具有部分多巴胺－d的制作方法

专利名称：具有部分多巴胺－d的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新颖的芳氧基乙基胺衍生物，其具有双重作用模式血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺-D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。有益效果公开在本文中或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见。本发明也涉及本发明化合物用于制造治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本发明涉及治疗如本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在发明的实施方式中，本文所公开的特定化合物用于制造可用于治疗障碍的药物，所述障碍涉及多巴胺-D2受体和血清素再摄取位点，或者可以经由这些靶的操控得以治疗。
具有作为多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂双重作用的化合物可从WO00/023441、WO00/069424和WO01/014330获知。这种活性组合可用于治疗精神分裂症和其他精神病障碍它能够更完全地治疗所有疾病症状(例如正性症状和负性症状)。
本发明的目标是提供具有双重作用、可作为部分多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂的额外化合物。
本发明涉及一组新颖的式(1)化合物Z-T-Ar(1)
其中Z是通式(2)的片段 其中X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子(其可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代)或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，Ar选自下列基团 该Ar基团可选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，其中，在含有五元环的Ar基团中，该五元环内的双键可以是饱和的，及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
式(2)中，N-原子上的点是基团“T-Ar”的连接点。在基团“Ar”中，点代表基团“T”的连接点。
在取代基的说明中，缩写“(C1-C3)烷基”表示“甲基、乙基、正丙基或异丙基”。
上述化合物的前体药物属于本发明的范围。前体药物是这样的治疗剂，它们本身是无活性的，但是可以被转化为一种或多种活性代谢产物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些对母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(MeDIcinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics”Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，即在借助任意已知途径对人给药时被代谢为具有式(1)的化合物的化合物，也属于本发明。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基团，所述基团容易在给药后除去，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基-亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物属于本发明的范围。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代谢产物。发生N-氧化作用的可能范围从痕量到几乎定量转化不等。N-氧化物可能比它们对应的叔胺有更多活性或更少活性。尽管N-氧化物容易借助化学手段还原为它们对应的叔胺，不过在人体中这种转化在不同程度上发生。有些N-氧化物经历几乎定量的向对应叔胺的还原性转化，在其他情况下该转化作用仅仅是痕量反应或者甚至完全不发生(M.H.BiekelThe pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
已经发现，根据本发明的化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位都显示高亲和性。这些化合物对多巴胺-D2受体显示具有不同程度激动作用的活性。所有化合物都显示可作为血清素再摄取抑制剂的活性，因为它们强化了5-HTP诱发的小鼠行为(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。
与全多巴胺-D2受体激动剂或拮抗剂的使用相反，部分多巴胺-D2受体激动剂的使用可提供动态的药物治疗，可以在片刻基础上自我调节以适应患者的内在状态。因而，可以提供所需的多巴胺系统的灵活调控，并避免很多由用全多巴胺-D2受体激动剂或全多巴胺-D2受体拮抗剂治疗所导致的不利影响，前者象溴隐亭(幻觉、恶心、呕吐、运动障碍、直立性低血压、嗜睡)，后者象氟哌啶醇(情绪迟钝、烦躁不安、迟发性运动障碍)。由于很多这些不利影响，全激动剂和拮抗剂已经发现在抑郁症和焦虑症的疗法中仅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受体激动剂不仅显示灵活的调控作用和可取的副作用行为，而且它们在相关动物模型中具有突出的抗焦虑行为(Drugs of theFuture 2001，26(2)128-132)。
根据本发明的部分多巴胺-D2受体激动剂是这样的化合物--在浓度响应范围内测试时--它们在功能性cAMP细胞类测定法(如下所述)中实现活化作用。部分多巴胺-D2受体激动剂在多巴胺的内在突触张性较低的情况下或者在全多巴胺-D2受体拮抗剂存在时可充当激动剂，在多巴胺的内在突触张性较高的情况下或者在全多巴胺-D2受体激动剂存在时可充当拮抗剂。象全激动剂一样，部分多巴胺-D2受体激动剂一般在敏化系统中是有活性的。它们诱发在黑质密部具有单侧6-羟基-多巴胺(6-OHDA)损伤的大鼠对侧转动。在经MPTP-处理过的狨中，它们产生有力的和长久的运动症状逆转(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。不过与全激动剂相反，部分多巴胺-D2激动剂基本上在非敏化系统中是少有活性的它们几乎不逆转大鼠中由利血平诱发的运动过少。
就牵涉多巴胺能系统活动过度的CNS障碍的治疗而言，推荐这样一种药物制备物，其联合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取抑制活性。在牵涉多巴胺机能不全的障碍的情况下，联合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取活性的本发明药物制备物具有可观的优点。
以多巴胺神经传递的动态波动为特征的障碍，象两极性抑郁和成瘾，将特别受益于药物制备物中部分多巴胺-D2受体激动剂对多巴胺系统的灵活调节。联合这种“多巴胺能神经传递稳定化”活性与血清素再摄取抑制活性将可增强抗抑郁和抗焦虑的功效。这些化合物能够用于治疗由多巴胺能与血清素能系统紊乱所导致的中枢神经系统疾患或疾病，例如攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、特别是精神分裂症和其他精神病障碍。
利用本领域熟知的标准工艺可以获得药学上可接受的盐，例如将本发明化合物与适合的酸、例如无机酸(例如盐酸)或者有机酸相混合。
药物制备物本发明化合物可以借助常用工艺，使用辅助物质，例如液体或固体载体材料，制成适合于给药的形式。本发明的药物组合物可以被肠内、口服、肠胃外(肌内或静脉内)、直肠或局部(外用)给药。它们可以以溶液、粉剂、片剂、胶囊剂(包括微囊剂)、软膏剂(霜剂或凝胶剂)或栓剂的形式给药。适合于这类制剂的赋形剂是药学上惯用的液体或固体填充剂与填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇与其他糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本发明化合物一般是作为药物组合物给药的，它们是重要的和新颖的发明实施方式，因为存在这些化合物，更确切为本文所公开的特定化合物。可以使用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬液和本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的其他类型。在本发明的实施方式中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器。与这类容器一起可以提供各种书面材料，例如使用指导或者由监管药物产品制造、使用或销售的政府机构开具的公告，该公告反映了所述机构批准了该药物的生产、使用或销售，以用于人类或兽医给药。
药理学方法对多巴胺-D2受体的体外亲和性化合物对多巴胺-D2受体的亲和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmnacol.，46，377-381，1977中所述的受体结合测定法测定的。
对血清素再摄取部位的体外亲和性化合物对血清素再摄取部位的亲和性是利用E.Habert et al.，Characterisation of[3H]-paroxetine binding to rat corticalmembrabes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中所述的受体结合测定法测定的。
对福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的抑制作用本发明化合物对多巴胺-D2受体的体外功能活性、包括内在活性(ε)是借助它们抑制福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的能力加以测量的。
人多巴胺D2，L受体是在成纤维细胞系CHO-K1细胞中克隆的，是从Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA获得的。在37C下，在93％空气/7％CO2中，使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中，培养基中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐、5000单位/ml青霉素、5000μg/ml链霉素和200μg/ml。就与供试化合物温育而言，使用生长在24孔平板中的汇合培养物。针对每种条件或物质，通常一式四份进行测试。向细胞加载含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培养基/孔。2小时后，将培养物用含有1mM磷酸二酯酶抑制剂异丁甲基黄嘌呤(IBMX)的0.5ml PBS洗涤，与含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分钟，其中含有或没有供试化合物。抽吸后，用1ml三氯乙酸5％(w/v)终止反应。在细胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文献所述测试的Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highly selectiveadenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptide regulationof intracellular cyclic AMP production in cortical neurons inprimary culture，J Neurochem 45869-874。使0.8ml提取物穿过Dowex(50WX-4 200-400目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。将洗脱液与7ml Insta-gel混合，利用液体闪烁计数器计数放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的转化以cAMP级分中的放射性与cAMP及ATP级分中的混合放射性相比的百分比表示，并且减去了基础活性以校正自发活性。
制得供试化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液，在PBS/IBMX中稀释至最终浓度。通常，化合物的使用浓度为从10-10M至10-5M的范围。从一式四份的数据结果取平均，估计药物-诱导的、受体-介导的对特异性第二信使蓄积的影响，以对照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄积，减去基础活性)的百分比表示。利用非线性曲线拟合程序INPLOT或集成Excel-add-in XL-Fit，将平均值对药物浓度(摩尔)作图，构造S形曲线(四参数对数曲线)。取福斯高林-诱导的最大受刺激转化作为最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的药物浓度下)下转化作为最小值，这些值在拟合过程期间是固定的。因而，导致对福斯高林-诱导的cAMP蓄积的最大抑制的50％的化合物浓度(EC50)在若干实验之间取平均，表示为平均pEC50±SEM。拮抗剂效力是这样评估的，即将细胞与固定浓度的激动剂和指定浓度的拮抗剂共同培育。曲线拟合操作等同于估计EC50值时所用的那些。因而得到IC50值，也就是能够达到由该化合物所能达到的最大拮抗作用的50％时的浓度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根据在同一实验中所得到的激动剂浓度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50，激动剂)。对应的pA2值是-log(Kb)。通过浓度-响应曲线拟合可以估计pEC50值和最大可达到的效应(内在活性或功效(ε))。全受体激动剂的ε＝1，全受体拮抗剂的ε＝0，部分受体激动剂具有中间的内在活性。
剂量本发明化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位的亲和性是如上所述测定的。从针对所给定的式(1)化合物所测量的结合亲和性，人们能够估计理论最低有效剂量。在等于所测量的Ki-值两倍的化合物浓度下，100％的受体可能将被该化合物所占据。将该浓度转化为mg化合物每kg患者，得到理论最低有效剂量，其中假定具有理想的生物利用度。药动学、药效学和其他考虑因素可能改变实际给药剂量，表现为更高或更低的数值。方便给药的剂量是0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗本文所用的术语“治疗”表示对哺乳动物、优选人类病症或疾病的任意处置，包括(1)预防受治疗者中该疾病或病症的发生，该受治疗者可能有患该病的倾向，但是尚未被诊断为患有该病，(2)抑制该疾病或病症，也就是阻止其进展，(3)缓解该疾病或病症，也就是导致病症的消退，或者(4)缓解由该疾病所致病症，也就是终止该疾病的症状。
现在将在下列实施例中更加详细地描述式(I)化合物的制备。
实施例胺I-H至V-H的N-H部分的H-原子可以以两种不同的化学方式(A和B)被Q所代替，最终得到本发明化合物，列在表1中(见下)。
方法A经由流程A1所描绘的合成法制备化合物使胺(I-H至V-H五种胺中之一，下文给出其结构)与Q-X反应(X＝离去基团，例如Cl、Br、I)，反应例如在乙腈或丁腈中进行，以Et(i-Pr)2N充当碱，在有些情况下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
流程A1实施例1 流程A2流程A2，步骤i将0.8g(3.27mmol)胺III-H.HCl、1.13g(3.65mmol)碘化物与2.31ml(12.7mmol)二异丙基乙胺在140ml丁腈中的混合物在回流温度下加热22小时。使反应混合物达到室温，在真空中浓缩后，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/甲醇/氨92/7.5/0.5v/v/v)。在真空中浓缩含有产物的级分，将残余物悬浮和搅拌在二异丙醚中。过滤分离所得固体。收率0.71g(55％).M.p.62-5℃.
方法B经由流程B1所描绘的合成法制备化合物借助还原性烷基化作用使胺(I-H至V-H五种胺中之-，下文给出其结构)烷基化。Q-OH被氧化为对应的醛Q’-CHO，然后进行还原性烷基化。THF和DCE是适合于这种反应类型的溶剂。
流程B1实施例2 流程B2流程B2，步骤i在-70℃下，向0.28ml(3.3mmol)草酰氯的7.5ml二氯甲烷溶液滴加0.47ml(6.6mmol)DMSO。5分钟后，滴加0.58g醇Q5-OH的3ml二氯甲烷溶液，继续搅拌20分钟。随后，加入2.1ml(15mmol)三乙胺，温度升至室温。将反应混合物用1％HCl(aq.)、水、5％NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂后，在真空中浓缩溶剂，分离到0.54g(92％)黄色的油，其中含有Q5-OH的对应醛。
流程B2，步骤ii向0.54g(2.34mmol)胺的盐酸盐I.HCl在8ml MeOH中的悬液加入0.61ml(3.51mmol)DIPEA、分子筛(3)和0.54g(2.8mmol)醛(步骤i所得)的4ml MeOH溶液。将所得混合物搅拌过夜。
然后加入0.14g NaBH4，搅拌1小时后，用水猝灭反应。用乙酸乙酯萃取后，合并有机级分，经MgSO4干燥。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩溶剂后，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)，得到产物，转化为它的HCl盐，3.HCl。收率0.16g(18％).M.p.197-200℃.
表1本发明化合物的实例下面给出胺(Z)和基团“Q”(＝T-Ar)的结构。在“方法”栏中，给出通用方法(A或B)，其中在方法A的情况下，下一栏给出离去基团。
(E1)*＝EtOAc/MeOH 9/1在这些方法中使用的芳氧基乙基胺，即式(1)中的“Z”，是如I-H至V-H所示的，其中N-原子上的点是式(1)中“T-Ar”的连接点。
胺I-H的合成
流程I流程I，步骤i，ii，iii和iv步骤i、ii、iii和iv是分别类似于流程III中分别的步骤vi、vii、viii和ix进行的。
胺II-H的合成
流程II流程II，步骤i将2.5g(10.85mmol)原料悬浮在125ml DCM中，向其中加入4.15ml(23.85mmol)DIPEA，继续搅拌15分钟。在冷却(冰浴)的同时，滴加1.7ml(11.95mmol)三氟乙酸酐的10ml DCM溶液。除去冰浴，继续搅拌14小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 98/2)，得到2.76g(88％)固体，其中含有三氟乙酰化衍生物。
流程II，步骤ii将2.48g(8.55mmol)三氟乙酰化的衍生物(来自步骤i)溶于125ml丙酮，然后加入3.9g(28.2mmol)碳酸钾和0.59ml(9.4mmol)甲基碘。14小时后，在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 99/1)，得到2.76g(88％)固体，其中含有对应的N-甲基化化合物。
流程II，步骤iii将2.25g(7.4mmol)N-甲基化化合物(来自步骤ii)和7.4g(88mmol)碳酸氢钠溶于90ml水与35ml甲醇的混合物。在氮气氛下，将反应混合物搅拌和回流14小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂DMA 0.50)，得到1.34g(87％)固体，其中含有胺II-H，为游离碱。
胺III-H的合成 流程III流程III，步骤i反应是在氮气氛下用机械搅拌器进行的。将99.2g(900mmol)儿茶酚溶于450ml 2M NaOH，向其中加入7.4g(41mmol)Na2S2O5。在20分钟内向该儿茶酚溶液滴加133.3g(110.1ml)苯甲酰氯的125ml甲苯溶液。2.5小时后，使反应混合物达到室温，加入200ml石油醚。继续搅拌30分钟。将沉淀过滤，残余物用水洗涤(2x)，然后风干45分钟。然后将残余物溶于回流着的甲苯(除去所生成的少量水)，所得溶液过滤。向滤液加入900ml石油醚。48小时后，过滤收集沉淀，得到139g(72％)苯甲酰化的儿茶酚。
流程III，步骤ii将139g(650mmol)苯甲酰化的儿茶酚(来自步骤i)溶于450mlDCM，然后加入1g AlCl3和10滴Ph2S。在10-15℃下，向反应混合物滴加58ml SO2Cl2的120ml DCM溶液。使混合物进一步在室温下反应14小时。将沉淀用DCM洗涤(3x)，得到130.1g(81％)纯的氯化产物。
流程III，步骤iii
将130g(523mmol)氯化产物(来自步骤ii)溶于1000ml乙酸，使温度达到15℃。随后，向反应混合物滴加34ml发烟硝酸的150ml乙酸溶液。已加入约一半硝酸溶液后，反应混合物变为红色。继续在室温下搅拌14小时。将混合物倒入3000ml冰/水中。过滤所生成的悬液，用水洗涤三次，然后干燥残余物。色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM)得到124g(81％)纯的硝化产物。
流程III，步骤iv将124g(422mmol)硝化产物(来自步骤iii)溶于900ml无水丙酮。随后，加入74ml苄基溴、125g硫酸镁水合物和9.25g碘化钠。使混合物达到回流温度，然后分批加入60g粉碎的碳酸钾。为了保持混合物可搅拌，加入300ml丙酮。继续回流14小时，然后将反应混合物冷却，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM和水，全体经过hyflo过滤。分离各层，水级分用DCM萃取(2x)，合并有机级分，经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂(真空)后，将形成中的固体用石油醚洗涤(5x)。分离到134g(83％)苄基化产物。
流程III，步骤v在氮气氛下，将134g(350mmol)苄基化产物(来自步骤iv)溶于1000ml乙醇。在搅拌的同时，向反应混合物滴加40g氢氧化钾的300ml乙醇溶液。当加入完全时，使混合物回流6小时。将冷却后的反应混合物过滤，残余物用乙醇洗涤，在真空中浓缩滤液。将浓缩物溶于水和二乙醚，水层再次用二乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，随后在真空中浓缩。残余物经过色谱处理两次(SiO2，DCM)，得到几乎纯的产物。将后者在石油醚中搅拌，然后可能分离到固体(76.4g，78％)，其中含有纯的酚。
流程III，步骤vi在搅拌的同时，在氮气氛下，向500ml甲苯中加入20g(71.6mmol)所述酚(来自步骤v)、24g三苯膦和20g N-Boc-N-甲基氨基乙醇(参见Basel et al.，J.Org.Chem.，65(2000)6368)，然后使混合物达到0℃。向后者在30分钟内滴加28.6ml DIAD的100ml甲苯溶液。1小时后，继续在室温下搅拌14小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用二乙醚/石油醚处理，导致PPh3O沉淀出来。将沉淀过滤，残余物用二乙醚洗涤，在真空中浓缩滤液。浓缩物经过色谱处理两次(SiO2，洗脱剂DCM)以除去DIADH2，第二次为(SiO2，洗脱剂二乙醚/石油醚1/2)。分离到31g(100％)Mitsunobu产物。
流程III，步骤vii将31g(71mmol)Mitsunobu产物(来自步骤vi)溶于210ml水和30ml乙酸。加入0.5g Pd(OH)2/C，在1大气压下开始氢化达14小时。随后将反应混合物经过hyflo过滤，后者用乙醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。将浓缩物溶于乙醇，再次浓缩(2x)，第三次用DIPE。留下23.7g(98％)残余物，其中含有氨基酚。
流程III，步骤viii向800ml无水THF加入23.7g(69.3mmol)氨基酚(来自步骤vii)和38g(236mmol)CDI。随后加入125ml DIPEA，然后使混合物回流14小时。第一次色谱处理(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯)除去咪唑，第二次色谱处理(SiO2，洗脱剂先用二乙醚/石油醚1/1，再用2/1，再用二乙醚，再用乙酸乙酯)在真空中浓缩后得到18g残余物。将后者在DIPE中搅拌，然后过滤，残余物中含有纯的苯并唑酮(15.8g(74％))。
流程III，步骤ix将14.97g(48.6mmol)步骤viii所得被Boc保护的化合物悬浮在500ml 1M HCl的乙醇溶液，将混合物在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物悬浮在二异丙醚中。将所得固体过滤，得到11.71g(99％)所需产物III-H.HCl。
胺IV-H的合成 流程IV流程IV，步骤i，ii，iii和iv步骤i、ii、iii和iv是分别类似于流程III中分别的步骤vi、vii、viii和ix进行的。
胺V-H的合成 流程V流程V，步骤i，ii，iii和iv步骤i、ii、iii和iv是分别类似于流程III中步骤vi、vii、viii和ix进行的。
下面给出各种形式Q1至Q104Q.

在这些式“Q”中，对应于式(1)中的“T-Ar”，点代表与片段“Z”的连接。
流程Q1-6
流程1-6所有原料(酚和炔烃)都是按照下列文献中所述工艺制备的炔烃Davison，Edwin C.；Fox，Martin E.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；12(2002)1494-1514。Yu，Ming；Alonso-Alicia，M.；Bioorg.Med.Chem.；11(2003)2802-2822。
酚Buchan；McCombie；J.Chem.Soc.；137(1931)144。Fingeret al；J.Amer.Chem.Soc.；81(1959)94，95，97.Berg；Newbery；J.Chem.Soc.；(1949)642-645。
流程1-6，步骤iR＝CN，n＝2将搅拌着的甲硅烷基化醇(3.35g，10mmol)的20ml无水THF溶液冷却至-70℃。以这样一种速率缓慢滴加2.5M n-BuLi(4.8ml，12mmol)，使温度保持低于-65℃。使溶液升温至-20℃，继续搅拌1小时，在此期间溶液的颜色从亮黄色变为暗黄色。将溶液再次冷却至-70℃，在10分钟内缓慢滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.66g，11mmol)的15ml无水THF溶液。使反应混合物升温至室温，继续搅拌20小时。加入饱和NH4Cl而使反应混合物猝灭，用Et2O萃取2x。合并Et2O层，用5％NaHCO3(1x)和H2O(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩Et2O级分，残余物经过色谱处理(SiO2)，使用DMA/石油醚1/5作为洗脱剂，得到3.35g(75％)甲硅烷基化炔烃，为无色的油。
流程1-6，步骤ii通过向溶液通入氮达2小时，使4-氰基-2-碘苯酚(1.23g，5mmol)、甲硅烷基化炔烃(来自步骤i)(2.18g，5mmol)、LiCl(0.21g，5mmol)与Na2CO3(2.38g，22.5mmol)在20ml DMF中的混合物脱气。加入Pd(OAc)2(50mg，0.20mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌7小时。加入H2O和己烷，混合物经过hyflo过滤。分离己烷层后，水层用己烷萃取(1x)。合并己烷层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤。在减压下部分蒸发己烷级分，加入8g硅胶，继续搅拌15分钟。滤出二氧化硅，在减压下浓缩滤液。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用Et2O/石油醚1/9作为洗脱剂，得到0.93g(35％)苯并呋喃衍生物，为亮黄色油。
流程1-6，步骤iii该步骤是类似于流程79-84-b中步骤iv进行的。
流程1-6，步骤iv该步骤是类似于流程79-84中步骤iii进行的。
Q7-9的合成 流程7-95-溴苯并噻吩是按照Leclerc，V.；Beaurain，N.；Pharm.Pharmacol.Commun.，6(2000)61-66制备的。
流程7-9，步骤i将钠金属(4.5g，195.9mmol)成块加入到260ml无水EtOH中。加入丙二酸酯(116ml，779mmol)，将反应混合物在氮气氛下搅拌30分钟。加入5-溴苯并噻吩(29.5g，97.2mmol)的125ml无水EtOH悬液，继续在回流下搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，然后向残余物加入250mlH2O和15g NH4Cl。水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并有机层，干燥(抗水滤器)，在真空中浓缩滤液(借助油泵，8mbar)。残余物经过色谱处理(SiO2)，用CH2Cl2/石油醚3/2洗脱，得到23.9g(64％)二酯。
流程7-9，步骤ii该步骤是类似于流程59步骤ii进行的。
流程7-9，步骤iii该步骤是类似于流程59步骤iii进行的。
流程7-9，步骤iv；该步骤是类似于流程10-12步骤iii进行的。
流程7-9，步骤v该步骤是类似于流程10-12步骤v进行的。
流程7-9，步骤vi该步骤是类似于流程79-84步骤iii进行的。
Q7和Q8的衍生物是类似于上述工艺制备的。
Q10-12的合成
所有试剂都是商业上可获得的。5-溴苯并噻吩是按照Badger etal.，J.Chem.Soc.，(1957)2624，2628制备的。
流程10-12，步骤i向0℃下的搅拌过的5-溴苯并噻吩(22.5g，105.6mmol)与酰氯(17.4ml，141.3mmol)在135ml苯中的混合物在2小时内加入SnCl4(43.1ml，368mmol)。继续在同一温度下搅拌4小时。将反应混合物倒入95ml浓HCl(36-38％)在冰中的混合物中。将反应混合物用EtOAc萃取，有机层用H2O(3x)、1N NaOH(1x)、5％NaHCO3和H2O(2x)洗涤。将EtOAc级分干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。使残余物从950ml MeOH中重结晶，经过色谱处理，以Et2O/石油醚1/1作为洗脱剂，得到23.3g(68％)酰化的苯并噻吩。
流程10-12，步骤ii向搅拌着的酰化苯并噻吩(23.3g，71.3mmol)与粉碎NaOH(23g，575mmol)在285ml二甘醇中的混合物加入水合肼(23ml，474mmol)。继续在145℃下搅拌2小时，然后需要另外在180℃下搅拌2小时以完成转化。将反应混合物倒在冰上，用浓HCl(36-38％)酸化。将水层用Et2O萃取，有机层用H2O(3x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到19.7g(93％)酸。
流程10-12，步骤iii在-5℃下，将29ml亚硫酰氯在30分钟内滴加到250ml MeOH中。将混合物搅拌15分钟，在此期间温度保持在-10℃与-5℃之间。向冷却的溶液中一次性加入所述酸(19.7g，65.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后升温至室温，搅拌另外20小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到20.6g(100％)甲基酯。
流程10-12，步骤iv通过向溶液通入氮达1小时，使甲基酯(20.6g，65.8mmol)与氰化锌(4.64g，39.5mmol)在85ml无水DMF中的混合物脱气。在氮气氛下加入Pd(PPh3)4(3.8g，3.29mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用200ml甲苯稀释，经过Hyflo垫过滤。将有机层用5％NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/石油醚3/2→CH2Cl2作为洗脱剂，得到15.6g(92％)5-氰基苯并噻吩。
流程10-12，步骤v在15℃下，向搅拌着的5-氰基苯并噻吩(15.6g，60.2mmol)的250ml 96％EtOH溶液一次性加入硼氢化钠(22.8g，602mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。加入H2O，水层用Et2O萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤(1x)。将Et2O级分干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O/CH2Cl21/9作为洗脱剂，得到9.2g(66％)醇Q12-OH。
流程10-12，步骤vi是按照流程79-84步骤iii所述工艺制备的。
Q10-OH和Q11-OH类似地是分别利用步骤i、ii、iii和v制备的。
Q13的合成 流程13流程13，步骤i将0.56g(1.5mmol)CeCl3.7H2O和0.22g(1.5mmol)碘化钠以及2.3g二氧化硅(SiO2)一起溶于33ml乙腈。将所得混合物搅拌14小时。然后在真空中浓缩混合物，直至剩余浅黄色粉末。随后，加入0.68g(5mmol)5-氟吲哚，然后加入0.35g(5mmol)甲基乙烯基酮，固体混合物变为浅灰色，然后颜色再次变为黄色。4小时后，将混合物装上快速色谱柱(SiO2)，用DCM洗脱。可能分离到0.80g(78％)吲哚基酮。
Q14的合成 流程14流程14，步骤i将4.51g(33.4mmol)5-氟吲哚和4.81g(33.4mmol)麦德鲁姆酸溶于40ml乙腈。随后，向反应混合物加入3.75ml(66.8mmol)乙醛，然后继续搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物，再次溶于67ml吡啶，然后加入6.7ml无水乙醇和0.84g铜粉末。使混合物回流3小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，将残余物溶于二乙醚，过滤悬液，滤液分别用1M HCl、20％NH4Cl(H2O)和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/石油醚4/1)，得到6.43g(77％)吲哚基烷基酯。
流程14，步骤ii将4g(105.3mmol)LiAlH4溶于100ml THF，然后在30分钟期间滴加8.1g(32.5mmol)吲哚基烷基酯(来自步骤i)的50ml THF溶液。使反应混合物回流45分钟。冷却(冰浴)后，分别向反应混合物滴加4ml水在10ml THF中的混合物、8ml 2M NaOH和8ml水。使后者混合物再次回流30分钟。冷却后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂二乙醚)，得到6.73g(100％)纯的吲哚基烷基醇Q14-0H。
流程l4，步骤iii所得醇向对应的碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q15的合成 流程15流程15，步骤i将5.5g(33.7mmol)5-氟-3-甲醛和18.3g(50.6mmol)三苯膦衍生物溶于165ml二烷，然后使混合物回流3小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)，得到8.72g(100％)纯的吲哚基烯基酯。
流程15，步骤ii将7.49g(30.3mmol)吲哚基烯基酯(来自步骤i)溶于200ml无水乙醇，加入0.75g 10％Pd/C，然后在室温和1大气压下开始氢化。14小时后，混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液，得到7.54g(100％)对应的吲哚基烷基酯。
流程15，步骤iii将3.7g(98.2mmol)LiAlH4溶于100ml无水THF，然后在30分钟内向反应混合物滴加7.54g(30.3mmol)吲哚基烷基酯(步骤ii)的50ml无水THF溶液。冷却(冰浴)后，分别向反应混合物滴加3.7ml水在10ml THF中的混合物、7.4ml 2M NaOH和7.4ml水。使后者混合物再次回流30分钟。冷却后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂二乙醚)，得到6.27g(100％)纯的吲哚基烷基醇Q15-OH。
流程15，步骤iv所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q16的合成
流程16，步骤i将4.89g(30mmol)5-氟-3-甲醛溶于100ml甲醇，在冰浴中冷却该溶液。在15分钟内分批加入3.42g(90mmol)NaBH4。30分钟后，除去冰浴，然后将反应搅拌另外30分钟。加入400ml水，然后用DCM萃取(4x)，收集有机级分，经过抗水滤器过滤，在真空中小心地浓缩无水滤液(T＜25℃)，最终得到4.95g(100％)对应的吲哚基甲基醇，直接用于下一步。
流程16，步骤ii将4.95g(30mmol)吲哚基甲基醇(来自步骤i)溶于300ml DCM，然后加入12.2ml(60mmol)1，1-二甲基-2-甲氧基-2-三甲基甲硅烷氧基-乙烯和1.76g(3mmol)Mg(NTf2)2水合物。将混合物搅拌1小时。随后将反应混合物用水洗涤，有机层经过抗水滤器过滤，在真空中小心地浓缩无水滤液。残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)，得到6.9g(92％)对应的纯的吲哚基烷基酯。
流程16，步骤iii该步骤是类似于流程15步骤iii进行。
流程16，步骤iv所得醇向对应的碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。所分离的化合物不是碘化物，而是对应的三苯()碘化物盐，通过在丁腈中回流该盐能够将它转化为所需的碘化物Q16-I。处理后，粗产物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)。
Q17的合成 流程17流程17，步骤i将4.73g(84.4mmol)KOH加入到冷却(水浴)的3.0g(22.2mmol)5-氟吲哚的11ml DMF溶液中。5分钟后，滴加5.63g(22.2mmol)碘的11ml DMF溶液。加入完全后，继续搅拌15分钟。
随后，将反应混合物倒入含有2.22g NaHSO3、22ml 25％NH4OH和333ml水的溶液中。开始结晶，过滤，得到5.87g不稳定的3-吲哚基碘，直接用于步骤ii。
流程17，步骤ii将3-吲哚基碘溶于33ml甲苯，按下列顺序加入33ml水、22ml 50％NaOH和0.71g(2.22mmol)TBAB。在剧烈搅拌的同时，加入2.8g(24.4mmol)甲磺酰氯的33ml甲苯溶液。加入完全后，继续搅拌90分钟。将反应混合物用水洗涤(2x)，在真空中浓缩有机级分，得到6.67g亮褐色油。该残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/石油醚2/3)，得到3.92g(几乎白色)对应的纯的N-甲磺酰基衍生物。
流程17，步骤iii将0.65g(2mmol)N-甲磺酰基衍生物(来自步骤ii)、0.13g(2.4mmol)炔丙醇、55mg(0.078mmol)(PPh3)2PdCl2、27mg(0.141mmol)CuI溶于10ml三乙胺(脱气30分钟)。将该混合物在氮气氛下搅拌5小时。随后加入水和二乙醚，水级分用二乙醚萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，经过抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液。残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到0.40g(76％)纯的N-Ms-Q17-OH。
流程17，步骤iv将0.40g(1.52mmol)Q17-OH(来自步骤iii)、480mg(1.82mmol)PPh3和600mg(1.82mmol)四溴甲烷溶于10ml DCM。将反应混合物搅拌28小时，然后在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1/4)，得到430mg(86％)亮黄色油(放置后固化)，其中含有N-Ms-Q17-Br。
Q18，51-52，94-95的合成 流程18，51-52，94-95所有原料肼都是商业上可获得的。
流程18，51-52，94-95，步骤iR＝Cl将搅拌着的4-氯苯肼一盐酸盐(25g，139mmol)的260ml 1，2-丙二醇悬液在110℃油浴上加热。历经15分钟滴加3，4-二氢吡喃(12.5ml，136mmol)。将反应混合物在95-100℃下搅拌4.5小时。冷却至室温后，加入150ml 25％NaoH，继续搅拌10分钟。加入250ml MTBE，另外搅拌10分钟后，分离MTBE层，水层用MTBE萃取2x。合并有机层，分别用H2O、5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用EtOAc/石油醚4/1作为洗脱剂，得到25.6g(87％)吲哚，为褐色的油，含有Q95-OH。
流程18，51-52，94-95，步骤ii在0℃下，向搅拌着的步骤i吲哚Q95-OH(25.9g，123mmol)与咪唑(8.71g，128mmol)的150ml DMF溶液加入三乙基甲硅烷基氯(21.5ml，128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入H2O和Et2O。分离各层，水层用Et2O萃取一次。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到36.04g(90％)甲硅烷基化醇，为褐色的油。
流程18，51-52，94-95，步骤iii向搅拌着的NaH(60％)(5.12g，128mmol)的100ml无水DMF悬液滴加步骤ii所述甲硅烷基化醇(36.04g，107mmol)的50ml无水DMF溶液。继续在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢滴加MeI(8.65ml，139mmol)的50ml无水DMF溶液。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入H2O，水层用Et2O萃取3x。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水(1x)洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/PA 1/1作为洗脱剂，得到31.51g(87％)甲基化吲哚，为粘性液体。
流程18，51-52，94-95，步骤iv将甲基化吲哚(31.5g，90mmol)与117ml 1.0M(在THF中)TBAF(117mmol)的混合物在室温下搅拌20小时，然后加入H2O和Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取一次。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。向残余物加入200ml石油醚，抽吸过滤所得悬液，得到17.19g(85％)灰白色固体，其中含有Q51-OH。
流程18，51-52，94-95，步骤v所得醇向对应碘化物的转化是类似于流程79-84步骤iii进行的。Q18-OH、Q52-OH和Q94-OH可以类似于前述工艺合成。
Q19-26的合成 流程19-26所有原料都是商业上可获得的。
流程19-26步骤i向搅拌着的3-硝基-对-甲苯腈(16.58g，102.3mmol)的55ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙缩醛(dimethylacetale)(15.24g，128.1mmol)。反应混合物变为暗红色，在110℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，溶于300ml EtOH与300ml乙酸的混合物。将反应混合物加热至60℃，分批加入铁粉末(33g，594mmol)。使反应混合物回流2小时，经过Hyflo垫过滤。向滤液加入Et2O，酸性层用Et2O萃取(1x)。在真空中浓缩Et2O级分。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到7.02g(48％)固体，其中含有6-氰基吲哚。
流程19-26步骤ii在氮气氛下，向搅拌着的NaH(60％)(1.13g，25.96mmol)的60mlDMF悬液分批加入步骤i的6-氰基吲哚(3.51g，24.72mmol)。在室温下搅拌1小时后，在-5℃下滴加1-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-3-溴丙烷(6.30ml，27.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入400ml H2O和400ml Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取1x。合并Et2O层，在真空中浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作为洗脱剂，得到5.50g(71％)亮黄色油。
流程19-26步骤iii是类似于流程79-84-b中步骤iv进行的，得到Q25-OH。
流程19-26步骤iv所得醇向对应碘化物的转化是类似于流程79-84步骤iii进行的。
6-氰基吲哚衍生物Q26-OH是按照上述工艺制备的。吲哚、6-氟吲哚和6-氯吲哚是商业上可获得的，按照上述工艺进一步转化为吲哚衍生物Q19-24-OH。
Q27的合成 流程27流程27步骤i在室温下，向搅拌着的NaH(55％)(0.48g，20mmol)的20ml NMP悬液滴加苯并咪唑(1.18g，10mmol)的20ml NMP溶液。反应混合物变为亮红色，观察到有氢生成。在室温下搅拌30分钟后，滴加3-氯溴丙烷(1.08ml，11mmol)的10ml NMP溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应混合物在100℃下加热2小时。另外在室温下搅拌72小时后，加入H2O和BtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到2.9g Q27-C1(150％，仍有NMP存在)，为油。其用于与胺的偶联反应。
Q28-29的合成 流程28-29所有试剂都是商业上可获得的。
流程28-29步骤i向搅拌着的2，4-二氟硝基苯(8g，50.3mmol)的100ml CH3CN溶液加入4-氨基丁醇(5.61ml，60.4mmol)和DIPEA(20.9ml，120.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物加入CH2Cl2。将CH2Cl2级分用H2O洗涤(2x)，干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发滤液。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O作为洗脱剂，得到9.68g(84％)氨基-烷基化产物。
流程28-29步骤ii
向氨基-烷基化产物(来自步骤i)(9.68g，42.5mmol)的250mlEtOH(96％)溶液加入1g 10％Pd/C，然后使混合物在室温(1atm)下氢化3小时。反应混合物经过Hyflo垫过滤，在真空减压下浓缩黑色滤液，得到8.42g(100％)对应的苯胺。
流程28-29步骤iii将苯胺(来自步骤ii)(8.42g，42.5mmol)在25ml甲酸(96％)中的混合物回流2.5小时，然后冷却至室温。加入H2O，冷却后，向反应混合物加入50ml 50％NaOH。搅拌2小时后，水层用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2级分干燥(抗水滤器)，在真空减压下浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱剂，得到8.1g(92％)苯并咪唑。
流程28-29步骤iv所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。在这种情况下，使用在固体载体上的三苯膦。
Q28-OH是经由上述相同工艺制备的。
Q30的合成 流程30所有试剂都是商业上可获得的。
流程30步骤i加热硼酸钠四水合物(32.5g，211.2mm0l)的195ml乙酸悬液，直至反应混合物的温度在50℃以上。以这种方式保持反应混合物，同时历经1小时分批加入2-氯-4-氰基苯胺(5.93g，38.9mmol)。在62℃油浴上继续搅拌和加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1L冰水中。水层用Et2O萃取(3x)。合并有机层，用H2O洗涤(2x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O/石油醚1/3作为洗脱剂，得到5.27g(74％)氧化产物。
流程30步骤ii将搅拌着的来自步骤i的2-氯-4-氰基硝基苯(2.48g，13.6mmol)的12ml DMF溶液在冰中冷却。加入4-氨基丁醇(5.50ml，59.3mmol)，使反应混合物缓慢升温至室温，然后继续在室温下搅拌72小时。加入H2O，水层用CH2Cl2萃取(2x)。合并有机层，用H2O洗涤(3x)，干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以Et2O/石油醚4∶1作为洗脱剂，得到2.6g(49％)氨基-烷基化产物。
流程30步骤iii按照流程28-29中步骤ii制备。
流程30步骤iv按照流程28-29中步骤iii制备。
流程30步骤v按照流程28-29中步骤iv制备。
Q31-34的合成
流程31-34所有试剂都是商业上可获得的。
流程31-34步骤i向搅拌着的3-硝基-对-甲苯腈(8.1g，50mmol)的30ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙缩醛(13.3ml，100mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2。将CH2Cl2级分用H2O洗涤(2x)，干燥(抗水滤器)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到10.6g(98％)加合物。
流程31-34步骤ii向搅拌着的加合物(来自步骤i)(6g，27.6mmol)的175ml Et2O乳液加入8.1g NH4Cl和29g锌颗粒(40目)。在室温下搅拌2小时后，加入100ml THF，以溶解原料。另外搅拌6小时后，反应混合物经过Hyflo垫过滤。所得滤液的一半用于下一步。
流程31-34步骤iii向前一步骤ii的滤液加入2-溴乙醇(7.9ml，112mmol)、季铵氯化物Aliquat(0.6g，10mol％)和90ml 10％NaOH。将反应混合物在室温下搅拌20小时。分离各层后，水层用Et2O萃取(1x)。合并有机层，用H2O洗涤(4x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂(借助油泵)。残余物经过色谱处理(SiO2，洗脱剂CH2Cl2→CH2Cl2/Et2O 4∶1)，得到1g(36％)对应的醇Q33-OH。
流程31-34步骤iv所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q31-OH、Q32-OH和Q34-OH是类似于上述工艺制备的。
Q35的合成 流程35萘基丙醇是按照Searles，J.Amer.Chem.Soc.，73(1951)124制备的。
流程35步骤i所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q36的合成 2-氯-7-碘萘是按照文献制备的(Beattie；Whitmore；J.Chem.Soc.1934，50，51，52)。
流程36步骤i在氮气氛下，向100ml圆底烧瓶装入2-氯-7-碘萘(11mmol，3.60g)、烯丙基-三丁基锡(13mmol，4.30g，3.96ml)、四(三苯膦)钯(0)(0.55mmol，0.635g)和10ml脱气苯。将混合物在氮气氛下加热至回流，20小时后加入另一部分四(三苯膦)钯(0)(0.55mmol，0.635g)。将混合物再次在回流下加热20小时，然后冷却至室温，然后倒入70ml10％KF-溶液。在室温下搅拌30分钟后，悬液经过Hyflo Supercel过滤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。经过硅胶柱色谱处理(洗脱剂1/9甲苯/石油醚)，得到几乎纯的2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，80％)。
流程36步骤ii在氮气氛下，向100ml三颈圆底烧瓶装入2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，8.9mmol)和12ml无水THF。将混合物在冰浴中冷却，在约20分钟内滴加硼烷-THF(3.05mmol，3.05ml 1.0M硼烷的THF溶液)。加入后，使混合物升温至室温，搅拌20小时。然后向溶液加入3.0N NaOH溶液(2.65mmol，0.89ml)，将混合物在水浴中冷却，同时以这样一种速率滴加30％过氧化氢(10.62mmol，1.1ml)，以便温度不超过30℃。加入后，将混合物在室温下搅拌6小时。
加入水和二乙醚，分离有机层。水层再次用乙醚萃取，合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中蒸发溶剂。经过硅胶快速柱色谱处理(洗脱剂1/99甲醇/二氯甲烷)，得到3-(7-氯-萘-2-基)丙-1-醇(0.79g，40％)Q36-OH。
流程36步骤iii所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的，得到Q36-I。
Q37的合成 氟溴萘是按照Adcock，W.et al.，Aust.J.Chem.，23(1970)1921-1937制备的。
流程37步骤i向搅拌着的镁屑(0.49g，20mmol)与0.1ml 1，2-二溴乙烷的20mlTHF悬液一次性加入该氟萘(0.45g，2mmol)。格丽雅反应开始后，缓慢滴加氟萘(4.06g，18mmol)的25ml THF溶液。在加入期间温度上升至40℃。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直至全部镁都已消失。在-10℃下滴加新鲜制备的LiCl与CuCN的THF溶液，导致暗绿色溶液生成。在同一温度下滴加烯丙基溴(1.9ml，22mmol)的15ml THF溶液。完全加入后，将反应混合物在-10-0℃下搅拌30分钟。绿色消失，继续在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入200ml饱和NH4Cl中，用CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用石油醚作为洗脱剂，得到1.65g(44％)对应的烯丙基-氟萘。
流程37步骤ii在-5℃下，向冷却的搅拌着的烯丙基-氟萘(1.65g，8.8mmol)的10ml THF溶液缓慢滴加3.05ml 1.0M硼烷.THF-配合物。在同一温度下搅拌20分钟和另外在室温下搅拌后，一次性加入碘(2.11g，8.6mmol)。缓慢滴加3.1ml新鲜制备的2.7M钠金属的MeOH溶液(放热)，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入75ml NaHSO3，水层用CH2Cl2萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用石油醚作为洗脱剂，得到1.25g(46％)碘化物Q37-I，为白色固体。
Q38-43，Q47-48的合成 流程3g-43，47-48步骤i将KOH颗粒(140g，2.5mol)与10ml H2O在镍坩锅中的混合物用本生灯加热至250℃，同时用不锈钢搅拌器搅拌。除去火焰，分3批向该澄清液体加入7-氨基-2-萘磺酸钠盐(0.245mol，60.0g)。澄清液体变为浓稠黑色浆液，再次用本生灯强烈加热。在约280℃下有气体放出，混合物的温度快速上升至310-320℃。维持该温度达8分钟，然后使混合物冷却至约200℃。将浓稠黑色糊小心地转移至3升充满冰的烧杯。
合并2次实验产物，在冰-盐浴冷却下用浓HCl中和。将悬液过滤，黑色固体用4份500ml 1.0N HCl洗涤，弃去。将所得褐色澄清滤液在冰-盐浴中冷却，加入KOH颗粒，直至得到明亮的悬液。加入饱和NH4OAc溶液后，绿-灰色固体完全沉淀出来，过滤收集之，风干后得到7-氨基萘-2-酚(27.9g，36％)。
流程38-43，47-48 步骤ii将7-氨基-萘-2-酚(0.169mol，27.0g)悬浮在750ml DCM中，加入TEA(0.169mol，17.2g，23.6ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰-盐浴中冷却至-5℃。在-5-0℃下历经2.5小时加入对-甲苯磺酰氯(0.17mol，32.4g)的250ml DCM溶液。将混合物在-5-0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温，搅拌18小时。
向混合物加入1L H2O，所得悬液经过Hyflo Super Cel过滤，将滤液转移至分液漏斗。萃取有机层后，水层再次用DCM萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到51.5g黑色的油，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂1/1乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氨基-萘-2-基酯(12.1g，23％)。
流程38-43，47-48步骤iii向由PFA制成的500ml三颈圆底烧瓶装入100g吡啶/HF配合物(30∶70％w/w)，用冰/EtOH浴冷却至-10℃。一次性加入甲苯-4-磺酸-7-氨基萘-2-基酯(38.6mmol，12.1g)，将混合物搅拌10分钟，然后得到澄清的紫色溶液。将该溶液在干冰冷却浴中冷却至＜-30℃，一次性加入亚硝酸钠(42.5mmol，2.93g，在140℃下加热3天干燥)。用正常的冰浴代替干冰浴，将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在油浴上加热至55-60℃(观察到氮的放出)。1.5小时后，氮的放出停止，使混合物冷却至室温，倒入充满冰的大烧杯中。将混合物转移至分液漏斗，用DCM萃取3次。将有机层汇集在一起，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩，得到10.4g红色的油，经过硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂1/4乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(7.1g，58％)。
流程38-43，47-48步骤iv向用CaCl2-管保护的500ml圆底烧瓶装入甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(22.4mmol，7.1g)和200ml MeOH。加热该悬液，直至得到澄清的溶液，然后在水浴中冷却至室温，得到微细的悬液。向混合物加入镁(179mmol，4.36g)，然后在室温下搅拌4小时。将褐色悬液在冰-EtOH浴中冷却，用6N HCl酸化，然后在真空中浓缩。将混合物转移至分液漏斗，用乙醚萃取3次。将有机萃取液汇集在一起，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中蒸发溶剂。经过硅胶快速柱色谱处理(洗脱剂二氯甲烷)，得到不纯的7-氟萘-2-酚(4.69g)，为灰白色固体。将该固体溶于DCM，用2N NaOH溶液萃取3次。合并碱性萃取液，用3N HCl酸化，同时用冰浴冷却。有白色晶体从溶液中沉淀出来，过滤收集，风干，得到纯的7-氟萘-2-酚(3.16g，87％)。
流程38-43，47-48步骤v该Mitsunobu步骤是类似于流程XIII中步骤vi进行的，得到Q43-Br。
Q38被合成为Q38-I，Q39-42和Q47-48衍生物是类似于上述工艺制备的(为溴化物)。
Q46，Q49的合成 流程46，49流程46 49步骤i将7-氟-2-萘酚(参见流程38-43，47-48步骤iv)(0.62g，3.82mmol)、烯烃(1.11ml，9.56mmol)与K2CO3(1.58g，11.5mmol)在35ml CH3CN中的混合物回流3小时，然后冷却至室温，在减压下蒸发。将残余物溶于H2O和Et2O，用Et2O萃取(2x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2CI2/石油醚1/5作为洗脱剂，得到0.56g(58％)氟萘酚衍生物Q49-Cl，为无色的油。
Q50的合成
流程50流程50步骤i关于氟萘酚，参见流程38-43，47-48步骤iv。该Mitsunobu反应是类似于流程XIII中步骤vi进行的。
流程50步骤ii该步骤可以类似于流程79-84b中步骤iv进行，得到Q50-OH。
流程50步骤iii按照流程B2中步骤i工艺氧化Q50-OH。产物Q’50-C＝O用于胺的还原性烷基化。
Q53-58的合成 原料酸和试剂是商业上可获得的。C1-C4-MgBr是按照C.R.Hebd，Seances Acad.Ser.G，268(1969)1152-1154制备的。
流程53-58步骤i
向酸(25g，148.8mmol)的140ml苯溶液加入0.07ml DMF，然后一次性加入草酰氯。观察到反应混合物立即发泡。将反应混合物在室温下搅拌18小时，在减压下蒸发除去溶剂。向残余物加入乙腈共蒸发，再次在减压下蒸发除去，得到27.75g(100％)。
流程53-58步骤ii将AlCl3(27.8g，208mmol)悬浮在200ml 1，2-二氯乙烷中。将混合物在氮气氛下冷却至0-5℃，在1小时内滴加酰氯(27.75g，148.8mmol)的140ml 1，2-二氯乙烷溶液。除去冷却浴，搅拌30分钟后，继续在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰与330ml浓HCl(36-38％)的混合物中。水层用CH2Cl2萃取，所得有机层用H2O(2x)、5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到19.02g(85％)。
流程53-58步骤iii向在15℃下冷却的0.5M环丙基溴化镁的THF溶液(100ml，50mmol)加入酮(5.3g，35.3mmol)的40ml THF溶液。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后在冰浴中冷却。滴加50ml饱和NH4Cl，水层用Et2O萃取。将Et2O用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发。将残余物溶于85ml乙酸，加入62ml 20％HBr溶液。将反应混合物搅拌20小时。加入H2O，水层用CH2Cl2萃取。有机层进一步用H2O(1x)和5％NaHCO3(1x)洗涤。将有机层干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/石油醚2.5/97.5作为洗脱剂，得到4.44g(49％)茚Q57-Br。
流程53-58步骤iv是按照步骤iii所述工艺制备的，得到Q58-Cl。
Q53、Q54、Q55和Q56衍生物是类似于上述工艺制备的。
Q59的合成 流程59原料是商业上可获得的。
流程59步骤i将格丽雅试剂(90ml，90mmol)与CuI(18mg，0.02mmol)的混合物搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却。在90分钟内加入二酯(18.9ml，96.7mmol)的25ml THF溶液，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。滴加100ml饱和NH4Cl，水层用Et2O萃取。将Et2O级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/石油醚1/1作为洗脱剂，得到26.17g(98％)加合物。
流程59步骤ii向搅拌着的加合物(26.17g，88.4mmol)的222ml EtOH溶液加入265ml 10％NaOH。使反应混合物回流3小时，在减压下蒸发溶剂。将残余物在冰中冷却，用浓HCl(36-38％)酸化。水层用EtOAc萃取。将EtOAc级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到20.9g(99％)二酸。
流程59步骤iii使二酸(20.9g，87.1mmol)与Cu2O(0.62g，4.34mmol)在600mlCH3CN中的混合物回流16小时。在减压下蒸发除去溶剂，向残余物加入125ml 3NHCl。水层用EtOAc萃取。将EtOAc级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到16.9g(99％)脱羧基化产物。
流程59步骤iv是按照流程53-58中步骤i制备的。
流程59步骤v是按照流程53-58中步骤ii制备的。
流程59步骤vi是按照流程53-58中步骤iii制备的，得到Q59-C1。
Q60-61的合成 流程60-61流程60-61步骤i向3升烧杯装入2-氨基-5-氟-苯甲酸(64mmol，10g)、100ml H2O和110ml浓HCl，将该悬液在冰/丙酮浴中冷却至0℃。向混合物滴加亚硝酸钠(64mmol，4.44g)的68ml H2O溶液，同时维持温度低于3℃。加入完全后，在二氧化硫气流下，历经20分钟将该褐色溶液分批加入到用冰浴冷却至0-5℃的、用二氧化硫饱和的760ml H2O溶液中。加入完全后，除去冰浴，使溶液升温至室温，同时维持二氧化硫气流。1小时后中断二氧化硫的供应，将溶液在室温下放置过夜。向所得暗黄色溶液加入620ml浓HCl，冷却混合物后分离黄色沉淀，收集在冷却的布氏漏斗上。将固体悬浮在2ml浓HCl与200ml H2O的溶液中，将混合物加热至回流。一段时间后固体溶解，得到澄清的溶液。回流1.5小时后，已有橙色/褐色固体结晶出来，使混合物冷却至室温，在真空中浓缩至约50ml。收集固体，风干，得到5-氟-1，2-二氢-吲唑-3-酮(5.05g，52％)。
流程60-61步骤ii将5-氟-1，2-二氢-吲唑-3-酮(32mmol 5.05g)悬浮在30ml吡啶中，在冰浴冷却下滴加甲酸氯乙酯(64mmol，6.94g，6.09ml)。将混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温，在真空中浓缩，得到暗红色油，加入水后结晶。将固体过滤，风干，得到对应的尿烷(5.52g，77％)。
流程60-61步骤iii在氮气氛下，向20ml甲苯加入尿烷衍生物(来自步骤ii)(0.45g，2mmol)、3-溴丙醇(0.18ml，2.1mmol)、Bu3P(0.40g，2mmol)和ADDP(0.5g，2mmol)。加入ADDP后，溶液变得澄清。将反应混合物在85℃下加热20小时，冷却至室温。加入2N NaOH和EtOAc，水层用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用2N NaOH(1x)、H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，然后将EtOAc层干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作为洗脱剂，得到0.22g(32％)烷基化吲唑-3-酮。后一化合物可以与胺偶联(参见流程A2步骤i)。偶联产物的尿烷部分可以按每摩尔尿烷衍生物，使用在26ml MeOH/DME/H2O(5/1/1)混合物中的K2CO3(3.5eq)除去。
还可以合成Q61类似物，如上所述。
Q62-67的合成
流程62-67吲唑是按照Christoph Rehardt，Volkert Hassemann；LiebigsAnn.Chem.；(1980)908-927制备的。
流程62-67，步骤i64；R＝Cl，n＝3在N2气氛下，将NaH(55％)(2.14g，49.15mmol)悬浮在70ml无水DMF中。在室温下加入6-氯吲唑(7.5g，49.15mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用冰浴冷却，滴加(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷(11.4ml，49.15mmol)。搅拌另外15分钟后，使混合物达到室温，继续搅拌另外8小时。随后，在真空中浓缩混合物，将残余物溶于DCM，然后有机层用水洗涤(3x)。在真空中浓缩有机层。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂石油醚/二乙醚5/1→4/1)，得到N1取代的吲唑，收率61％。
流程62-67，步骤ii向搅拌着的KF.2H2O(4.3g，45.24mmol)与苄基三乙基氯化铵(7.6g，33.18mmol)的300ml乙腈溶液加入N1取代的吲唑(来自步骤i)(9.8g，30.16mmol)。使混合物升温至回流，搅拌8小时。蒸发溶剂，向残余物加入DCM。有机层用水洗涤(3x)。在真空中浓缩有机层。粗产物经过二氧化硅快速色谱纯化(洗脱剂二乙醚→含1％MeOH的二乙醚)，得到3-(吲唑-1-基)丙醇，收率95％。
类似地制备其他吲唑基醇。在步骤ii中，可以使用四丁基氯化铵的THF溶液代替KF.2H2O/苄基三乙基氯化铵的组合。
Q68-78，Q85-86，Q91-93的合成 流程68-78，85-86，91-93所有原料酚(其中S1＝2-OCH3，S2＝5-CN除外，参见流程68-78，85-86，91-93；b)和醇都是商业上可获得的。
流程68-78，85-86，91-93；步骤i在0℃氮气氛下，向搅拌着的3-氟苯酚(7ml，77.43mmol)、PPh3(26.4g，101mmol)与4-溴-1-丁醇(13.35ml，123.9mmol)的275ml甲苯溶液滴加DIAD(30.46ml，155mmol)的60ml甲苯溶液(在加入期间保持温度在0℃与5℃之间)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸发溶液，向残余物加入300ml Et2O/石油醚1∶1。滤出在室温下搅拌30分钟期间所生成的沉淀，用Et2O/石油醚1∶3(50ml)洗涤2次。在减压下蒸发滤液，残余物经过色谱处理，使用DCM/石油醚1∶4作为洗脱剂，得到18.39g(96％)醚Q76-Br，为无色的油。
其中S1＝2-OCH3和S2＝5-CN的酚的合成如下 流程68-78，85-86，91-93；b
流程68-78，85-86，91-93；b，步骤i将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(31.4g，206.6mmol)与羟胺一盐酸盐(18.7g，268.6mmol)在165ml甲酸中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1升冰水。将沉淀过滤，残余物用冰水洗涤。借助与乙腈共蒸发进一步干燥固体，得到13.84g(45％)固体，其中含有2-甲氧基-5-氰基-苯酚。
Q79-84的合成 流程79-84流程79-84步骤i就n＝2和3-氰基苯胺而言将3-氰基苯胺(2.95g，25mmol)、NaI(7.5g，50mmol)、DIPEA(4.3ml，25mmol)与3-溴-1-丙醇(2.25ml，25mmol)在50ml丁腈中的混合物回流24小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5作为洗脱剂，得到3.45g(78.4％)N-烷基化产物Q80-OH，为油。
流程79-84步骤ii在20分钟内，向搅拌着的来自步骤i的N-烷基化产物(3.3g，18.8mmol)、37％甲醛溶液(14ml，188mmol)与NaCNBH3(3.7g，56.4mmol)的70ml CH3CN溶液滴加1.8ml冰乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时。滴加另外1.5ml冰乙酸，继续在室温下搅拌30分钟。向反应混合物加入Et2O，醚级分用1N NaOH洗涤2次。合并有机级分，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5作为洗脱剂，得到1.80g(50.4％)N-甲基化醇Q83-OH，为浓稠的油。
流程79-84步骤iii将PPh3(3.1g，11.9mmol)和咪唑(0.83g，11.9mmol)溶于100mlCH2Cl2。加入I2(3.1g，11.9mmol)，将所得悬液在室温下搅拌20分钟。滴加醇Q83-OH(来自步骤ii)(1.8g，9.47mmol)的8ml CH2Cl2溶液，将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入H2O，分离后将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到2.18g(76.8％)碘化物Q83-I，为浓稠的油。
Q81需要另一种方法 流程79-84b流程79-84b步骤i
向搅拌着的4-溴-1-丁醇(12g，78.4mmol)、咪唑(5.86g，86.2mmol)的70ml DMF溶液加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(20.4ml，78.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。在减压下蒸发除去DMF，然后加入H2O和CH2Cl2。将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/石油醚1∶4作为洗脱剂，得到16.6g(54.2％)甲硅烷基化醇，为油。
流程79-84b步骤ii将3-氰基苯胺(4.53g，38.36mmol)、甲硅烷基化醇(来自步骤i)(15g，38.36mmol)、DIPEA(6.64ml，38.36mmol)与NaI(11.5g，76.73mmol)在400ml丁腈中的混合物回流24小时。在减压下蒸发除去溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到7.17g(43.7％)烷基化苯胺，为油。
流程79-84b步骤iii将烷基化苯胺(来自步骤ii)(1g，2.34mmol)、乙酰氯(0.17ml，2.34mmol)、DIPEA(0.40ml，2.34mmol)在15ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/MeOH 98∶2作为洗脱剂，得到0.88g(80％)酰化苯胺，为浓稠的油。
流程79-84b步骤iv将酰化苯胺(来自步骤iii)(0.88g，1.87mmol)、KF.2H2O(0.26g，2.81mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.37g，2.06mmol)在21ml CH3CN中的混合物回流4小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5作为洗脱剂，得到0.31g(71.4％)醇，为浓稠的油。
流程79-84b步骤v所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。碘代衍生物可以与胺偶联(参见流程A2步骤i)，偶联产物用浓HCl脱乙酰化，在THF中回流24小时。脱乙酰化产物的苯胺NH部分可以利用甲基碘和K2CO3在丙酮中甲基化。
Q87-88的合成 流程87-88流程87-88步骤i原料碘苯和醇是商业上可获得的。
将3-碘苄腈(2.29g，10mmol)、4-巯基-1-丁醇(1.03ml，10mmol)、乙二醇(1.12ml，20mmol)、K2CO3(2.78g，20mmol)与CuI(95mg，0.5mmol)在40ml 2-丙醇中的混合物在氮气氛下回流24小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入含水NH4OH和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH396∶3.75∶0.25作为洗脱剂，得到1.40g(67.6％)硫代烷基化苯Q88-OH，为油。
流程87-88步骤ii所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q87-OH是类似于Q88-OH制备的。
Q89-90的合成 流程89-90原料酚和醇是商业上可获得的。
流程89-90步骤i在氮气氛下，向搅拌着的NaOMe(8.1g，150mmol)的100ml甲醇溶液滴加3-氟苯硫酚(9.5ml，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。一次性加入3-溴-1-丙醇(13.6ml，150mmol)，然后使反应混合物回流14小时。使反应冷却后，在真空中浓缩混合物，然后向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH99/1作为洗脱剂，得到18.5g(99.5％)烷基化产物，为油，其中含有Q89-OH。
流程89-90步骤ii所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的。
Q90-OH是类似于Q89-OH制备的。
Q96的合成
原料5-溴吲哚醇是按照Campos，Kevin R.；Woo，Jacqueline C.S.；Lee，Sandra；Tillyer，Richard D.，Org.Lett.，6(2004)79-82制备的。
流程96步骤i是按照流程79-84b步骤i制备的。
流程96步骤ii在氮气氛下，将甲硅烷基化醇(42.4g，86.2mmol)、CuI(1.64g，8.6mmol)、四(三苯膦)钯(5g，4.31mmol)与氰化钾(11.17g，172.4mmol)在110ml丁腈中的混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温，经过Hyflo垫过滤。用750ml EtOAc冲洗Hyflo垫后，有机层用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。在减压下蒸发有机层，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作为洗脱剂，得到35.6g(94％)氰化吲哚，为亮黄色固体。
流程96步骤iii将氰化吲哚(35.6g，81.1mmol)与105.3ml 1.0M TBAF(在THF中)的混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物加入750ml CH2Cl2。CH2Cl2级分用H2O洗涤(3x)。产物开始从有机层中结晶出来。分离CH2Cl2级分，在冰/EtOH浴中搅拌30分钟。抽吸过滤所得悬液，得到13.7g(72％)醇，为近白色固体。
流程96步骤iv是按照流程79-84步骤iii所述工艺制备的。
Q97的合成 流程975-氟吲哚是商业上可获得的。
流程97步骤i向在0℃下冷却的5-氟吲哚(3g，22.2mmol)的100ml CH2Cl2溶液加入33.8ml 1.0M Et2AlCl的己烷溶液。将所得亮黄色溶液在同一温度下搅拌30分钟，然后在0℃下加入3-甲酯基丙酰氯(4.1ml，33.3mmol)的50ml CH2Cl2溶液。完全加入后，溶液的颜色变为橙色，继续在同一温度下搅拌另外2.5小时。将反应混合物倒入500mlHamilton pH7缓冲液中(气体放出)，水层用750ml(总计)CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤。
将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以EtOAc/PA1/1作为洗脱剂，得到3.82g(69％)酰化吲哚，为亮色固体。
流程97步骤ii将酰化吲哚(3.46g，13.9mmol)与28ml 1.0N NaOH在75mlTHF/MeOH 2/1中的混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物在冷却下用25ml 1.0N HCl酸化。抽吸过滤所得悬液，得到2.42g(74％)酸，为灰白色固体。
流程97步骤iii是按照流程14步骤ii所述工艺制备的。
流程97步骤iv是按照流程(18，51-52，94-95)步骤ii所述工艺制备的。另外，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂。
流程97步骤v向搅拌着的甲硅烷基化醇(3.43g，10.7mmol)的30ml CH3CN溶液加入Boc2O(3.50g，16mmol)和DMAP(0.13g，1.07mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入咪唑(0.98g，16mmol)。继续在室温下搅拌1.5小时，然后加入55ml CH2Cl2。将CH2Cl2级分用0.5％HCl洗涤(3x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到4.09g(91％)氨基甲酸酯化吲哚，为浓稠黄色液体。
流程97步骤vi将氨基甲酸酯化吲哚(4.09g，9.7mmol)与1.0M(在THF中)TBAF(12.6ml，12.6mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。加入H2O和Et2O。分离Et2O层，水层用Bt2O萃取(2x)。合并Ft2O层，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。将Et2O级分干燥(抗水滤器)，在真空减压下浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作为洗脱剂，得到4.04g(87％)黄色的油。
流程97步骤vii是按照流程79-84步骤iii所述工艺制备的。碘代衍生物可以与胺偶联(参见流程A2步骤i)。偶联产物的Boc基团可以借助标准工艺除去，象1.0M AcCl/MeOH。
化合物31.HCl、72.HCl和99.HCl是类似于上述工艺制备的。
Q98的合成 原料是商业上可获得的。
流程98步骤i在15℃下，将POCl3滴加到200ml无水DMF中。将所得暗粉红色溶液搅拌20分钟，然后冷却至0-5℃。向该溶液滴加5-氰基吲哚(20g，140mmol)的45ml无水DMF溶液。搅拌10分钟后，生成非常浓稠的悬液。使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。下面将反应混合物倒入650ml饱和Na2CO3/冰混合物中。将所得悬液搅拌30分钟，然后抽吸过滤，干燥(利用烘箱)，得到29.8g黄色固体。向该固体加入80ml EtOAc，再次抽吸过滤悬液，得到21.79g(79％)甲酰化吲哚，为固体。
流程98步骤ii将甲酰化吲哚(1.7g，10.3mmol)、甲苯磺酰氯(2.99g，15.7mmol)与Et3N(25ml，17.99mmol)的混合物回流1.5小时。将所得非常浓稠的悬液冷却至室温，加入35ml冰水。将反应混合物在4℃下放置1小时，然后抽吸过滤悬液。固体进一步经过EtOAc重结晶纯化，得到1.58g甲苯磺酰化产物。
在减压下蒸发滤液，残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/PA 4∶1→CH2Cl2作为洗脱剂，得到0.5g甲苯磺酰化产物。该样品与前面所分离的固体是相同的，将之合并在一起，得到总计2.08g(64％)甲苯磺酰化产物，为白色固体。
流程98步骤iii将溴化物(40g，174mmol)与PPh3(45.7g，174mmol)的混合物在200ml甲苯中回流16小时。冷却至室温后，使所得浆液(不能过滤)再次升温至回流，冷却至室温，同时剧烈搅拌混合物。有非常硬的白色固体从溶液中结晶出来。粉碎，抽吸过滤。使固体从CH3CN/石油醚中重结晶，得到58.1g(68％)对应的盐。
流程98步骤iv在-10℃下，在45分钟内向搅拌着的盐(41.77g，85mmol)的500ml无水THF悬液加入85ml 1.0M(在THF中)NaHMDS。完全加入后，将反应混合物在同一温度下搅拌1.5小时。将反应混合物进一步冷却至-65℃，借助固体加入漏斗在75分钟内分批加入甲苯磺酰化甲酰基吲哚(27.5g，84.7mmol)。完全加入后，使反应混合物升温至室温，搅拌22小时。向反应混合物加入1L冰水和500ml Et2O，分离后，水层用Et2O萃取(2x)。合并有机层，用500ml H2O(1x)和400ml盐水(1x)洗涤。在减压下蒸发Et2O级分，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到16.89g(44％)烯烃，为灰白色固体。
流程98步骤v将烯烃(11g，23mmol)与0.5g 10％Pd/C在240ml EtOAc/MeOH 1/1中的混合物在室温下氢化(latm)4小时。反应混合物经过Hyflo垫过滤，用200ml EtOAc/MeOH 3/1冲洗。在减压下蒸发滤液，得到11.2g(103％)固体。
流程98步骤vi在1小时内，向在-75℃下冷却的甲苯磺酰化吲哚(11.2g，23mmol在150ml CH2Cl2中的澄清橙色溶液滴加100ml 1.0M BCl3(在CH2Cl2中)，在此期间保持温度低于-60℃。继续在-75℃下搅拌2小时。使所得粉红色悬液升温至室温，搅拌20小时。将反应混合物在冰浴中冷却，小心地加入550ml 5％NaHCO3，在此期间保持温度低于20℃，pH上升直至8。水层用300ml CH2Cl2萃取(2x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，得到7.39g(87％)脱苄基化醇，为固体。
流程98步骤vii是类似于流程28-29中步骤iv制备的。
流程98步骤viii是类似于流程A2中步骤i制备的。
流程98步骤ix将甲苯磺酰基吲哚产物(0.94g，1.68mmol)与1.0M TBAF(在THF中)的混合物在40ml THF中回流72小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。向残余物加入EtOAc，有机层用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。将EtOAc级分干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH/NH396/3.75/0.25→CH2Cl2/MeOH/NH392/7.5/0.5作为洗脱剂，得到0.34g(50％)脱甲苯磺酰化产物73，熔点239-242℃。
化合物100是类似制备的。
Q99的合成Q99-Br是类似于流程60-61所描绘的合成法合成的，其中在Mitsunobu步骤iii中使用溴乙醇。
Q100-101的合成Q100-I和Q101-I是类似于流程19-26步骤ii、iii和iv所描绘的合成法合成的。
Q102的合成Q102-I是如流程102所述合成的 流程102流程102，步骤i向含有氟溴萘(0.90g，4mmol)、三苯膦(0.21g，0.8mmol)、二氯双(三苯膦)钯(0.28g，0.4mmol)的15ml Et3N悬液通入氮达1小时。加入3-丁炔-1-醇(0.42g，0.45ml，6mmol)，将混合物在油浴上加热至40-50℃。在该温度下搅拌15分钟后，加入CuI(0.15g，0.8mmol)，将混合物在70℃下加热和搅拌48小时。
使所得黑色悬液达到室温，加入二乙醚和水。分离级分，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM)，得到Q102-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁炔-1-醇(0.30g，1.46mmol)。
流程102，步骤ii步骤i醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii进行的，得到Q102-I。
Q103的合成 流程103流程103，步骤i在氮下，将Red-Al(4.47ml 3.4M甲苯溶液)的25ml无水二乙醚溶液在冰浴中冷却，向其中滴加Q102-OH(1.90g，9.5mmol)的40ml二乙醚(无水)溶液。加入完全后，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后使其达到室温，搅拌另外2.5小时。将反应混合物再次在冰浴中冷却，小心加入50ml 3.6M H2SO4猝灭。反应混合物用二乙醚萃取三次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM)，得到1.17g Q103-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁烯-1-醇(5.8mmol)。
流程103，步骤ii将5ml浓盐酸加入到Q103-OH(1.17g，5.8mmol)的5ml THF溶液中。将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后加入另外2ml浓盐酸和2mlTHF。另外30分钟后，加入二乙醚和水，分离所得级分。水层用二乙醚萃取两次。合并有机级分，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM)，得到1.03g Q103-C1(4.67mmol)。
Q104的合成 流程104流程104，步骤i将2-碘-4-氟苯胺(2.70g，11.4mmol)、4-三乙基甲硅烷基-1-(三乙基甲硅烷氧基)-3-丁炔(3.82g，12.5mmol)、LiCl(0.48g，11.4mmol)、Na2CO3(2.18g，20.5mmo1)、Pd(OAc)2(0.128g，0.57mmol)悬浮在120ml DMF中，向该悬液通入氮达45分钟。将混合物在油浴中加热至100℃，在该温度下搅拌16小时，然后达到室温，随后在真空中浓缩。将残余物溶于一些二氯甲烷，经过C盐过滤。经过二氧化硅快速色谱处理(洗脱剂二乙醚/石油醚1/3)，得到未保护的以及受三乙基甲硅烷基保护的2-三乙基甲硅烷基-5-氟-色醇的混合物(2.09g，6.02mmol)。
流程104，步骤ii将未保护的以及受三乙基甲硅烷基保护的2-三乙基甲硅烷基-5-氟-色醇的混合物(2.74g，7.83mmol)和15.7ml 1.0N TBAF的THF溶液在室温下搅拌48小时。加入二乙醚和水，分离各级分。水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到Q104-OH，即5-氟-色醇(1.14g，6.36mmol)。
流程104，步骤iii醇Q104-OH向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所给出的合成法进行的，得到Q104-I。
如上描述过合成的具体化合物只是进一步详细阐述发明，因此不被视为以任何方式限制发明的范围。通过考虑说明书和实施本文所公开的发明，其他发明实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。因而，说明书和实施例仅被视为示范性的，真正的发明范围和精神是如权利要求书所示的。
缩写AcCl 乙酰氯ADDP 1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶CDI羰基二咪唑Dba参见Huang et al.，J.Am.Chem.Chem，Soc.，125(2003)6653DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DIAD 重氮二羧酸二异丙酯
DIPE二异丙醚DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP4-二甲氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EtOH乙醇MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷酮PA 石油醚TBAB四丁基溴化铵TBAC四丁基氯化铵TBAF四丁基氟化铵THF 四氢呋喃XPHOS参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653实施例用于动物研究的化合物16的制剂就口服(p.o.)给药而言在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固体化合物16加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素的水溶液与2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。用几滴含水NaOH(0.1N)调节pH至7。利用超声浴进一步悬浮悬液中的剩余颗粒。
就腹膜内(i.p.)给药而言在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固体化合物16加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml1％甲基纤维素与5％甘露糖醇的水溶液后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。最后调节pH至7。
实施例药理试验结果表2.本发明化合物的体外亲和性和功能活性按照上文给出的方案所得多巴胺-D2和血清素再摄取受体亲和性数据如下表所示。对克隆的人多巴胺D2，L受体的体外功能活性是借助放射性标记的cAMP的蓄积来测量的(效力pEC50，内在活性ε)。
权利要求
1.式(1)化合物Z-T-Ar (1)其中Z是通式(2)的片段 其中X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子代替，所述氮原子可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代，或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，Ar选自下列基团 该Ar基团可选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，其中在含有五元环的Ar基团中，该五元环内的双键可以是饱和的，及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
2.如权利要求1所要求保护的式(1)化合物，其中Z选自下组 其中该分子内由式(1)中符号T-Ar所代表的第二部分选自下组 及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
3.一种药物组合物，其中除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质以外，还包含药理活性量的权利要求1-2之一的至少一种化合物或其盐作为活性成分。
4.制备如权利要求3所要求保护的组合物的方法，其特征在于将权利要求1-2之一的至少一种化合物或其盐制成适合于给药的形式。
5.如权利要求1-2之一所要求保护的化合物或其盐用作药物。
6.如权利要求1-2之一所要求保护的化合物在制备治疗CNS障碍的药物组合物中的用途。
7.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、精神分裂症和其他精神病障碍。
8.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是抑郁。
9.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是精神分裂症和其他精神病障碍。
10.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是帕金森氏病。
全文摘要
本发明涉及一组新颖的芳氧基乙基胺衍生物，其具有双重作用模式血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺－D
文档编号C07D413/12GK101072558SQ200580042175
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月6日 优先权日2004年12月8日
发明者R·W·芬斯特拉, A·斯托伊特, J-W·特普斯特拉, M·L·普拉斯-拉费斯, A·C·麦克里里, B·J·范弗利特, M·B·赫塞林克, C·G·克鲁泽, G·J·M·范沙伦伯格 申请人:索尔瓦药物有限公司