取代的腺嘌呤及其用途的制作方法

专利名称：取代的腺嘌呤及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的杂环，它们的药物组合物和使用方法。此外，本发明涉及治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染。
背景技术：
国际微生物团体连续表达了严重关注，即细菌抗药性的进化会导致目前对细菌菌株有效的抗菌剂无效。通常细菌`原体可分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体，同时具有对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的有效活性的抗生素化合物通常称为具有广谱活性。
革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌是尤其重要的，因为一旦建立，抗药性菌株的发展难以治疗和由宿主环境中去除。该菌株的实例是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧苯青霉素的凝固酵素阴性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎链球菌和多抗药性屎肠球菌。用于治疗该耐革兰氏病原体的最新手段的优选临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，与各种毒性相关联，包括肾脏毒性。此外，并且是最重要的，耐万古霉素和其它糖肽的抗生素也正在出现。此耐药性以稳定的速率增加使得这些药物在治疗革兰氏阳性病原体中不太有效。并且存在对药物，例如用于治疗上述由革兰氏阴性菌株，包括流感嗜血菌(H.Influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrhalis)引起的上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的增加的耐药性。因此，为克服广泛传播的多抗药性微生物的威胁，人们持续需要开发新的抗菌素，尤其是具有新作用机理和/或包含新药效基团的药物。
脱氧核糖酸(DNA)连接酶在双链DNA中催化在相邻3’-OH和5’-磷酸酯末端间的单链断裂处形成磷酸二酯连接(Lehman 1974.Science 186790-797)。该活性在连接Okazaki片段的DNA复制中起必不可少的作用，DNA连接酶还在损伤的DNA修复和重组中发挥作用(Wilkinson 2001.Molecular Microbiology 401241-1248)。有关描述在大肠埃希氏菌的DNA连接酶基团(HgA)中的条件致死突变的早期报导支持该酶的本质(Dermody等，1979.Journal ofBacteriology 139701-704)。随后是鼠伤寒沙门氏菌、枯草芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌的DNA连接酶温敏或分离突变体的分离和表征(Park等1989.Journal of Bacteriology 1712173-2180，Kaczmarek等，2001.Journal of Bacteriology 1833016-3024，Petit和Ehrlich.2000.Nucleic Acids Research 284642-4648)。在所有种类中，DNA连接酶显示是本质的。
DNA连接酶家族可分成两个种类需要ATP进行腺苷酸化的种类(真核细胞、病毒和噬菌体)和需要NAD+进行腺苷酸化的种类(烟碱腺嘌呤二核苷酸)，它们包括所有已知的细菌DNA连接酶(Wilkinson2001，supra)。真核细胞、噬菌体和病毒DNA与来自由酶的中心辅因子结合核中的保存KXDG基元分离的原核细胞的DNA连接酶相比显示较少的序列同源性。氨基酸序列对比清楚地显示NAD依赖的连接酶与ATP依赖的DNA连接酶在系统发育方面是无关的。细菌和其高级生物体的DNA连接酶之间相似性的明显缺乏说明细菌DNA连接酶是开发新抗菌药的好目标。
在2003，Broetz-Oesterhelt等(Journal of Biological Chemistry27839435-39442)报导了pyridochromanone为作用模式被证实的细菌DNA连接酶抑制剂的选择性有效种类的第一个实例，该公开说明LigA作为抗菌目标的有证明原则的确认。
发明概述根据本发明，申请人因此发现了化合物，它们是细菌DNA连接酶(LigA)的抑制剂，从而具有用途抗菌剂的能力。因此，本发明涉及显示抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们用作药物的用途和它们在制备用于治疗温血动物，例如人类细菌感染的药物中的应用，这些化合物对广谱细菌病原体是有效的。
本发明人发现某些腺嘌呤衍生物抑制细菌DNA连接酶，从而用作抗菌剂。其中部分腺嘌呤衍生物是用于其它用作的已知化合物，而其余的被认为是新化合物。
发明详述如上所述，在本发明的一项实施方案中，其提供了式I的腺嘌呤衍生物，其抑制细菌DNA连接酶，因此用作抗菌剂。
式I其中A、B和D用于说明具体的环；X选自O和-CH2-；Y选自O、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-和-SO2-或Y和R连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代；R选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和杂环基，其中R可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代；p分别是0、1或2；R1、R2和R3分别独立地选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C3-12碳环基、卤素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代；
R4、R4’和R4”分别独立地选自H、羟基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R13取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R14的基团取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分别独立地选自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R16的基团取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R17取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R18的基团取代；R9和R9’分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R9和R9’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R19取代；R10和R11分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R10和R11分别可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R20取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R21的基团取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分别独立地选自卤素、硝基、-NR7”R8”、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R22取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R23的基团取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R27取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R6的基团取代；R24、R24’和R24”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、S(O)xR4”和杂环基，其中x分别是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R25取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R26的基团取代；R22和R27分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R22和R27可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R29取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R30的基团取代；R6和R23分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R6和R23可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R31取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R32的基团取代；R29和R31分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；R30和R32分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；其前提是当环D是未取代的四氢呋喃环时，即当X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O时，则R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氢化茚-4-基；其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是S时，则R不能是未取代的2-萘基；和其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是键时，由R不能是未取代的3-吡啶基；和其前提还是式I化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺或9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
式I化合物具有一个或多个不对称碳原子，因此可存在外消旋体和其_和(S)对映体，当两个或多个不对称碳存在睦，也可存在非对映体和其混合物的。本发明包括所有这些形式和它们的混合物。
本发明的式I化合物的具体实例是式Ia化合物和其可药用的盐，它们抑制细菌DNA连接酶，因此用作抗菌剂。
式Ia其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式I化合物所定义的。
本发明的式I化合物的进一步具体实施方案是式Ib化合物和其可药用的盐，它们抑制细菌DNA连接酶，因此用作抗菌剂。
式Ib其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式I化合物所定义的，其前提是R1和R2不同时是H。
本发明的另一实施方案涉及包含在式I范围内的新化合物。这些新化合物是式II化合物。
式II和其可药用的盐，其中A、B和D用于说明具体的环；X选自O和-CH2-；Y选自O、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-SO-和-SO2-或Y和R连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代；
R选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和杂环基，其中R可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代；p分别是0、1或2；R1、R2和R3分别独立地选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C3-12碳环基、卤素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，和其中如果杂环基和/或所述环包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代；R4、R4’和R4”分别独立地选自H、羟基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R13取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R14的基团取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分别独立地选自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R16的基团取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R17取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R18的基团取代；R9和R9’分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R9和R9’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R19取代；R10和R11分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R10和R11分别可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R20取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R21的基团取代；
R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分别独立地选自卤素、硝基、-NR7”R8”、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R22取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R23的基团取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R27取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R6的基团取代；R24、R24’和R24”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、S(O)xR4”和杂环基，其中x分别是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R25取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R26的基团取代；R22和R27分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R22和R27可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R29取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R30的基团取代；R6和R23分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R6和R23可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R31取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R32的基团取代；R29和R31分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；R30和R32分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；其前提是当环D是未取代的四氢呋喃环时，即当X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O时，则R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氢化茚-4-基；其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是S时，则R不能是未取代的2-萘基；和其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环时，Y和R不能一起形成未取代的3-吡啶基；和其前提还是化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、3-(6-氨基-2-丙硫基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-1，2-环戊二醇，或9-环戊基-2-(环戊硫基)-9H-嘌呤-6-胺；其前提还是当X是O，R1和R2均是羟基和环D具有式IIIa或IIIb中所示的立体化学时；
则R3不是HO-CH2-(羟基甲基)或CH3CH2NHC(O)-(N-乙基甲酰氨基)。
在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物和其可药用的盐，其中当X是O，Y是O或S，R1和R2不同时为羟基时，则R3不是HO-CH2-。
在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物和其可药用的盐，其中当X是O，R1和R2不同时为羟基时，则R3不是HO-CH2-。
在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物和其可药用的盐，其中当X是O，R1和R2不同时为羟基时，则R3不是CH3CH2NHC(O)-。
在另一实施方案中，本发明涉及式II化合物和其可药用的盐，其中当Y是CH2，和R是未取代烷基时，则烷基表示任选地一个或多个碳上被一个或多个R’取代的含有1-6个碳原子的单价直链或支链烃基。
本发明的式II的新化合物的具体实施方案是式IIa化合物和其可药用的盐 式IIa
其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定义的。
本发明的式II的新化合物的更具体实施方案是式IIb化合物和其可药用的盐 式IIb其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定义的，其前提是R1和R2不同时是H。
本发明的式II的新化合物的更具体实施方案是式IIc化合物和其可药用的盐 式IIc其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定义的，其前提是R2不是H。
在其它实施方案中，本发明涉及式IIb的新化合物和其可药用的盐，其中Y是O和R3是甲基。
本发明的另一实施方案涉及式IIb的新化合物和其可药用的盐，
其中当Y是O和R3是甲基时，则R1和R2不同时为羟基。
本发明的另一实施方案涉及式IIb的新化合物和其可药用的盐，其中当Y是O和R3是甲基时，则R1和R2同时为羟基。
在另一实施方案中，本发明涉及式II、IIa和IIb的化合物和其可药用的盐，其中R3是卤素取代的C1-6烷基，尤其是氟或氯取代的烷基，更具体地，R3是氟甲基或氯甲基。
本发明的另一实施方案涉及式IIb的新化合物和其可药用的盐，其中R1和R2同时为羟基，和R3是甲基或氟甲基。
本发明的另一实施方案涉及式IIb的新化合物和其可药用的盐，其中Y是O，R1和R2同时为羟基，和R3是甲基或氟甲基。
本领域技术人员应理解对于式Ia、Ib、IIa和IIb化合物，当R3是H时，在这些分子式中所示的立体化学对于H连接的碳原子不再适用，因为碳原子不再是不对称碳原子。在式Ib和IIb中，如果R1和R2之一是H，则H连接的碳原子不再是不对称碳原子，因而在式Ib和IIb中位置所示的立体化学不适用。为更加清楚起见，在式Ia、Ib、IIa和IIb中，如果R3是H，则在环B和环D之间的键同时可以有R和S构型。如果R3不是H，则在式中环B和D之间的键和与R3的键的构型类似于如下所示的天然产物腺苷的β-D-核糖立体化学。
腺苷在本发明的另一实施方案中，其涉及式II化合物和其可药用的盐，其中R1、R2和R3均为H。
在本发明的另一实施方案中，其涉及式II化合物和其可药用的盐，其中X是O和R1、R2和R3均为H。
本发明的其它实施方案如下。这些附加的实施方案涉及式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物，应理解，当提及这些结构式的任何之一的化合物时，同样适用于其它结构式的任何之一的化合物。如果需要，该具体取代基可用于任何定义、上文或下文定义的权利要求或实施方案中。
X是O。
X是-CH2-。
Y是O。
Y是S。
Y是-SO2。
Y是-CH2。
Y是-CO-。
Y是-CH＝CH-。
Y和R连接在一起形成杂环基团，其前提是直接连接于环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环含有-NH-基团，则所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代。
R是任选在一个或多个碳上被R’取代的C1-6烷基。
R是任选在一个或多个碳上被R’取代的C3-10环烷基。
R选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.2]环戊基和双环[3.1.0]己基，其中R可任选在碳上被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’的基团取代，其中所述C1-6烷基可任选地在碳上被一个或多个卤素基团取代。
R选自C1-6烷基和C3-10环烷基，其中R可任选地在碳上被一个或多个选自卤素、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基和芳基的基团取代，其中所述C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基和芳基可任选地在碳上被一个或多个选自卤素、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’的基团取代；并且其中所述C1-4烷基和C1-6烷氧基可任选地在碳上被一个或多个选自卤素和C1-4烷氧基的基团取代。
R是C1-6烷基，其中R可任选地在碳上被一个或多个氟取代。
R选自C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C3-12环烷基C1-6烷基和C3-12环烯基C1-6烷基，其中R可任选地在一个或多个碳上被一个或多个选自氟和三氟甲基的基团取代。
R是任选在一个或多个碳上被一个或多个R’取代的杂环，其中如果所述杂环含有-NH-基团，则所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代。
R1选自卤素和羟基。
R1是羟基。
R2选自羟基、卤素、氰基、叠氮基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地在一个或多个碳上被一个或多个R1’取代。
R2选自羟基、卤素和氰基。
R2是NR10R11。
R2选自氟和氯。
R2是羟基。
R2是氰基。
R3选自甲基、羟基甲基、卤代甲基。
R3是氟甲基。
R3是羟基甲基。
R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，其中如果所述杂环含有-NH-基团，则所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代。
R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的饱和环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，其中如果所述杂环含有-NH-基团，则所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代。
R1和R2或R2和R3一起形成环醚，其任选地在碳上被一个或多个R1’取代。
在本发明的其它实施方案中，涉及式II化合物和其可药用的盐，其中Y是O和R选自C3-12环烷基和C3-12环烷基C1-6烷基，其中所述C3-12环烷基和C3-12环烷基C1-6烷基任选在一个或多个碳上被R’取代。
在本发明的另一实施方案中，涉及式II或IIb的化合物，其中
X和Y是O；R选自C3-10环烷基和C3-10环烯基，其中所述R任选地在一个或多个碳上被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羟基；R2选自羟基、卤代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素、羟基、杂芳基和芳基取代，其中所述杂芳基和芳基任选在一个或多个碳上被一个或多个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素或羟基取代；和其可药用的盐。
在本发明另外的实施方案中，涉及式IIc的化合物，其中X和Y是O；R选自C1-4烷基、C3-7环烷基和C3-7环烯基，其中所述R任选地在一个或多个碳上被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羟基；R2选自羟基、卤代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素、羟基、杂芳基和芳基取代，其中所述杂芳基和芳基任选在一个或多个碳上被一个或多个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是羟基和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素或羟基取代；和其可药用的盐。
在另一实施方案中，本发明提供包含在实施例中的式II化合物，其每个提供了本发明的进一步独立的方面。
应当理解，取代基和/或变量的组合是可能的，假如该组合形成稳定的化合物。
在任何变量(例如R5、R5’、R6、R7等)在任何化合物的结构式中出现超过一次，在每次出现时的定义与每次其它出现时的定义无关。
除非另有说明，本文所述的定义用来阐明在整个申请中所使用的术语。术语“本文”是指整个申请。
术语“碳环基”是指饱和、部分饱和和不饱和的、单、双或多环碳环，它们可包括稠合或桥接双或多环系。碳环基在其环结构可含有3-12个套子，即C3-12碳环基，在具体实施方案中，在环结构中，单环带有3-7个碳原子或双环带有7-10个碳原子。合适碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环己烯基、环戊二烯基、二氢化茚基、苯基和萘基。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“烃基”是指仅含有碳和氢原子，含有至多12个碳原子的任何结构。
在本说明书中，单独地或作为前缀或后缀使用的术语烷基包括单价直链和支链烃基，但提及单独的烷基，例如丙基是仅特定地指直链方式。类似的习惯适用于其它专业术语。除非另有说明，术语烷基是指含有1-12个碳原子的烃基，在另外的实施方案中1-10碳原子，在进一步的实施方案中，1-6个碳原子。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“烯基”是指带有至少一个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，除非另有说明，含有2-12个碳原子，在另外的实施方案中2-10碳原子，在进一步的实施方案中2-6个碳原子。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“炔基”是指带有至少一个碳-碳三键的单价直链或支链烃基，除非另有说明，含有2-12个碳原子，在另外的实施方案中2-10碳原子，在进一步的实施方案中2-6个碳原子。
在本说明书中，术语烯基和环烯基包括所有位置和几何异构体。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“环烷基”是指单价含环烃基，除非另有说明，含有至少3个，至多12个碳原子，在另外的实施方案中3-10个碳原子，包括单环以及双环和多环体系。当环烷基环包含超过一个环时，环可以稠合或非稠合的。稠合环通常是指至少两个环共用期间的两个原子。合适实例包括C3-C10环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基，金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、螺[2.2]戊基和双环[3.1.0]己基。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“环烯基”是指带有至少一个碳-碳双键的单价含环烃基，除非另有说明，含有至少3个，至多12个碳原子，在另外的实施方案中3-10个碳原子。合适实例包括环戊烯基和环己烯基。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“芳基”是指带有一个或多个具有芳香性质(例如4n+2离位电子)的，含有5-14个碳原子的多不饱和碳环的烃基，其中基团位于芳香环的碳上。合适芳基的实例包括苯基、萘基和茚满基。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中-R选自任选取代的烃基。举例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
单独地或作为前缀或后缀使用的术语“杂环基团”或“杂环基”(本文均称为“杂环基”)是指含环结构或分子，带有一个或多个独立选自N、O和S作为部分环结构的杂原子，除非另有说明，包括至少3个至多14个环原子，或3-10个环原子，或3-6个环原子。杂环基可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，杂环基可含有多于1个的环。当杂环基含有多于1个环时，环可以是稠合或未稠合的。稠合环是指共用其间的两个原子的至少两个环，杂环基还包括带有芳香性质的环。合适的杂环的实例包括，但不限于，咪唑、吡咯烷酮基、二噻嗪基、吡咯基、吲哚基、哌啶酮基、咔唑基、喹嗪基、噻二嗪基、吖啶基、azepane、吖丁啶、氮丙啶、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并_唑、苯并_唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并噻唑、苯并异噻唑基、苯并咪唑、苯并咪唑酮基、咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二_烷基、二氧戊环基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、酮基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、_二唑基、_唑烷基、_唑基、环氧乙烷、_唑烷基、白啶基、oxetanyl、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、吩_嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷-2-酮基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、嘧啶、奎宁基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩、硫代四氢喹啉基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、硫杂丙环、三嗪基、三唑基和吨基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
用于本文的术语“任选取代的”是指取代是任选的，因此对指定的取代基可能是未取代的。在取代是需要的情况下，则该取代是指在指定的取代基上任何数量的氢被选自指定的基团取代，其前提是不超过在特定取代基上的原子的正常价数和取代形成稳定的化合物。例如当取代基是酮基(即＝O)时，则在原子上的2个氢被置换。在环取代基的情况下，例如环烷基和芳基，两个氢可被取代以形成第二个环，产生总体稠合或螺的环系，其可以是部分或完全饱和、不饱和或芳香的。合适的取代基包括烷基酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、烷基、烷基羟基、烯基、烯氧基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、烷基羟基、羧基、环烷基、烷基环烷基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基、羧基衍生物，例如-CONH2、-CO2H、-CO烷基、-CO芳基、-CO环烷基、-CO环烯基、-CO杂环基、取代的-NH2、芳氧基、烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、杂环基、硫醇、亚胺、磺酸、硫酸盐、磺酰基、亚硫酰基、硫烷基、氨磺酰基、羧酸、酰胺、硫酯、硫醚、酰卤、酐、肟，即＝N-OH、肼、氨基甲酸酯或任何其它可行的官能团，其前提是得到的化合物是稳定的，显示细菌DNA连接酶抑制活性。这些任选的取代基本身可任选地再次被取代，其前提是得到的化合物是稳定的和显示细菌DNA连接酶抑制效果。
当特定取代基被指定为“被取代”，则取代基可在被任何上述列出的任选取代基取代，其前提是形成的化合物是稳定的，显示细菌DNA连接酶抑制活性。
当R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的任选取代的环时，环可以是碳环或杂环。合适的任选取代的碳环和杂环包括，环醚，例如环氧化物、oxetanyl、二_烷基，例如2，2-二甲基-1，3-二_烷基；环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；环己酮基环；杂环环，例如氮杂环丁烷基、_唑烷酮基环、oxathiolanyl环、_嗪酮基环、吡喃酮基环、哌啶酮基环、四氢苯硫基环、吡咯烷基环、二氧戊环基环、二烷酮基环、三唑基环、四唑基环、吗啉基环、1，3，2-dioxathiolane-2，2-二氧化物基环和哌啶基环。这些环可任选被R1’取代。
“可药用的”在本文用来说明那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式，在合理医学判断范围内，它们适合于与人体和动物的组织接触，没有过量毒性、刺激性、过敏响应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比率相当。
上述式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物可形成稳定的酸或碱式盐，在该情况下，作为盐给药的化合物可能是适当的，可药用的盐可通过本领域已知的常规方法制备。
合适的可药用的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和氢溴酸盐。同样合适的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，合适的盐是碱性盐，例如碱金属盐，例如钠，碱土金属盐，例如钙或镁、有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-己基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基D-葡糖胺和氨基酸，例如赖氨酸。根据带电官能团的数量和阳离子或阴离子的价数，可存在超过一个阳离子或阴离子。
然而，在制备过程中为便于分离盐，在所选择的溶剂中不太溶解的盐是优选的，无论是可药用的或不是。
在本发明中，应理解式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何一种化合物或其盐可显示互变现象，在说明书中的分子式图像仅用可能的互变形式的一种表示。应理解，本发明包含抑制细菌DNA连接酶的所有互变形式，不仅仅限制于在分子式图像中使用的任何一种互变形式。
本领域技术人员将理解，除式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc中具体指定的不对称碳原子外，这些结构式的化合物可含有附加的不对称取代的碳和/或硫原子，因此可存在，并且分离成旋光和外消旋形式，某些化合物可存在多态现象。应理解本发明包含任何外消旋、旋光、多态或立体异构形式或它们的混合物，其具有用于抑制细菌DNA连接酶的性质，本领域中已知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由旋光原料合成、通过手性合成、通过生物转化或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何用下文描述的标准试验测定抑制细菌DNA连接酶的功效。
当需要本发明的化合物的旋光形式时，它可如上述具体列举的或通过进行用于外消旋化合物的方法的一种但使用旋光原料(通过例如合适反应步骤的不对称引入形成)，或通过用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式或通过非对映体(如果制成的话)的色谱分离得到。酶技术也可用于制备旋光化合物和/或中间体。
同样，当需要本发明化合物的纯配向异构体时，它可通过进行上述方法的一种但使用纯配向异构体为原料或通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物得到。
根据本发明的另一方面，其提供了用于在治疗方法中治疗人或动物体治疗方法的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物。
还应理解，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的某些化合物和其盐可存在溶剂化以及非溶剂化形式，例如水合形式。应理解本发明包括所有抑制细胞DNA连接酶的溶剂化形式。除去任何保护基团和形成可药用的盐是本领域采用标准技术常规有机化学工作者的技术范围内。
我们发现本发明的化合物抑制细菌DNA连接酶，从而对其抗菌效果感兴趣。
根据本发明的进一步特性，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人中产生抗菌效果的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的本发明的化合物或其可药用的盐。
根据本发明的进一步特性，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的如上定义的化合物或其可药用的盐。
根据本发明的进一步特性，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人中治疗细菌感染的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的如上定义的化合物或其可药用的盐。
本发明的其它特性是用作药物的式II、IIa、IIb和IIc的化合物和其可药用的盐。药物合适地是抗菌剂。
本发明的更进一步特性是作为药物在温血动物，例如人中产生抗菌效果的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。更具体地，这是用作药物在温血动物，例如人中治疗细菌感染的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。
根据本发明的进一步方面，其提供式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人中用于抑制细菌DNA连接酶的药物中的用途。
因此，根据本发明的进一步方面，其提供式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可药用的盐在生产在温血动物，例如人中用于治疗细菌感染的药物中的用途。
为将式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可药用的盐(在下文有关药物组合物部分“本发明的化合物”)用于治疗，包括预防、治疗哺乳动物，包括人，尤其是治疗感染，它通常根据标准制药实践配制成药物组合物。
因此，在本发明的另一方面，其提供药物组合物，其含有式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐和可药用的稀释剂或载体。
根据本发明的进一步方面，其提供用于在温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的药物组合物，其含有如上定义的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂或载体。
根据本发明的进一步方面，其提供用于在温血动物，例如人中治疗细菌感染的药物组合物，其含有如上定义的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂或载体。
本发明的组合物可以是适用于口服使用(例如片剂、糖锭、硬或软胶囊、含水或含油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、局部使用(例如乳液、软膏、凝胶或含水或含油溶液或悬浮液)、用于通过吸入给药(例如细粉碎的粉末或液体气溶胶)、用于通过吹入给药(例如作为细粉碎的粉末)或用于肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或或肌内剂量或作为用于直肠剂量的栓剂的无菌含水或含油溶液)形式。
本发明的组合物可通过常规方法使用本领域已知的常规可药用的赋形剂得到。因此，用来口服使用的组合物可含有，例如一个或多个着色、甜味、香料和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适可药用的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未涂覆的或用本领域已知的常规涂覆剂和方法涂覆以改性其崩解和活性成分在肠胃道中的吸收，或改善其稳定性和/或外观。
用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软胶囊形式，其中活性成分与水或油，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液通常含有细粉末形式或纳米或微米化微粒形式的活性成分与一个或多个悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或增湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七环氧乙烷十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸)；着色剂；香料；和/或增甜剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖。
含油悬浮液可通过将活性成分分散在植物油，例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油，例如液体石蜡中配制。含油悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。增甜剂，例如如上所述的那些和矫味剂可加入以提供美味的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸防腐。
适合于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末或颗粒通常含有活性成分与分散或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或增湿剂和悬浮剂是如上述所列举的。附加的赋形剂，例如增甜、香料和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液，油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油，或破鼓乱人捶油，例如液体石蜡或任何一种的混合物。合适的乳化剂可以是，例如，天然胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有增甜、香料和防腐剂。
糖浆和酏剂可用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿巴斯甜糖或蔗糖配制，还可含有软化、防腐、香料和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射含水或含油悬浮液，其可根据已知方法用一种或多种如上所述的合适分散或增湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可含有在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规加压气溶胶形式，用于将活性成分分散成含有细粉碎固体或液滴的气溶胶。可使用常规气溶胶推进剂，例如挥发性氧代烃或烃，气溶胶装置方便地用于分散计量的活性成分。
对于进一步的信息，参考Comprehensivemedicinal Chemistry的第5卷章节25.2(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合以生产单一剂量形式的活性成分的数量将根据所治疗的宿主和具体给药途径需要变化。例如，用来向人口服给药的制剂通常将含有，例如0.5mg-2g与合适和常规数量的赋形剂复合的活性成分，赋形剂可按总组合物重量计约5-约98％内变化。计量单位形式通常将含有约1mg-约500mg活性成分。对于进一步的信息，参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷章节25.3(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可含有一种或多种已知药物或与其共同给药(同时、依次或分别)，所述已知药物选自其它临床使用的抗菌剂(例如大环内酯、喹啉酮、β-内酰胺或氨基苷)和/或其它抗感染药物(例如抗真菌三唑或两性霉素)。这些可包括carbapenem，例如美罗匹宁或亚胺培南，以扩大治疗效果。本发明的化合物还可含有杀菌/渗透性增加蛋白质(BPI)产物或流出泵抑制剂或共同给药以改善对革兰氏阴性细菌和耐抗菌剂细菌的活性。
如上所述，用于治疗或预防治疗具体疾病症状所需的剂量大小将根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度需要变化。采用在1-50mg/kg范围内的优选日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的从业者确定。
除在治疗医学中的用途外，式I、Ia、Ib、II、IIa和IIb化合物和其可药用的盐还在体外和体内测试系统的开发和标准化中用作药理学工具，在实验动物，例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中作为探索新治疗药物的部分用于评价DNA抑制剂的效果。
在任一本发明的上述药物组合物、过程、方法、用途、药物和生产特性中，也适用本文描述的本发明化合物的任一其它实施方案。
酶效价测试方法采用先前描述的Fluorescence Resonance Energy Transfer(FRET)检测试验(Chen等，2002.Ahalytical Biochemistry 309232-240；Benson等，2004.Analytical Biochemistry 324298-300)测试化合物对DNA连接酶的抑制。试验在384孔聚苯乙烯平底黑板中在30μl反应液中进行，反应液含有3μl溶解在二甲基亚砜中的化合物、20μl 1.5X Enzyme Working Solution(在水中的25％甘油、45mM氯化钾、45mM硫酸铵、15mM二硫苏糖醇、1.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.003％Brij35、75mMmOPS pH7.5、150nM胎牛血清、1.5μM NAD+、60nM DNA基质、0.375nM酶)和7μl 70mM氯化镁溶液(在水中的96mM氯化镁，20％甘油)以引发反应。DNA基质类似于在Benson等(2004.Analytical Biochemistry 324298-300)描述的那样。试验反应液在室温下培养约20分钟，随后加入30μlQuench试剂(在水中的8m Urea，1m Trizma碱，20mM EDTA)停止。板在Tecan Ultra板阅读器中在两个单独的波长下读数读数1激发485，发射535，读数2激发485，发射595。数据首先用595/535发射值比率表示，百分数抑制值用0.2％二甲基亚砜(无化合物)作为0％抑制和含EDTA(50mM)反应液为100％抑制对照计算。化合物效价基于在10种不同化合物浓度存在下进行的反应确定的IC50测量值。
描述的化合物在该试验中对至少一种同功酶(肺炎链球菌、金色链球菌、流感嗜血菌、大肠杆菌或肺炎枝原体)＜400μM的测量IC50或化合物在试验介质中在溶解性界限时抑制＞20％的连接反应。在试验条件下用浊度计检测随化合物浓度增加的浊度改变来测定溶解性。溶解性界限定义为在测量浊度中可检测增加前的最大浓度。
本发明化合物的代表性细菌DNA连接酶抑制作用如下所示。
DNA连接酶抑制活性

细菌易感性测试方法化合物用NCCLS推荐的微肉汤(microbroth)稀释法通过易感性测定测试抗菌活性。将化合物溶解在二甲基亚砜中，在易感性试验中以10次加倍稀释测试使得最终试验中二甲基亚砜浓度为2％(v/v)。在试验中使用的生物在合适的琼脂介质中生长过夜，随后悬浮在NCCLS推荐的液体易感性试验介质中。每个悬浮液的浊度调节到等于0.5 McFarland标准，进行进一步1∶10稀释制成相同的液体介质制备最终的生物悬浮液，将100μL该悬浮液加入含有溶解在2μL二甲基亚砜中的化合物的微滴板的每个孔中。在读数前根据NCCLS标准方法，板在合适气氛和温度条件下培养一段时间。最小抑制浓度(MIC)测定为能够降低80％或以上生长的最低药物浓度。
本发明化合物的代表性抗菌活性如下所示。
抗菌活性

方法如果不能在商业上获得，用于方法所需的原料，例如本文所述的那些，可通过选自标准有机化学技术的方法制备，这些技术类似于已知的，结构类似化合物的合成或类似于在实施例中描述的方法。
应注意许多用于本文所述的合成方法的原料是商业上可获得的和/或在科学文献中广泛报导的，或可商业可获得的化合物用在科学文献中报导的方法的改进而制备。对反应条件和试剂的一般指导进一步参见Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerrymarch，John Wiley&Sons出版，1992年。
还应理解，在某些本文提及的反应中，会必需/需要保护化合物中的任何敏感基团，必需或需要保护的情况，与保护的合适方法一样，是本领域技术人员已知的。常规保护基团可根据标准实践使用(用于说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons出版，1991)。
用于羟基的合适保护基团的实例是，例如酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基、芳酰基，例如苯甲酰基、甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或芳基甲基，例如苄基。用于上述保护基团的脱保护条件需要根据选择的保护基团改变，因此，例如酰基，例如链烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解除去。另外，甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基可通过氟化物或含水酸除去，或芳基甲基，例如苄基可例如通过在催化剂，例如钯/碳存在下氢化除去。
用于氨基的合适保护基团是例如酰基，例如链烷酰基，例如乙酰基、烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必需根据选择的保护基团改变。因此，例如酰基，例如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或钠水解除去。此外，酰基，例如叔丁氧基羰基可例如通过用合适的酸，例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理除去，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基可例如通过在催化剂，例如钯/碳上氢化，或用路易斯酸，例如三(三氟乙酸酯)合硼处理除去。用于伯氨基的合适的其它保护基团是例如邻苯二甲酰基，它可通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或肼处理除去。其它用于胺的合适保护基团是环醚，例如四氢呋喃，它可通过用合适的酸，例如三氟乙酸处理除去。
保护基团可在合成中的任何方便阶段用化学领域已知的常规技术除去，或它们可在最后的反应步骤或加工过程中除去。
熟练有机化学工作者将通过使用和改变在上述参考文献和所附的实例以及本文的实施例中包含和提及的信息，以得到所需的原料和产物。
本发明的另一方面提供制备式I化合物或其可药用的盐的方法，该方法(其中除非另有说明，R1、R2和R3是如式I中所定义的)包括a)使式(1)的嘌呤碱 或其合适保护的衍生物与其中L是合适的离去基团，例如乙酸酯、甲氧基、苯甲酰基或氯的式(2)的亲电子试剂反应
或使式(3)的嘌呤碱 其中A是Cl、NH2或合适保护的氨基和W是卤素，与式(2)新电子试剂反应，随后与式(4)化合物反应，并且如果A是Cl，随后与合适的胺，例如氨水反应；和随后如果需要，将式I的化合物转化为式I的另一化合物；除去任何保护基团；和任选形成可药用的盐。
用于上述反应的具体反应条件如下式(1)的嘌呤碱和式(2)的亲电子试剂用本领域已知的标准偶合条件偶合，这些包括，但不限于，糖基化条件，例如在Vorbrueggen，H.和Bennua，B.Chem.Ber.，1981，114，1279-1286和Dudycz，L.V.和Wright，G.E.Nucleosides和Nucleotides，1984，3，33-44中所述的条件。其它偶合条件包括，但不限于，由，例如碱、路易斯酸或钯催化的亲核取代和使用试剂，例如三苯基膦和二乙基偶氮二乙酸酯的取代。合成式I化合物的其它方法，例如由合适取代的嘧啶或咪唑为原料可采用如J.A.和Mills，K.，Heterocyclic Chemistry，第四版，Blackwell Publishing出版，2000的方法用于类似化合物。
式(1)化合物可通过商业上可获得的或已知化合物或通过本领域已知的方法制图的取代的嘌呤化合物官能团化制备，例如通过用于Y是O的方案1中所示的方法
方案1氯或其它可替换基团，例如溴、氟或碘被合适亲核试剂，例如醇或硫醇的置换可在纯或在合适溶剂，例如四氢呋喃、DCM、DMF或N-甲基吡咯烷酮中在65-200℃的温度下进行。碱，例如氢氧化钠、碳酸钾、正丁基锂、叔丁醇钾或氢化钠可根据本领域技术人员需要而使用。如果需要，合适的保护基团，例如苯甲酰基可在四氢呋喃的脱保护前安置。
Y是-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物或用本领域技术人员已知的方法制备。化合物可通过例如金属催化的在嘌呤碱和每个分子含有用于金属催化的偶合的离去基团，例如硼酸盐、三烷基锡、碘或溴的含碳取代基的偶合得到，如在J.Med.Chem.，1998，39，4211-4217，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，3，1377-1382、J.Org.Chem.，1997，62，6833-6841和Tetrahedron Lett.，1995，36，6507-6510中和其中包含的实例和参考文献和本文的非限制实施例中所述。其它方法包括，但不限于，亲核取代和使用试剂，例如三苯基膦和二乙基偶氮二乙酸酯的反应。
式(2)化合物通过本领域已知的方法，使用在文献中找到的方法，例如改性合适保护的核糖衍生物的方法制备。对于有关转变和反应条件的一般指导，参见Preparative Carbohydrate Chemistry，S.Hanessian编辑，Marcel Dekker出版，1997。例如合适式(11)的一种方法显示于方案2，化合物(8)或其它合适保护的核糖衍生物与可置换基团的反应可用许多氟化试剂，例如四丁基氟化铵、(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST)、氟化钾或Amberlyst A-26(F 40nm)进行以得到化合物(9)。在脱保护和重新保护过程后，得到化合物(11)，可与式(1)化合物偶合。
方案2或者，式I化合物可通过合适的保护基团、用本领域技术人员已知方法反应和脱保护将式I的具体化合物转化为式I的不同化合物。如何将核糖的5’-位置改性的非限制实例在方案3中显示，如何将核糖的2’和3’-位置改性的非限制实例在方案4中显示。合适的化学方法可用于改性核糖的5’和2’和3’-位置，在每种情况下使用保护基团的合适组合。进一步处理可用本领域技术人员已知的技术进行。
方案3
方案4用于在2-卤代腺苷上的置换反应的醇可以是商业上可获得的，那些不能够用本领域技术人员已知的方法合成的，一种非限制实施例显示于方案5中。
方案5
现在用如下非限制性的实施例举例说明本发明，其中除非另有说明(i)蒸发用真空旋转蒸发器进行，加工步骤在通过过滤除去残余固体后进行；(ii)温度用℃提供；操作在室温下进行，即通常为18-26℃，不排除空气，除非另有说明，或除非技术人员将在惰性氮气下操作；(iii)柱色谱法(通过快速过程)用于纯化化合物，在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行，除非另有说明，Jones Flashmaster和Biotage提及自动常态器械，使用硅胶弹药筒作固定相；根据生产者指示使用器械；(iv)通过反应过程用TLC、HPLC或LC/MS跟踪，给出反应时间仅用于举例说明；给出收率仅用于举例说明，不是最大可达到的必需的；(v)发明最终产物的结构通过用NMR和质谱技术证实。质子核磁共振说通常在DMSO-d6中测定，除非另有说明，使用在场强度300MHz下操作的分光计。在NMR光谱复杂的情况下，仅报道诊断信号。化学位移以由四甲基硅烷作内标(δ规格)的ppm报道，峰多样性显示为s，单峰；d，双重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；dm，双重多重峰；t，三重峰；m，多重峰，br，宽峰。快速原子轰击(FAB)质谱数据通常用在电子喷雾中运行的Platform分光计(由Micromass提供)得到，如果需要，收集正离子数据或负离子数据，或使用配备Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MSD，如果需要，收集正离子数据或负离子数据。最低质量主要离子用于报道其中同位素分裂产生多个质谱峰的分子(例如存在氯时)。逆相HPLC用YMC PackODS-AQ(100x20mmID，S-5μ粒径，12nm孔径)用Agilent装置进行。
(vi)每种中间体纯化为随后阶段所需的标准，被足够详细地表征以证实得到指定的结构是正确的，根据需要，纯度用HPLC、TLC或NMR评价，特性用红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱测定；(vii)可使用如下缩写TLC是薄层色谱法；HPLC是高压液相色谱；MPLC是中压液相色谱；NMR是核磁共振谱；DMSO是二甲基亚砜；CDCl3是氘化氯仿；MeOD是氘化甲醇，即D3COD；MS是质谱；ESP(或ES)是电子喷雾；EI是撞击；APCI是常压化学离子化；THF是四氢呋喃；DCM是二氯甲烷；MeOH是甲醇；DMF是二甲基甲酰胺；EtOAc是乙酸乙酯；LC/MS液相色谱/质谱；h是小时；min是分钟；d是天；TFA是三氟乙酸；v/v是体积比；Boc表示叔丁氧基羰基；Cbz表示苄氧基羰基；Bz表示苯甲酰基；atm表示大气压；rt表示室温；mg表示毫克；g表示克；μL表示微升；mL表示毫升；L表示升；μM表示毫摩尔；M表示摩尔；N表示常态；nm表示纳米；(viii)微波反应器是指Smith Microwave Synthesizer，使用微波能量以在短时间内加热有机反应的装置，根据生产者指示使用，由PersonalChemistry Uppsala AB得到；和(ix)Kugelrohr蒸馏是指一件设备，它用空气浴烘箱温度蒸馏液体和加热敏感化合物，根据生产者指示使用，由Buechi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA得到。
实施例12-(丁硫基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(50mg，0.21mmol)、正丁硫醇(0.2ml，2mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)悬浮在DMF(1.5ml)中，反应加热到150℃过夜。真空除去挥发物，残余物用快速色谱法纯化，使用在DCM中的2％MeOH作洗脱液，合并相关馏分得到42mg得到所需产物。
MS(ESP)294(MH+)C13H19N5OS1HNMRδ0.89(t，3H)1.33-1.47(m，2H)1.63(m，2H)2.02(m，1H)2.14-2.28(m，1H)2.38(m，2H)3.05(t，2H)3.81-3.95(m，1H)4.11(m，1H)6.16(dd，1H)7.29(s，2H)8.09(s，1H)。
用于该化合物中间体制备如下2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将2，6-二氯-9-(四氢呋喃-2-基)嘌呤(0.6g，2.3mmol)在微波反应容器中悬浮在MeOH(5ml)中的7N氨水中，将容器密封，反应混合物在微波反应器中在120℃加热0.5小时。真空除去挥发物，得到的产物用快速色谱法纯化，用在氯仿中的2％MeOH作洗脱液得到白色固体(63％收率)。
MS(APCI-pos)170.11(MH+-THF)C9H10CIN5O
1HNMRδ2.02(m，1H)；2.15(m，1H)；2.38(m，2H)；3.88(dt，1H)；4.10(dt，1H)；6.17(t，1H)；7.79(br s，2H)；8.26(s，1H)。
2，6-二氯-9-(四氢呋喃-2-基)嘌呤向2，6-二氯嘌呤(1.0g，5.3mmol)在EtOAc(30ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(100mg，0.5mmol)，随后加入2，3-二氢呋喃(1.0ml，13.2mmol)。反应混合物加热到45℃3小时。在冷却到室温后，反应用EtOAc(50ml)稀释，依次分别用饱和碳酸钠和水洗涤，随后有机物用硫酸钠干燥。用快速色谱法纯化，用100％EtOAc作洗脱液得到灰白色固体(87％收率)。
MS(APCI-pos)189.11(MH+-THF)C9H8Cl2N4O1HNMRδ2.06，2.14(2)；3.93m，2H)；2.44(m，2H(dt，1H)；4.18(dt，1H)；6.33(t，1H)；8.82(s，1H)采用类似于实施例1中所述的方法，将合适的商业获得的硫醇与2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺反应得到表I描述的化合物。
表I




实施例222-(酰基磺酰基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将如实施例1制备的2-(丁硫基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.1g，0.34mmol)溶解在DCM(10ml)中，冷却到0℃。滴加在DCM(5ml)中的间氯苯甲酸(0.25g，1.02mmol)。溶解温热到室温，搅拌过夜。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(10ml)，混合物搅拌10分钟。分层，水层用DCM(2x)提取，用1N碳酸氢钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去挥发物，残余物用快速色谱法纯化，用在DCM中的2％MeOH作洗脱液。合并相关馏分，得到70mg所需产物。
MS(ESP)326(MH+)C3H19N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.34-1.48(m，2H)1.67(m，2H)1.97-2.12(m，1H)2.17-2.32(m，1H)2.42-2.55(m，2H)3.41-3.55(m，2H)3.86-4.01(m，1H)4.15(m，1H)6.29(t，1H)8.01(s，2H)8.47(s，1H)。
实施例232-(丁硫基)-9-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上与实施例1描述的相同方法，以2-氯-2’-脱氧腺苷(50mg，0.17mmol)和正丁硫醇为原料，经快速色谱法纯化后得到所需化合物，使用在氯仿中的10％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到50mg所需化合物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.90(t，3H)1.40(m，2H)1.63(m，2H)2.23(m，1H)2.74(m，1H)2.99-3.12(m，2H)3.53(m，2H)3.83(m，1H)4.37(br s，1H)4.94(brs，1H)5.30(br s，1H)6.25(t，1H)7.31(s，2H)8.18(s，1H)实施例242-(丁硫基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如实施例1描述的相同方法，以25mg的2-氯-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(由2-氯腺苷用类似于在Can.J.Chem.1991，69，1468-74中的方法制备)和正丁硫醇(0.05ml，0.4mmol)为原料，经快速色谱法纯化后得到所需化合物，使用在氯仿中的10％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到17mg所需化合物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.28(m，3H)1.34-1.49(m，2H)1.63(s，2H)3.05(s，2H)3.94(s，2H)4.70(s，1H)5.13(s，1H)5.44(s，1H)5.74(d，1H)7.34(s，2H)8.18(s，1H)实施例252-(苄氧基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.12g，0.5mmol)，氢氧化钠(0.1g，2.5mmol)和苄醇(0.51ml，4.5mmol)(纯)在85℃搅拌3小时。在LC/MS显示反应完成后，将其冷却到室温，用氯仿(40ml)稀释。有机层用水(5×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。黄色油溶解在DCM中，用柱色谱法纯化，用在DCM中的0-5％MeOH作洗脱液。合并相关馏分，真空浓缩得到0.08g(69％)白色固体。
MS(ESP)312(MH+)C16H17N5O21H NMRδ1.97(m，1H)2.18(m，1H)2.38(mm，2H)3.85(m，1H)4.07(m，1H)5.30(s，2H)6.12(m，1H)7.36(mm，7H)8.04(s，1H)用类似于实施例25描述的方法，合适的商业获得的醇与2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺反应得到表II中描述的化合物。反应是纯原料或在合适溶剂中进行。反应可加热到80-200℃或在微波反应器中在150℃下进行10分钟-8小时。
表II











实施例1111-[6-氨基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮将在MeOH(1ml)中的1-[6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮(18mg)用在MeOH(4ml)中的7N氨处理，反应在微波反应器中加热到120℃0.5小时。真空除去挥发物，残余物用快速色谱法纯化，用在EtOAc中的10％MeOH作洗脱液，汇集相关馏分得到6.5mg所需产物。
MS(ESP)290.15(MH+)C14H19N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.88-1.00(m，3H)1.35-1.48(m，2H)1.63-1.76(m，2H)2.09-2.28(mm，2H)2.46-2.60(m，2H)3.14-3.27(m，2H)3.98-4.10(m，1H)4.31(m，1H)6.38(dd，1H)8.31-8.40(m，1H)用于该化合物的中间体制备如下1-[6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮将在甲苯(5ml)中的6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(204mg)、戊酰氯和二氯-双(三苯基膦)钯(II)在100℃加热0.5小时。将反应混合物倾入EtOAc(15ml)和5％含水氟化钾(10ml)的溶液中，过滤除去盐，滤液用EtOAc提取。在真空除去挥发物后，得到的物质用Gilson逆相HPLC纯化，合并相关馏分得到19mg所需产物。
MS(ESP)309.10(MH+)C14H17ClN4O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.98(t，3H)1.38-1.52(m，2H)1.68-1.80(m，2H)2.15-2.32(mm，3H)2.52-2.66(m，3H)4.08(q，1H)4.36(m，1H)6.50(dd，1H)8.79(s，1H)6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤在室温下将正丁基锂(1.6M(15.6ml)己烷溶液)滴加到四甲基哌啶(3.52ml)在THF(40ml)中的溶液中。搅拌10分钟后，将溶液冷却到-78℃，滴加6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-嘌呤(用基本上在实施例1中所述的用于由6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤制备2，6-二氯-9-(四氢呋喃-2-基)嘌呤的方法)(1.12g)在THF(15ml)中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌1小时，随后滴加三正丁基锡氯化物(8.125g)，期间保持温度-78℃。反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，加入含水氯化铵停止。有机层用5％含水碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥。用快速色谱法纯化，用在己烷中的20％EtOAc洗脱得到2.17g所需产物。
MS(ESP)515.15(MH+)C21H35ClN4OSn1HNMRδ0.76-0.89(m，9H)1.03-1.17(m，5H)1.20-1.35(m，7H)1.50-1.64(m，6H)1.98-2.10(m，1H)2.21-2.33(m，1H)2.36-2.47(m，1H)2.52-2.64(m，1H)3.91-4.00(m，1H)4.18(m，1H)6.36(dd，1H)8.67(s，1H)。
实施例1121-[6-氨基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-1-酮使用如实施例111中所述的相同方法，以6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(306mg)和3-甲基丁酰氯(96mg)为原料，得到14mg所需化合物。
MS(ESP)290.15(MH+)C14H19N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.85-0.98(m，3H)1.08-1.22(m，3H)1.49(m，1H)1.81(m，1H)2.09-2.32(m，2H)2.46-2.62(m，2H)3.93-4.08(m，2H)4.30(m，1H)6.37(dd，J＝6.41，3.96Hz，1H)8.33(s，1H)。
实施例113[6-氨基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基](环丙基)甲酮使用如实施例111中所述的相同方法，以6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(306mg)和环丙烷碳酰氯(90mg)为原料，得到8mg所需化合物。
MS(ESP)274.15(MH+)C13H15N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.16(m，4H)2.15-2.26(mm，2H)2.53(m，2H)3.50(m，1H)4.05(m，1H)4.30(m，1H)6.40(dd，1H)8.34(s，1H)实施例1142-吡啶-2-基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将6-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-2-(三丁基甲锡烷基)-9H-嘌呤(如实施例111中制备)(200mg)、2-碘吡啶(0.25ml)、四(三苯基膦)合钯(115mg)和碘化铜(40mg)悬浮在甲苯(5ml)中。反应混合物加热到100℃5小时。反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土过滤。残余物用在EtOAc中的0-20％MeOH作洗脱液进行色谱法，得到6-氯-2-吡啶-2-基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤。将在MeOH(3ml)中的6-氯-2-吡啶-2-基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤用在MeOH(15ml)中的7N氨处理，反应在微波反应器中加热到110℃0.5小时。真空除去挥发物，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，汇集相关馏分得到2.5mg所需产物。
MS(ESP)283.16(MH+)C14H14N6O1H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.13-2.20(m，1H)2.22-2.33(m，1H)2.48-2.61(m，2H)4.00-4.09(m，1H)4.27-4.39(m，1H)6.45-6.54(m，1H)7.48(m，1H)7.95(m，1H)8.26(s，1H)8.49(d，1H)8.68(d，1H)实施例1152-[(E)-2-苯基乙烯基]-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺将2-氯腺苷(200mg)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(196mg)、四(三苯基膦)合钯(152mg)和碳酸钠(425mg)悬浮在二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)的混合物中。反应在微波反应器中加热到150℃0.5小时，得到的反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土过滤，滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥。残余物用Gilson逆相色谱法ECM纯化，合并相关馏分得到所需产物。
MS(ESP)370.11(MH+)C18H19N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.10(d，1H)3.70-3.84(dd，1H)3.89-3.98(dd，1H)4.21(q，1H)4.37(dd，1H)4.62(s，1H)5.97(d，1H)7.05(d，1H)7.29-7.42(m，3H)7.51-7.64(m，4H)7.70-7.82(m，1H)7.88(d，1H)8.25(s，1H)采用类似于实施例115中描述的方法，合适的商业可获得的硼酸与2-氯-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺或2-氯腺苷反应得到如下表III。产物用RP-HPLC或快速色谱法分离。
表III


实施例1222-(2-苯基乙基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺将2-[(E)-2-苯基乙烯基]-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(实施例115中制备的残余物)溶解在EtOAc和MeOH中，加入钯(10％)/碳(100mg)，混合物用1atm氢气在室温下氢化过夜。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，合并相关馏分得到所需产物。
MS(ESP)372.17(MH+)C18H21N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.95-3.09(m，4H)3.67-3.78.(dd，1H)3.80-3.93(dd，1H)4.10-4.22(m，1H)4.31(m，1H)4.62(s，1H)4.76(dd，2H)5.90(d，1H)7.11-7.25(m，5H)8.19(s，1H)采用类似于实施例122中描述的方法，氢化合适取代的物质(表III中的实施例)得到表IV中所述的化合物。
表IV


实施例1279-(3-氯四氢呋喃-2-基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将[2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(100mg，0.31mmol)、2，3-二氯四氢呋喃(86.6mg，0.62mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(382μl，1.55mmol)在4mL无水乙腈中的悬浮液温热到60℃。在搅拌30分钟后，滴加253μl(2.2mmol)氯化锡(IV)，再持续搅拌60分钟。将反应混合物冷却到室温，倾入冷饱和碳酸氢钠和EtOAc(1∶1，v/v，100ml)的混合物中，用EtOAc(50ml)提取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。将此中间体溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，搅拌4小时。浓缩溶液，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物(20mg)。
MS(ESP)324(MH+)C14H18ClN5O21H NMRδ1.58(s，2H)1.71(s，4H)1.90(s，2H)2.27(s，2H)2.81(s，1H)4.16(s，1H)4.40(s，1H)5.13(s，1H)5.26(s，1H)6.12(s，1H)7.25(s，2H)8.04(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下N-[2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺向2-(环戊氧基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(4g，13.4mmol)在无水吡啶中的溶液中在4℃加入苯甲酰基氯，溶解在室温下搅拌过夜，随后用MeOH骤冷。溶解用DCM(500ml)稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。得到的残余物溶解在DCM(20ml)和三氟乙酸(10ml)中，溶液在室温下搅拌1小时，真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的80％EtOAc洗脱，得到所需产物(2.5g)。
MS(ESP)324(MH+)C17H17N5O21H NMRδ1.41-1.72(m，8H)5.19(m，1H)7.32-7.45(m，3H)7.88(m，2H)8.16(s，1H)11.23(s，1H)实施例1289-(3-氨基四氢呋喃-2-基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-(3-氯四氢呋喃-2-基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(79mg，0.24mM)、叠氮化钠(37.6mg，0.73mmol)和碘化钠(50mg，0.33mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液在微波反应器中在160℃加热1小时。反应混合物用DCM(40ml)稀释，用水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发至干。中间体溶解在乙醇(2ml)中加入10％钯/炭(50mg)，反应混合物在氢气(1atm)中搅拌3小时，用乙醇稀释，通过硅藻土过滤和蒸发。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相在15分钟内用10-70％的梯度，合并相关馏分得到10mg所需产物。
MS(ESP)305(MH+)C14H20N6O21H NMRδ1.50-1.86(m，10H)3.88-4.01(m，2H)4.11(q，1H)5.11-5.24(m，1H)5.52(d，1H)7.05-7.19(m，2H)7.93(s，1H)实施例1291-(环戊氧基)-9-[5-O-(2-羟基乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[5-O-(2-羟基乙基)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(115mg，0.26mmol)在乙酸(5ml，80％水溶液)中的溶液在80℃加热7小时。反应混合物浓缩至干，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的7％MeOH洗脱得到所需产物(40mg)。
MS(ESP)396(MH+)C17H25N5O61H NMRδ1.51-1.69(m，6H)1.80-1.93(m，2H)3.39-3.60(m，6H)3.81-3.86(m，1H)4.04-4.09(m，1H)4.53(q，1H)4.66-4.71(m，1H)5.04(t，1H)5.10(d，1H)5.21(s，1H)5.34(d，1H)5.70(d，1H)7.58(s，1H)8.06(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下2-(环戊氧基)-9-[5-O-(2-羟基乙基)-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.40mmol)、亚乙基碳酸酯(53mg，0.61mmol)和碳酸钾(112mg，0.81mmol)在DMF中的悬浮液在110℃加热2小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM(10ml)稀释。过滤出白色固体，滤液浓缩至干。得到的产物溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨水(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，随后搅拌4小时。溶液浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物(117mg)。
MS(ESP)436(MH+)C20H29N5O61H NMRδ1.34(s，3H)1.55(s，3H)1.55-1.73(m，8H)3.44-3.59(m，7H)4.13-4.19(m，1H)4.97(dd，1H)5.10(t，1H)5.24-5.31(m，1H)5.40(dd，1H)6.06(d，1H)7.71(s，1H)8.13(s，1H)N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(1.5g，3.3mmol)和二甲氧基丙烷(408μl，3.3mmol)在无水丙酮(20ml)中的溶液中加入在4℃高氯酸(400μl)。溶液在4℃搅拌6小时，随后用氢氧化铵中和，浓缩至干。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的7％MeOH洗脱得到所需产物(1.0g)。
MS(ESP)496(MH+)C22H25N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.31(s，3H)1.45-1.60(m，2H)1.57(s，3H)1.70-1.98(m，6H)3.74(dd，1H)3.90(dd，1H)4.42(d，1H)5.05(dd，1H)5.22(dd，1H)5.32(tt，1H)5.86(d，1H)7.40-7.48(m，2H)7.50-7.57(m，1H)7.85-7.95(m，2H)8.01(s，1H)N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(6.1g，7.9mmol)在90mL的THF/MeOH/水(5∶4∶1)的混合物中的溶液中在4℃滴加15mL含水氢氧化钠(1N)。溶液在室温下搅拌3小时，随后用Amberlite(IR-120+)中和。过滤混合物，滤液浓缩至干。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物(1.8g)。
MS(ESP)456(MH+)C22H25N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.44-1.92(m，8H)3.76(m，2H)4.10(m，1H)4.45(m，1H)4.57-4.72(m，1H)5.25(m，1H)6.14(d，1H)7.23-7.31(m，3H)7.33-7.89(m，3H)9.98(s，1H)N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将N-[2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(5.0g，15.5mmol)、1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(4.68g，9.2mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(9.5ml，36.7mmol)在100mL无水乙腈中的悬浮液温热到60℃。在搅拌30分钟后，滴加6.8mL(58.0mmol)氯化锡(IV)，再持续搅拌60分钟。将反应混合物冷却到室温，倾入冷饱和碳酸氢钠和EtOAc(1∶1，v/v，1000ml)的混合物中。水相用EtOAc(500ml)提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的50％EtOAc洗脱得到所需产物(6.1g)。
MS(ESP)768(MH+)C43H37N5O91H NMRδ1.63-2.06(m，8H)4.71-4.86(m，2H)4.89-4.99(m，1H)5.48-5.60(m，1H)6.40(m，1H)6.59-6.71(m，1H)6.68(d，1H)7.49-8.04(m，20H)8.53(s，1H)11.23(s，1H)实施例1301-(环戊氧基)-9-[5-O-(5-羟基戊基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.2mmol)、5-溴-1-戊醇(169mg，1.01mmol)和碳酸钾(84mg，0.61mmol)在DMF中的悬浮液在100℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM(10ml)稀释。过滤出白色固体，滤液浓缩至干。得到的产物溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨水(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，随后搅拌5小时。反应混合物在80℃加热7小时，浓缩至干，残余物用硅胶色谱法纯化，用在DCM中的10％MeOH洗脱得到所需产物(10mg)。
MS(ESP)438(MH+)C20H31N5O6
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.22-1.86(m，16H)3.38-3.61(m，2H)3.83(q，1H)4.06(dt，1H)4.29(t，1H)4.46-4.59(dq，1H)5.11(m，2H)5.21(m，1H)5.35(d，1H)5.69(d，1H)7.79(s，2H)8.05(s，1H)实施例1312-(环戊氧基)-9-(5’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(0.6mmol)溶解在1∶1的水/乙酸(总共4mL)。加入甲酸，反应混合物加热到95℃2小时。冷却到室温后，溶液用碳酸氢钠中和。残余物用快速色谱法纯化，用在氯仿中的10％MeOH作洗脱液。产物进一步用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在10分钟内用5-75％的梯度。合并相关馏分得到20mg所需产物。
MS(ESP)336(MH+)C15H21N5O41H NMRδ1.27(d，3H)1.59(m，2H)1.69(m，4H)1.89(m，2H)3.87-4.02(m，2H)4.66(m，1H)5.16(m，1H)5.25(m，1H)5.42(m，1H)5.70(d，1H)7.19(s，2H)8.08(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将环戊醇(2ml)加入2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.61mmol)和氢氧化钠(0.25g，6.1mmol)中。烧瓶密封，反应加热到65℃2天。在冷却到室温后，过滤出过量氢氧化钠，真空除去挥发物。得到的残余物用在DCM中的0-5％MeOH用洗脱液纯化。得到的棕色油直接用于下一步骤。
MS(ESP)376(MH+)C18H25N5O42-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(J.Med.Chem.1974，17(11)，1197-1207)(0.29g，0.58mmol)用三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液)(5ml)处理。25分钟后，通过加入0.5mL水骤冷反应。真空浓缩挥发物，得到的残余物溶解在DCM(50ml)中，用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用色谱法纯化，用在DCM中0-4％MeOH的作洗脱液得到所需黄色固体。
MS(ESP)326(MH+)C13H16ClN5O31HNMRδppm1.25(d，3H)1.31(s，3H)1.51(s，3H)4.24(m，1H)4.76(dd，1H)5.37(dd，1H)6.02(d，1H)7.88(s，2H)8.34(s，1H)实施例1322-(环丁基甲氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将环丁烷MeOH(1ml)加入2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.62mmol)和氢氧化钠(246mg，6.2mmol)中。烧瓶密封，反应加热到75℃3天。在冷却到室温后，过滤出过量氢氧化钠，用DCM洗涤。溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。得到的残余物溶解在1∶1.5的水/乙酸(总共10mL)中，加入甲酸(1ml)，反应混合物加热到85℃3小时。反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在10分钟内用10-50％的梯度。合并相关馏分得到90mg所需产物。
MS(ESP)336(MH+)C15H21N5O41HNMRδ1.22(d，3H)1.70-1.86(m，4H)1.90-2.02(m，2H)2.56-2.68(m，1H)3.83-3.93(m，2H)4.11(d，2H)4.54-4.60(m，1H)5.08(d，1H)5.34(d，1H)5.66(d，1H)7.19(s，2H)8.04(s，1H)实施例1332-(十氢萘-2-基氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如实施例132的相同方法，以十氢萘-2-醇(1ml)、2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氢氧化钠(308mg，7.7mmol)为原料，得到所需产物(75mg)。
MS(ESP)404(MH+)C20H29N3O41HNMRδ0.82-1.84(m，16H)1.20(d，3H)3.81-3.96(m，2H)4.56-4.77(m，2H)5.03(d，1H)5.36(m，1H)5，56-5.70(m，1H)7.04-7.19(m，2H)8.01(s，1H)
实施例1349-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(顺-4-甲基环己基)氧基]-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如实施例132的相同方法，以顺-甲基环己醇(1ml)、2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氢氧化钠(308mg，7.7mmol)为原料，得到46mg所需产物。
MS(ESP)364(MH+)C17H25N5O41H NMRδ0.84(d，3H)0.99-2.02(m，9H)1.21(d，3H)3.81-3.96(m，2H)4.55-4.62(m，1H)4.98-5.09(m，2H)5.35(t，1H)5.64(t，1H)7.15(s，2H)8.00-8.10(m，1H)实施例1359-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(反-4-甲基环己基)氧基]-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如实施例132的相同方法，以反-甲基环己醇(1ml)、2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氢氧化钠(308mg，7.7mmol)为原料，得到38mg所需产物。
MS(ESP)364(MH+)C17H25N5O41H NMRδ0.83(d，3H)1.01(m，2H)1.22(d，3H)1.23-1.35(m，3H)1.66(m，2H)1.97(m，2H)3.82-3.96(m，2H)4.57-4.73(m，2H)5.04(d，1H)5.36(d，1H)5.63(d，1H)7.12(s，2H)8.01(s，1H)实施例1369-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基]-9H-嘌呤-6-胺将9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和2，2-双(三氟甲基)丙醇(0.8g)在THF(2ml)中的混合物在氢氧化钠(250mg；固体)存在下在80℃搅拌48小时。反应用DCM稀释，通过硅藻土过滤。有机层用水洗涤，干燥和浓缩。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的80-100％EtOAc作洗脱液得到中间体9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-[3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg)。丙酮保护基团通过将此中间体与甲酸和水的1∶1混合物(总共6mL)在室温下反应48小时除去。在反应混合物浓缩后，残余物用Gilson逆相制备性HOLC纯化得到所需产物(164mg)。
MS(ESP)446(MH+)C15H17F6N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.41(d，3H)1.55(s，3H)4.03(t，1H)4.06-4.16(m，1H)4.62-4.72(m，3H)5.88(d，1H)8.07(s，1H)所有本文描述的醇由商业来源得到或使用本文描述的方法制备。
采用类似于实施例136中所述的方法，通过使合适的醇与9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺反应，随后除去保护基团，得到如下在表V中所述的化合物。反应可加热到80-100℃24-48小时。
表V





实施例1722-(环戊基)甲氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺将甲酸(0.5mL)加入59mg(0.145mmol)2-(环戊基)甲氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在0.5mL水中的悬浮液中。得到的溶液在室温下搅拌23小时，真空浓缩，残余物用快速色谱法纯化，用在氯仿中的10％MeOH作洗脱液，得到38mg(72％)标题化合物无色油。
MS(ES+)366(MH+)C16H23N5O51HNMRδ1.50(m，2H)，1.78(m.4H)，1.94(m，2H)，2.48(m，1H)，3.38(d，2H)，3.79(m，2H)，4.11(m，1H)，4.30(m，2H)，4.78(m，1H)，5.36(m，1H)，5.63(d，1H)，5.98(d，1H)，7.49(s，2H)，8.35(s，1H)
中间体制备如下2-(环戊基)甲氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在氮气气氛中，将叔丁醇钾(230mg，2.05mmol)加入72mg(0.21mmol)2-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺和1.0mL(9.2mmol)环戊烷MeOH在4.0mL叔丁醇中的悬浮液中。得到的悬浮液加热到70℃，搅拌24小时。在冷却到室温后，反应用30mL含水氯化铵稀释，用氯仿(3×20mL)提取；合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速色谱法纯化，用在氯仿中的5％MeOH作洗脱液得到18.7mg(22％)标题化合物白色固体。
MS(ES+)406(MH+)C19H27N5O51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(m，2H)，1.24(s，3H)，1.46(m，4H)，1.50(s，3H)，1.69(m，2H)，2.24(m，1H)，3.67(m，1H)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，4.06(d，2H)，4.34(m，1H)，4.97(d，1H)，5.13(m，1H)，5.68(d，1H)，5.72(br s，1H)，7.12(s，2H)，7.60(s，1H)采用类似于实施例172中描述的方法，用5’-脱氧-2’，3’-乙酰胺保护的腺苷衍生物(在表A中描述)为原料，制备如下表VI中的化合物，用快速色谱法或逆相HPLC纯化。
表VI



采用类似于实施例172描述的方法，通过使2-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺与合适的醇反应制备表A中的如下中间体表A


实施例178的中间体制备如下2-(3-氟环戊基)氧基-9-[2，3-Q-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在氮气气氛下，将在1.5mL DCM中的89mg(0.23mmol)2-(3-羟基环戊基氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺加入60mg(0.27mmol)双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫在1mLDCM中的冰冷溶液中。得到的溶液在5℃搅拌2小时，随后温热到室温，再搅拌4小时。通过加入20mL含水碳酸钾的冷溶液(挥发二氧化碳)骤冷，分层，水层用DCM(2×10mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，随后进行逆相色谱法14分钟，，用含有5％乙腈/乙腈(20-60％)10mM乙酸铵洗脱，得到15mg(17％)标题化合物无色膜。
MS(ES+)394(MH+)C18H24FN5O41HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H)，1.31(s，3H)，1.53(s，3H)，1.70-2.30(cp，7H)，3.33&3.45(2m，1H)，4.25(m，1H)，4.64(m，1H)，5.22(m，1H)，5.44(m，1H)，5.89(s，2H)，7.66(s，1H)19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-169.48，-169.56实施例180的中间体制备如下2-环戊基氧基-9-[2，3-Q-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺-5’-甲酰胺将过氧化氢(30％含水，0.25mL)加入209mg(0.51mmol)of 5’-氰基-2-环戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(用类似于实施例248中所述的方法制备)和30mg碳酸钾在2.5mL二甲基亚砜中的冰冷的悬浮液中。在30分钟后，反应在室温下搅拌18小时，用10mL水稀释，用EtOAc(3×15mL)提取。经逆相色谱法纯化(10mM乙酸铵，pH8，5％乙腈/乙腈，10-60％，14min)得到50mg(23％)标题化合物白色绒状固体。
MS(ES+)419(MH+)C19H26N6O51HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)，1.54(s，3H)，1.50-1.90(m，8H)，2.63(m，2H)，4.50(m，1H)，4.97(dd，1H)，5.24(m，1H)，5.44(dd，1H)，5.66(m，1H)，5.92(m，4H)，7.67(s，1H)实施例179的中间体制备如下5’-乙酰基氧基-2-环戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在氮气气氛下将0.70mL(0.74mmol)乙酐加入117mg(0.30mmol)2-环戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和0.10mL(0.72mmol)三乙胺在5mL无水THF中的溶液中。20小时后，加入附加的0.10mL乙酐，反应搅拌48小时，随后用40mL EtOAc稀释，用水(2×25mL)提取，随后用25mL饱和氯化钠提取；逆相色谱法(10mM乙酸铵，pH8.5％乙腈/乙腈，10-60％，14min)得到58mg(44％)标题化合物无色膜。
MS(ES+)434(MH+)C20H27N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.60(s，3H)，1.63(m，2H)，1.81-1.95(m，6H)，2.00(s，3H)，4.18(m，1H)，4.30(m，1H)，4.41(m，1H)，5.04(m，1H)，5.29(m，1H)，5.53(m，1H)，6.03(m，1H)，6.28(brs，2H)，7.71(s，1H)表VII化合物通过类似于实施例179所述的方法，通过将2-环戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺与合适的商业得到的试剂反应得到表VII

实施例182的中间体制备如下5’-苄氧基-2-环戊基氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-胺在氮气气氛下，在0℃将197mg(0.50mmol)2-环戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺加入34mg(0.85mmol)60％氢化钠在5mL THF中的悬浮液中，在搅拌20分钟后，在10分钟内滴加0.07mL(0.58mmol)苄基溴在1mL THF中的溶液。移去冰浴，反应在室温下搅拌18小时。通过加入25mL含水氯化铵骤冷反应，用40mL EtOAc提取，有机提取物用25mL水、25mL饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行正相色谱法(吡啶柱，21×15mm)用己烷/1∶1 MeOH-乙醇(5-18％)洗脱，得到59mg(24％)标题化合物无色膜。
MS(ES+)482(MH+)C25H31N5O51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.62(s，3H)，1.64(m，2H)，1.90(m，6H)，3.63(m，2H)，4.46(m，1H)，4.50(m，2H)，5.01(m，1H)，5.31(m，1H)，5.43(m，1H)，6.04(br s，2H)，6.10(m，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.79(s，1H)实施例1842-(环丁基甲氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将环丁烷甲醇(549μl)加入含有2-氯-9-[5-脱氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.58mmol)和氢氧化钠(233mg，5.8mmol)的密封烧瓶中。反应加热到75℃18小时，在冷却到室温后，过滤出过量氢氧化钠，用DCM洗涤。溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。得到的残余物溶解在1∶1.5水/乙酸(共20mL)中，加入甲酸(3ml)，反应混合物加热到95℃8小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，用5-50％梯度10min。合并相关馏分得到70mg所需产物。
MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41H NMRδ1.70-1.86(m，4H)1.90-2.03(m，2H)2.62(m，1H)4.05-4.13(m，3H)4.18(q，1H)4.44-4.54(m，2H)4.59-4.68(m，1H)5.35(d，1H)5.53(d，1H)5.76(d，1H)7.21(s，2H)8.00(s，1H)中间体制备如下2-氯-9-[5-脱氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-氯-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(7g，23.1mmol)和二甲氧基丙烷(14.3ml，115.5mmol)在无水丙酮(150ml)中的溶液中在室温下加入对甲苯磺酸(2.2g，11.6mmol)，反应在45℃搅拌3小时。过滤出沉淀，用丙酮洗涤，滤液真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的4％MeOH洗脱得到所需产物(3.9g)。
MS(ESP)344(MH+)C13H13ClFN5O41H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.54(s，3H)1.77(s，3H)4.53-4.65(m，1H)4.65-4.77(m，1H)4.80-4.93(m，1H)5.21(dd，1H)5.39(dt，1H)6.26(s，2H)6.31(d，1H)8.06(s，1H)用类似于实施例184所述的方法，将合适的醇与2-氯-9-[5-脱氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺反应，随后用酸(用乙酸/水/甲酸，90℃或甲酸/水，室温)得到表VIII中所述的化合物。
表VIII


实施例1919-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2-甲基环丙基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺在氢氧化钠(200mg)存在下，将2-氯-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和(2-甲基环丙基)甲醇(1ml)的混合物在75℃加热2小时。反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤。在浓缩有机溶剂后得到的产物用Gilson逆相制备性HPLC纯化得到所需产物(25mg)。
MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.35-0.60(m，2H)0.74-1.03(m，2H)1.10(d，3H)4.04-4.88(m，7H)5.94(t，J＝3.77Hz，1H)8.00(s，1H)用类似于实施例191中所述的方法，将合适的醇与2-氯-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺反应得到表IX中所述的化合物。反应纯或在溶剂(THF)中进行，反应可加热至60-100℃24小时。
表IX








实施例2439-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2，2，3，3-四氟环丁基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺将9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和(2，2，3，3-四氟环丁基)甲醇(0.6ml)在THF(1ml)中的混合物在氢氧化钠(250mg；固体)存在下搅拌60小时。反应用DCM稀释，通过硅藻土过滤，有机层用水洗涤，干燥和浓缩。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的80-100％EtOAc作为洗脱液，得到中间体，9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-[(2，2，3，3-四氟环丁基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺(240mg)。丙酮化保护基团通过使中间体(225mg)与甲酸和水1∶1混合物(共3mL)在室温下反应24小时除去。浓缩反应混合物，残余物用色谱法纯化，用在EtOAc中的10-20％MeOH作洗脱液，得到所需化合物(158mg)。
MS(ESP)408(MH+)C15H17F4N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.40(d，3H)2.24-2.59(m，1H)2.63-2.91(m，1H)3.18-3.29(m，1H)3.95-4.22(m，2H)4.43-4.61(m，2H)4.68(t，1H)5.86(d，1H)8.04(s，1H)。
中间体制备如下9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺将三乙基硼氢化锂(1M，THF溶液)(120ml，3eq)经添加漏斗在0℃滴加到2-氟-9-{2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(21g)中。反应温热到室温，搅拌4小时，得到的残余物在DCM和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在真空浓缩后，加入EtOAc/己烷(3∶1)，过滤收集沉淀，干燥过夜。两次收集产物(9.81g)，无需进一步纯化而使用。
MS(ESP)310(MH+)C13H16FN5O31H NMRδppm1.24(d，3H)；1.30(s，3H)；1.51(s，3H)；4.22(m，1H)；4.74(dd，1H)；5.39(d，1H)；5.98(d，1H)；7.90(br s，2H)；8.30(s，1H)2-氟-9-{2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺2-氟-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(20g)溶解在吡啶(140ml)中，冷却到-10℃。在0.5小时内经添加漏斗滴加甲苯磺酰氯(23g，2当量)在吡啶(50ml)中的溶液，使反应缓慢温热到室温，搅拌过夜。真空浓缩挥发物，残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在得到的黑色浆液中加入己烷/EtOAc(3∶1)，通过过滤收集沉淀。棕色固体(21g)直接使用，无需进一步纯化。
MS(ESP)480(MH+)C20H22FN5O6S1H NMRδ1.27(s，3H)；1.49(s，3H)；2.34(s，3H)；4.18-4.34(系列m，3H)；4.89(dd，1H)；5.26(dd，1H)；6.09(d，1H)；7.23(d，2H)；7.56(d，2H)；7.93(br s，2H)；8.18(s，1H)2-氟-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-氟腺苷(40g)(由General Intermediates of Canada购买)溶解在丙酮(400ml)/N-甲基吡咯烷酮(400ml)中，加入二甲氧基丙烷(35ml，2eq)和/对甲苯磺酸(5.3g，0.2eq)，反应在40℃搅拌过夜。真空除去丙酮，残余物用EtOAc和饱和碳酸氢钠稀释。水层用EtOAc提取，合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。混合物真空浓缩，随后加入水，溶液冷却到0℃。过滤收集固体，用冷水洗涤，产物在高真空下干燥得到灰白色固体(45g)。
MS(ESP)326(MH+)C13H16FN5O41H NMRδ1.31(3H，s)；1.52(3H，s)；2.49(2H，m)；4.18(1H，m)；4.92(1H，m)；5.08(1H，m)；6.01(1H，d)；7.88(2H，br s)；8.31(1H，s)
实施例2449-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2，2，3，3-四氟环丁基)氧基-9H-嘌呤-6-胺该化合物用类似于实施例243中所述的方法，通过2，2，3，3-四氟环丁醇与9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺反应，随后除去保护基团制备。
MS(ESP)394(MH+)C14H15F4N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.41(t，3H)2.60-2.87(m，1H)3.05-3.24(m，1H)3.92-4.19(m，2H)4.72(q，1H)5.40-5.65(m，1H)5.85(d，1H)8.07(d，1H)实施例2452-[(4-氰基苄基)氧基]-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺该化合物用类似于实施例243中所述的方法，通过4-(羟基甲基)苄腈(20eq)与9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.64mmol)反应，随后除去保护基团，在Gilson纯化后制备。
MS(ESP)383(MH+)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)3.85-3.96(m，2H)4.58(q，1H)5.14(m，1H)5.34-5.46(m，3H)5.71(m，1H)7.38(s，2H)7.60(m，2H)7.83(d，2H)8.13(s，1H)实施例2469-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-{[4-(甲氧基羰基)苄基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺向9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.64mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸铯(2g，6.4mmol)和甲基4-(羟甲基)苯甲酸酯(1g，6.4mmol)。反应在室温下搅拌，随后用氯仿稀释，用硅藻土过滤，真空浓缩。残余物溶解在甲酸/水(10ml，1∶1)中，在室温下搅拌过夜。在真空浓缩后，残余物用逆相HPLC纯化得到所需产物(37mg)。
MS(ESP)416(MH+)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)；3.84(s，3H)；3.94(m，2H)；4.61(m，1H)；5.15(m，1H)；5.40(m，3H)；5.72(m，1H)；7.36(bs，2H)；7.56(m，2H)；7.95(m，2H)；8.13(s，1H)用于上述方法的醇是商业上可获得的、采用文献中找到的方法制备或采用如下方法制备(1-三氟甲基环丁基)甲醇采用A Wolniewicz & D Wojciech，J.Fluorine Chem.2001，709(2)95-102中的方法制备。
甲醇将8mL的1M氢氧化钠加入在20mL乙醇中的1-(氟甲基)环丙基-甲氧基-苯甲酸酯(1.2g，5.8mmol)，反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，在50mL EtOAc和10mL水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥。滤液真空浓缩得到无色油(120mg)所需产物。
1H NMRδ0.27(m，4H)4.02(s，1H)4.17(s，1H)4.45(m，3H)用于该醇的中间体制备如下[1-(氟甲基)环丙基]甲基苯甲醛酯将(甲苯磺酰氧基甲基)环丙基-甲氧基-苯甲酸酯(3.5g，9.7mmol)和30mL的1M四丁基氟化铵在THF中的混合物密封在小瓶中，在120℃加热3小时。混合物真空浓缩，用柱色谱法(己烷/EtOAc＝4∶1)纯化得到1.2g无色油。
1H NMRδ0.81(m，4H)2.21(s，3H)4.03(s，1H)3.85(s，1H)4.54(m，2H)7.33-7.81(m，9H)[1-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)环丙基]甲基苯甲酸酯向1，1-二羟基甲基环丙烷(3.0g，29.4mmol)溶液中加入三乙胺(4.0ml，1eq)，随后加入苯甲酰基氯(3.43ml，1eq)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在附加的三乙胺(4.0ml)后加入甲苯磺酰氯(4.0g，21mmol)，随后混合物在室温下搅拌过夜。将混合物溶解在DCM(100ml)中，用水(100mL×2)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩滤液，用柱色谱法(己烷/EtOAc4∶1)纯化得到白色固体(2.7g)。
1H NMRδ0.71(m，4H)4.31(s，1H)4.38(s，1H)4.54(m，2H)7.61(m，2H)，7.74(m，1H)，8.05(m，2H)3-[(4-甲氧基苄基)氧基]环己醇将1.2g氢化钠(60％矿物油分散液)在室温下缓慢加入在DMF(40ml)中的1，3-环己二醇(2.9g，25.0mmol)，随后加入4-甲氧基苄基溴(5.0g，1eq)。混合物在室温下搅拌48小时，混合物溶解在100mLEtOAc中，用水(3×40ml)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤混合物，滤液浓缩，用柱色谱法纯化(洗脱己烷∶EtOAc＝2∶1)得到1.7g无色油。它无需进一步纯化而直接使用。
MS(ESP)236(MH+)C14H20O33，3-二氟环己醇由如下中间体制备3-氧代环己基苯甲酸酯向10mL DMF中的1.0g1，3-环己二醇加入0.8mL三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶，随后在室温下加入0.6mL苯甲酰基氯。反应搅拌过夜，混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，有机物浓缩至干(1.3g)。得到的残余物进行下一步骤。将在DCM中的Dess-Martin试剂(15％，10ml)在室温下加入3-(苯甲酰基氧基)环己醇(1.2g，5.5mmol)在DCM(20ml)中的溶液中。混合物在室温下搅拌18小时，浓缩80％，过滤出白色固体。滤液浓缩至干得到浇黄色油，使用时无需纯化。
3，3-二氟环己基苯甲酸酯将lshikawa试剂(N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺)(0.6g，2.7mmol)在室温下加入3-(苯甲酰基氧基)环己酮(0.5g，2.3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸镁干燥。在过滤后，滤液浓缩，用柱色谱法纯化(洗脱，己烷/EtOAc＝4∶1)得到无色油(0.9g)，使用时无需纯化。
19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-91.14(d.1F)，88.43(d，1F)3，3-二氟环己醇向在5mL乙醇中的2.3g 3，3-二氟环己基苯甲醛酯中加入0.25g氢氧化钠和5mL水，混合物在室温下搅拌5小时。混合物用DCM(2x30ml)提取，有机物用硫酸镁干燥，真空浓缩，无需进一步纯化而使用。
(2，3，3-三氟环丁基)甲醇在氮气气氛下，向1.83g(9.03mmol)乙基(2-氯-2，3，3-三氟)环丁基羧酸酯在10mL无水THF中的溶液中在30分钟内滴加冰冷的38mL 0.5M氢氧化锂在THF中的溶液。在室温下24小时后，溶液在冰浴中冷却，通过滴加12mL饱和含水氯化钠骤冷。过滤得到的悬浮液，固体用热EtOAc洗涤，合并的滤液真空浓缩得到无色油，1.60g(100％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(brm，1H)，2.48(m，2H)，3.82(cp，2H)，3.50(s，1H)19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-81.73，-92.1(d)，-93.1(d)，-98.9(d)，-102.73(d)，-108.85(d)-113.54(d)，-115.57(d)，-124.37(d)，-136.1，-192.2[4-(三氟甲基)环己基]甲醇向4-(三氟甲基)环己烷羧酸(2g)在无水乙醚中的溶液中缓慢加入氢氧化锂(1M乙醚溶液)溶液(1.0eq.，10.20ml)。反应在室温下搅拌过夜，反应用氯化铵溶液骤冷，通过硅藻土过滤。醚溶液用碳酸氢钠溶液(5％)洗涤，真空除去大部分溶剂，得到无色油。该醇无需进一步纯化用于置换反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42-2.17(m，10H)3.57(d，2H)如下醇由相应的羧酸或乙酯通过采用上述产物的类似方法用氢化锂铝还原合成，具有相同于文献参考中找到的分析特征。
(2，2-二氟环丙基)甲醇在Battiste，M.A.；Tian，F.；Baker，J.M.；Bautista，O.；Villalobos，J.；Dolbier Jr.，W.R.J.Fluorine Chem.2003，119，39中描述。
甲醇和[(1S，2R)-2-氟环丙基]甲醇均在Yukimoto，J.；Ehata，T.；Tojo，T.；Inanaga，M.；Sato，K.(DaiichiSeiyaku Co.，Japan)Jpn.Kokai Tokkyo Kobo 1995，11pp.JP 93-253941 19931012中描述。
甲醇在Wolniewicz，A.；Wojciech，D.J.FluorineChem.2001，109，95中描述。
螺[2.2]戊-1-基甲醇在Charette，A.；Jolicoeur，E.；Bydlins ki，G.A.S.Org.Lett.2001，3，3293中描述。
(4，4-二氟环己基)甲醇在MacKvenzie，A.R.；Marchington，A.P.；Middleton，D.S.；Meadows，S.D.PCT国际申请1997，79 PP.WO9727185中描述。
(2，2-二甲基环丙基)甲醇在J.Am.Chem.Soc.2001，123，12160中描述。
(1，2，2-三氟环戊基)甲醇制备如下
标题化合物如上所述由(1，2，2-三氟环戊基)羧酸乙酯通过用氢化锂铝还原制备。
19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-109.03(d)，-118.07(d)，-125.57，-127.60，-170.59(1，2，2-三氟环戊基)羧酸乙酯在氮气气氛下，将2.0mL(3.0eq)二乙基氨基三氟化硫加入922mg(5.29mmol)1-氟-2-氧代环戊烷羧酸乙酯[用ST Purrington等，J.OrgChem.1987，52(19)4307-4310的方法制备]在15mL DCM中的溶液中。在搅拌42小时后，反应倾入10.7g碳酸钾在100mL水中的冰冷却的溶液中(挥发二氧化碳)，分层，水层用25mL DCM提取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，浓缩得到135mg(13％)标题化合物黄色油。
19F NMR(300MHz，CDCl3)δ-106.8(d)，-114.6(d)，-136.56，-149.39，-168.254，4-二氟环己醇根据如下合成4-羟基环己基苯甲酸酯将1，4-环己二醇(5g)和三乙胺(1.0eq，5.982ml)在无水DCM(20ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。用注射器缓慢加入苯甲酰基氯(1.0eq，5ml)，反应搅拌过夜。反应混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩和用柱(洗脱己烷/EtOAc＝3∶2)纯化得到无色油(5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42-1.85(m，6H)2.01-2.20(m，2H)3.68-3.90(m，1H)4.93-5.25(m，1H)7.36-7.60(m，3H)7.95-8.11(m，2H)4-氧代环己基苯甲酸酯向4-羟基环己基苯甲酸酯(3g)在无水DCM中的溶液中加入5g粉碎的分子筛，随后加入氯铬酸吡啶_(1.5eq，4.40g)，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液至干，随后用柱(洗脱己烷/EtOAc＝7∶3)纯化得到无色油(2.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.11-2.32(m，4H)2.38-2.50(m，2H)2.59-2.72(m，2H)5.38-5.48(m，1H)7.42-7.50(m，2H)7.54-7.63(m，1H)8.01-8.10(m，2H)4，4-二氟环己基苯甲酸酯
4-氧代环己基苯甲酸酯(2.3g)在无水DCM中的溶液在冰浴中冷却到0℃，随后在氮气下加入二乙基氨基三氟化硫(3.0eq，3.88ml)。在室温下搅拌过夜后，等分试样用GC-MS分析显示已达到酮的100％转化，形成两个产物。混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，溶解在丙酮/水(20ml，1∶1)中。缓慢加入四氧化锇(2.5wt％水溶液)(1ml)，反应混合物搅拌过夜。混合物用DCM 3x提取，有机层用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，用柱(洗脱己烷/EtOAc＝4∶1)纯化得到无色油(1.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.89-2.24(m，8H)5.20(s，1H)7.34-7.50(m，2H)7.51-7.64(m.1H)7.96-8.09(m，2H)4，4-二氟环己醇将4，4-二氟环己基苯甲酸酯(1.8g)溶解在THF(30ml)和10％氢氧化钾(aq)(30ml)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM 3x提取，有机层用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液得到无色油，使用时无需纯化。
双环[3.1.0]己-3-醇由如下中间体合成环戊-3-烯-1-基苯甲酸酯将3-环戊烯-1-醇(2g)和三乙胺(1.2eq，3.96ml)在无水DCM(20ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。用注射器缓慢加入苯甲酰基氯(1.2eq，3.28ml)，使反应搅拌过夜。反应混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，用柱(洗脱己烷/EtOAc＝9∶1)纯化得到无色油(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.45-2.63(m，2H)2.74-2.93(m，2H)5.55-5.67(m，1H)5.76(s，2H)7.41(2，2H)7.48-7.58(m，1H)7.94-8.09(m，2H)双环[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯在0℃向二乙基锌(1.0M己烷溶液，3eq，48ml)在DCM(30ml)中的溶液中在10分钟内加入二碘甲烷。在0℃再经过10分钟后，用注射器迅速加入环戊-3-烯-1-基苯甲酸酯(3g)在DCM(20ml)中的溶液。除去冰浴，反应在室温下搅拌2天，GC-MS等分试样分析显示己达到酮的80％转化，形成所需产物。混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，滤液真空浓缩，溶解在丙酮/水(20ml，1∶1)中，加入四氧化锇(2.5wt％水溶液)(1ml)，反应混合物搅拌过夜。混合物用DCM 3x提取，有机层用硫酸钠干燥。过滤后，滤液用柱色谱法(洗脱己烷/EtOAc＝95∶5)得到无色油(2.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.07-0.62(m，2H)1.28-1.47(m，2H)1.85-2.07(m，2H)2.19-2.64(m，2H)4.90-5.70(m，1H)7.37-7.50(m，2H)7.54(t，J＝7.35Hz，1H)7.85-8.09(m，2H)双环[3.1.0]己-3-醇将双环[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯(2.5g)溶解在THF(10ml)和10％碳酸钾(aq)(10ml)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM(3x)提取，有机层用硫酸钠干燥，在过滤后，浓缩滤液得到无色油，使用时无需进一步纯化。
(3，3-二氟环戊基)MeOH用如下方法合成3，3-二氟环戊烷羧酸酯将3-氧代环戊烷羧酸乙酯(500mg)在无水DCM中的溶液在冰浴中冷却到0℃，随后在氮气下加入二乙基氨基三氟化硫(1.5eq，0.59ml)。在室温下搅拌过夜后，用GC-MS分析等分试样发现达到酮的100％转化。混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，仔细浓缩滤液，残余物用于下一步骤时无需纯化。
(3，3-二氟环戊基)甲醇将3，3-二氟环戊烷羧酸乙酯在无水乙醚中的溶液缓慢加入氢化锂铝(1M乙醚溶液)溶液(1.0eq，3.20ml)中。反应在室温下搅拌4小时，通过加入氯化铵溶液骤冷反应，通过硅藻土过滤。醚溶液用碳酸氢钠溶液(5％)洗涤，除去大多数溶剂得到无色油。醇无需纯化用于置换反应。
3，3-二氟环戊醇根据如下方法合成4-氧代环戊-2-烯-1-基苯甲酸酯向(1R，4S)-4-羟基环戊-2-烯-1-基乙酸酯(2g)在无水DCM中的溶液中加入5g粉碎的分子筛，随后加入氯铬酸吡啶_(1.5eq，4.55g)，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液至干，随后用柱(洗脱己烷/EtOAc＝7∶3)纯化得到无色油(1.9g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.08(s，3H)2.31(dd，1H)2.81(dd，1H)5.74-5.91(m，1H)6.32(dd，1H)7.55(dd，1H)4-羟基环戊-2-烯-1-酮采用在Gerdil，Raymond；Liu，Huiyou；Bemardinelli，Gerald.Helvetica Chimica Acta(1999)，52(3)，418-434中描述的方法制备。
4-氧代环戊-2-烯-1-基苯甲酸酯将4-羟基环戊-2-烯-1-基酮(2.5g)和三乙胺(2.98ml)在无水DCM(50ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。用注射器缓慢加入苯甲酰基氯(2.46ml)，使反应搅拌过夜。反应混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，用柱色谱法(洗脱己烷/EtOAc＝3∶2)纯化得到黄色固体(2.2g)。
3-氧代环戊基苯甲酸酯向10％钯/碳的EtOAc悬浮液(10ml)中，加入4-氧代环戊-2-烯-1-基苯甲酸酯(2.2g)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土干涉，干燥透明溶液得到白色固体(2.0g)。
3，3-二氟环戊基苯甲酸酯将3-氧代环戊基苯甲酸酯(2.0g)在无水DCM中的溶液在冰浴中冷却到0℃，随后在氮气下加入二乙基氨基三氟化硫(2.0ml)。在室温下搅拌过夜后，用GC-MS分析等分试样发现达到酮的100％转化。混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，仔细浓缩滤液，残余物用于下一步骤时无需纯化。
3，3-二氟环戊醇将3，3-二氟环戊基苯甲酸酯(2.0g)溶解在MeOH(5ml)和10％氢化锂铝(eq)(5ml)中。反应在室温下搅拌过夜，混合物用DCM 5x提取，有机层用硫酸钠干燥。在过滤后，浓缩滤液得到无色油，使用时无需进一步纯化。
6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-醇用如下方法制备环戊-3-烯-1-基苯甲酸酯将3-环戊烯-1-醇(2g)和三乙胺(1.2eq，3.96ml)在无水DCM(20ml)中的溶液在室温下搅拌10分钟。用注射器缓慢加入苯甲酰基氯(1.2eq，3.28ml)，使反应搅拌过夜。反应混合物用水(2×20ml)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，用柱色谱法(洗脱∶己烷/EtOAc＝9∶1)纯化得到黄色固体(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.45-2.63(m，2H)2.74-2.93(m，2H)5.55-5.67(m，1H)5.76(s，2H)7.41(2，2H)7.48-7.58(m，1H)7.94-8.09(m，2H)6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯在配备磁性搅拌棒的干燥25mL圆底烧瓶中加入4mg引发剂氟化钠和2.25g(11.97mmol)环戊-3-烯-1-基苯甲酸酯。在氮气和100℃下，用注射器在4-5小时内缓慢加入7.49g(29.92mmol，2.5eq)三甲基甲硅烷基2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯。在加完后，反应混合物再搅拌0.5h，冷却到室温，用DCM稀释。溶液用水、5％碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶液溶剂，用快速柱色谱法(洗脱∶己烷/EtOAc＝95∶5)纯化产物得到无色油(2.2g)。
6，6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-醇将6，6-二氟双环[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯(2.2g)溶解在MeOH(15ml)和10％氢氧化钾(aq)(15ml)中。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应用DCM 5x提取，有机层用硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液得到无色油，使用时无需进一步纯化。
实施例2479-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基V2-(4-氟苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(226mg)、4-氟苯酚(300mg)和碳酸铯(500mg)在N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)中的混合物在100℃加热16小时。反应用EtOAc稀释，依次用水、10％含水碳酸钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，残余物用硅胶柱(用在己烷中的80-100％EtOAc洗脱)纯化得到中间体9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(4-氟苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg)。保护基团丙酮化合物通过将中间体(185mg)与甲酸和水的1∶1混合物(共6mL)在室温下反应27小时除去。在反应结束后，混合物浓缩，残余物用硅胶柱(用在EtOAc中的20％MeOH洗脱)纯化得到所需化合物(120mg)。
MS(ESP)362(MH+)C16H16FN5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.12(d，3H)3.79(t，1H)3.96(dd，5.09Hz，1H)4.64(t，1H)5.71(d，1H)6.98-7.29(m，4H)8.04(s，1H)
采用类似于实施例247的方法，通过用合适的商业获得的苯酚与9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺反应，随后脱保护，得到表X中所述的化合物。反应可在80-130℃加热24-72h。
表X

实施例2549-(2，3-脱水-5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(如实施例185制备)(100mg，2.83mmol)在乙腈(10ml)和水(5μl)混合物中的溶液中在4℃加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(208μl，1.4mmol)，溶液在室温下搅拌1.5小时，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩得到9-(3-溴-3，5-二脱氧基-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。中间体溶解在无水MeOH，向反应混合物中加入200mg Dowex(OH-)，在室温下持续搅拌12小时。过滤出Dowex(OH-)，滤液真空浓缩。残余物经色谱法纯化，用在DCM中的7％MeOH洗脱，得到所需产物(66mg)。
MS(ESP)336(MH+)C15H18FN5O31H NMRδ1.67-2.02(m，8H)4.43(d，1H)4.50-4.53(m，1H)4.63(d，1H)4.64-4.82(m，2H)5.35-5.41(m，1H)6.28(s，1H)7.38(s，2H)8.12(s，1H)实施例2552-(环戊基氧基)-9-(3，5-二脱氧基-5-氟-β-D-赤-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(2，3-脱水-5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(59mg，0.18mmol)在THF中的溶液中在4℃加入氢化锂铝在THF 1M(1.06ml，1.06mmol)中的溶液。溶液在4℃搅拌6小时，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用冰水骤冷，用DCM提取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的7％MeOH洗脱。产物进一步用Gilson逆相HPCL纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在10分钟内用0-75％梯度。收集相关馏分得到10mg所需产物。
MS(ESP)338(MH+)C15H20FN5O31H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.41-1.83(m，8H)2.17(ddd，1H)2.34(dt，1H)4.33(dd，1H)4.49(dd，2.92 Hz，1H)4.55-4.73(m，3H)5.19(m，1H)5.75(d，3H)7.82(s，1H)实施例2562-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺向如实施例129制备的N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(400mg，0.81mmol)和高碘酸钠(709mg，3.31mmol)在乙腈/四氯化碳/水4∶4∶6(14ml)的混合物中在室温下加入三氯化钌水合物(53mg，0.202mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时，随后浓缩至干。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的10％MeOH洗脱得到N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(260mg)。将该中间体溶解在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，随后搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，残余物溶解在乙酸(5ml，80％水溶液)中，随后在80℃加热7小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用10-50％的梯度，合并相关馏分得到20mg所需产物。
MS(ESP)366(MH+)C15H19N5O61H NMRδ1.63-1.84(m，8H)4.06(m，2H)4.31(m，1H)5.24(m，2H)5.81(d，1H)7.10(s，2H)8.74(s，1H)实施例257(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9/f-嘌呤-9-基]-3.4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺在4℃依次向N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.29mmol)在THF中的溶液中加入三乙胺(123μl，0.88mmol)和乙基氯甲酸酯(42μl，0.44mmol)。溶液搅拌10分钟，随后在4℃下氨气通过溶液鼓泡30分钟。反应混合物浓缩至干，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的8％MeOH洗脱得到(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-(苯甲酰基氨基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-c][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺)(75mg)。中间体溶解在乙酸(5ml，80％水溶液)中，随后在80℃加热7小时。反应混合物浓缩至干，残余物溶解在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，搅拌过夜。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内梯度为5-25％。合并相关馏分得到3mg所需产物。
MS(ESP)365(MH+)C15H20N6O51H NMRδ1.49-1.64(m，6H)1.75-1.88(m，2H)4.17(d，2H)4.52-4.60(m，1H)5.16-5.22(m，1H)5.48(d，1H)5.61(d，1H)5.78(d，1H)7.23(s，2H)7.45(s，1H)7.86(s，1H)8.14(s，1H)
实施例2589-(5-氨基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(32mg，0.09mmol)在乙醇(92ml)中的溶液中加入10％钯/炭(20mg)。反应混合物在氢气(1atm)下搅拌4小时，用乙醇稀释，通过硅藻土过滤，蒸发。残余物用逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用5-95％梯度。合并相关馏分得到13mg所需产物。
MS(ESP)351(MH+)C12H22N6O41H NMRδ1.52-1.83(m，8H)2.70(d，2H)3.76(m，1H)4.08(m，1H)4.61(m，1H)5.21(m，1H)5.67(d，1H)7.13(s，2H)8.07(s，1H)中间体制备如下9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺9-[5-叠氮基-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(47mg，0.11mmol)在乙酸(5ml，80％水溶液)中的溶液在80℃加热36小时。反应混合物浓缩至干，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物(32mg)。
MS(ESP)376(MH+)C15H20N8O49-[5-叠氮基-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-[5-叠氮基-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(99mg，0.19mmol)在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中的溶液浓缩至干，残余物用色谱法纯化，用在己烷中的65％EtOAc洗脱得到所需产物(47mg)。
MS(ESP)417(MH+)C18H24N8O49-[5-叠氮基-5-脱氧-2.3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-(甲基磺酰基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(169mg，0.29mmol)和叠氮化钠(38mg，0.59mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液在微波反应器中在80℃加热10分钟。反应混合物用DCM(40ml)稀释，用水洗涤。有机相干燥和蒸发至干。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的4％MeOH洗脱得到所需产物(99mg)。
MS(ESP)521(MH+)C25H28N8O5N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-(甲基磺酰基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.40mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液中在4℃加入甲磺酰氯(47μl，0.61mmol)。溶液在室温下搅拌2小时，随后用DCM(50ml)稀释。反应混合物依次用冷水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，浓缩至干，残余物用色谱法纯化，用在DCM中4％MeOH的洗脱得到所需产物(200mg)。
MS(ESP)574(MH+)C26H31N5O8S1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.36(s，3H)1.51-1.66(m，2H)1.58(s，3H)1.78-1.93(m，6H)2.92(s，3H)4.29-4.42(m，2H)4.42-4.50(m，1H)5.06(dd，1H)5.35(m，1H)5.43(dd，1H)6.09(d，1H)7.44-7.59(m，3H)7.87-8.01(m，3H)8.76(s，1H)实施例2592-(环戊氧基)-9-(5，6-二脱氧-β-D-呋喃核己-5-烯糖基)-9H-嘌呤-6-胺在微波小瓶中将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[5，6-二脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核己-5-烯糖基]-9H-嘌呤-6-胺(13.0mg)溶解在甲醇氨溶液(7M，2ml)中，得到的混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。LC-MS显示原料消失，全部转化为N-苯甲酰基脱保护的产物(MH+405)。蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸，水和甲酸(3ml)的4∶6∶1混合物中，混合物在90℃加热6小时。反应混合物通过缓慢加入含水氢氧化铵(29％)中和至pH7，蒸发至干。得到的残余物重新溶解在DMSO中，用逆相HPLC纯化，在10分钟内采用含水乙酸铵(pH8.0)和乙腈(20-95％)的梯度。合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到所需产物，为薄膜。产物随后重新溶解在水中，冻干得到白色固体(2.9mg)。
MS(ESP)348(MH+)C16H21N5O4
1H NMRδ1.48-1.63(m，2H)1.68(m，4H)1.81-1.95(m，2H)4.19(t，1H)4.24-4.34(m，1H)4.66(ddd，1H)5.01-5.10(m，1H)5.12-5.26(m，2H)5.71-5.81(m，1H)5.84-5.99(m，1H)6.56(s，2H)7.14(s，2H)8.04(s，1H)用于该产物的中间体制备如下N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[5，6-二脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核己-5-烯糖基]-9H-嘌呤-6-胺将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg)溶解在5mL无水DMSO中，一次加入N，N-二环己基碳化二亚胺(144mg)。在0℃，氮气气氛下，滴加二氯乙酸(9μl)，得到的溶液在室温下搅拌2.5h。同时在单独的烧瓶中，将氢化钠(30mg)加入2mL DMSO中，溶液在80℃搅拌1小时。在0℃向其中加入甲基三苯基溴化_(143mg)在DMSO(2ml)中的溶液。在室温下搅拌15分钟后，将得到的内_盐加入含有如上所述预先制备的醛的溶液中。混合物在室温下搅拌15小时，过滤反应混合物，用逆相HPLC纯化，在14分钟内采用含水乙酸铵(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相关馏分，蒸发溶剂至干得到所需产物，为薄膜产物(13.0mg)。
MS(ESP)492(MH+)和490(M-1)-C26H29N5O5实施例260(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲醛肟在微波小瓶中，将N-(2-(环戊氧基)-9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-(肟基)甲基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(23.0mg)溶解在甲醇氨溶液(7M，2ml)中，得到的混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。LC-MS显示原料消失，全部转化为N-苯甲酰基脱保护的产物(MH+404)。蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸，水和甲酸(3ml)的4∶6∶1混合物中，混合物在90℃加热6小时。反应混合物通过加入含水氢氧化铵(29％)中和至pH7，蒸发至干。得到的残余物重新溶解在DMSO中，用逆相HPLC纯化，在10分钟内采用含水乙酸铵(pH8.0)和乙腈(17-25％)的梯度。合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到所需产物，为薄膜。产物随后重新溶解在水中，冻干得到白色固体(3.9mg)。
MS(ESP)365(MH+)和363(M-1)-C15H20N6O51H NMRδ1.48-1.63(m，2H)1.63-1.77(m，4H)1.82(m，2H)4.31-4.47(m，1H)4.51-4.65(m，1H)4.71(dd，1H)5.27(d，1H)5.76-5.90(m，1H)6.32(s，1H)6.54-6.68(m，3H)7.18(s，2H)8.04-8.14(m，1H)用于此化合物的中间体制备如下N-(2-(环戊氧基)-9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-(肟基)甲基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺将N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg)溶解在5mL无水DMSO中，一次加入N，N-二环己基碳化二亚胺(144mg)。在0℃，氮气气氛下，滴加二氯乙酸(9μl)，得到的溶液在室温下搅拌2.5h。随后加入吡啶(1ml)，再加入盐酸胲(140mg)，反应混合物过滤，用逆相HPLC纯化，用YMC-Pack ODS-Aq柱(100×20mm ID，S-5μm，12nm)，在14分钟内采用含水乙酸铵(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相关馏分，蒸发溶剂至干得到所需产物白色固体(23.0mg)。
MS(ESP)509(MH+)和507(M-1)-C25H28N6O6，此产物直接用于下一步骤，无需附加的表征。
表XI中的实施例261-264根据如下方法制备在0℃和氮气正压下，将100mg(0.25mmol，1.0eq)2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺或2-(环丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在DCM/DMSO(5∶1，5mL)中的溶液加入Dess-Martin试剂在DCM中的溶液(15％w/w溶液，0.37mmol，1.5eq，780μL)。得到的溶液在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌3小时。加入无水吡啶，随后一次加入相应商业获得的O-取代的盐酸盐胲(1.25mmol，5.0eq)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用LC/MS监测。蒸发溶剂至干，得到的物质直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
丙酮化合物脱保护将如上所述得到的物质溶解在甲酸乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加热。反应用LC/MS密切监测，在室温下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸发溶剂至干，得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色或灰白色固体(通常收率在2.0至20mg)。
表XI

实施例265(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[(E)-2-异氰基乙烯基]四氢呋喃-3，4-二醇和(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[(Z)-2-异氰基乙烯基]四氢呋喃-3，4-二醇在氮气下，将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.51mmol，1eq)、(三苯基正膦亚基)乙腈(1.0mmol，2.0eq)和苯甲酸(1.0mmol，2.0eq)混合，溶解在DCM/DMSO混合物(10∶1，5.5mL)中。在室温下缓慢加入Dess-Martinperiodinane(15％w/w DCM溶液，1.0mmol，2.0eq)，在室温下持续搅拌4-6小时，用LC/MS监测。蒸发溶剂至干，得到的残余物直接用于下一步骤。
将残余物溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加热。反应用LC/MS密切监测，在室温下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸发溶剂至干，得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到灰白色固体。分离两个馏分。
馏分IE和Z异构体的混合物(1∶2用LC/MS)MS(ESP)373(MH+)C17H20N6O41H NMRδ1.68(m，2H)1.88(m，4H)2.16(m，2H)4.48(m，1H)4.65(m，1H)4.77(m，1H)5.25(bs，1H)5.80(m，1H)6.68(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(bs，1H)。
馏分II主要是E异构体，用LC/MSMS(ESP)373(MH+)C17H20N6O41H NMRδ1.70(m，2H)1.90(m，4H)2.15(m，2H)4.48(m，1H)4.67(m，1H)5.25(bs，1H)5.65(m，1H)5.94(m，1H)7.00(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(s，1H)。
显示于表XII中的实施例266-271用如下方法制备将2-氯-9-{2，3-0-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(J.Med.Chem.1974，17(11)，1197-1207)(300mg，0.6mmol，1eq)和相应的吡咯(3.0mmol，5.0eq)在室温下溶解在DMSO中。一次加入氢氧化钾(170mg，3.0mmol，5.0eq)，在室温下持续搅拌直至由LC/MS检测没有原料(1-4d)。在某些情况下，采用在70℃下加热。在反应完成后，混合物在EtOAc或氯仿和水间分配，分离有机层，用盐水洗涤两次，干燥，蒸发溶剂得到产物。它直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
将如上所述得到的产物溶解在THF和相应的醇(环戊醇或环丁基甲醇)的1∶1混合物中，一次加入两粒氢氧化钠。得到的混合物在70℃加热直至反应完成，蒸发溶剂至干，得到的物质用于下一步骤，无需纯化。
将如上所述得到的物质溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加热。反应用LC/MS密切监测，在室温下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸发溶剂至干，得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到灰白色固体。
表XII



实施例272(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(叠氮基甲基)四氢呋喃-3，4-二醇将2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(155mg)如实施例266-271中所述用酸处理，在丙酮化合物断裂后，冻干，得到所需产物白色固体(86.0mg)。
MS(ESP)377(MH+)C17H20N8O41H NMRδ1.57(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.57(m，2H)，3.99(m，1H)，4.15(m，1H)，4.74(m，1H)，5.30(m，1H)，5.35(d，1H)，5.54(d，1H)，5.80(d，1H)，7.20(bs，2H)，8.12(s，1H)用于该化合物的前体制备如下2-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.6g，4.0mmol，1.0eq)和三苯基膦(1.6g，6.0mmol，1.5eq)在氮气下混合，加入THF(50mL)，得到的混合物冷却到0℃。滴加二苯基磷酰基叠氮化物(1.3mL，6.0mmol，1.5eq)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.2mL，6.0mmol，1.5eq)在THF(10mL)中的混合物。使反应混合物达到室温，在此温度搅拌过夜，蒸发溶剂至干，得到的油用逆相制备性HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或MeOH混合物(pH＝8)洗脱。合并相关馏分浓稠的油，将其溶解在MeOH/水中，冻干得到蓬松固体(620mg)。
MS(ESP)417(MH+)C19H24N8O41HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.61(s，3H)，1.64(m，2H)，1.86(m，2H)，1.97(m，4H)，3.54(dd，1H)，3.70(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.94(m，1H)，5.25(m，1H)，5.44(t，1H)，6.05(d，1H)，8.04(s，1H)。
实施例2735’-N-苯邻二甲酰亚氨基-2-环戊氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺标题化合物用类似于实施例272所述的方法，通过使2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺与苯邻二甲酰亚胺在Mitsunobu条件下反应制备。中间体用甲酸/水脱保护得到所需产物。
MS(ESP)481(MH+)C23H24N6O61HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(m，2H)，1.63(m，2H)，1.86(m，4H)，2.74(s，2H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.17(m，1H)，4.40(m，1H)，4.92(m，1H)，5.27(m，1H)，5.76(d，1H)，6.34(br s，2H)，7.72(s，4H)，7.89(s，1H)突施例274{(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基}乙腈{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}乙腈如实施例266-271所述用酸处理，纯化后冻干，得到所需产物白色固体。
MS(ESP)361(MH+)C16H20N6O41HNMRδ1.85(m，4H)，2.03(m，2H)，2.26(m，1H)，3.03(dd，2H)，4.11(m，1H)，4.17(m，4H)，4.71(m，1H)，5.49(d，1H)，5.59(d，1H)，5.80(d，1H)，7.28(bs，2H)，8.12(s，1H)。
该化合物的前体制备如下{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}乙腈在氮气下将2-(环丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，1.0eq，2.56mmol)和三苯基膦(1.7g，2.5eq)溶解在无水THF(100mL)中。在0℃，滴加丙酮氰醇(585μL，2.5eq)，在0℃5分钟后，加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.3mL，2.5eq)。使得到的溶液达到室温，搅拌过夜，用LC/MS监测反应完成后，蒸发溶剂至干，得到粘稠橙色油。通过用逆相制备性HPLC分离所需产物，用乙酸铵/MeOH或乙腈混合物(pH＝8)洗脱。合并相关馏分，蒸发溶剂至干。将得到的粘稠油溶解在水/MeOH中，冻干得到灰白色蓬松固体(750mg)。
MS(ESP)373(MH+)C7H20N6O41HNMRδ1.68(m，2H)1.88(m，4H)2.16(m，2H)4.48(m，1H)4.65(m，1H)4.77(m，1H)5.25(bs，1H)5.80(m，1H)6.68(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(bs，1H)。
实施例2751-({(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸将9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(210mg，0.5mmol，1eq)、丙酸乙酯(2.0ml，1.0mmol，2eq)、二异丙基乙胺(4.3mmol，50eq，25mmol)和碘化铜(190mg，2eq，1.0mmol)溶解在无水THF(5mL)中，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，沉淀用氯仿洗涤几次。蒸发溶剂，得到的物质直接用于下一步骤，无需附加纯化。
MS(ESP)515(MH+)C23H30N8O6将如上制备的物质溶解在水和MeOH的2∶1混合物中，一次加入两粒氢氧化钠，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干，得到的物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
MS(ESP)487(MH+)C21H26N8O6将上述得到的物质溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加热。反应用LC/MS密切监测，在室温下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸发溶剂至干，得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到灰白色固体(96.0mg)。
MS(ESP)447(MH+)C18H22N8O61H NMRδppm 2.19(m，2H)2.32(m，4H)2.45(m，2H)4.86(m，2H)5.31(m，2H)5.92(m，1H)6.42(d，1H)7.83(s，2H)8.54(s，1H)8.64(s，1H)。
实施例276(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)四氢呋喃-3，4-二醇将9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.35mmol，1eq)和乙酸乙烯基酯(20eq)溶解在无水甲苯(10mL)中，得到的混合物在70℃搅拌。反应用LC/MS监测，蒸发溶剂，得到的物质用于一下步骤，无需附加的纯化。
MS(ESP)443(MH+)C20H26N8O4将如上制备的物质溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室温下搅拌。反应用LC/MS密切监测，蒸发溶剂至干，所需产物用逆相HPLC分离，用乙酸铵水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脱液。合并相关馏分，蒸发溶剂，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(15.5mg)。
MS(ESP)403(MH+)C17H22N8O41H NMRδ1.53(m，2H)，1.62(m，4H)，1.84(m，2H)，4.17(m，2H)，4.65(m，2H)，5.19(m，1H)，5.73(s，1H)，7.18(bs，2H)，7.61(s，1H)，7.93(s，1H)，7.93(s，1H)。
实施例2771-({(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基}甲基)-1H-四唑-5-羧酸将9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(160mg，0.38mmol，1eq)和O-乙基氰基甲酸酯(190μL，1.9mmol，5.0eq)在小的压力烧瓶中混合，混合物在120℃加热(纯净)。在LC/MS证实原料消耗后，加入MeOH和碳酸氢钠(饱和)，在室温下搅拌2小时。加入氯仿，分离有机层，用碳酸氢钠(饱和)洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到棕色残余物。它用于下一步骤，无需附加纯化。
MS(ESP)516(MH+)C22H29N9O6将如上制备的酯溶解在水和MeOH的2∶1混合物中，一次加入两粒氢氧化钠，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干，得到的物质用于下一步骤，无需进一步纯化。
MS(ESP)488(MH+)C20H25N9O6将上述得到的物质溶解在甲酸和水的6∶1混合物中，在室温下搅拌。反应用LC/MS密切监测，随后蒸发溶剂至干，得到的物质用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到灰白色固体(7.8mg)。
MS(ESP)448(MH+)C17H21N9O61H NMRδ1.53(m，2H)1.64(m，4H)1.90(m，2H)4.28(m，1H)4.67(m，1H)4.82(m，1H)，4.23(m，1H)5.55(m，1H)5.79(m，1H)7.21(m，2H)7.93(s，1H)8.03(m，1H)9.25(m，1H)。
实施例278(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(2H-四唑-5-基甲基)四氢呋喃-3，4-二醇{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基}乙腈(150mg，0.37mmol)、叠氮化钠(244mg，3.75mmol，10eq)和氯化铵(400mg，7.50mmol，20eq)在小压力小瓶中在无水DMF中溶液，将其密封，在120℃加热2天。得到的物质在水和氯仿间分配，有机层用水(2x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂得到混合物，它用于下一步骤，无需附加的纯化。
MS(E SP)444(MH+)C19H25N9O4将混合物溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室温下搅拌。反应用LC/MS密切监测，蒸发溶剂至干，所需产物用逆相HPLC分离，用乙酸铵水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脱液。合并相关馏分，蒸发溶剂，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到灰白色固体(5.4mg)。
MS(ESP)404(MH+)C16H21N9O41H NMRδ1.84(m，4H)2.05(m，2H)2.67(m，1H)3.13(m，3H)4.19(m，4H)4.54(m，1H)，5.27(m，1H)5.56(d，1H)7.20(m，2H)8.07(s，1H)。
实施例279(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环甲基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)四氢呋喃-3，4-二醇将2-氯腺苷(200mg，0.66mmol，1eq)、三苯基膦(175mg，0.66mmol，1eq)和1，2，3-三唑(138μL，2.4mmol，3.6eq)在氮气正压下溶解在无水二氧杂环己烷中。在0℃滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(392μL，2.0mmol，3.0eq)，得到的混合物在120℃搅拌15小时。蒸发溶剂得到黄色物质，它直接用于下一步骤，无需附加纯化。
MS(ESP)353(MH+)C12H13ClN8O3将黄色物质溶解在THF和环丁基MeOH的1∶1混合物中，一次加入两粒氢氧化钠，得到的混合物在70℃加热直至反应完成。蒸发溶剂至干，纯产物用逆相HPLC分离，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(23.0mg)。
MS(E SP)353(MH+)C17H22N8O31H NMR δ1.84(m，4H)2.234(m，2H)2.68(m，1H)4.20(m，31H)4.37(m，1H)4.70(m，3H)，5.43(d，1H)5.55(d，1H)5.79(d，1H)7.27(m，2H)7.78(s，2H)8.03(s，1H)显示于表XIII中的实施例280-282用如下方法制备在氮气正压下将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.5mmol，1eq)和合适的商业获得的二硫化物(1mmol，2eq)溶解在无水吡啶中，在0℃滴加三丁基膦(250μL，1.0mmol，2eq)。在加完后，使混合物在1小时内达到室温，持续搅拌15小时。混合物在氯仿和水间分配，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤几次，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂至干。得到的物质直接用于下一步骤，无需附加的纯化。
将如上制备的物质溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室温下搅拌。反应用LC/MS密切监测，蒸发溶剂至干，所需产物用逆相HPLC分离，用乙酸铵水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脱液。合并相关馏分，蒸发溶剂，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(20-150mg)。
表XIII

实施例2832-(环戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脱氧-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃搅拌加热。反应用LC/MS密切监测，通过用乙醇共沸过量甲酸/水停止。得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(3.0mg，＞95％纯度，Z/E异构体1∶1混合物)。
MS(ESP)378(MH+)C17H23N3O51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.59(m，2H混合物)，1.69(m，4H混合物)，1.90(m，2H混合物)，4.27和4.10(2xm，2H混合物)，3.93(m，2H混合物)，4.76和4.67(2xm，2H混合物)，5.28(m，2H混合物)，5.66-5.81(m，2H混合物+1H一种异构体)，5.49(m，1H一种异构体)，7.20和7.16(2xbs，2H混合物)，8.08和8.04(2xs，1H混合物)。
用于制备类似物的中间体得到如下2-(环戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺将部分2-(环戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二脱氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺(415mg)溶解在无水DCM中。在-78℃和在氮气正压下，滴加二异丙基氢化铝溶液(20％甲苯溶液，7.2mmol，8.0eq)。混合物在-78℃搅拌直至由LC/MS检测没有原料。通过缓慢加入MeOH和水停止反应。得到的物质在EtOAc和水之间分配，干燥和蒸发溶剂得到黄色油。它直接使用于下一步骤，无需附加的纯化。
MS(ESP)418(MH+)C20H27N5O52-(环戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二-脱氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺在氮气气氛下，将2-(环戊氧基)-9-[5，6-二脱氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.75mmol)、苯甲酸(180mg，1.5mmol，2.0eq)、乙基(三苯基亚正磷基)乙酸酯(523mg，1.5mmol，2.0eq)在10∶1无水DMC和DMSO中混合。随后在室温下加入Dess-Martin periodinane(15％w/w DCM溶液，2.3mL，1.5eq)，在室温下搅拌过夜。反应通过加入饱和碳酸氢钠停止，用氯仿提取，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂得到油(776mg)。它通过过滤硅胶柱迅速纯化，直接用于下一步骤。
MS(ESP)460(MH+)C22H29N3O6实施例284(2E)-3-{(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基}-N-甲氧基-N-甲基烯丙基酰胺将上述得到的物质溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃搅拌加热。反应用LC/MS密切监测，通过用乙醇共沸过量甲酸/水停止。得到的混合物用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(2.8mg，一种异构体，未知立体化学)。
MS(ESP)435(MH+)C19H26N6O61H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m，2H)，1.69(m，4H)，1.90(m，2H)，3.61(s，3H)，4.0(s，3H)，4.90(m，1H)，4.94(m，1H)，5.39(m，1H)，5.59(m，1H)，6.25(bs，2H)，6.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.31(s，1H)。
制备该化合物的中间体如下得到2-(环戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二脱氧-7-[甲氧基(甲基)氨基]-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯二醛-1，4-糖基]-9H-嘌呤-6-胺在氮气气氛下，2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯基]-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.38mmol)和N-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基次正膦基)乙酰胺(280mg，0.77mmol，2eq)在无水DCM∶DMSO 10∶1(4mL)中混合。在0℃，加入Dess-Martin periodinane(15％w/w DCM溶液，2.3mL，1.5eq)，使混合物达到室温，在该温度下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠停止反应，用氯仿提取，用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂得到油。它直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
MS(ESP)475(MH+)C22H30N6O6实施例2859-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基1-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(互变异构体的1∶1混合物)将9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃搅拌加热。通过用乙醇共沸过量甲酸/水停止。得到的物质用逆相HPLC纯化，用乙酸铵/乙腈或乙酸铵/MeOH混合物(pH＝8)洗脱。在纯化后，合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的产物溶解在MeOH/水中，冻干得到白色固体(1.9mg，两种互变异构体的1∶1混合物)。
MS(ESP)318(MH+)C17H23N9O41H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m，2H混合物)，1.69(m，4H混合物)，1.85(m，2H混合物)，4.07-4.20(m，3H混合物)，4.33(m，2H混合物)，4.66(m，1H混合物)，5.28(m，2H混合物)，5.71-5.85(m，2H混合物)，7.14(bs，2H混合物)，7.30和7.27(2xs，1H混合物)，8.05和8.99(2xs，1H混合物)。
中间体得到如下9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺溶解在环戊醇中，加入一粒氢氧化钠。混合物在70℃搅拌15小时，随后加入氯仿，溶液通过硅藻土过滤。蒸发溶剂至干，溶解在氯仿中，随后通过硅胶柱过滤，用氯仿、氯仿/MeOH5％或10％作洗脱液。合并相关馏分，蒸发溶剂至干，得到的油用于最终步骤，无需附加纯化。
MS(ESP)458(MH+)C20H27ClN9O49-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(参见实施例266-271)(150mg，0.3mmol)和3-氨基-1，2，4-三唑(50mg，0.6mmol，2eq)溶解在DMSO中。一次加入过量叔丁醇钾，在室温下搅拌1周后，蒸发溶剂至干。得到的油直接用于下一步骤，无需附加纯化。
MS(ESP)410，408(MH+)C15H18ClN9O3实施例2869-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-[5-[4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺溶解在环戊醇中，加入1粒氢氧化钠。混合物在70℃搅拌15小时，蒸发溶剂至干，得到的油(发生置换和水解)在使用时无需附加纯化。最终的丙酮化合物脱保护如上所述进行，在室温下采用水和甲酸的1∶2混合物。产物以吸湿米色固体得到(18.0mg)。
MS(ESP)460(MH+)C20H25N7O61H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(m，2H)，1.64(m，4H)，1.88(m，2H)，4.12(m，2H)，4.22(m，2H)，4.55(m，1H)，5.26(1H，m)，5.78(1H，m)6.92(s，1H)7.20(bs，2H)7.40(s，1H)8.0(s，1H)。
用于化合物的中间体如下得到2-氯-9-[5-[4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.6mmol)和1H-咪唑-4-基乙腈(3.0mmol，5eq)溶解在DMSO中。一次加入过量氢氧化钾(5eq)，在室温下搅拌15小时后，混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥和过滤得到灰白色固体。它直接用于下一步骤，无需附加的纯化。
MS(ESP)431(MH+)C18H19ClN8O3实施例2879-(5-S-丁基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(5-S-异丁基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(2∶1混合物)在微波小瓶中将2-(环丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.65mmol)溶解在无水N-甲基吡咯烷酮(3ml)中，滴加二丁基二硫化物(正和异异构体的1∶1混合物)(450mg，4eq)。混合物放置在0℃的浴中，在氢气正压下加入三正丁基膦(740μL，4eq)。溶液在微波反应器中在180℃加热1小时，黑色混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间分配，常规加工得到油。它在使用时无需附加纯化。
MS(ESP)464(MH+)C22H33N5O4S丙酮化合物脱保护如上所述用甲酸和水的2∶1混合物在室温下进行，得到的产物为白色固体(43.8mg，2∶1异构体混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，6H)，1.0-2.0(几个m，10H)，2.68-2.86(m，3H)，3.97(m，1H)，4.14(m，3H)，4.73(m，1H)，5.32(m，1H)，5.47(m，1H)，5.74(1H，d)，7.23(2xbs，2H)，8.10(s，1H)MS(ESP)424(MH+)C19H29N5O4S实施例2882-(环丁基甲氧基)-9-(5-S-甲基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺标题化合物用类似于实施例287的方法通过将2-(环丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺与二甲基二硫化物作为硫醇源反应制备。
MS(ESP)382(MH+)C16H23N5O4SH NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.86(m，5H)，2.02(m，4H)，2.68-2.86(m，3H)，3.97(m，1H)，4.14(m，3H)，4.73(m，1H)，5.32(m，1H)，5.47(m，1H)，5.74(1H，d)，7.23(bs，2H)，8.10(s，1H)实施例2899-(5-氯-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在0℃和氮气气氛下，将六甲酸磷酰胺(0.5mL)和磺酰氯(110μL，3eq)缓慢混合，在0℃搅拌30分钟后，加入溶解在六甲基磷酰胺(1ml)中的2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.5mmol)。在0℃持续搅拌4小时，反应通过缓慢加入饱和碳酸氢钠停止，用EtOAc提取得到棕色油。它无需进一步的纯化。
MS(ESP)412，410(MH+)C18H24ClN5O4丙酮化合物脱保护如上所述用甲酸和水的2∶1混合物在室温下进行，在HPLC纯化后，得到产物白色固体(17.6mg)。
MS(ESP)372，370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.80(m，1H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.20(m，1H)，4.73(m，1H)，5.20(m，1H)，5.43(d，1H)，5.45(d，1H)，5.80(d，1H)，7.21(bs，2H)，8.10(s，1H)实施例2909-(5-溴-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺标题化合物用类似于实施例289的方法通过2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺与磺酰基溴反应制备。
MS(ESP)414，416(MH+)C15H20BrN5O41HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.56(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.80(m，1H)，3.83(m，1H)，4.06(m，1H)，4.21(m，1H)，4.77(m，1H)，5.26(m，1H)，5.41(d，1H)，5.56(d，1H)，5.79(d，1H)，7.22(bs，2H)，8.12(s，1H)实施例2912-(环戊基氧基)-9-(5-甲基-β-D-呋喃核糖脲基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[5-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基(ribofuranosyluronosyl)]-9H-嘌呤-6-胺悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，加入甲酸，再搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在14分钟内用5-50％的梯度。合并相关馏分，浓缩得到薄膜。产物溶解在水中，冻干得到白色固体(28.2mg)。
MS(ESP)380(MH+)C16H21N5O61HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.51(s，1H)1.61(s，4H)1.82(s，2H)3.63(s，3H)4.37(s，2H)4.53(s，1H)5.23(s，1H)5.62(s，1H)5.82(s，2H)7.18(s，2H)8.14(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下2-(环戊氧基)-9-[5-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺在0℃向2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.247mmol)在DCM中的溶液中加入催化量的二甲基氨基吡啶(0.61mg，0.005mmol)、二环己基碳化二亚胺(1M DCM溶液，0.271mL，0.271mmol)和MeOH(18μL，0.741mmol)。溶解温热到室温，搅拌过夜，随后用饱和碳酸氢钠停止。反应混合物用EtOAc提取，合并有机层，用碳酸氢钠、盐水提取，真空浓缩。
MS(ESP)420(MH+)C19H25N5O62-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(400mg，1.02mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基游离基(TEMPO)(32mg，0.204 mmol)和碘苯二乙酸酯(722mg，2.24mmol)溶解在水和乙腈的1∶1混合物中。溶解在室温下搅拌过夜，过滤出沉淀，用水、丙酮和乙醚洗涤。
MS(ESP)406(MH+)C18H23N5O6实施例292(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-环丙基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺将(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-环丙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室温下搅拌24小时。加入甲酸，再搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟5-50％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体(18.6mg)。
MS(ESP)405(MH+)C18H24N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.44(s，1H)0.56(s，1H)1.51(s，1H)1.62(s，2H)1.86(s，1H)2.63(s，1H)4.14(s，1H)4.55(s，1H)5.25(s，1H)5.47(s，1H)5.59(s，1H)5.77(s 1H)7.24(s，1H)8.19(s，1H)用于此实施例的中间体制备如下(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-环丙基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺向2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺(如实施例291制备)(100mg，0.247mmol)在DMF中的溶液中在0℃加入O-(7-羟基氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿_六氟磷酸盐(HATU)(112.5mg，0.296mmol)和三乙胺(54μL，0.741mmol)。向冷却的溶液中滴加环丙胺(12μL，0.296mmol)，溶液温热到室温，搅拌过夜，随后用饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc提取，合并有机层，用碳酸氢钠、盐水提取，真空浓缩。
MS(ESP)445(MH+)C21H24N6O5实施例293(2R，3R，4S，5S)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)四氢呋喃-3，4-二醇用类似于实施例292的方法通过使2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺与氮杂环丁烷反应，随后丙酮化合物脱保护制备标题化合物。
MS(ESP)405(MH+)C18H24N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.13(s，1H)1.52(s，1H)1.63(s，5H)1.85(s，3H)2.14(s，3H)3.84(s，3H)4.16(s，4H)4.40(s，3H)5.28(s，1H)5.83(s，1H)7.33(s，2H)8.37(s，1H)实施例294(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羟基-N-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺标题化合物用类似于实施例292中所述的方法通过2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺与甲胺反应，随后丙酮化合物脱保护制备。
MS(ESP)379(MH+)C16H22N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.60(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，2.73(d，3H)，4.09(1H，m)，4.27(1H，m)，4.55(m，1H)，5.33(m，1H)，5.48(m，1H)，5.72(1H，d)，5.82(1H，d)，6.92(s，1H)，7.42(bs，2H)，8.12(s，1H)，9.18(s，1H)实施例2952-(环戊氧基)-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺溶解在7N氨的MeOH溶液中，溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，残余物用逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在14分钟内10-40％的。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，用正相HPLC进一步纯化混合物，用己烷和MeOH洗脱。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
MS(ESP)366(MH+)C16H23N5O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.67(s，6H)1.88(s，2H)3.32(s，3H)3.99(s，2H)4.15(s，2H)4.61(s，2H)5.29(s，2H)5.46(s，1H)5.77(s，1H)7.23(s，2H)8.08(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下2-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-(5-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中。在室温下搅拌24小时，将反应混合物浓缩至干。
MS(ESP)420(MH+)C19H28N6O52-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-[5-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.448mmol)溶解在DMF中，冷却到-20℃。加入氢化钠(11mg，0.448mmol)，搅拌30分钟，加入甲基碘(42μL，0.448mmol)。溶液在-20℃搅拌几小时，使其温热到室温，搅拌过夜。反应混合物溶解在EtOAc中，用碳酸氢钠和盐水提取，浓缩。
MS(ESP)461(MH+)C22H32N6O52-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1g，2.56mmol)溶解在DMF中，加入(二甲氧基甲基)二甲胺(514μL，3.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时，向溶液中加入EtOAc，用碳酸氢钠和盐水提取，用硫酸镁干燥并浓缩。
MS(ESP)447(MH+)C21H30N6O5表XIV中的化合物用类似于实施例295中描述的方法通过将2-(环戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺与合适的商业获得的亲电试剂(碘化物、溴化物或甲苯磺酸盐)反应，随后脱保护反应制备。
表XIV


实施例3012-(环戊氧基)-9-(5-O-苯基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.51mmol)和苯酚(192mg，2.04mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮，将溶液冷却到0℃。加入三丁基膦(509μL，2.04mmol)，随后加入二异丙基偶氮二羧酸酯(402μL，2.04mmol)。反应混合物在微波反应器中在120℃加热1小时，溶液再溶解在氯仿中，用碳酸氢钠和盐水洗涤。溴化物硅胶快速色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度。合并相关馏分并浓缩。
MS(ESP)468(MH+)C24H29N5O5将2-(环戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-苯基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室温下搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟20-50％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
MS(ESP)429(MH+)C21H25N5O51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.56(s，2H)1.67(s，4H)1.87(s，2H)4.20(s，3H)4.75(s，2H)5.25(s，2H)5.56(s，1H)5.75(s，1H)6.93(s，2H)7.24(s，5H)8.06(s，1H)实施例3029-(5-S-乙酰基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-[5-S-乙酰基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-硫代-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室温下搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟20-40％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
MS(ESP)409(MH+)C17H23N5O5S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.68(s，4H)2.35(s，3H)3.10(s，2H)3.90(s，2H)4.10(s，2H)4.75(s，2H)5.27(s，2H)5.75(s，2H)7.21(s，2H)8.06(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下将9-[5-S-乙酰基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如实施例289制备)(300mg，0.73mmol)溶解在DMF中，向溶液中加入乙基硫醇S-酸(152μL，2.20mmol)和碳酸铯(717mg，2.20mmol)，在室温下搅拌过夜。向溶液中加入EtOAc，用碳酸氢钠和盐水提取。
MS(ESP)450(MH+)C20H27N5O5S实施例3032-(环戊基氧基)-9-{5-[(环丙基甲基)亚硫酰基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺将9-(5-S-乙酰基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.49mmol)溶解在DMF中，加入碳酸铯(477mg，1.46mmol)，随后加入(溴甲基)环丙烷(136μL，1.46mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，溶液溶解在中，用碳酸氢钠和盐水提取。将反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟30-60％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
MS(ESP)422(MH+)C19H27N5O4S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.18(s，2H)1.58(s，1H)1.68(s，3H)1.90(s，2H)2.48(s，8H)3.12(s，1H)4.25(s，2H)5.27(s，1H)实施例3042-(环戊基氧基)-9-[5-硫代-5-S-(2，2，2-三氟乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺将9-(5-S-乙酰基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.49mmol)溶解在DMF中，加入碳酸铯(479mg，1.47mmol)，随后加入2，2，2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(373mg，1.47mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，溶液溶解在中，用碳酸氢钠和盐水提取。将反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟30-70％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
MS(ESP)450(MH+)C17H22N5O4SF31H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.58(s，2H)1.68(s，4H)1.88(s，2H)3.01(s，2H)3.48(s，2H)4.0(s，1H)4.15(s，1H)4.75(s，2H)5.25(s，2H)5.55(s，1H)5.75(s，1H)7.21(s，2H)8.06(s，1H)实施例3052-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-5-(甲基亚硫酰基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和实施例3062-(环戊基氧基)-9-[5-脱氧-5-(甲基磺酰基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-[5-S-甲基-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-5-硫代-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(用类似于实施例288所述的方法制备)(300mg，在0.71mmol)在DCM中的溶液中加入间氯过苯甲酸(162mg，0.71mmol)。溶液在室温下搅拌过夜，反应混合物用氯仿稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤并浓缩。
将得到的亚砜和砜的混合物悬浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室温下搅拌24小时。反应混合物浓缩至干，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相梯度为14分钟10-60％。合并相关馏分，浓缩得到薄膜，产物溶解在水中，冻干得到白色固体。
实施例305MS(ESP)398(MH+)C16H23N5O5S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.68(s，6H)1.88(s，4H)2.51(s，3H)4.26(s，3H)4.73(s，1H)5.26(s，1H)5.49(s，2H)5.79(s，1H)7.22(s，2H)8.06(s，1H)实施例306MS(ESP)414(MH+)C16H23N5O6S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.62(s，5H)1.82(s，3H)2.76(s，3H)4.19(s，1H)3.90(s，1H)4.25(s，2H)4.75(s，1H)5.30(s，1H)5.50(s，1H)5.85(s，1H)7.18(s，2H)8.06(s，1H)实施例307(1S，2S)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]环戊醇和(1R，2R)-2-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]环戊醇的1∶1混合物在包含磁性搅拌棒的微波小瓶中将2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(TFA盐，70mg)与DMF(3ml)、环戊烯氧化物(390μl)和碳酸钾(过量)混合。反应容器密封，混合物在微波反应器中在搅拌下在120℃加热2小时。在冷却到室温后，过滤混合物，滤液用逆相HPLC纯化，用含水乙酸铵(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相关馏分，蒸发溶剂至干得到所需产物白色固体(17.5mg)。
MS(ESP)304(MH+)C15H21N5O2。
1H NMRδ1.53-1.60(m，2H)1.63-1.83(m，8H)1.85-1.92(m，2H)1.98-2.12(m，2H)4.30-4.39(m，1H)4.44(dt，1H)5.14(d，1H)5.24(m，1H)7.09(s，2H)7.92(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(TFA盐)将如实施例29制备的2-(环戊氧基)-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(3.6g)溶解在三氟乙酸∶DCM∶三乙基硅烷的1∶2∶0.5混合物中。混合物在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂至干，得到的油在高真空下干燥直至固化。将得到的固体用乙醚研制，得到所需产物的浅米色固体(3.8g)。该物质用于下一步骤，无需附加的纯化。为表征需要，将少量的产物溶解在DCM中，用Amberlite IR-743(强碱)处理得到游离碱，过滤溶液，蒸发溶剂得到灰白色固体。
MS(ESP)220(MH+)C10H13N5O41H NMRδ1.56(m，2H)1.769(m，4H)1.86(s，2H)5.24(m，1H)7.02(s，2H)7.86(s，1H)12.58(s，1H)实施例3089-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(1.1g，3.1mmol)在乙腈(10ml)和水(56μl)的混合物中的溶液中在4℃加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(2.3ml，15.6mmol)。溶液在室温下搅拌1.5小时，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的4％MeOH洗脱得到9-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(990mg)。将此中间体(300mg，0.66mmol)在4℃溶解在0.5N氨的MeOH溶液(5ml)中，在4℃持续搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩得到所需产物白色固体(265mg)。
MS(ESP)417(MH+)C15H19BrFN5O31H NMRδppm1.37-1.78(m，8H)4.44-4.59(m，3H)4.72(d，1H)4.82-4.92(m，1H)5.11-5.20(m，1H)5.64(d，1H)6.31(d，1H)7.15(s，2H)7.95(s，1H)实施例3099-[3-(苄氨基)-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室温下向9-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.36mmol)在DMF(3ml)中的溶液中依次加入苄基异氰酸酯(89μl，0.72mmol)和三乙胺(100μl，0.72mmol)。溶液搅拌2小时，随后用MeOH骤冷。反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到氨基甲酸酯衍生物。将此中间体溶解在THF(3ml)中，随后在-40℃加入氢化钠(109mg，2.73mmol)，溶液搅拌15分钟，随后用水骤冷。反应混合物用DCM(2×50ml)提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物溶解在1N氢氧化钠(5ml)中，溶液在100℃搅拌6小时。反应混合物用Amberlite IR-120+中和，过滤和真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物白色固体(23mg)。
MS(ESP)443(MH+)C22H27FN6O31H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.18-1.77(m，8H)3.82(s，2H)4.08(s，1H)4.15(d，1H)4.37(s，1H)4.49(dd，2H)4.67(s，1H)5.12-5.24(m，1H)5.50(s，2H)5.94(s，1H)7.18-7.32(m，6H)7.72(s，1H)实施例3102-(环戊基氧基)-9-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺将N-[2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(0.5g，1.5mmol)(如实施例127所述制备)、1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-木糖呋喃(商业获得)(1g，3.1mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1ml，3.9mmol)在10mL无水乙腈中的悬浮液温热到60℃。在搅拌30分钟后，滴加0.6mL(5.1mmol)氯化锡(IV)，再持续搅拌90分钟。钭反应混合物冷却到室温，倾入冷饱和碳酸氢钠和EtOAc(1∶1，v/v，250ml)的混合物中，水相用EtOAc(150ml)提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)和蒸发至干。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的65％EtOAc洗脱得到N-苯甲酰基-2-(环戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(356mg)。将此中间体溶解在7N氨的MeOH溶液(10ml)中，持续搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的8％MeOH洗脱，得到所需产物(156mg)。
MS(ESP)352(MH+)C15H21N5O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77-1.94(m，6H)2.05-2.19(m，2H)3.85(dt，1H)3.90-3.99(m，1H)4.17-4.26(m，1H)4.28-4.37(m，1H)4.48-4.56(m，1H)4.95(t，1H)5.48-5.57(m，1H)5.94(d，1H)5.97(d，1H)6.07(d，1H)7.47(s，2H)8.28(s，1H)实施例3119-(3-溴-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3129-(2-溴-2，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(2.88g，8.59mmol)在乙腈(150ml)和水(155ul)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(6.33ml，42.9mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，随后用水(10ml)和饱和碳酸氢钠(200ml)骤冷。反应混合物用EtOAc(300ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩得到3.46g 9-(2-O-乙酰基-3-溴-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(3-O-乙酰基-2-溴-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺的混合物。在4℃将混合物(2.0g，4.55mmol)溶解在7N氨在MeOH中的溶液(20ml)和MeOH(50ml)中，在4℃持续搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用25-50％的梯度。合并相关馏分得到1.2g 9-(3-溴-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和0.25g 9-(2-溴-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例311MS(ESP)400(MH+)C15H20BrN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(d，3H)1.54 1.98(m，8H)4.38-4.41(qt，1H)4.54(dd，1H)5.02(t，1H)5.32(dq，1H)5.70(d，1H)6.40(s，1H)7.23(s，2H)8.04(s，1H)。
实施例312MS(ESP)400(MH+)C15H20BrN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(d，3H)1.54-1.64(m，2H)1.65-1.76(m，4H)1.91(s，2H)3.75-3.85(dt，1H)4.46-4.55(t，1H)4.71(dd，1H)5.25-5.32(m，1H)6.01(s，1H)6.24(d，1H)7.19(s，1H)8.01(s，1H)。
实施例3139-(3-氰基-3，S-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室温下向9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中加入二乙基铵氰化物在甲苯中的2M溶液(1.58ml，1.58mmol)。得到的透明溶液在80℃加热30分钟，使其温热到室温，用乙醇(1ml)稀释，搅拌30分钟。溶液用DCM(100ml)稀释，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相。合并相关馏分得到16mg所需产物。
MS(ESP)345(MH+)C16H20N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(d，3H)1.51-1.86(m，8H)3.56(t，1H)4.43(t，1H)5.25(m，2H)5.59(d，1H)6.38(s，1H)7.17(s，2H)8.03(s，1H)。
用于该化合物的中间体制备如下9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(2-O-乙酰基-3-溴-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(3-O-乙酰基-2-溴-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(以先前实施例中所述制备)(1.45g，3.29mmol)在MeOH(12ml)中的混合物中加入碳酸钾(0.91g，6.59mmol)。悬浮液搅拌1小时，随后用MeOH(20ml)和DCM(30ml)稀释，通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物(0.91g)。
MS(ESP)318(MH+)C15H19N5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，3H)1.54-1.96(m，8H)4.11(d，1H)4.30(q，1H)4.48(d，1H)5.26-5.33(m，1H)6.09(s，1H)7.21(s，2H)8.07(s，1H)。
实施例3142-(环戊氧基)-9-(3，5-二脱氧-3-甲基-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺在-20℃向甲基镁碘化物(2.63ml，3M乙醚溶液)中加入碘化铜(I)(75.0mg，0.39mmol)，使悬浮液达到0℃，滴加溶解在THF(5ml)中的9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.79mmol)。溶液在0℃搅拌5小时，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM(100ml)稀释，依次用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用45-85％的梯度。合并相关馏分得到10mg所需产物。
MS(ESP)334(MH+)C16H23N5O31HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(d，3H)1.21(d，3H)1.59-1.90(m，8H)2.31(m，1H)4.33(t，1H)4.62(t，1H)5.28(m，1H)5.55(d，1H)7.17(s，2H)8.09(s，1H)实施例3159-(3-叠氮基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在微波反应器中将9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(175mg，0.55mmol)、叠氮化钠(179mg，2.76mmol)和氯化铵(147mg，2.76mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液在100℃加热3小时。反应混合物用DCM(40ml)和MeOH(4ml)稀释，随后用水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用20-60％的梯度。合并相关馏分得到108mg所需产物。
MS(ESP)361(MH+)C15H20N8O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，3H)1.59-1.92(m，8H)4.26(dd，1H)4.43(qt，1H)4.85(t，1H)5.30(m，1H)5.69(d，1H)6.21(s，1H)7.22(s，2H)8.03(s，1H)。
实施例3169-(3-氨基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(5-叠氮基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(87mg，0.242mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入10％钯/炭(50mg)，反应混合物在氢气(1atm)下搅拌5小时。反应混合物用乙醇稀释，通过硅藻土过滤，蒸发。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用5-95％的梯度。合并相关馏分得到52mg所需产物。
MS(ESP)335(MH+)C15H22N6O31HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(d，3H)1.51-1.84(m，8H)4.18(qt，1H)4.24(t，1H)5.23(m，1H)5.57(d，1H)7.09(s，2H)8.18(s，1H)。
实施例3179-[3-(乙酰氨基)-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向9-(3-氨基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(39.4mg，0.118mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液中加入乙酐(0.1ml)。溶液在室温下搅拌过夜，随后用MeOH骤冷，真空浓缩。残余物在室温下溶解在7N氨的MeOH(5ml)溶液中，持续搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的6％MeOH洗脱得到所需产物(37mg)。
MS(ESP)377(MH+)C17H24N6O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(d，3H)1.51-1.91(m，8H)1.9(s，3H)4.13(dd，1H)4.15(t，1H)4.41(t，1H)5.29(m，1H)5.53(d，1H)5.86(d，1H)7.35(s，2H)8.03(s，1H)9.21(d，1H)。
实施例3189-[(3E)-3-叠氮基-3， 5-二脱氧-5-氟-β-D-赤呋喃戊糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在微波反应器中将9-[3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.18mmol)、叠氮化钠(57mg，0.87mmol)和氯化铵(47mg，0.87mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液在110℃加热1小时。反应混合物用稀释，随后用水洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内用20-50％的梯度。合并相关馏分得到6.6mg所需产物。
MS(ESP)379(MH+)C15H19FN8O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47-1.86(m，8H)4.05-4.16(m，1H)4.39(t，1H)4.46(dt，1H)4.52-4.57(m，1H)4.61-4.70(m，1H)4.80(s，1H)5.00(s，1H)5.16-5.25(m，1H)5.70(d，1H)5.77(d，1H)6.29(m，1H)7.18(s，2H)7.98-8.06(m，1H)中间体制备如下9-[3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如实施例254制备)(0.9g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中在室温下依次加入咪唑(519mg，7.6mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(1.5ml，6.5mmol)。溶液搅拌48小时，用饱和含水碳酸氢钠(2ml)骤冷，真空浓缩。残余物溶解在DCM(200ml)中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用在中EtOAc的60％己烷洗脱得到所需产物(700mg)。
MS(ESP)573(MH+)C24H39FBrN5O3Si1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.71-0.86(m，21H)1.42-1.73(m，8H)4.43-4.74(m，4H)5.10-5.23(m，2H)5.63-5.72(d，1H)7.13(s，2H)7.94(s，1H)。
实施例3192-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3202-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-2-S-乙基-2-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺将25％wt甲醇钠(171μl，0.75mmol)和乙二醇(110μl，1.49mmol)在MeOH(2ml)中的溶液在室温下搅拌20分钟，向该溶液中加入9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-N，N-(2，2-二甲基丙酰基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.37mmol)，混合物搅拌回流1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的10％MeOH洗脱得到2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-2-S-乙基-2-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例319MS(ESP)380(MH+)C17H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(t，3H)1.34(d，3H)1.59-1.92(m，8H)2.66(qt，2H)3.42(t，1H)4.52(dt，1H)4.85(q，1H)5.29(m，1H)5.64(d，1H)5.95(d，1H)7.19(s，2H)8.09(s，1H)实施例320MS(ESP)380(MH+)C17H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，3H)1.26(d，3H)1.51(m，2H)1.63(m，4H)1.82(m，2H)2.30-2.39(m，2H)3.51-3.60(dd，1H)3.63-3.71(q，1H)4.07(t，1H)5.17-5.25(m，1H)5.60(d，1H)6.21(d，1H)7.06(s，2H)7.84(s，1H)。
实施例3212-(环戊基氧基)-9-[3，5-二脱氧-3-(乙基磺酰基)-β-D-呋喃木糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(58mg，0.153mmol)在无水吡啶(1ml)中的溶液中在室温下加入氯三甲基硅烷(38μl)。在搅拌1小时后，反应混合物冷却到4℃，滴加苯甲酰基氯(27μl，0.229mmol)。移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌4小时。通过加入水(5ml)停止反应，搅拌10分钟，用DCM(50ml)稀释，分离有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将残余物溶解在DCM(2ml)中，在4℃加入3-氯过氧苯甲酸(146mg，0.85mmol)，溶液搅拌1小时，用三乙胺(2滴)停止，随后真空浓缩。残余物溶解在DCM(50ml)中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至干。该中间体溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)中，在室温下持续搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的4％MeOH洗脱得到所需产物(25mg)。
MS(ESP)412(MH+)C17H25N5O5S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，3H)1.51(d，3H)1.62-1.85(m，8H)3.09(qt，2H)4.15(t，1H)4.57(dd，1H)5.30(m，1H)5.49(s，1H)5.62(d，1H)6.32(d，1H)7.16(s，2H)8.04(s，1H)。
实施例3222-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-苯基-3-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例322-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-2-S-苯基-2-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺将25％wt甲醇钠(228μl，0.997mmol)和硫代苯酚(205μl，1.99mmol)在MeOH(2ml)中的溶液在室温下搅拌20分钟，向该溶液中加入9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-N，N-(2，2-二甲基丙酰基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.37mmol)，混合物搅拌回流1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用5-95％的梯度。合并相关馏分得到2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-苯基-3-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg)和2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-2-S-苯基-2-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺实施例322MS(ESP)428(MH+)C21H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(d，3H)1.51-1.84(m，8H)3.90(t，1H)4.57(qt，1H)4.78(t，1H)5.21(m，1H)5.65(d，1H)6.08(d，1H)7.08-7.19(m，3H)7.26(t，2H)7.31-7.35(m，2H)8.04(s，1H)。
实施例323MS(ESP)428(MH+)C21H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(d，3H)1.52(m，2H)1.62(m，4H)1.79(m，2H)3.74(q，1H)4.07(t，1H)4.26(t，1H)5.14(m，1H)5.81(d，1H)6.36(d，1H)7.05(m，3H)7.14(m，4H)7.85(s，1H)。
实施例3242-(环戊氧基)-9-[3，5-二脱氧-3-(苯基磺酰基)-β-D-呋喃木糖基]-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-3-S-苯基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(82.5mg，0.193mmol)在无水吡啶(2ml)中的溶液中依次加入4-(二甲基氨基)吡啶(10mg)和苯甲酰基氯(189μl，1.15mmol)，溶液在室温下搅拌过夜，随后用水(10ml)骤冷，用DCM(100ml)稀释。分离有机相，用盐酸水溶液(0.5N)洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩至干。残余物用色谱法纯化，用在EtOAc中的50％己烷洗脱得到所需产物(121mg)，将其溶解在DCM中。在4℃加入3-氯过氧苯甲酸(146mg，0.85mmol)，溶液搅拌2小时，用三乙胺(2滴)骤冷，随后真空浓缩。残余物溶解在DCM(50ml)中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至干。将中间体溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)中，在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用20-60％的梯度。合并相关馏分得到13mg所需产物。
MS(ESP)460(MH+)C21H25N5O5S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.49(d，3H)1.63-1.84(m，8H)4.08(t，1H)4.43(t，1H)4.54(qt，1H)5.28(m，1H)5.49(d，1H)7.14(s，2H)7.62(d，2H)7.70-7.92(d，3H)7.97(s，1H)
实施例3252-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-3-O-异丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3262-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-2-O-异丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺在室温下向2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.8mmol)在无水DCM(3ml)和乙醚(3ml)中的溶液中依次加入氢化锂铝(61mg，1.6mmol)和三氯化铝(213mg，1.6mmol)在乙醚(2ml)中的溶液。在搅拌2小时后，将反应混合物冷却到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-3-O-异丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(130mg)和2-(环戊基氧基)-9-(5-脱氧-2-O-异丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺实施例325MS(ESP)378(MH+)C18H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17(dd，6H)1.30(d，3H)1.58-1.95(m，8H)3.74(dd，1H)3.95(d，1H)3.96(t，1H)4.75(d，1H)5.18(d，1H)5.26(m，1H)5.34 5.71(d，1H)7.19(s，2H)8.10(s，1H)。
实施例326MS(ESP)378(MH+)C18H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，3H)1.10(d，3H)1.32(d，3H)1.58(m，2H)1.70(m，2H)1.71(m，2H)1.84-1.96(m，2H)3.71(dt，1H)3.96(dd，1H)4.04(q，1H)4.67(t，1H)4.95(d，1H)5.22-5.31(m，1H)5.77(d，1H)7.19(s，2H)8.12(s，1H)实施例3279-(3-O-苄基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3289-(2-O-苄基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.597mmol)和苯甲醛二甲基缩醛(449μl，2.98mmol)在无水乙腈(2ml)中的溶液中加入氯氧化磷。在4℃搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时，溶液用EtOAc(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用50-95％的梯度。合并相关馏分得到116mg所需产物，将其溶解在无水DCM(3ml)和乙醚(3ml)中，依次加入氢化锂铝(38mg，0.99mmol)和三氯化铝(132mg，0.99mmol)在乙醚(2ml)中的溶液。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用35-50％的梯度。合并相关馏分得到9-(3-O-苄基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(30mg)和9-(2-O-苄基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例327MS(ESP)426(MH+)C22H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)1.49-1.79(m，8H)3.88(t，1H)4.07(dt，1H)4.53(d，1H)4.71(d，1H)4.85(t，1H)5.18(m，1H)5.72(d，1H)7.24-7.37(m，7H)8.07(s，1H)。
实施例328MS(ESP)426(MH+)C22H27N5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)1.48(m，2H)1.60(m，4H)1.77(m，2H)3.88-3.98(q，1H)4.10(t，1H)4.49(d，1H)4.55(t，1H)4.63(d，1H)5.09-5.18(m，1H)5.85(d，1H)7.13-7.24(m，7H)8.01(s，1H)。
实施例3299-(2.3-脱水-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(1.4g，3.98ramol)在乙腈(150ml)和水(72μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(2.93ml，19.9mmol)。溶液在室温下搅拌2小时，随后用水(10ml)和饱和碳酸氢钠(200ml)骤冷。反应混合物用EtOAc(300ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物溶解在MeOH(20ml)中，在室温下加入碳酸钾(0.91g，6.59mmol)。悬浮液搅拌1小时，用MeOH(20ml)和DCM(50ml)稀释，通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的8％MeOH洗脱得到所需产物(0.8g)。
MS(ESP)334(MH+)C15H19N5O41HNMR(300MHz DMSO-d6)δppm 1.72-2.20(m，8H)3.66-3.82(dq，1H)4.36(t，1H)4.41(d，1H)4.65(d，1H)5.21(t，1H)5.50(m，1H)6.32(s，1H)7.45(s，2H)8.32(s，1H)。
实施例3302-(环戊氧基)-9-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3312-(环戊氧基)-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺将-(2，3-脱水-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.75mmol)和氟化四丁基铵(1.5ml，1M THF)的溶液在微波中在130℃加热1小时，反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的6％MeOH洗脱得到70mg 2-(环戊氧基)-9-(3-脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和27mg 2-(环戊氧基)-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例330MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41HNMRδ1.51-1.85(m，8H)3.64(m，2H)4.15-4.25(dq，1H)4.71(dt，1H)4.95(d，1H)4.97(t，1H)5.24(m，1H)5.73(d，1H)6.18(d，1H)7.19(s，2H)7.82(s，1H)实施例331MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41HNMRδ1.51-1.83(m，8H)3.57(m，1H)3.74(qt，1H)4.36(m，1H)4.97(m，2H)5.21(m，2H)5.88(d，1H)6.21(dd，1H)7.19(s，2H)7.92(s，1H)。
实施例3322-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3339-(3，5-脱水-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺(如实施例310制备)(150mg，0.427mmol)在无水吡啶(4ml)中的溶液中加入甲苯磺酰基氯(156mg，0.8mmol)。溶液在4℃搅拌过夜，用DCM(60ml)稀释。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用DCM(60ml)提取。合并有机相，真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的6％MeOH洗脱得到所需产物(156mg)，将其溶解在氟化四丁基铵(891μl，IM THF)中，溶液在微波反应器中在100℃加热20分钟。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到20mg 2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和9mg 9-(3，5-脱水-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例332MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O51HNMRδ1.51-1.84(m，8H)4.09(t，1H)4.30(m，2H)4.52-4.80(m，2H)5.24(m，1H)5.74(d，1H)5.84-5.95(m，2H)7.20(s，2H)8.00(s，1H)实施例333MS(ESP)334(MH+)C15H19N5O41H NMRδ1.51-1.85(m，8H)3.91(dd，1H)4.64(dd，1H)4.92(d，1H)5.03-5.10(m，1H)5.14(d，1H)5.26(m，1H)5.87(d，1H)6.14(s，1H)7.19(s，2H)8.13(s，1H)。
实施例3342-(环戊氧基)-9-(3，5-二脱氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-嘌呤-6-胺将9-(2，3-脱水-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如实施例262制备)(300mg，0.95mmol)和氟化四丁基铵(2ml，1M THF)的溶液在微波反应器中在120℃加热1小时。反应混合物真空浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化，用在DCM中的3％MeOH洗脱，得到所需产物(151mg)。
MS(ESP)338(MH+)C15H20FN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27(d，3H)1.47-1.90(m，8H)4.26-4.36(qd，1H)4.71(s，1H)4.82-4.93(dd，1H)5.25(dq，1H)5.68(d，1H)6.15(d，1H)7.18(s，2H)7.79(s，1H)。
实施例3359-(3-氯-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3369-(2-氯-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(196mg，0.59mmol)在乙腈(15ml)和水(10μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(424μL，2.9mmol)。溶液搅拌过夜，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物在4℃溶解在3.5N氨MeOH溶液(10ml)中，在室温下持续搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到66mg 9-(3-氯-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和14mg 9-(2-氯-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例335MS(ESP)354(MH+)C15H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(d，3H)1.46-1.56(m，2H)1.57-1.67(m，4H)1.80-1.90(m，2H)4.39(dd，1H)4.48(dt，1H)4.79(q，1H)5.24(dq，1H)5.64(d，1H)6.30(d，1H)7.16(s，2H)7.93(s，1H)实施例336MS(ESP)354(MH+)C15H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(d，3H)1.47-1.58(m，2H)1.63(m，4H)1.84(m，2H)3.72-3.80(dt，1H)4.33(t，1H)4.60(t，1H)5.19-5.26(m，1H)5.95(s，1H)6.22(d，1H)7.15(s，2H)7.94(s，1H)实施例3379-(3-氯-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3389-(2-氯-2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.57mmol)在乙腈(15ml)和水(10μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(424μL，2.9mmol)。溶液搅拌过夜(15小时)，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物在4℃溶解在3.5N氨MeOH溶液(10ml)中，在室温下持续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用15-30％的梯度。合并相关馏分得到65mg 9-(3-氯-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和13.5mg 9-(2-氯-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例337MS(ESP)370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.91(m，8H)3.72(s，2H)4.42(t，1H)4.56(dt，1H)4.82(t，1H)5.12(s，1H)5.30(m，1H)5.74(d，1H)6.37(s，1H)7.24(s，2H)8.03(s，1H)实施例338MS(ESP)370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.83(m，8H)3.62-3.74(m，2H)4.41(t，1H)4.63(t，1H)5.13(s，1H)5.22(dt，2H)6.04(s，1H)6.26(d，1H)7.14(s，2H)8.05实施例3992-(环戊氧基)-9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲基-2，2-二氧化四氢呋喃并[3，4-d][1，3，2]二氧杂环己烷硫醇-4-基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(1.92g，5.73mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中在4℃缓慢加入磺酰基氯。反应混合物搅拌10分钟，用DCM(250ml)稀释，依次用冷水和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用在己烷中的70％EtOAc洗脱得到所需产物(0.81g)，将其溶解在四氯化碳/乙腈/水15ml∶15ml∶20ml的混合物中，在4℃依次加入氯化钌(III)(30mg)和偏高碘酸钠(898mg，4.2mmol)，在4℃持续搅拌6小时，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙醚(100ml)和水(50ml)稀释，分离有机相，干燥，过滤和真空浓缩。残余物用色谱法纯化，用在己烷中的65％EtOAc洗脱得到所需产物(0.41g)。
MS(ESP)398(MH+)C15H19N5O6S1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(d，3H)1.57-1.64(m，2H)1.66-1.78(m，4H)1.86-1.97(m，2H)4.55(dt，1H)5.29(dt，1H)5.70-5.77(dd，1H)6.39-6.44(d，1H)6.51(dd，1H)7.33(s，2H)8.14(s，1H)。
实施例3402-(环戊氧基)-9-(3，5-二脱氧-3-氟-2-O-硫基-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺2-(环戊氧基)-9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲基-2，2-二氧化四氢呋喃并[3，4-d][1，3，2]二氧杂环己烷硫醇-4-基]-9H-嘌呤-6-胺(138mg，0.35mmol)和氟化四丁基铵(1ml，1M THF)的溶液在微波反应器中在100℃加热30分钟。反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用20-75％的梯度。合并相关馏分得到所需产物(5.2mg)。
MS(ESP)418(MH+)C15H20FN5O4S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，3H)1.50-1.87(m，8H)4.19(dq，1H)4.23-4.32(m，1H)5.09-5.16(dd，1H)5.21(t，1H)5.28(m，1H)5.83(d，1H)7.39(s，2H)7.86(s，1H)。
实施例3419-(3-氯-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例153)(70mg，0.20mmol)在乙腈(3ml)和水(5μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(145μml，2.9mmol)。溶液在室温下搅拌过夜，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物溶解在3.5N氨MeOH溶液(6ml)中，在室温下持续搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到所需产物(66mg)。
MS(ESP)354(MH+)C16H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.64-0.75(m，5H)0.98(m，1H)1.30(d，3H)1.52(m，1H)4.08-4.14(m，2H)4.40(s，1H)4.49(t，1H)4.77(s，1H)5.65(d，1H)6.32(s，1H)7.21(s，2H)7.94(s，1H).
实施例3429-(3-氯-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环丁基甲氧基)-9-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.57mmol)在乙腈(5ml)、DMF(0.5ml)和水(5μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(145μml，2.9mmol)。溶液在室温下搅拌过夜，随后用水和饱和碳酸氢钠骤冷。反应混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。残余物溶解在3.5N氨MeOH溶液(5ml)中，在室温下持续搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到所需产物(50mg)。
MS(ESP)372(MH+)C15H19ClFN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74-1.98(m，6H)2.57-2.68(dt，1H)4.13(d，2H)4.56-4.68(m，3H)4.77(s，2H)5.74(d，1H)6.47(s，1H)7.25(s，2H)8.00(s，1H)。
实施例3432-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-3-O-(吡啶-3-基甲基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9H-嘌呤-6-胺(0.3g，0.55mmol)在DMF(4ml)中的溶液中依次加入氢化钠(131mg，3.3mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴化物(559mg，2.2mmol)。反应混合物在4℃搅拌6小时，随后在室温下搅拌过夜，用MeOH骤冷，浓缩至干。将残余物在DCM(100ml)和水(50ml)间分配，分离有机相，干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用在DCM中的6％MeOH洗脱得到烷基化的中间体(151mg)，将其在4℃下溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)，在室温下持续搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，残余物溶解在THF(4ml)中，在室温下依次加入乙酸(10μl)和氟化四丁基铵(50μl，1M THF)，持续搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到所需产物(6.5mg)。
MS(ESP)372(MH+)C21H26N6O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28(d，3H)1.51-1.84(m，8H)3.95(m，1H)4.11(t，1H)4.66-4.88(dd，2H)4.91(t，1H)5.21(dq，1H)5.73(d，1H)7.37(s，2H)7.65-7.73(dd，1H)8.11(s，1H)8.15(dd，1H)8.63(s，1H)8.73(s，1H)。
中间体制备如下2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.55g，3.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.1ml，15.8mmol)在DMF(15ml)中的溶液在40℃加热1小时，反应混合物真空浓缩得到所需产物(1.65g)。
MS(ESP)547(MH+)C27H46N5O4Si2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(8.13g，24.3mmol)在DMF中的溶液中在室温下依次加入咪唑(6.6g，97.1mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(20.7ml，97.1mmol)，反应混合物搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠(20ml)骤冷，真空浓缩。得到的残余物在DCM(400ml)和碳酸氢钠(200ml)间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在40分钟内采用75-95％的梯度。合并相关馏分得到6.98g 2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-2-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和2.15g 2-(环戊氧基)-9-[5-脱氧-3-O-(三异丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺。
MS(ESP)492(MH+)C24H41N5O4Si
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.84-0.96(m，21H)1.33-1.41(d，3H)1.49-1.59(m，2H)1.73-1.85(m，6H)2.64-2.70(d，1H)3.94(dt，1H)4.04(dt，1H)5.12(dd，1H)5.21-5.28(dq，1H)5.55(s，2H)5.63-5.68(d，1H)7.57(s，1H).
实施例3442-(环戊基氧基)-9-(3，5-二脱氧-3.，5-二氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺将9-(2，3-脱水-5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如实施例313中间体制备)(180mg，0.537mmol)和氟化四丁基铵(1.1ml，1M THF)的溶液在微波反应器中在120℃加热1小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的4％MeOH得到所需产物(16mg)。
MS(ESP)356(MH+)C15H19F2N5O31H NMRδ1.40-1.72(m，8H)4.43-4.96(m，5H)5.13(m，2H)5.67(d，1H)6.15(d，1H)7.08(s，2H)7.76(s，1H)。
实施例345(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-)氟甲基)-3-异丙基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]_唑-2(3H)-酮在室温下向9-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例308)(200mg，0.481mmol)在DMF(4ml)中的溶液中依次加入异丙基异氰酸酯(188μl，2.41mmol)和三乙胺(333μl，2.41mmol)。溶液搅拌5小时，随后用MeOH骤冷。反应混合物真空浓缩，残余物用色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱，得到氨基甲酸酯衍生物。将该中间体(207mg)溶解在THF(5ml)中，在-40℃加入氢化钠(66mg，1.65mmol)，溶解搅拌3小时，用水骤冷。反应混合物用DCM(2×50ml)提取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)和蒸发至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用0-95％的梯度。合并相关馏分得到39mg所需产物。
MS(ESP)421(MH+)C19H25FN6O41H NMRδ1.25(t，6H)1.59-1.89(m，8H)3.90(dt，1H)4.50-4.81(m，5H)5.26(m，1H)5.81(dd，1H)6.27(d，1H)7.32(s，2H)8.10(s，1H)
实施例3469-[2-(苄氨基)-2，5-二脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室温下向如实施例312制备的9-(2-溴-2，5-二脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.63mmol)在THF/乙腈/DMF3∶3∶1(7ml)混合物中的溶液依次加入苄基异氰酸酯(930μl，7.54mmol)和三乙胺(1.05ml，7.54mmol)。溶液搅拌24小时，随后用MeOH骤冷，反应混合物真空浓缩，残余物溶解在THF(3ml)中，在-20℃加入氢化钠(109mg，2.73mmol)。在4℃搅拌4小时后，反应混合物用MeOH(1ml)骤冷，真空浓缩。残余物溶解在6N氢氧化物(5ml)和乙醇(5ml)中，在95℃搅拌1小时。反应混合物用amberlite IR-120+中和，过滤和真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用5-95％的梯度。合并相关馏分得到25mg所需产物。
MS(ESP)425(MH+)C22H28N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(d，3H)1.56-1.81(m，8H)3.71(dt，2H)3.93(t，1H)4.04-4.06(m，2H)5.14(m，1H)5.55(d，1H)5.73(d，1H)7.10-7.18(m，7H)8.01(s，1H).
实施例3479-(2-氨基-2，5-二脱氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将9-[2-(苄氨基)-2，5-二脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(18.7mg，0.044mmol)、20％氢氧化钯/碳(20mg，50％湿)和甲酸铵(60mg)在MeOH/水9∶1(2ml)的混合物中的悬浮液在88℃加热1.5小时。在冷却到室温后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用5-95％的梯度。合并相关馏分得到13mg所需产物。
MS(ESP)435(MH+)C15H22N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)1.50-1.83(m，8H)3.75(m，1H)3.92(dt，1H)4.02(in，1H)5.19(m，1H)5.47(d，1H)7.08(s，2H)8.00(s，1H)
实施例3482-(丁硫基)-9-(3-甲基环戊基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(用J.Org.Chem.2001，66，5463-81中发现的类似方法制备)(0.11g，0.5mmol)、三苯基膦树脂(0.37g，承载约3mmol/g)和3-甲基环戊醇(0.07ml，0.65mmol)悬浮在甲苯/DCM(15∶3ml)，在室温下搅拌。加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.48ml，2.5mmol)，反应在室温下搅拌过夜。过滤出树脂，得到的黄色溶液真空浓缩，残余物用快速色谱法纯化，用在DCM中的2％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到黄色泡沫(12mg)。
MS(ESP)306.24(MH+)C15H23N5S1H NMRδ0.89(t，3H)1.02(mm，3H)1.23(mm，1H)1.41(mm，2H)1.66(mm，3H)2.10(mm，4H)2.37(m，1H)3.04(m，2H)4.82(mm，1H)7.22(bs，2H)8.02(s，1H)实施例3492-(丁硫基)-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺将2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(0.11g，0.5mmol)和氢化钠(0.048g，60％矿物油分散液，1.2mmol)悬浮在DMF(1mL)中，在室温下搅拌过夜。加入环戊基氯(0.06ml，0.57mmol)，反应加热到100℃5小时。当LC/MS显示反应完成时，将其冷却，用水(2ml)稀释，用DCM(3×5ml)提取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残余物用快速色谱法纯化，用在DCM中的2％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到黄色固体(13mg)。
MS(ESP)306.24(MH+)C14H21N5S1H NMRδ0.90(t，3H)1.42(m.2H)1.65(m，4H)1.85(m，2H)2.04(mm，4H)3.05(t，2 H)4.75(m，1H)7.21(bs，2H)8.03(s，1H)实施例3502-(苄硫基)-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺将2-(苄硫基)-9H-嘌呤-6-胺(用在J.Org.Chem.2001，66，5463-81中发现的类似方法制备)(0.129g，0.5mmol)和氢化钠(0.048g 60％矿物油分散液，1.2mmol)悬浮在DMF(1ml)中，在室温下搅拌过夜。加入环戊基氯(0.06ml，0.57mmol)，反应加热到100℃8小时，在室温下搅拌过夜。当LC/MS显示反应完成时，将其冷却，用水(2ml)稀释，用DCM(3×5ml)提取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的残余物用快速色谱法纯化，用在DCM中的2％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到黄色泡沫固体(52mg，32％)。
MS(ESP)326.19(MH+)C17H19N5S1HNMRδ1.91(mm，8H)4.35(s，2H)4.82(m，1H)7.24(m，5H)7.44(d，2H)8.07(s，1H)。
实施例351(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]环戊烷-1，2，3-三醇将(1S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]环戊-2-烯-1-醇(0.1g，0.33mmol)溶解在10∶1四氢呋喃/水(5，0.5ml)中，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(50％水溶液)(50μL，0.2mmol)和四氧化锇。反应在室温下搅拌24小时，真空除去挥发物。残余物用快速色谱法纯化，用在氯仿中的10-15％MeOH作洗脱液，合并相关馏分得到65mg所需产物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.33-1.47(m，2H)1.54-1.68(m，2H)1.75-1.90(m，1H)2.51-2.62(m，1H)2.98-3.13(m，2H)3.74(m，1H)3.87(m，1H)4.47-4.63(m，2H)4.82(d，1H)4.96(d，1H)5.12(d，1H)7.23(s，2H)8.00(s，1H)用于该化合物的中间体制备如下(1S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]环戊-2-烯-1-醇将2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(0.22 g，1mmol)加入氢化钠(60％矿物油)(40mg，1mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液中，反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后在50℃下搅拌10分钟。得到的棕色溶液经套管加入四(三苯基膦)合钯(115mg，0.1mmol)和(1S，4R)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(Aldrich)(156mg，1.1mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液中。反应混合物在50℃搅拌3小时，随后冷却到室温。通过加入10mL水骤冷反应，水溶液用DCM(3x)提取，合并的有机层用硫酸镁干燥。残余物用快速色谱法纯化，使用100％EtOAc，然后是在EtOAc中的10％MeOH作洗脱液。合并相关馏分得到180mg所需产物。
MS(ESP)306(MH+)C14H19N5OS1HNMRδ0.90(t，3H)1.34-1.47(m，2H)1.58-1.73(m，3H)2.87(m，1H)3.00-3.15(m，2H)4.70(m，1H)5.25-5.38(m，2H)5.98(d，1H)6.15(m，1H)7.27(s，2H)7.92(s，1H)。
实施例3529-[(4ζ)-3-O-(3-氯苄基)-5-脱氧-D-赤呋喃戊糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.45mmol)和氯化锌(0.3g，2.19mmol)的混合物中加入3-氯苯甲醛(0.63g，4.5mmol)，在80℃在微波反应器中搅拌20分钟后，溶液用在DCM(1ml)中的5％MeOH稀释，用柱色谱法(DCM/MeOH，19∶1)纯化。合并相关馏分，得到93mg所需产物，将其溶解在无水DCM(1ml)和乙醚(1ml)中。在室温下依次加入氢化锂铝(82mg，2.16mmol)和三氯化铝(260mg，1.94mmol)在乙醚(1ml)中的溶液。在搅拌4小时后，反应混合物冷却到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩至干。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用35-60％的梯度。合并相关馏分得到9.5mg所需产物。
MS(ESP)460(MH+)C22H26ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，3H)1.55-1.84(m，8H)3.97(t，1H)4.15(dt，1H)4.65(d，1H)4.76(d，1H)4.95(m，1H)5.21(m，1H)5.60(d，1H)5.78(d，1H)7.19(s，2H)7.38-7.50(m，4H)8.07(s，1H)。
用类似于实施例352所述方法地，通过用合适商业获得的醛与2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺反应，随后还原，得到表XV中所述的如下化合物。
表XV


实施例3626-氨基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基二甲基氨基甲酸酯将2-羟基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(260mg，1.2mmol)溶解在6mL吡啶中，随后是450μL三乙胺和N，N-二甲基氨基甲酰基氯(4eq，4.8mmol)。反应在室温下搅拌过夜，LC/MS显示原料消耗，随后将反应真空浓缩，溶解在MeOH中以骤冷任何残余的氨基甲酰基氯，真空浓缩得到棕色油。一部分油用Gilson制备HPLC纯化，用pH8含水乙酸铵/乙腈洗脱，在15分钟内5-75％梯度，在15分钟内采用25-50％的梯度。合并相关馏分得到所需产物，分离1.1mg物质。
MS(APCI-pos)293.4(MH+)C17H16N6O3精确质量292.131NMR(400MHz，MeOD)δ2.1-2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，4.0m，1H)，4.3(m，1H)，3.0(s，3H)，3.15(s，3H)，6.25 d(2H)，8.2(s，1H).
用于该化合物的中间体制备如下2-羟基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺将2-苄氧基-9-(四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(实施例25)(1.2g，3.9mmol)溶解在6mL乙醇中，加入约10mg 5％钯/碳。反应在真空下吹扫，充入1atm氢气。过程重复3次，反应主。反应未完全，用新鲜催化剂重新进行上述过程。6小时后，反应完成，用氢气吹扫。通过玻璃纤维过滤器过滤出催化剂分离产物，真空浓缩得到浅黄色油，420mg(50％)。
MS(APCI-pos)MH+＝222C9H11N5O2实施例3639-[3-O-(苯胺基羰基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和实施例3649-[2-O-(苯胺基羰基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室温下将在6mL THF中的200mg(0.59mmol)2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺、苯基异氰酸酯(60mg，1.0eq)和0.5mL(3.5mmol)三乙胺搅拌过夜。将混合物浓缩，用HPLC(15-95％乙腈水溶液)纯化得到9-[3-O-(苯胺基羰基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(27mg)和9-[2-O-(苯胺基羰基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
实施例363MS(ESP)455(MH+)C22H26N6O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(d，3H)1.59-1.89(m，9H)4.20(m，1H)5.06(m，1H)5.13(m，1H)5.37(m，1H)5.80(m，1H)5.89(m，1H)7.0(m，1H)7.29(m，2H)7.50(m，2H)8.17(s，2H)9.86(s，1H)实施例364MS(ESP)455(MH+)C22H26N6O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，3H)1.57-1.89(m，9H)3.99(m，1H)4.38(m，1H)5.27(m，1H)5.70(m，1H)5.76(m，1H)5.99(m，1H)6.97(m，1H)7.23(m，2H)7.44(m，2H)8.16(s，2H)9.85(s，1H)。
用类似于实施例363的方法通过使2-(环戊氧基)-9-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺与合适商业获得的异氰酸酯反应制备表格XVI中的化合物
表XVI

实施例3679-[3-(苄氨基)-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将如实施例316制备的9-(3-氨基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(70mg，0.21mmol)和苯甲醛(23μl，0.23mmol)在MeOH(1ml)中的溶液在室温下搅拌3小时，依次加入乙酸(12μl，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.31mmol)。反应混合物搅拌过夜，真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用5-95％的梯度。
合并相关馏分得到28mg所需产物。
MS(ESP)425(MH+)C22H28N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)1.43-1.54(m，2H)1.54-1.65(m，4H)1.75-1.86(m，2H)2.97-3.06(t，1H)3.73(d，1H)3.82(d，1H)4.24-4.33(dt，1H)4.55(q，1H)5.16-5.25(m，1H)5.59(d，1H)5.63(d，1H)7.17-7.31(m，7H)8.12(s，1H)。
实施例3689-{3-[(环己基甲基)氨基]-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将如实施例316制备的9-(3-氨基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(71mg，0.21mmol)和环己烷甲醛(28μ，0.23mmol)在MeOH(1ml)中的溶液在室温下搅拌3小时，依次加入乙酸(12μl，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.31mmol)。反应混合物搅拌过夜，真空浓缩。残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用40-95％的梯度。
合并相关馏分得到15mg所需产物。
MS(ESP)431(MH+)C22H34N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81-1.85(m，22H)2.29(m，2H)2.92(dt，1H)4.27(q，1H)4.42(t，1H)5.23(m，1H)5.59(m，2H)7.10(s，2H)8.10(s，1H)。
实施例3692-(环戊氧基)-9-[3，5-二脱氧-3-(1H-1，2，3--三唑-1-基)-β-D-呋喃木糖基]-9-H-嘌呤-6-胺将如实施例315制备的9-(3-叠氮基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(60mg，0.17mmol)和降冰片二烯(200μL)在DMF(200μL)中的溶液在微波反应器中在130℃加热15分钟。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用5-95％的梯度。
合并相关馏分得到34mg所需产物。
MS(ESP)387(MH+)C17H22N8O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.71(d，3H)1.49-1.61(m，3H)1.65-1.85(m，5H)4.57(dt，1H)5.22-5.27(m，1H)5.27-5.34(m，1H)5.48(q，1H)5.77(d，1H)6.22(d，1H)7.21(s，2H)7.79(s，1H)8.25(s，1H)8.46(s，1H)。
实施例3702-(环戊氧基)-9-{3，5-二脱氧-3-[4-(甲氧基羰基)-1-H-1，2，3-三唑-1-基]-β-D-呋喃木糖基}-9H-嘌呤-6-胺将如实施例315制备的9-(3-叠氮基-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(125mg，0.35mmol)和丙烯甲酯(300μL)的混合物在微波反应器中在80℃加热10分钟。将反应混合物真空浓缩，残余物用Gilson逆相HPLC纯化，用10mM乙酸铵和乙腈作移动相，在15分钟内采用20-30％的梯度。合并相关馏分得到50mg所需产物。
MS(ESP)445(MH+)C19H24N8O51HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84(d，3H)1.54-1.64(m，2H)1.65-1.76(m，4H)1.86(m，2H)3.88(s，3H)4.65-4.71(dt，1H)5.35(m，1H)5.41-5.45(dd，1H)5.66(t，1H)5.88(d，1H)6.35(s，1H)7.29(s，2H)8.34(s，1H)9.12(s，1H)。
实施例3719-[3-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，5-二脱氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺将2-(环戊氧基)-9-{3，5-二脱氧-3-[4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-β-D-呋喃木糖基}-9H-嘌呤-6-胺(22mg，0.05mmol)和2mL含水氢氧化钠(1N)的混合物搅拌过夜。反应混合物用mberlite IR-120+中和，过滤和浓缩至干得到所需产物。
MS(ESP)431(MH+)C18H22N8O51HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.76(d，3H)1.51-1.84(m，8H)4.58(m，1H)5.30(m，2H)5.53(t，1H)5.79(d，1H)6.26(s，1H)7.20(s，2H)8.27(s，1H)8.83(s，1H)。
实施例3729-{3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-2-O-[(异丙基氨基)羰基]-β-D-呋喃木糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向如实施例308制备的9-(3-溴-3，5-二脱氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.48mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中在室温下依次加入异丙基异氰酸酯(236μl，2.4mmol)和三乙胺(133μl，0.92mmol)。溶液搅拌5小时，随后用MeOH骤冷。反应混合物真空浓缩，残余物用快速色谱法纯化，用在DCM中的5％MeOH洗脱得到所需产物白色固体(220mg)。
MS(ESP)502(MH+)C19H26BrFN6O41HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.94-1.09(m，6H)1.56(s，2H)1.69(s，4H)1.83-1.97(m，2H)3.63(dq，1H)4.58-4.74(m.1H)4.83-4.94(m，2H)5.22-5.35(m，1H)5.49(d，1H)5.71-5.84(m，1H)5.98(d，1H)7.28(s，2H)7.54(d，1H)8.07(s，1H)显然用于制备上述实施例的某些中间体本身是本发明范围内的化合物。
如下表XVII中的化合物是式I范围内的化合物，这些化合物可用如上所述的方法制备或用类似在如下文献中描述的方法制备，Chem.Pharm.Bull.(1975)，23(4)，759-74，WO03/035662A1，J.MedChem.(1991)，34(4)，1334-9和1340-4，J.Med.Chem.(1973)，16(12)，1381-8，Eur.J.Pharm.(1972)，19(2)，246-50。
表XVII


权利要求
1.式II化合物。 和其可药用的盐，其中A、B和D用于说明具体的环；X选自O和-CH2-；Y选自O、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-SO-和-SO2-或Y和R连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代；R选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、-S(O)pR4、-C(O)R5和杂环基，其中R可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代；p分别是0、1或2；R1、R2和R3分别独立地选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C3-12碳环基、卤素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，和其中如果杂环基和/或所述环包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代；R4、R4’和R4”分别独立地选自H、羟基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R13取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R14的基团取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分别独立地选自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R16的基团取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R17取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R18的基团取代；R9和R9’分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R9和R9’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R19取代；R10和R11分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R10和R11分别可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R20取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R21的基团取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分别独立地选自卤素、硝基、-NR7”R8”、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R22取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R23的基团取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R27取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R6的基团取代；R24、R24’和R24”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、S(O)xR4”和杂环基，其中x分别是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R25取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R26的基团取代；R22和R27分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R22和R27可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R29取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R30的基团取代；R6和R23分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R6和R23可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R31取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R32的基团取代；R29和R31分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；R30和R32分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；其前提是当环D是未取代的四氢呋喃环时，即当X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O时，则R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氢化茚-4-基；其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是S时，则R不能是未取代的2-萘基；和其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环时，Y和R不能一起形成未取代的3-吡啶基；和其前提还是化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、3-(6-氨基-2-丙硫基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-1，2-环戊二醇，或9-环戊基-2-(环戊硫基)-9H-嘌呤-6-胺；其前提还是当X是O，R1和R2均是羟基和环D具有式IIIa或IIIb中所示的立体化学时； 则R3不是HO-CH2-或CH3CH2NHC(O)-。
2.权利要求1的式IIa化合物 其中R、R1、R2、R3、X和Y是如权利要求1所定义的，和其可药用的盐。
3.权利要求1的式IIb化合物 式IIb其中R、R1、R2、R3、X和Y是如权利要求1所定义的，其前提是R1和R2不同时是H，和其可药用的盐。
4.权利要求1的式IIc化合物 式IIc其中R、R1、R2、R3、X和Y是如权利要求1所定义的，其前提是R2不是H，和其可药用的盐。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3均是H，和其可药用的盐。
6.权利要求1-4的任何之一的化合物，其前提还是其中当X是O，R1和R2同时为羟基时，则R3不是HO-CH2-。
7.权利要求1-4的任何之一的化合物和其可药用的盐，其中当R1和R2同时为羟基时，则R3是甲基或氟甲基。
8.权利要求1-4的任何之一的化合物和其可药用的盐，其中当Y是O时，R选自C3-12环烷基和C3-12环烷基C1-6烷基时，其中所述C3-12环烷基和C3-12环烷基C1-6烷基可任选在一个或多个碳上被R’取代。
9.权利要求1-4的任何之一的化合物和其可药用的盐，其中当Y是O时，R选自C3-10环烷基时，其中所述C3-10环烷基可任选在一个或多个碳上被R’取代。
10.权利要求1-4的任何之一的化合物，其中X和Y是O；R选自C3-10环烷基和C3-10环烯基，其中所述R任选地在一个或多个碳上被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羟基；R2选自羟基、卤代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素、羟基、杂芳基和芳基取代，其中所述杂芳基和芳基任选在一个或多个碳上被一个或多个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地在一个或多个碳上被一个或多个卤素或羟基取代；和其可药用的盐。
11.制备如权利要求1-11的任何一项定义的式II化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括a)使式(1)的嘌呤碱 或其合适保护的衍生物与式(2)的亲电子试剂反应 其中X、Y、R、R1、R2和R3是如权利要求12中所定义，L是合适的离去基团，例如乙酸酯、甲氧基、苯甲酰基或氯，得到式II化合物，和b)任选将所述式II化合物转化为式II的另一化合物和除去任何保护基团；和c)任选形成其可药用的盐。
12.在需要治疗的温血动物，例如人产生抗菌效果的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的式I的化合物或其可药用的盐 式I其中A、B和D用于说明具体的环；X选自O和-CH2-；Y选自O、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-和-SO2-或Y和R连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代；R选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和杂环基，其中R可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代；p分别是0、1或2；R1、R2和R3独立地选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C3-12碳环基、卤素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代；R4、R4’和R4”分别独立地选自H、羟基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R13取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R14的基团取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分别独立地选自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R16的基团取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R17取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R18的基团取代；R9和R9’分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R9和R9’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R19取代；R10和R11分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R10和R11分别可任选地在一个或多个碳上被一个或多个R20取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R21的基团取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分别独立地选自卤素、硝基、-NR7”R8”、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R22取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R23的基团取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R27取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R6的基团取代；R24、R24’和R24”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、芳基、S(O)xR4”和杂环基，其中x分别是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R25取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R26的基团取代；R22和R27分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R22和R27可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R29取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R30的基团取代；R6和R23分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2，并且其中R6和R23可分别任选地在一个或多个碳上被一个或多个R31取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R32的基团取代；R29和R31分别独立地选自卤素、硝基、-NR7’R8’、叠氮基、氰基、异氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；R30和R32分别独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、杂环基、羟基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分别是0、1或2；其前提是当环D是未取代的四氢呋喃环时，即当X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O时，则R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氢化茚-4-基；其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是S时，则R不能是未取代的2-萘基；和其前提还是当环D是未取代四氢呋喃环和Y是键时，由R不能是未取代的3-吡啶基；和其前提还是式I化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺或9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(环戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
13.在需要治疗的温血动物，例如人中产生抗菌效果的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。
14.在需要治疗的温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求12的式I化合物或其可药用的盐。
15.在需要治疗的温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。
16.在需要治疗的温血动物，例如人中治疗细菌感染的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求12的式I化合物或其可药用的盐。
17.在需要治疗的温血动物，例如人中治疗细菌感染的方法，该方法包括向所述动物给药有效量的权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。
18.作用药物的权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐。
19.权利要求12的式I化合物或其可药用的盐在生产用于在温血动物中产生抗菌效果的药物中的用途。
20.权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐在生产用于在温血动物中产生抗菌效果的药物中的用途。
21.权利要求12的式I化合物或其可药用的盐在生产用于在温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的药物中的用途。
22.权利要求12的式I化合物或其可药用的盐在生产用于在温血动物，例如人中治疗细菌感染的药物中的用途。
23.用于在温血动物，例如人中产生抗菌效果的权利要求12的式I化合物或其可药用的盐。
24.用于在温血动物，例如人中抑制细菌DNA连接酶的权利要求12的式I化合物或其可药用的盐。
25.用于在温血动物，例如人中治疗细菌感染的权利要求12的式I化合物或其可药用的盐。
26.药物组合物，其含有权利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可药用的盐和可药用的稀释剂或载体。
27.用于在温血动物，例如人中产生抗菌效果的药物组合物，其含有式I化合物或其可药用的盐和可药用的赋形剂或载体。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和它们在治疗细菌感染中的用途。
文档编号C07D473/00GK101072787SQ200580042160
公开日2007年11月14日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者M·卡弗罗－托马斯, M·戈拉瓦拉姆, H·胡恩哈, H·尼, S·斯托克斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司