994，76，1025；Han等人，Science1994，265，808；Raingeaud等人，JBiol.Chem.1995，270，7420；Shapiroand Dinarello，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995，92，12230。相反，ERK被促细胞分裂剂和生长因子所活化(Bokemeyer等人，Kidney Int.1996，49，1187)。
ERK2是一种广泛分布的蛋白激酶，当Thr183和Tyr185被上游MAP激酶MEK1磷酸化时，它达到最大活性(Anderson等人，Nature1990，343，651；Crews等人，Science 1992，258，478)。一旦活化，ERK2使许多调节蛋白磷酸化，包括蛋白质激酶Rsk90(Bjorbaek等人，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等人，Cell 1994，78，1027)，以及转录因子如ATF2(Raingeaud等人，Mol.Cell Biol.1996，16，1247)、Elk-1(Raingeaud等人，Mol.CellBiol.1996，16，1247)、c-Fos(Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993，90，10952)和c-Myc(Oliver等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf依赖途径的下游靶物(Moodie等人，Science 1993，260，1658)，并且可以辅助分程传递来自这些可能的致癌蛋白质的信号。ERK2已经显示在乳腺癌细胞的负生长控制中发挥作用(Frey and Mulder，Cancer Res.1993，57，628)，并且已经报导了ERK2在人乳腺癌中的过表达(Sivaraman等人，JClin.Invest.1997，99，1478)。活化的ERK2还与内皮缩血管肽刺激的呼吸道平滑肌细胞的增殖有关，从而提示了这种激酶在哮喘中的作用(Whelchel等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589)。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因编码的α和β同种型组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[Coghlan等人，Chemistry&Biology 2000，7，793-803；and Kim and Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，2000 10，508-514]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、诸如严重的抑郁症和神经变性疾病这样的CNS疾病和心肌细胞肥大[PCT申请Nos.WO99/65897和WO00/38675；和Haq等人，J.Cell Biol.2000，151，117-130]。这些疾病与GSK-3起作用的某些细胞信号传导途径的异常操作相关。已经发现GSK-3使许多调节蛋白磷酸化并调节其活性。这些蛋白质包括属于对糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连还蛋白、翻译起始因子e1F2B和ATP柠檬酸裂合酶、虫漆脂、热激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。这些不同蛋白靶物与细胞代谢、增殖、分化和发育的许多方面中的GSK-3相关。
在涉及II型糖尿病治疗的GSK-3介导的途径中，胰岛素诱导的信号传导导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这种途径，GSK-3是胰岛素诱导的信号的负调节物。一般而言，胰岛素的存在导致GSK-3介导的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制导致糖原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等人，PNAS1996，93，8455-8459；Cross等人，Biochem.J.1994，303，21-26)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.1993，21，555-567；and Massillon等人，Biochem J.1994，299，123-128]。不过，在胰岛素反应低下的糖尿病患者中，尽管存在的胰岛素血液水平相对较高，但是糖原合成和葡萄糖摄取却未能增加。这一结果导致异常高的血糖水平，同时伴有可以最终导致心血管疾病、肾衰和失明的急性和长期作用。在这类患者中，正常胰岛素诱导的GSK-3抑制作用未能发生。还报导了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3过表达[参见PCT申请WO00/38675]。因此，GSK-3的治疗抑制剂对于治疗患对胰岛素反应低下的糖尿病患者可能是有用的。
GSK-3活性还与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病的特征在于众所周知的β-淀粉样肽和形成胞内神经纤维缠结。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)通过顺序进行蛋白水解、天冬氨酰基蛋白酶BACE2的催化，接着进行presenilin-依赖的β-肠促胰液肽酶切割衍生得到的。已经证明，抗β-淀粉样蛋白斑的抗体可以减缓阿尔茨海默氏病患者认知能力的降低速度(Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，因此，其他的β-淀粉样蛋白降低策略(例如，能够抑制β-淀粉样肽的药剂的开发)将可用于治疗阿尔茨海默氏病及其他精神和神经变性病症。另外，这些神经纤维缠结含有过度磷酸化的τ蛋白，其中τ在异常位点上被磷酸化，因此这种能够抑制τ蛋白过度磷酸化的药剂将可用于治疗阿尔茨海默氏病及其他精神和神经变性病症。
GSK-3已知可使细胞和动物模型中的这些异常位点磷酸化。此外，GSK-3的抑制已经显示防止细胞中的τ过度磷酸化[Lovestone等人，Current Biology 1994，4，1077-86；and Brownlees 等人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性可以促进神经纤维缠结生成和阿尔茨海默氏病的进展。也已经证实，GSK-3有助于APP的加工，而且，GSK-3抑制剂(锂)会通过抑制GSK-3而抑制Aβ肽的生成(Phiel等人Na ture 2003，423，435-439)。因此，GSK-3抑制剂的开发将可用于降低淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结(阿尔茨海默氏病的病理标志)的形成，并还将可用于治疗其他的精神和神经变性病症。
GSK-3的另一种底物是在通过GSK-3磷酸化后降解的β-连环蛋白。已经在精神分裂症患者中报导了β-连环蛋白水平下降且这种下降还与涉及神经细胞死亡增加的其它疾病相关[Zhong等人，Nature1998，395，698-702；Takashima等人，PNAS1993，90，7789-93；and Pei等人，J.Neuropa thol.Exp1997，56，70-78]。
GSK-3活性也与中风有关[Wang等人，Brain Res 2000，859，381-5；Sasaki等人，Neurol Res 2001，23，588-92；Hashimoto等人，J.Biol.Chem 2002，277，32985-32991]。
AGC亚族激酶在丝氨酸和苏氨酸残基处将其底物磷酸化，并参与许多公知的信号传导过程，包括但不限于环AMP信号传导，对胰岛素的应答，细胞程序死亡保护，二酰甘油信号传导，和蛋白质翻译控制(Peterson等人，Curr.Biol.1999，9，R521)。这种亚族包括PKA、PKB(c-Akt)、PKC、PRK1、2、p70S6K和PDK。
AKT(亦称PKB或Rac-PKβ)，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已经表明在几种类型癌症中过表达，是正常细胞功能的介质[(Khwaja，A.，Nature1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等人，Oncogene 2000，19，2324-2330)；(Namikawa，K.，等人，J Neurosci.2000，20，2875-2886)]。AKT包括N-末端血小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，激酶功能区和C末端″尾部″区域。到目前为止，已经报道了3种人体AKT激酶同种型(AKT-1、-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等人，J.Biol.Chem.1999，274，9133-9136)]。PH功能区与3-磷酸肌醇结合，后者是在被生长因子如血小板衍生的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)及胰岛素样生长因子(IGF-1)刺激时由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)合成的[(Kulik 等人，Mol.Cell.Biol.，1997，1997，1595-1606，)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。结合到PH功能区的脂质促进AKT易位到质膜上，并便于被另一种包含PH-功能区的蛋白质激酶、PDK1在分别用于AKT同种型1、2和3的Thr308、Thr309和Thr305处磷酸化。为了产生完全活化的AKT酶，需要第二种到目前为止还未知的激酶来分别在AKT-1、-2和-3的C末端进行Ser473、Ser474或Ser472的磷酸化。
一旦定域到膜上，AKT便在细胞内介导若干功能，包括胰岛素的代谢效应(Calera，M.R.等人，J.Biol.Chem.1998，273，7201-7204)，诱发分化和/或增殖，蛋白质合成和应力应答(Alessi，D.R.等人，Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，55-62)。
在损伤和疾病两种状态中都会出现AKT调节的改变，其最重要的作用是在癌症中。AKT的首要价值是与人的卵巢癌关联，其中在15％的病例中都发现有AKT表达放大的迹象(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，9267-9271)。还已经发现，在12％的胰腺癌中有过表达现象(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93，3636-3641)。据证实，在12％的卵巢癌中存在AKT-2的过表达，并且在50％未分化的肿瘤中，AKT的扩增尤其频繁，这表明，AKT也可能与肿瘤攻击性有关(Bellacosa，等人，Int.J.Cancer 1995，64，280-285)。
PKA(亦称依赖于cAMP的蛋白激酶)已经表明能调节许多生命机能，包括能量代谢、基因转录、增殖、分化、生殖功能、分泌、神经元活性、记忆、收缩性和能动性(Beebe，S.J.，Semin.Cancer Biol.1994，5，285-294)。PKA是四聚全酶，其包含两个结合到均二聚调节亚单元上的催化亚单元(用于抑制催化亚单元)。在cAMP的结合(酶激活)方面，催化亚单元与调节亚单元分离，产生活性丝氨酸/苏氨酸激酶(McKnight，G.S.等人，Recent Prog.Horm.Res.1988，44，pp.307)。迄今已经报道了3种催化亚单元的同种型(C-α、C-β和C-()(Beebe，S.J.等人，J.Biol.Chem.1992，267，25505-25512)，其中对C-(亚单元进行了最广泛的研究，这主要是因为它在原发和转移性的黑素瘤中有增加的表达(Becker，D.等人，Oncogene 1990，5，1133)。迄今，用于调节C-(亚单元活性的策略包括使用抗体，它们是通过定靶调节的二聚物和反义寡核苷酸表达而阻断PKA活性的分子。
核糖体蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白质激酶的AGC亚族中的成员，它们催化核糖体蛋白S6的磷酸化和随后的活化，这些已经牵连到了用于编码蛋白质合成机构组分的信使核糖核酸的翻译上调。这些信使核糖核酸包含处于其5′转录起始位点上的寡嘧啶束(称作5′TOP)，后者已经显示是其在翻译水平上的调节所必需的(Volarevic，S.等人，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，65，101-186)。在对许多激素和生长因子作出应答时，依赖于p70S6K的S6磷酸化作用主要通过PI3K途径而受到刺激(Coffer，P.J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994 198，780-786)，这可以是在调节mTOR的情况下，因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性和阻断蛋白质合成的作用，具体地说是由于这些信使核糖核酸的编码核醣体蛋白质的翻译下调造成的(Kuo，C.J.等人，Nature 1992，358，70-73)。
体外PDK1在p70催化功能区的活化回路中催化Thr252的磷酸化作用，这对p70活性而言是不可缺少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。通过使用雷帕霉素以及对来自果蝇的dp70S6K和来自小鼠的p70S6K1进行基因缺乏研究，发现在细胞生长和增殖信号传导两种情形下，p70都发挥重要的作用。
依赖于3-磷酸肌醇的蛋白激酶-1(PDK1)在调节很多属于AGC亚族蛋白质激酶的激酶活性中发挥关键的作用(Alessi，D.等人，Biochem.Soc.Trans 2001，29，1)。这些包括蛋白激酶B的同种型(PKB，亦称为AKT)，p70核醣体的S6激酶(S6K)(Avruch，J.等人，Prog.Nol.Subcell.Biol.2001，26，115)和p90核醣体的S6激酶(Frdin，M.等人，EMBO J.2000，19，2924-2934)。PDK1介导的信号传导是在对胰岛素和生长因子作出响应时被活化的，并且是由于细胞附着到细胞外基质上而造成的(整联蛋白信号传导)。一旦被活化，这些酶就会通过使在控制过程(如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节)中发挥重要作用的关键的调节性蛋白质磷酸化而介导许多完全不同的细胞事件[(Lawlor，M.A.等人，J.Cell Sci.2001，114，2903-2910)，(Lawlor，M.A.等人，EMBOJ.2002，21，3728-3738)]。PDK1是一种556氨基酸蛋白质，具有N-末端的催化功能区和C末端血小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，它通过在其活化回路中将这些激酶磷酸化而使其底物活化(Belham，C.等人，Curr.Biol.1999，9，R93-R96)。许多人体癌症，包括前列腺癌和NSCL具有增加的由很多截然不同的遗传事件，如PTEN突变或某些关键的调节性蛋白质的过表达所产生的PDK1信号传导途径功能[(Graff，J.R.，Expert Opin.Ther.Targets 2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等人，Cancer Res.2001，61，3986-3997)]。PDK1的抑制，作为潜在的用于治疗癌症的机理，是通过用针对PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN负性的人体癌细胞系(U87MG)来证实的。所得的PDK1蛋白含量的降低导致细胞增殖和存活率下降(Flynn，P.，等人，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)。所以，就PDK1的ATP结合位点抑制剂的设计，将会在其他治疗中为癌症化学疗法提供有吸引力的靶点。
各种不同范围的癌细胞基因型已经被认为是由于在细胞生理学中显示出以下6种主要的变化而造成的生长信号传导自足，逃避细胞程序死亡，对生长抑制信号传导不敏感，具有无限重复可能的、持续的血管生成，以及导致转移性病灶的组织侵袭(Hanahan，D.等人，Cell 2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信号传导途径的关键介质，其调节着大量的细胞功能，包括生长、增殖和存活。因此，这一途径的抑制可能会影响癌症进展的六种明确需要中的四种或更多。因此，可以预料，PDK1抑制剂将会对非常宽范围的人类癌症的生长造成影响。
具体而言，PI3K途径活性水平的增加已经直接与很多人类癌症的发展、进展到攻击性的不应状态(获得性化学疗法抗病性)以及预后差相关。这种增加的活性已经认为是由一系列关键事件造成的，包括降低的负向途径调节剂，如磷酸酶PTEN的活性，正向途径调节剂如Ras的活化突变，以及途径组分本身如PKB的过表达，实例包括脑(神经胶质瘤)，乳房，结肠，头和颈，肾，肺，肝脏，黑素瘤，卵巢，胰腺，前列腺，肉瘤，甲状腺[(Teng，D.H.等人，Cancer Res.，1997 57，5221-5225)，(Brognard，J.等人，Cancer Res.，2001，61，3986-3997)，(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Int.J.Cancer 1995，64，280)，(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol.2001，159，431)]。
另外，通过基因剔除、基因解体、显性失活研究、和途径的小分子抑制剂而降低途径功能，已经表明，可在体外逆转许多癌症表型(某些研究也已经表明在体内有类似的效果)，如在一系列显示以下癌症的细胞系中阻断增殖、降低存活力和使癌细胞对已知的化学疗法变得敏感胰腺癌[(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Neoplasia 2001，3，278)]、肺癌[(Brognard，J.等人，Cancer Res.2001，61，3986-3997)，(Neoplasia 2001，3，278)]、卵巢癌[(Hayakawa，J.等人，Cancer Res.2000，60，5988-5994)，(Neoplasia2001，3，278)]、乳癌(Mol.Cancer Ther.2002，1，707)、结肠癌[(Neoplasia 2001，3，278)，(Arico，S.等人，J.Biol.Chem.2002，277，2761 3-27621)]、宫颈癌(Neoplasia2001，3，278)、前列腺癌[(Endocrinology 2001，142，4795)，(Thakkar，H.等人 J.Biol.Chem.2001，276，38361-38369)，(Chen，X.等人，Oncogene 2001，20，6073-6083)]和脑癌(恶性胶质瘤)[(Flynn，P.等人，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)]。
因此，迫切需要开发FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK蛋白激酶的抑制剂，它们可用于治疗各种与FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK蛋白激酶有关的疾病或病症，特别是鉴于目前可用于治疗大多数这些病症尚不充分。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK蛋白激酶的抑制剂是有效的。在其他实施方式中，这些化合物作为FLT-3和/或c-KIT蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式A 其中R1、R3、R4、R5、R6和R7是如下所述的。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种病症，包括但不限于心脏病、糖尿病、阿尔茨海默氏病、免疫缺陷性疾病、炎性疾病、高血压、变应性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨病(例如骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、免疫学-介导的疾病和病毒性疾病。组合物也可用在预防细胞死亡和增生的方法中，因此可以用于治疗或预防中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作和器官缺氧。组合物也可用在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中。组合物尤其可用于如下病症，例如慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓样白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症(包括但不限于卵巢癌、乳癌和子宫内膜癌)、肝脏疾病(包括肝缺血)、心脏疾病(例如心肌梗塞和充血性心力衰竭)、牵涉T细胞活化的病理性免疫条件和神经变性病症。
发明详细内容本发明化合物包括如上一般性描述的那些，本文的种类、小类和品种加以进一步阐述。本文应当适用下列定义，另有说明除外。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75thEd加以鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“Or ganic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito1999，和“March’s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-R°、-OR°、-SR°、可选被R°取代的苯基(Ph)、可选被R°取代的-O(Ph)、可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°C(S)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)2、-NR°NR°CO2R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(S)R°、-C(O)N(R°)2、-C(S)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-OC(O)R°、-C(O)N(OR°)R°、-C(NOR°)R°、-S(O)2R°、-S(O)3R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-N(OR°)R°、-C(＝NH)-N(R°)2、-P(O)2R°、-PO(R°)2、-OPO(R°)2、-(CH2)0-2NHC(O)R°、可选被R°取代的苯基(Ph)、可选被R°取代的-O(Ph)、可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)或者可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R°与每个R°基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R°的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R°的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
在杂环基取代的情况下，取代基可以附着于碳原子和杂原子上可取代的位置。例如，如果所述被取代的结构是哌嗪环，取代基是CH3，那么所述化合物可以是 在一种实施方式中，本发明涉及式I化合物 其中X是CH或N；Y是CH2、NH、NR、O或S；R1是氢或者C1-6烷基；R2是氢；R3是可选被取代的芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R)2、-O(卤代C1-4脂族基)、-卤代C1-4脂族基、-NO2、-卤素、-NR°2或者可选被NH2取代的-C1-6脂族基；R4是氢、卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-C(＝NH)-N(R°)2、-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；-(CH2)0-2NHC(O)R°、＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的R°与每个R°所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；R°的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；每个R*独立地选自氢或者C1-6脂族基，可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的。
本发明的另一实施方式涉及式II化合物 其中X是CH或N；Y是CH2、NH、NR、O或S；n是0-4；m是0-4；R1是氢或者-N(H)R2；R2是氢或者C1-6脂族基；R3是芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3的每个可取代位置可选地和独立地被R7代替；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R°)2、-NO2、-卤素、-NR°2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地和独立地被卤素或NH2取代；R7是卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R°；每个R4和R6是氢；卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-C(＝NH)-N(R°)2、-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；-(CH2)0-2NHC(O)R°、＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*；X和Y和它们所附着的原子一起构成六元环，优选地具有2个杂原子，更优选地具有1个杂原子；R4、R6和R7附着于环周围任意可取代的位置，如式II所示。在杂环基取代的情况下，R4、R6和R7可以附着于碳原子和杂原子上可取代的位置。例如，如果X和Y都是N，R6是CH3，那么式II的第三个单环可以是 在本发明的另一种实施方式中，提供如下式(II)化合物，其中X是CH或N；Y是CH2、NH、NR°、O或S；n是0-4；m是0-4；R1是氢或者-N(H)R2；R2是氢或者C1-6烷基；R3是芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3的每个可取代位置可选地和独立地被R7代替；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R°)2、-卤素或者-NR°2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地和独立地被卤素取代；R7是卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R°，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环(其条件是杂环中的氮原子可选地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，优选(C1-4烷基))、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的R°与每个R°所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；每个R4和R6独立地是卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°CO2R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(O)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-S(O)2R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2R°；或者＝O；R°的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代。
按照式I的一种实施方式，R1是氢。
按照式I I的一种实施方式，R1是氢。在式II的另一种实施方式中，R1是N(H)R2。
按照式I或II的另一种实施方式，R2是氢。
按照式I或II的另一种实施方式，如果X是CH，那么Y不是CH2。
按照式I或II的另一种实施方式，X是N。
按照式I或II的另一种实施方式，Y是O。
按照式I或II的另一种实施方式，Y是NR。
在式II的一些实施方式中，m、n和p各自独立地是1或2。在另一种实施方式中，m是0；在另一种实施方式中，m是1。在一种实施方式中，n是0；在另一种实施方式中，n是1。在另一种实施方式中，p是0；在另一种实施方式中，p是1。在进一步的实施方式中，每个m、n和p是0。
在式I I的一些实施方式中，R4、R6和R7各自独立地是卤素；C1-4脂族基；-OR°；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°CO2R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(O)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-S(O)2R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2R°；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替。
在其他实施方式中，R4、R6和R7各自独立地是卤素；C1-4脂族基，可选地被卤素取代；-OR°；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°CO2R°；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝0代替。
在其他实施方式中，R4和R6是C1-6烷基或卤素，优选C1-3烷基、F或Cl。
在另一种实施方式中，R7是卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R)2或C1-4卤代烷基。
在式I和II的一些实施方式中，R3是芳基，选自具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的6-元单环，其中R3的每个可取代位置可选地被R7代替。
按照一种实施方式，R3是芳基，选自具有0、1或2个独立选自氮、氧和硫的杂原子的6-元单环，其中R3的每个可取代位置可选地被R7代替。
按照另一种实施方式，R3是具有1或2个氮杂原子、优选1个氮原子的6-元杂芳基。按照另一种实施方式，R3是2-吡啶基。
在式I或II的一种实施方式中，R5是氢、卤素、OH、NR°、CN、O-(C1-6脂族基)或者可选被-NR2取代的C1-6烷基。
在另一种实施方式中，R5是可选被-N(R)2取代的C1-6烷基。
在另一种实施方式中，R5是-CN。在另一种实施方式中，R5是氢。
一种实施方式是由式I-a所代表的
另一种实施方式是由式I-b所代表的 另一种实施方式是由式I-c所代表的 其他实施方式是由式I-1和I-2所代表的 其他实施方式是由式I-3和I-4所代表的 本发明化合物也包括其中含有X和Y的环附着于分子其余部分的任意原子上的那些，恰恰不是X原子。
在另一实施方式中，本发明提供式(III)化合物
其中环A是3-8元饱和碳环；环B是3-8元饱和或部分饱和的环，其中环B具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；X是CH或N；Y是CH2、NR、O或S；n是0-4；m是0-4；p是0-4；R1是氢；R2是氢或者C1-6脂族基；R3是芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3的每个可取代位置可选地和独立地被R7代替；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R°)2、-NO2、-卤素、-NR°2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地和独立地被卤素或NH2代替；R7是卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)R°，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环(其条件是杂环中的氮原子可选地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，优选(C1-4烷基))、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的R°与每个R°所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；每个R4和R6独立地是氢；卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR°NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-C(＝NH)-N(R°)2、-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(＝NH)-N(R°)2；-(CH2)0-2NHC(O)R°、＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的R°与每个R°所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；R°的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；
每个R*独立地选自氢或者C1-6脂族基，可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的。
在进一步的实施方式中，本发明提供如下式(III)化合物，其中R2是氢或者C1-6烷基；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R°)2、-卤素或者-NR°2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地被卤素代替；每个R4、R6和R7独立地是卤素；-R°；-OR°；-SR°；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被R°取代的苯基(Ph)；可选被R°取代的-O(Ph)；可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°CO2R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(O)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-S(O)2R°；-SO2N(R°)2；-S(O)R°；或者-NR°SO2R°；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替；其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的R°与每个R°所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；R°的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代。
按照式III的进一步实施方式，R2是氢。
按照式III的进一步实施方式，任意一个或多个m、n和p是0。按照进一步的实施方式，R4、R6和R7各自独立地是卤素；C1-4脂族基，可选地被卤素取代；-OR°；-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°CO2R°；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替。在进一步的实施方式中，R4和R6是C1-6烷基或卤素。在另一种实施方式中，R7是卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R)2或C1-4卤代烷基。
在式III的另一种实施方式中，R3是芳基，选自具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的6-元单环，其中R3的每个可取代位置可选地被R7代替。在进一步的实施方式中，R3是具有1或2个氮杂原子的6-元杂芳基。在更进一步的实施方式中，R3是2-吡啶基。
按照式III的进一步实施方式，R5是氢，卤素，OH，NR°，CN，O-(C1-6脂族基)或者可选被-NR2取代的C1-6烷基。在进一步的实施方式中，R5是可选被-N(R)2取代的C1-6烷基。在进一步的实施方式中，R5是-CN或氢。
在式III的另一种实施方式中，环A是5-7元碳环。
在式III的另一种实施方式中，环B是5-7元饱和或部分饱和的环。在进一步的实施方式中，环B是5-7元饱和或部分饱和的杂环。
式I、II和III的其他实施方式是由下列化合物所代表的
正如上文所讨论的，本发明提供蛋白激酶抑制剂化合物，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、精神疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病、病毒性疾病或骨疾病。在优选的实施方式中，这些化合物可用于治疗变态反应、哮喘、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血(例如中风)、脱发、癌症、肝肿大、心血管疾病(包括心肥大)、囊性纤维化、病毒性疾病、自体免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、炎症、高血压、心绞痛、脑血管收缩、外周循环病、早产、动脉硬化、血管痉挛(脑血管痉挛、冠状血管痉挛)、视网膜病、勃起功能障碍(ED)、AIDS、骨质疏松、克罗恩氏病与结肠炎、轴突突起和雷诺氏病。在优选的实施方式中，该疾病、病症或疾患是动脉粥样硬化、高血压、勃起功能障碍(ED)、再灌注/局部缺血(例如中风)或者血管痉挛(脑血管痉挛和冠状血管痉挛)。
因此，在本发明的另一方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任意化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者视情况为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对有需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
另一方面，本发明提供了治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、精神疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病、病毒性疾病或骨疾病或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、精神疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病、病毒性疾病或骨疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、精神疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病、病毒性疾病或骨疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的活化在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK复合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK一起温育。
在一种实施方式中，本发明提供选择性抑制FLT-3和/或c-KIT的式I、II或III化合物。在进一步的实施方式中，本发明提供选择性抑制FLT-3和/或c-KIT的式I化合物。本文所用的术语“选择性抑制”意味着化合物抑制FLT-3和/或c-KIT的Ki或IC50至少两倍低于一种或多种其他激酶，例如Aurora-2、FMS、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK-3、JNK、KDR、MET、Src、ROCK和/或SYK。在进一步的实施方式中，选择性抑制FLT-3和/或c-KIT的化合物是抑制FLT-3和/或c-KIT的Ki或IC50至少五倍或至少十倍低于一种或多种其他激酶，例如Aurora-2、FMS、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK-3、JNK、KDR、MET、Src、ROCK和/或SYK。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK的样品与包含FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK而没有所述组合物存在的等同样品之间FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK活性有可测量的改变。
本文所用的术语“FLT-3-介导的疾病”表示已知FLT-3家族激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括造血疾病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者FMS-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
本文所用的术语“FMS-介导的疾病”表示已知FMS家族激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括癌症(包括但不限于卵巢癌、子宫内膜癌和乳癌)、炎性疾病和高血压。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者c-KIT-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
本文所用的术语“c-KIT-介导的疾病”表示已知c-KIT家族激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括AML、慢性骨髓性白血病(cML)、肥大细胞病、退行性大细胞淋巴瘤、ALL、胃肠基质肿瘤(GIST)、T-细胞淋巴瘤、腺样囊性癌、血管肉瘤、子宫内膜癌、小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳癌、甲状腺癌、恶性黑素瘤、结肠癌和成胶质细胞瘤。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者CDK-2-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
本文所用的术语“CDK-2-介导的疾病”表示已知CDK-2在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。因此，这些化合物可用于治疗已知受CDK-2激酶活性影响的疾病或病症。这类疾病或病症包括癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、病毒感染、神经变性疾病、与胸腺细胞程序死亡有关的疾病或者由细胞周期失调所致增殖性疾病，尤其从G1进展到S期。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者GSK-3-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者Src-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
本文所用的术语“Src-介导的疾病”表示已知Src在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类疾病或病症非限制性地包括癌症，例如结肠癌、乳癌、肝癌和胰腺癌，自体免疫疾病，例如移植排斥、变态反应、类风湿性关节炎，白血病，骨再造疾病，例如骨质疏松，和病毒性疾病，例如乙型肝炎感染。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗患者Syk-介导的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予根据本发明的组合物的步骤。
本文所用的术语“Syk-介导的疾病”或“Syk-介导的病症”表示已知Syk蛋白激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括变应性疾病，尤其哮喘。
本文所用的术语“JAK-介导的疾病”表示已知JAK家族激酶在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括免疫应答，例如变应性或I型过敏反应、哮喘，自体免疫疾病，例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，神经变性疾病，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)，以及实体和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
本文所用的术语“PDK1-介导的病症”或“疾病”表示已知PDK1在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。术语“PDK1-介导的病症”或“疾病”也表示用PDK1抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。PDKl-介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾病和癌症。优选地，所述癌症选自胰腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
本文所用的术语“PKA-介导的病症”或“疾病”表示已知PKA在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。术语“PKA-介导的病症”或“疾病”也表示用PKA抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。PKA-介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾病和癌症。
本文所用的术语“p70S6K-介导的病症”或“疾病”表示已知p70S6K在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。术语“p70S6K-介导的病症”或“疾病”也表示用p70S6K抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。p70S6K-介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾病，例如癌症和结节性硬化。
本文所用的术语“GSK-3-介导的疾病”表示已知GSK-3在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。这类疾病或病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、代谢、神经病学与神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病与基底神经节运动障碍、舞蹈病、张力障碍、威尔逊氏病、皮克氏病、额叶变性、进行性核上麻痹(PSP)、克-雅二氏病、τ病变和皮质基底变性(CBD))、精神障碍(例如精神分裂症、与AIDS有关的痴呆、抑郁、双相性精神障碍和焦虑症)、心血管疾病、变态反应、哮喘、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化(AML、卢格里克氏病)、多发性硬化(MS)、心肌肥大、再灌注/局部缺血、中风和脱发。
本文所用的术语“ROCK-介导的病症”或“疾病”表示ROCK已知在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。术语“ROCK-介导的病症”或“疾病”也表示用ROCK抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括高血压、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环病、早产、癌症、勃起功能障碍、动脉硬化、痉挛(脑血管痉挛和冠状血管痉挛)、视网膜病(例如青光眼)、炎性疾病、自体免疫疾病、AIDS、骨质疏松、心肌肥大、局部缺血/再灌注-诱发的损伤和内皮功能障碍。
在其他实施方式中，本发明涉及在有需要的患者中增强糖原合成和/或降低血液葡萄糖水平的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的包含式I、II或III化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的包含式I、II或III化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
在另一种实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的包含式I、II或III化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。
其他也可以与本发明抑制剂联合的药物实例非限制性地包括阿尔茨海默式病的治疗剂，例如Aricept和Excelon；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair；治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。
附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
脉管支架例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK活性，该方法包括对患者给予或者使所述生物样品接触式I、II或III化合物或者包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
具体实施例方式
按照下列实施例1和2的通用工艺制备通式I化合物实施例1N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1h-[1，2，4]三唑-3，5-二胺
HPLC方法AC1mLighting 3um，2.1×50mm梯度100％B(0.1％TFA/1.0％MeCN/水)至100％D(0.1％TFA/MeCN)历经4min.保持@100％D至5.6min，变为100％B历经0.4min，保持1min.
流速0.8mL/min二甲基4-氰基-4-(4-硝基苯基)庚二酸酯(2)的合成 在RT和N2下，向2-(4-硝基苯基)乙腈(1)(50.12g，0.31mol)的CH3CN(1L)溶液加入Triton-B/40％MeOH(14.5mL，0.03mol)，得到深紫色溶液。将混合物加热至回流，然后(历经～2.5h)加入丙烯酸甲酯(160mL，1.78mol)，继续回流4h。将反应冷却，蒸发，然后用EtOAc稀释，用2NHCl酸化。分离各层，水层用EtOAc反萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。经过硅胶快速色谱纯化(1L)，用1∶2 EtOAc∶己烷洗脱，得到2，为黄色的油(88.96g，86％)。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)8.31(d，2H)，7.78(d，2H)，3.52(s，6H)，2.4(m，6H)，2.05(m，2H)ppm.
MS-FIA333.1(M-H).
HPLC(方法A)3.484min.
甲基5-氰基-5-(4-硝基苯基)-2-氧代环己烷羧酸酯(3)的合成
在RT和N2下，向2(88.96g，0.27mol)的DME(1L)溶液加入(小心)NaH(60％矿物油分散体，31.92g，0.80mol)，得到深紫色溶液。将反应在回流下加热4h，冷却，用H2O小心地淬灭，用2NHCl酸化，用2xEtOAc萃取。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，经活性炭与Na2SO4的混合物干燥，通过C盐过滤，蒸发，得到粗产物3，为褐色固体(83.42g，＞100％)。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)12.1(s，1H)，8.31(d，2H)，7.88(d，2H)，3.75(s，3H)，2.86(AB quartet，2H)，2.65(m.1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.35(m，1H)ppm.
MS-FIA301.1(M-H).
HPLC(方法A)3.729min.
1-(4-硝基苯基)-4-氧代环己烷甲腈的合成 将粗产物3(0.27mol)、NaCl(80g，1.37mol)和水(80mL)在150-160℃DMSO(1.2L)中加热3h。蒸馏除去溶剂，将残余物用H2O稀释，用3xEtOAc萃取。合并有机层，用2NHCl、3xH2O、NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。经过快速色谱纯化(1LSiO2)，用1∶3、再用1∶2 EtOAc∶己烷洗脱，得到纯产物4，为灰白色固体(36.47g，56％收率)，以及非常轻微不纯的产物4，为微绿色固体(14.33g，22％收率)。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)8.31(d，2H)，7.92(d，2H)，2.74(m，2H)，2.5(m，6H)ppm.
MS-FIA243.2(M-H).
HPLC(方法A)3.121min.
4-吗啉代-1-(4-硝基苯基)环己烷甲腈(5a)的合成 在RT下，向1-(4-硝基苯基)-4-氧代环己烷甲腈(45.8g，187mmol)的无水THF(560mL)溶液加入吗啉(17.2mL，197mmol)。将溶液搅拌45min，然后放置在RT水浴中。历经10min逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(55.5g，260mmol)。2.5h后在真空中除去溶剂，将混合物溶于EtOAc(400mL)，用2N NaOH萃取(3×75mL)。然后向有机相通入HCl气体，得到沉淀，过滤，用EtOAc(2x)和Et2O(3x)洗涤。将固体在40℃真空下干燥18h，得到异构体的混合物(5a和5c，54.9g，84％收率)。
异构体5a的纯化(是实施例2的制备所必需的；不是实施例1的制备所必需的)将5a与5b的混合物(79.4g)溶于CH2Cl2(200mL)，装上SiO2(2L)，后者已经装载到3L烧结玻璃漏斗中。用13L1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱至1L烧瓶中，得到5a与5b的混合物(19.77g，25％回收率)，为淡黄色固体。进一步用5∶95甲醇8L∶CH2Cl2洗脱得到纯的异构体5a(57g，72％回收率)。
5a1H-NMR(500MHz，dmso-d6)8.28(d，2H)，7.84(d，2H)，3.59(m，4H)，2.52(m，4H)，2.40(tt，1H)，2.18(d，2H)，2.02(m，4H)，1.60(m，2H)ppm. MS-FIA 316.1(M+H).HPLC(方法B)2.537min(100％).
5b1H-NMR(500MHz，dmso-d6)8.30(d，2H)，7.82(d，2H)，3.59(m，4H)，2.38(m，4H)，2.28(d，2H)，2.26(m，1H)，1.94(m，4H)，1.74(m，2H)ppm.MS-FIA316.1(M+H).HPLC2.449min(100％).
反式-与顺式-4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基胺(6a与6b)的合成 (参考文献S.B.Christensen等人，J.Med.Chem.，1998，41，821-835；and J.A.Marshall，等人，J.Org.Chem.，1977，42，3309-3311)将装配有液上机械搅拌器、带有加液漏斗(1L)的克莱森适配器和干冰冷凝器的2L3颈圆底烧瓶在氮下火焰干燥，冷却。向冷凝器装入干冰/2-丙醇，将烧瓶在正氮压下用干冰/2-丙醇冷却至-78℃。在氮下冷凝氨气(1L)。然后向溶液装入26.6g(1.16mol)钠金属。30min后历经10分钟经由加液漏斗滴加30g(0.0951mol)4-吗啉代-1-(4-硝基苯基)环己烷甲腈的无水THF(300mL)溶液。完全加入后，使用50mLTHF冲洗漏斗上的任何残留的4-吗啉代-1-(4-硝基苯基)环己烷甲腈，使反应升温至-33℃，搅拌5小时。在正氮压下滴加NH4Cl/NH4OH(9/1，100mL)淬灭反应。加入水(200mL)，再加入EtOAc(350mL)，使氨蒸发，同时搅拌过夜。将所得悬液通过C盐过滤，水层用EtOAc萃取(3×200mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下(旋转蒸发器)浓缩，在RT下真空干燥后得到6a∶6b～5∶1的混合物，为淡黄色固体(23.87g，96.4％收率)。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)对于6a6.84(d，2H)，6.46(d，2H)，3.55(m，4H)，2.48(m，4H)，2.25(tt，1H)，2.22(tt，1H)，1.88(d，2H)，1.78(d，2H)，1.34(m，4H)ppm；对于6b的可辨别峰6.86(d，2H)，6.49(d，2H)，3.60(m，4H)，2.37(m，4H)ppm.
MS-FIA261.2(M+H).
(Z)-3-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)-2-苯基异脲的合成 将顺式-与反式-4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基胺6b与6a(20.28g，77.9mmol)和二苯基氰基亚氨基碳酸酯(carbonimidate)(20.44g，85.6mmol)在二烷(350mL)中的混合物在N2下搅拌4天。蒸发反应，然后用水稀释，用5份(200mL)CH2Cl2萃取。合并有机相，用NaHCO3洗涤，蒸发至干，得到深褐色粘性的油。用Et2O(300mL)研制，得到黄褐色固体，进一步用2份Et2O(150mL)洗涤，得到产物7a，为黄褐色固体(21.70g，69％)。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)10.7(brs，1H)，7.44(t，2H)，7.35(d，2H)，7.25(m，5H)，3.57(m，4H)，2.51(m，4H)，2.44(tt，1H)，2.30(m，1H)，1.92(d，2H)，1.85(d，2H)，1.45(m，2H)，1.34(m，2H)ppm.
LC/MS(5-45％CH3CN)405.1(M+H)，403.2(M-H)，tR＝3.4min.
HPLC2.798min.
N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺的合成 将(Z)-3-(4-(4-吗啉代环己基)苯基)-2-苯基异脲7a(7.00g，17.3mmol)与2-吡啶基肼(2.27g，20.8mmol)在异丙醇(100mL)中回流2天。将反应冷却，过滤，所得固体用乙醇洗涤。使沉淀从二烷中重结晶，过滤晶体，悬浮在甲醇中，同时搅拌1h，蒸发，在60℃高真空下干燥3天。得到纯的I-3(4.88g，67％收率)，为白色固体。
1H-NMR(500MHz，dmso-d6)8.92(s，1H)，8.40(m，1H)，7.97(m，1H)，7.68(d，1H)，7.63(s，2H)，7.51(d，2H)，7.20(m，1H)，7.09(d，2H)，3.57(m，4H)，2.50(m，4H)，2.37(tt，1H)，2.26(tt，2H)，1.91(d，2H)，1.84(d，2H)，1.43(m，2H)，1.33(m，2H)ppm.
LC/MS(5-95％CH3CN)420.0(M+H)，tR＝3.1min.
HPLC2.602min.
N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，甲磺酸盐的合成 将实施例1(128.0g，0.305mol)悬浮在二烷(1.5L)中，在60-70℃下加热。历经10min滴加甲磺酸(19.8mL，0.305mol)。继续在60-70℃下搅拌1h，在室温下搅拌3h。过滤固体，用Et2O洗涤，然后悬浮在甲醇中4次，蒸发，然后在50-60℃高真空下干燥20h。这种悬浮/蒸发/干燥工艺用甲醇重复一次，然后用乙醇重复一次(如果除去盐中痕量二烷的努力不成功)。将固体悬浮在水(1L)中，回流15min，然后利用离心分离固体和水。离心重复两次。将湿的固体用乙醇稀释，蒸发，在45-50℃高真空下干燥，得到I-3，甲磺酸盐(129.95g)，为白色固体。终产物含有0.3％二烷(根据NMR)。
1H-NMR(500MHZ，dmso-d6)9.51(brs，1H)，8.98(s，1H)，8.41(m，1H)，7.99(m，1H)，7.69(d，1H)，7.64(s，2H)，7.54(d，2H)，7.21(m，1H)，7.11(d，2H)，4.02(d，2H)，3.72(t，2H)，3.44(d，2H)，3.28(m，1H)，3.14(m，2H)，2.46(m，1H)，2.34(s，3H)，2.19(m，2H)，1.95(m，2H)，1.53(m，4H)ppm.
LC/MS(5-95％CH3CN)420.1(M+H)，tR＝3.2min.
HPLC2.593min.
实施例21-(4-(5-氨基-1-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基-4-吗啉代环己烷甲腈 (Z)-1-氰基-3-(4-((1 s，4 s)-1-氰基-4-吗啉代环己基)苯基)-2-苯基异脲(6)的合成 如实施例1所述制备中间体5a。将反式-4-吗啉代-1-(4-硝基苯基)环己烷甲腈(20g，63.5mmol)与10％Pd-C催化剂(750mg)在250mL乙醇中的混合物放置在Parr振荡器中氢(38psi)下达2小时。加入200mL二氯甲烷以溶解产物，滤出催化剂。蒸发溶剂，得到反式-1-(4-氨基-苯基)-4-吗啉-4-基-环己烷甲腈(18.1g，63.5mmol)，为纯的黄褐色固体，无需进一步纯化即可使用。
NMRCDCl37.25(m，2H)，6.70(m，2H)，3.7(m，6H)，2.65(m，4H)，2.35(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，4H)，FIA MSm+1，286.0HPLC方法10-90％CH3CN2.488min100％在RT下，将所得反式-1-(4-氨基-苯基)-4-吗啉-4-基-环己烷甲腈(18.1g，63.5mmol)和二苯基氰基亚氨基碳酸酯(18.1g，76.2mmol)在1，4-二烷(140mL)中搅拌24h。加入蒸馏水(200mL)，得到白色沉淀，过滤，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和水(200mL)洗涤。将固体在真空干燥器中干燥过夜，得到标题化合物6(21.1g，78％收率)。
1H-NMR(DMSO，500MHz)7.55(m，4H)，7.45(m，2H)，7.3(m，3H)，3.6(m，4H)，2.45(m，4H)，2.37(t，1H)，2.15(d，2H)，2.0(d，2H)，1.9(t，2H)，1.6(m，2H)]MS+430.18，MS-428.13，HPLC Rt＝4.652min(条件10-90％乙腈历经7.5min)1-(4-(5-氨基-1-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基-4-吗啉代环己烷甲腈的合成 将1-(4-(5-氨基-1-(吡啶-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯基-4-吗啉代环己烷甲腈(73g，0.164mol)加入到二烷(1L)中，使混合物升温至60-70℃。历经10min滴加甲磺酸(15.8g，0.164mol)。除去加热浴，将悬液搅拌3小时。加入异丙醇(200mL)，过滤混合物。用异丙醇(50mL)继之以二乙醚(200mL)洗涤盐。将固体悬浮在10％甲醇-二氯甲烷(500mL)中，搅拌18小时。加入异丙醇(100mL)，过滤固体，然后用乙醚洗涤，得到纯的甲磺酸盐(I-4，甲磺酸盐)，为白色固体(81g，91％收率)。
NMRDMSO-d69.70(bs，1H)，9.25(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(m，1H)，7.65(m，3H)，7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，4.06(m，2H)，3.75(m，2H)，3.55(m，2H)，3.50(bs，1H)，3.35(m，1H)，3.15(m，2H)，2.32(m，7H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H).
FIA MS m+1 445.2LC-MS m+1445.31.88min方法10-90％CH3CN
HPLC方法10-90％CH3CN4.2min100％本领域普通技术人员借助与本文所述基本上相似的方法，可以制备式I、II和III化合物。
实施例3分析数据已经借助与本文所述基本上相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的代表性鉴别数据总结在下表1中，包括HPLC、LC/MS(观测)、保留时间(RT)和1H NMR数据。化合物编号对应于本文提供的化合物编号。
表1
实施例4FLT-3的抑制利用放射滤器-结合测定法针对其抑制FLT-3活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为90μMATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180μMATP(每一反应含有0.3μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL的溶液1和2.5mL供试化合物。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL20％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard TopCount Microplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
本发明化合物就FLT-3的抑制而言是有效的。
实施例5c-KIT的抑制利用放射滤器-结合测定法针对其抑制c-KIT活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为700μMATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和1.4mM ATP(每一反应含有0.5μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和25nM c-KIT。在96孔平板中混合33μL溶液1和1.65μL供试化合物。用33μL溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.2mM ATP的50μL 10％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard TopCount Microplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
本发明化合物就c-KIT的抑制而言是有效的。
实施例6GSK-3的抑制利用标准偶联酶测定法(Fox等人(1998)Protein Sci.7，2249)针对其抑制GSK-3β(AA1-420)的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为20μMATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃下、在20nM GSK-3β的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μMNADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将测定储备缓冲溶液(175μl)在96孔平板中与最终浓度从0.002μM至30μM不等的5μl有关供试化合物在30℃下培育10分钟。通常，在子板中用供试化合物的DMSO制备系列稀释液(从10mM化合物储备溶液开始)，进行12点滴定。加入20μl ATP引发反应(最终浓度20μM)。利用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)获得反应速率，在30℃下读取10min。从速率数据测定Ki值，作为抑制剂浓度的函数。
本发明化合物就GSK-3的抑制而言是有效的。
实施例7CDK-2的抑制利用标准偶联酶测定法(Fox等人(1998)Protein Sci.7，2249)针对其抑制CDK-2/细胞周期蛋白A的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为100μMATP(SigmaChemicals)和100μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。测定是在30℃下、在25nM CDK-2/细胞周期蛋白A的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，CDK-2/细胞周期蛋白A、DTT和有关供试化合物除外。将56μL供试反应放置在384孔平板中，继之以加入1μL 2mM DMSO储备液，其中含有供试化合物(最终化合物浓度30μM)。将平板在30℃下预温育～10分钟，加入10μL酶引发反应(最终浓度25nM)。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)获得反应速率，在30℃下读取5分钟。按照标准方法测定Ki值。
本发明化合物就CDK-2的抑制而言是有效的。
实施例8Src的抑制利用基于放射性的测定法或分光光度测定法评价化合物是否为人Src激酶抑制剂。
Src抑制作用测定法A基于放射性的测定法测定化合物是在杆状病毒细胞中表达和纯化的全长重组人Src激酶(来自Upstate Biotechnology，cat.no.14-117)的抑制剂。在33P从ATP结合到组合物的随机聚Glu-Tyr聚合物底物Glu∶Tyr＝4∶1(Sigma，cat.no.P-0275)的酪氨酸之后，监测Src激酶活性。下面是测定组分的最终浓度0.05M HEPES，pH7.6，10mM MgCl2，2mM DTT，0.25mg/ml BSA，10μMATP(1-2μCi33P-ATP每次反应)，5mg/ml聚Glu-Tyr和1-2单位重组人Src激酶。在典型的测定法中，将除ATP以外的全部反应组分预混合，等量分配到测定平板小孔中。向小孔加入抑制剂的DMSO溶液，得到最终DMSO浓度为2.5％。将测定平板在30℃下培育10分钟，然后用33P-ATP引发反应。反应20分钟后，用含有20mM Na3PO4的150μl10％三氯乙酸(TCA)猝灭反应。然后将经过猝灭的样品转移至96孔过滤平板(Whatman，UNI-Filter GF/F Glass FiberFilter，cat no.7700-3310)中，后者安装在过滤平板真空支架上。将过滤平板用含有20mM Na3PO4的10％TCA洗涤四次，然后用甲醇洗涤四次。然后向每孔加入200μl闪烁流体。将平板密封，在TopCount闪烁计数器上量化与滤器缔合的放射性量。将所结合的放射性对抑制剂浓度作图。将数据带入竞争性抑制作用动力学模型中，得到化合物的Ki。
Src抑制作用测定法B分光光度测定法利用偶联酶测定法量化由人重组Src激酶-催化的聚Glu-Tyr底物磷酸化作用而从ATP产生的ADP(Fox等人(1998)ProteinSci.7，2249)。在本测定法中，就在激酶反应中所生成的每分子ADP而言，一分子NADH被氧化为NAD。NADH的消失适宜在340nm下观测。
下面是测定组分的最终浓度0.025M HEPES，pH7.6，10mM MgCl2，2mM DTT，0.25mg/ml聚Glu-Tyr和25nM重组人Src激酶。偶联酶系统的最终组分浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200(M NADH、30(g/ml丙酮酸激酶和10(g/ml乳酸脱氢酶。
在典型的测定法中，将除ATP以外的全部反应组分预混合，等量分配在测定平板小孔中。向小孔加入抑制剂的DMSO溶液，得到最终DMSO浓度为2.5％。将测定平板在30(C下培育10分钟，然后用100(M ATP引发反应。在分子装置平板读数器上监测340nm下吸光度随时间的变化，即反应的速率。将速率数据作为抑制剂浓度的函数带入竞争性抑制作用动力学模型中，得到化合物的Ki。
本发明化合物就Src的抑制而言是有效的。
实施例9SYK的抑制利用标准偶联酶测定法(Fox等人(1998)Protein Sci.7，2249)针对其抑制Syk的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为200μMATP(Sigma Chemicals Co.)和4μMpoly Gly-Tyr肽(SigmaChemical Co.)。测定是在30℃下、在200nM Syk的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μmNADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10(g/mL乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，Syk、DTT和有关供试化合物除外。将56(L供试反应放置在964孔平板中，继之以加入1(L2mM DMSO储备液，其中含有供试化合物(最终化合物浓度30(M)。将平板在3 0℃下预温育～10分钟，加入10(L酶引发反应(最终浓度25nM)。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)获得反应速率，在30℃下读取5分钟。按照标准方法测定Ki值。
本发明化合物就Syk的抑制而言是有效的。
实施例10FMS的抑制利用放射滤器-结合测定法针对其抑制FMS活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为9 0μMATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，St Louis，MO)。化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180μMATP(每一反应含有0.3μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FMS。在96孔平板中混合50μL的溶液1和2.5mL供试化合物。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL20％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard TopCount Microplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
本发明化合物就FMS的抑制而言是有效的。
实施例11Rock抑制作用测定法利用标准偶联酶测定法(Fox等人(1998)Protein Sci.7，2249)针对其抑制ROCK I(AA6-553)的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为45μM ATP(SigmaChemicals，StLouis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃下、在45nM ROCK I的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μMNADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。
发现某些本发明化合物抑制ROCK。
实施例12JAK3抑制作用测定法按照下列方式，利用G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett2000，10，575-579所述方法，针对其抑制JAK活性的能力筛选本发明化合物。向先在4℃下涂以Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1、再用磷酸盐缓冲盐水0.05％和吐温(PBST)洗涤的Maxisorb平板中，加入2μMATP、5mM MgCl2和本发明化合物的DMSO溶液。用JAK酶开始反应，将平板在30℃下温育60分钟。然后将平板用PBST洗涤，加入100μl HRP-缀合4G10抗体，将平板在30℃下温育90分钟。将平板再次用PBST洗涤，加入100μl TMB溶液，将平板在30℃下温育另外30分钟。加入硫酸(100μl1M溶液)以终止反应，在450nm下读取平板，获得分析光密度，以测定IC50值和Ki值。
本发明化合物就JAK-3的抑制而言是有效的。
实施例13PDK-1抑制作用测定法利用放射性-磷酸盐结合测定法针对其抑制PDK-1的能力筛选化合物(Pitt and Lee，J.Biomol.Screen.，(1996)1，47)。测定是在100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为40μMATP(Sigma Chemicals)和65μM肽(PDKtide，Upstate，Lake Placid，NY)。测定是在30℃下、在255nM PDK-1和～27.5nCi/μL[γ-32P]ATP(Amersham PharmaciaBiotech，Amersham，UK)的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将15μL储备溶液放置在96孔平板中，继之以加入含有供试化合物的1μL0.5μMDMSO储备液(最终化合物浓度25μM，最终DMSO浓度5％)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入4μLATP引发反应(最终浓度40μM)。
10分钟后加入100μL100mM磷酸、0.01％吐温-20终止反应。将磷酸纤维素96孔平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL100mM磷酸、0.01％吐温-20预处理，然后加入反应混合物(100μL)。使斑点浸泡至少5分钟，然后洗涤(4×200μL100mM磷酸，0.01％吐温-20)。干燥后，向小孔加入20μL Opt iphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
相对于含有测定混合物和DMSO而无供试化合物的标准小孔而言，滴定显示大于50％抑制的化合物，以测定IC50值。
本发明化合物就PDK-1的抑制而言是有效的。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会的是，本发明的范围受权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方式
的限制。
权利要求
1.式(I)化合物 X是CH或N；Y是CH2、NH、NR、O或S；R1是氢或者C1-6烷基；R2是氢；R3是可选被取代的芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(R)2、-O(卤代C1-4脂族基)、-卤代C1-4脂族基、-NO2、-卤素、-NRo2、或者可选地被NH2取代的-C1-6脂族基；R4是氢、卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro、＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；Ro的脂族基团可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；每个R*独立地选自氢或者C1-6脂族基，可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的。
2.式(II)化合物 其中X是CH或N；Y是CH2、NRo、O或S；n是0-4；m是0-4；p是0-4；R1是氢或者-N(H)R2；R2是氢或者C1-6脂族基；R3是芳基，选自5-6元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3的每个可取代位置可选地和独立地被R7代替；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(Ro)2、-NO2、-卤素、-NRo2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地和独立地被卤素或NH2取代；R7是卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环(其条件是杂环中的氮原子可选地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，优选(C1-4烷基))、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；每个R4和R6独立地是氢；卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro、＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；Ro的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；每个R*独立地选自氢或者C1-6脂族基，可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y是CH2、NR、O或S；R2是氢或者C1-6烷基；R5是氢、-C1-6脂族基、-CN、-OH、-O(C1-6脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-6脂族基)、-CON(Ro)2、-卤素或者-NRo2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地被卤素代替；每个R4、R6和R7独立地是卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoCO2Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(O)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-S(O)2Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；或者-NRoSO2Ro；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替；其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；Ro的脂族基可选地被NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代；R氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O、＝S、-NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代。
4.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是N(H)R2。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求1-6任意一项的化合物，其中如果X是CH，那么Y不是CH2。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中X是N。
9.根据权利要求1-8任意一项的化合物，其中Y是O。
10.根据权利要求1-8任意一项的化合物，其中Y是NR。
11.根据权利要求1-10任意一项的化合物，其中m是0。
12.根据权利要求1-10任意一项的化合物，其中n是0。
13.根据权利要求2-10任意一项的化合物，其中p是0。
14.根据权利要求1-10任意一项的化合物，其中R4、R6和R7各自独立地是卤素；C1-4脂族基，可选地被卤素取代；-ORo；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoCO2Ro；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替。
15.根据权利要求14的化合物，其中R4和R6是C1-6烷基或卤素。
16.根据权利要求15的化合物，其中R7是卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R)2或者C1-4卤代烷基。
17.根据权利要求1-16任意一项的化合物，其中R3是芳基，选自具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的6-元单环，其中R3的每个可取代位置可选地被R7代替。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3是具有1或2个氮杂原子的6-元杂芳基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R3是2-吡啶基。
20.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R5是氢、卤素、OH、NRo、CN、O-(C1-6脂族基)或者可选被-NR2取代的C1-6烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R5是可选被-N(R)2取代的C1-6烷基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R5是-CN或H。
23.根据权利要求2或3的化合物，具有式(I-a)
24.根据权利要求1的化合物，具有式(I-b)或(I-c)
25.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组
26.药物组合物，包含根据权利要求1-25任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
27.权利要求26的组合物，进一步包含附加治疗剂，选自化学治疗或抗增殖剂、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗帕金森氏病的药物、治疗多发性硬化(MS)的药物、治疗哮喘的药物、治疗精神分裂症的药物、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、治疗血液病的药物或者治疗免疫缺陷病的药物。
28.抑制生物样品或患者中FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK激酶活性的方法，包括使所述生物样品或所述患者与a)根据权利要求26的组合物；或者b)根据权利要求1-25任意一项的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
29.权利要求28的方法，其中该方法包括抑制FLT-3活性。
30.权利要求28的方法，其中该方法包括抑制c-KIT活性。
31.权利要求28的方法，其中该方法包括抑制FLT-3和c-KIT活性。
32.权利要求28的方法，其中该方法包括抑制JAK-3活性。
33.治疗选自变应性疾病、增殖性疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病或者破坏性骨病的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予a)根据权利要求26的组合物，或者b)根据权利要求1-25任意一项的化合物的步骤。
34.权利要求33的方法，包括进一步对所述患者给予附加治疗剂的步骤，所述治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗帕金森氏病的药物、治疗多发性硬化(MS)的药物、治疗哮喘的药物、治疗精神分裂症的药物、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、治疗血液病的药物或者治疗免疫缺陷病的药物，其中所述附加治疗剂对所治疗的疾病而言是适当的；所述附加治疗剂与所述组合物一起以单一剂型给药或者作为多剂型的一部分与所述组合物分开给药。
35.权利要求34的方法，其中该疾病选自癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、自体免疫疾病、病毒感染、神经变性疾病、与胸腺细胞程序死亡有关的疾病或者增殖性疾病。
36.权利要求34的方法，其中该疾病选自造血疾病，特别是急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
37.权利要求34的方法，其中该疾病选自免疫应答，例如变应性或I型过敏反应、哮喘，自体免疫疾病，例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，神经变性疾病，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)，以及实体和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。
38.权利要求34的方法，其中该疾病是增殖性疾病或癌症。
39.权利要求38的方法，其中该癌症是胰腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
40.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组
41.式(III)化合物 其中环A是3-8元饱和碳环；环B是3-8元饱和或部分饱和的环，其中环B具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；X是CH或N；Y是CH2，NR，O或S；n是0-4；m是0-4；p是0-4；R1是氢；R2是氢或者C1-6脂族基；R3是芳基，选自5-8元单环或8-12元二环的环；所述芳基具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R3的每个可取代位置可选地和独立地被R7代替；R5是氢，-C1-6脂族基，-CN，-OH，-O(C1-6脂族基)，-CO2H，-CO2(C1-6脂族基)，-CON(Ro)2，-NO2，-卤素，-NRo2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地和独立地被卤素或NH2代替；R7是卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环(其条件是杂环中的氮原子可选地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，优选(C1-4烷基))、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；每个R4和R6独立地是氢；卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(＝NH)-N(Ro)2，-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro，＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)或者＝NR*，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-8元芳基、杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；Ro的脂族基可选地被NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)，O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；每个R*独立地选自氢或者C1-6脂族基，可选地被NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)，O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O，＝S，-NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)，O(卤代C1-4脂族基)或者卤代(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基是未取代的。
42.根据权利要求41的化合物，其中R2是氢或者C1-6烷基；R5是氢，-C1-6脂族基，-CN，-OH，-O(C1-6脂族基)，-CO2H，-CO2(C1-6脂族基)，-CON(Ro)2，-卤素或者-NRo2，其中脂族碳的每个可取代位置可选地被卤素代替；每个R4，R6和R7独立地是卤素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoCO2Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(O)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-S(O)2Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；或者-NRoSO2Ro；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替；其中每次独立出现的Ro选自氢，可选被取代的C1-6脂族基，未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，苯基，-O(Ph)或者-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同或不同的取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro所键合的原子一起构成5-8元杂环基，芳基或杂芳基环或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基环；Ro的脂族基可选地被NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代；R是氢或者C1-6脂族基，可选地被＝O，＝S，-NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基)取代，其中每个这些上述C1-4脂族基可选地被卤素取代。
43.根据权利要求41或42的化合物，其中R2是氢。
44.根据权利要求41-43任意一项的化合物，其中m是0或1。
45.根据权利要求41-44任意一项的化合物，其中n是0或1。
46.根据权利要求41-45任意一项的化合物，其中p是0或1。
47.根据权利要求41-43任意一项的化合物，其中R4，R6和R7各自独立地是卤素；C1-4脂族基，可选地被卤素取代；-ORo；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoCO2Ro；或者两个键合于同一碳原子的氢原子被＝O代替。
48.根据权利要求47的化合物，其中R4和R6是C1-6烷基或卤素。
49.根据权利要求42的化合物，其中R7是卤素，-CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-N(R)2或者C1-4卤代烷基。
50.根据权利要求41-49任意一项的化合物，其中R3是芳基，选自具有0-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的6-元单环，其中R3的每个可取代位置可选地被R7代替。
51.根据权利要求50的化合物，其中R3是具有1或2个氮杂原子的6-元杂芳基。
52.根据权利要求51的化合物，其中R3是2-吡啶基或4-嘧啶基。
53.根据权利要求41-52任意一项的化合物，其中R5是氢、卤素、OH、NRo、CN、O-(C1-6脂族基)或者可选被-NR2取代的C1-6烷基。
54.根据权利要求53的化合物，其中R5是可选被-N(R)2取代的C1-6烷基。
55.根据权利要求54的化合物，其中R5是-CN。
56.根据权利要求54的化合物，其中R5是氢。
57.根据权利要求41-56任意一项的化合物，其中环A是5-7元碳环。
58.根据权利要求41-57任意一项的化合物，其中环B是5-7元饱和或部分饱和的环。
59.根据权利要求58的化合物，其中环B是5-7元饱和或部分饱和的杂环。
60.根据权利要求41的化合物，其中所述化合物选自下组
61.药物组合物，包含根据权利要求40-60任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
62.权利要求61的组合物，进一步包含附加治疗剂，选自化学治疗或抗增殖剂、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗帕金森氏病的药物、治疗多发性硬化(MS)的药物、治疗哮喘的药物、治疗精神分裂症的药物、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、治疗血液病的药物或者治疗免疫缺陷病的药物。
63.抑制生物样品或患者中FLT-3、FMS、c-KIT、PDGFR、JAK、AGC亚族蛋白激酶(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)、CDK、GSK、Src、ROCK和/或SYK激酶活性的方法，包括使所述生物样品或所述患者与a)根据权利要求61的组合物；或者b)根据权利要求40-60任意一项的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
64.权利要求63的方法，其中该方法包括抑制FLT-3和/或c-KIT活性。
65.权利要求63的方法，其中该方法包括抑制JAK-3和/或JAK-2活性。
66.治疗选自变应性疾病、增殖性疾病、自体免疫疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病或者破坏性骨病的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对所述患者给予a)根据权利要求61的组合物，或者b)根据权利要求40-60任意一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
67.权利要求66的方法，包括进一步对所述患者给予附加治疗剂的步骤，所述治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、治疗阿尔茨海默氏病的药物、治疗帕金森氏病的药物、治疗多发性硬化(MS)的药物、治疗哮喘的药物、治疗精神分裂症的药物、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、治疗血液病的药物或者治疗免疫缺陷病的药物，其中所述附加治疗剂对所治疗的疾病而言是适当的；所述附加治疗剂与所述组合物一起以单一剂型给药或者作为多剂型的一部分与所述组合物分开给药。
全文摘要
本发明涉及蛋白激酶的抑制剂。本发明也提供包含本发明化合物的药物组合物和使用这些组合物治疗各种病症的方法。
文档编号C07D249/14GK101072556SQ200580042088
公开日2007年11月14日 申请日期2005年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者R·J·戴维斯, C·J·福斯特, M·J·阿诺斯特, 王坚 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司