多巴胺D₃受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用的制作方法

专利名称：多巴胺D₃受体配体在生产肾功能紊乱治疗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及选择性多巴胺D3受体配体在生产肾功能紊乱治疗药 物中的应用。
受体配体优选为受体拮抗剂。
本发明特别涉及用于治疗肾小球超滤(glomerular hyperforation) 意义上的肾小球滤过率异常性肾功能紊乱的药物。
背景技术：
有证据表明，多巴胺D3受体在肾脏、尤其是肾单位中表达(参见 D.P. O，Cormell等，Hypertension, 1998， 12， 886)。
DE-A 4223921 —般性介绍了多巴胺受体拮抗剂在治疗肾功能进 行性恶化中的应用，但是没有指明多巴胺受体拮抗剂的具体亚型。
G. Luippold等在Naunyn-Schmiedeberg，s Arch， Pharmaco1(1998) 358:690-693中介绍了在没有病理生理学变化的純人工功能状态下，研
究特定的D2和D3受体拮抗刑对肾脏血液动力学和排泄功能的影响。
L. D. Asico等(J. Clin. Invest" Vol. 102(1998), 493-498)介绍，阻断 D3受体使肾素产生以及肾性钠潴留增加，因而导致肾素依赖性高血压。
某些疾病发生肾小球毛细管硬化，由此引起肾小球滤过率异常， 所述疾病例如糖尿病、高血压、感染性或非感染性肾小球肾炎、上行 性泌尿道感染、镰状细胞性贫血或在单侧肾切除手术后的代偿性肥大。
几乎所有肾小球肾炎患者以及1/3以上的糖尿病患者发生肾功能 进行性恶化。
肾小球硬化引起的肾功能紊乱也称为糖尿病性肾病，其组织学特 征为弥漫性肾小球毛细血管壁增厚和肾小球膜改变，其原因是基底膜 样物质或球状纤维蛋白沉积。因此发生超滤意义上的肾小球过滤异常。
肾小球肾炎同样如此，肾小球基底膜变化导致肾小球滤过率异常。

发明内容
本发明目的就是找到某些药物，使得能够针对性治疗上述疾病的 肾功能紊乱。
由此发现了本文开始阐述的应用。
基本上所有与多巴胺D3受体有亲和力的化合物都是其合适的受 体配体，优选与多巴胺D3受体的亲和力比与另一多巴胺受体大10倍 的化合物。
合适的化合物有例如下列文献中述及的选择性多巴胺D3受体配 体WO 95/04713介绍的2-氨基茚满类(2-aminoindans) 、 WO 95/30658 公开的苯并咪唑类、EP-A 286516和Bioorg. Med, Chem. Lett. 1997， 2， 881公开的2-氨基四氢化萘类，以及WO 94/21608， WO 96/30333， Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996， ^ 6403或J. Med. Chem.， 1996， 39， 4233 公开的化合物。
此外，四氢异喹啉衍生物类也是合适的多巴胺D3受体配体，例 如WO 97/43262、 WO 98/51671、 WO 98/50363、 WO 98/49145、 WO 98/50364或WO 98/06699文献介绍的四氢异唾啉书f生物类，WO 97/17326或WO 97/47602公开的化合物也同样合适。
WO 97/34884、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997， 2， 2403、 EP-A 779584、 WO 98/18798或WO 96/02520、 WO 96/02519、 WO 96/02249、WO 96/02246、 WO 97/00106和WO 98/04138文献述及的化合物同样适合。
通式I的化合物及其与生理学上可耐受的酸的盐 L-D-E (I)
其中 L是
具有l、 2或3个杂原子的5-或6-元芳香族杂单环体系Ll，所迷 杂原子彼此独立地选自O、 N和S, 或选自基团L2的芳香环或芳香杂环<formula>formula see original document page 6</formula>其中L可以任选包含1 、 2、 3或4个取代基，所述取代基彼此独 立地选自OR,、任选被OH、 OCrC6-烷基、苯基或如CF3或CHF2 的卣素取代的C,-Qr烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、CrQr环烷 基、卣素、CN、 CONR'R2、 C02R1、 N02、 NR'R2、 SR1、 S02R1、 S02NR'R2、 OS02R'、 Axl或任选被d-C6-烷基、OC「Qr烷基或 卣素取代的笨氧基、或C,-C6-烷酰基或苯曱酰基；
其中
Axl为笨基、萘基或含有l-4个选自O、 S和N的杂原子的5-或6-元 芳香杂环，其中Axl可以任选包含1、 2、 3或4个取代基，所述 取代基彼此独立地选自任选被OH、 OCrCV烷基、卣素或笨基取代的d-CV烷基、C广CV烷氧基、CrCV烯基、C2-C6-炔基、CrC6-环烷基、卣素、CN、 COOR1、 NR'R2、 N02、 SR1、 S02R2、 S02NR'R2 或任选被q-cv烷基、oc,-cv烷基、nr2r2、 cn、 cf3、 chf2 或卣素取代的笨基，并且上述芳香杂环可以任选与苯环稠合； R'为H、 CrCV环烷基或C,-CV烷基，后者任选被OH、 OC,-C6-
烷基、苯基或囟素如cf3或CHF2取代； 基团rs可以是相同或不同基团，具有就r'指出的相同含义或
为COR'或C02R'; R3为Axl 、 OR1 、 R1 、 C2-(V烯基、C2-CV炔基、Hal、 CN、 CONR'R1 、
COOR1、 N02、 NR'R1、 SR'、 OS02R'、 S02R'， R4至R6彼此独立为H、 C,-C6-烷基、OR1、 CN、 NR2R2、 SR1, CT3;
R 为H、 C,-C6-烷基、QrC6-环烷基或苯基；
假如L为L2,则D为CONR乙CrCK)-亚烷基基团；或者假如L为5-或6-元芳香族单杂环体系Ll ，则D为CrCK)-亚烷基基团或C3-Cl0-亚烷基基团，它包含至少一个选自-CHr、 O、 S、 NR'、 QrC6-环 烷基、CO、 CONR'的基团Z、 一个双键以及一个三键，其中R1 定义同前，
E为一个式(E1)或(E2)的基团，而 (El)为B-G，
其中 B为
含有1个或2个氮杂原子的6-、 7-或8-元饱和环，其中氮杂原子 位于1，4-位或1，5-位，而该环与1位的基团D以及4-或5-位的基
-o o -o -o、 <x -o-<J B -O- -O, -O O -
7团G键合，此外所述环还可以在环的3-或4-位含有双键；
其中 G为
苯基、吡啶基、嘧啶基或三。秦基，其中G可任选包含l-4个取代 基，这些取代基彼此独立地选自OR1、烷基、C2-Q-烯基、CrC6-炔基、烷氧基烷基、卣代烷基、卣素、CN、 C02R'、 N02、 S02R'、 NR'R2、 SChNR'R2, SR1、 5-或6-元芳香碳环或非芳香碳环以及 含有1个或2个选自0、S以及N的杂原子的5-或6-元芳香杂环 或非芳香杂环，其中所述碳环或杂环任选被CrCV烷基、苯基、 笨氧基、卤素、()d-CV烷基、OH、 N()2或CF3取代，其中G可 任选与上述定义类型的碳环或杂环稠合； (E2)为一个E2a至E2d的基团
其中X"为CH2或CH2CH2;
R"为H、任选被OH、 OC,-(V烷基、笨基或卣素取代的C'-CV 烷基、CrC6-环烷基、任选卣代(l个或2个卤素原子)C2-CV 烯基或CrC6炔基；
R8、 R9以及R'"彼此独立地选自H、任选被OH、 OC广C6-烷基、 d-Qr烷硫基、卣素或笨基任选取代的C,-C6-坑基、OH、 C,-CV烷氧基、SH、 C,-Qr烷疏基、C2-Qr烯基、CrCV炔基、 卣素、CN、 N()2、 S02R'、 OS02R'、 S02NR'R1、 NHS02R'、 NR'R2、 5-或6-元芳香碳环或非芳香碳环以及含有1个或2 个彼此独立地选自0、S以及N的杂原子的5-或6、元芳香杂 环或非芳香杂环，其中所述碳环或杂环可含有1或2个彼此独立地选自d-C6-烷基、苯基、苯氧基、卣素、C,-C6-坑氧
基、OH、 N02、 CF3和CHF2的取代基，并且R8、 119和R10 取代基中的两个取代基与其键合的苯环碳原子一起可形成 与所述苯环稠合的笨基、环戊基或环己基环。
在本发明中，下列表述具有以下含义
烷基(包括如烷氧基、烷基氨基等基团中的烷基)为l-6个碳原子、 尤其是卜4碳原子的直链或支链烷基。烷基基团可含有一个或多个彼 此独立地选自OH、 OCrCV烷基、卣素或笨基的取代基。
烷基实例有曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔 丁基等。 -
环烷基特指CrC6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
亚烷基为直链或支链基团。假如D不含基团Z，则D包含4-10 个碳原子、优选4-8个碳原子。那么L与基团E之间的链至少含有4 个碳原子。假如一个上述基团包含Z,则D包含3-10个碳原子、优选 3-8个碳原子。
亚烷基可任选包含一个上述D定义中说明的Z基团。正如上述 双键或三键一样，基团Z可以位于基团D任何需要位置或1或2位的 亚烷基链中(由基团L可知)。优选基团CONR1和COO的排列使得在 各种情况下羰基面接基团Ll。
特别优选D如同式I中一样代表各种化合物，其中D为-Z-C3-CV 亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2- 、-ZCH2CH2CH2CH2-、 -Z-CH2CH=CHCHr、 -Z-CH2C(CH3)=CHCHr、 -Z-CH2-C(=CH2)CHr、
名-(:142(:^(:^13)(:1^-或线性7-(:7-(:|()-亚烷基。在这种情况下z也可以
是CH2而优选CH2、 o，尤其优选s。
卤素通常为F、 Cl、 Br或I,优选F或C1。
卣代烷基可包含一个或多个卣素原子，优选包含l、 2、 3或4个 卣素原子，它们可以位于一个或多个碳原子上，优选位于cc-或w-位。尤其优选CF3、 CHF2、 CF2CWCH2F
酰基优选HCO或C,-C6-烷基-CO，尤其优选乙酰基。假如L被 取代，取代基也可以位于杂原子N上。
L优选为下式的基团<formula>formula see original document page 10</formula>
其中
R3为Axl、 OR1、 R1、 C2-Qr烯基、C2-CV炔基、Hal、 CN、 CONR'R'、
COOR1、 NR'R2、 SR1、 S02R'， R4至R6彼此独立为H、 C广CV烷基、OR1、 CN、 NR2R2、 SR'、 CF3, R7为H、 CrCV烷基或C3-Qr环烷基， M为N或CH。
Axl优选为下式取代基其中
W至R"同以上说明的含义,
而R7优选为C,-Cr烷基。 L尤其优选为
其中
R]为Axl、 R1、 COOR1、 N02、 NR'R2、 SR1、 OS02CF3、 S02R'、 CF3、 CHF2,
R4至R6为H、 C,-CV烷基、OR1、 NR2R2，& R7为H、 C,-Cer烷基。Axl尤其优选为
尤其优选所指示的笨基、吡嗪基、噻唑基以及吡咯基，其中R4、 R5 以及W同上述定义。
按照一个实施方案，本发明涉及这样的式I化合物的应用其中 E为上述基团(E2)而L和D同上定义， 那么L优选为Lla<formula>formula see original document page 12</formula>
特别优选E为E2b或E2c,在E2b中X3优选为CH2CH2， 在E2c中
X^尤选为CH2,则L尤其优选在3位携带取代基Axl以及在4
位携带基团W的1,2,4-(4H)-三唑。 假如E为基团E2b、 E2c或E2d,则D优选为C4-do-亚烷基或C3-Cl0-
亚烷基，后者包括至少一个选自O、 S、 CO或-CFb-的基团、一
个双4建和一个三《逸。 优选R8、 W和R'"基团中至少一个基团为H。
基团R8、 W和R'"优选彼此独立地选自H、 C「C6-烷基、OH、 C广CV 烷氧基、OS02R'、 C,-C6-烷硫基-C,-CV烷基和卣素。尤其优选笨 基含有一个或两个取代基，也就是基团R8、 R"和R'g中的一个或 两个基团是C,-C6-烷基、OH、 C,-C6-烷氣基或卤素。
假如基团R8、 119和111(}中一个基团为5-元或6-元杂环基团，则为例如吡咯烷基、哌。定基、吗啡基、吡。定基、嘧咬基、三。秦基、吡咯基、 。塞吩基或吡唑基，优选吡咯基、吡咯烷基、吡唑基或P塞吩基。 假如R8、 W和R'"的其中一个基团为碳环基团，则优选笨基、环戊基 或环己基。
基团E优选为式(E1)的基团 其中 (El)为B-G 那么B优选为下式(B1)的基团
<formula>formula see original document page 13</formula>
(Bl)
而特别优选为(B2)
<formula>formula see original document page 13</formula>
(B2)
基团G可含有1 、 2、 3或4个取代基，优选1个或2个取代基，所述 取代基特别位于间位和(或)对位。取代基优选彼此独立地选自 C,-(V烷基、卣代烷基、N02、特别是氯的卤素、笨基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基、噻吩基、环戊基和环己基。假如其中一个取代 基为C,-CV烷基，优选支链基团、特别是异丙基或叔丁基。
G优选为任选取代的笨基、2-， 3-， 4-吡啶基或2-， 4(6)-, 5-嘧啶基。
假如基团G的一个取代基是5-或6-元杂环，则为例如吡咯烷基、哌啶 基、吗啡基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑 基、咪唑基、嚼唑基、异嗯唑基、吡唑基或噻二唑基，优选吡咯 基、咪唑基、吡唑基或p塞吩基。
假如基团G的一个取代基是碳环基团，则优选为笨基、环戊基或环己 基。假如G与碳环基团稠合，则它特别为萘基、二氢萘基或四氢萘基。
尤其优选的式I化合物为以下这样的化合物L选自
而D为-Z-(CH2)3-或隱Z-(CH2)4, E为B1-G，其中R3、 R4、 R7、 Z、 Bl 和G同以上定义。
本发明极其优选的化合物为以下这样的化合物 L选自
D为-Z-(CH2)r或-Z-(CH2)4， B为
G为4-嘧啶基，其它基团与上述定义一致，如果L为三唑基'则R' 优选为
14<formula>formula see original document page 15</formula>或NR'R'，其中R'可以相同或不同。
本发明还包括式I化合物与生理学上可耐受的酸的酸加成盐。合 适的生理学上可耐受的有机及无机酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸、疏 酸、乙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯曱酸。 FortschriUe der Arzneimittelforschung， [Advances in Pharmaceutical Research],第10巻，第224 ff页，BirkMuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1996中介绍了其它可用酸。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心。因此本发明不仅包括 外消旋物，而且还包括相关的对映异构体和非对映异构体。本发明还 包括其各自的互变异构体。
制备通式(I)化合物的方法是
a) 使通式(Il)的化合物 L-D-Y1 (II)
其中Y'为通常的离去基团如Hal、链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基等，
Z与上述定义一致， 与通式(Ul)的化合物反应 H-E 则； 或者
b) 使通式(IV)的化合物
L-Dl-Z'H (IV)
其中Z'为O、 NR'或S， Dl为C,-C,(T亚烷基或一个化学键，与通式(V)的化合物反应<formula>formula see original document page 16</formula>
其中Y1与上述定义一致，D2为C,-C,o-亚烷基，Dl和D2 —起含
有3到IO个碳原子； 或者
c) 使通式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula> 其中Y'与上述定义一致； 与通式(VII)的化合物反应<formula>formula see original document page 16</formula>
其中z'与上述定义一致； 或者
d) 使式(V1I1)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula> 转化为式(IX)的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>
然后再将其与二羰基化物按已知方法进行反应；
e) 4安照例如以下文献
Albright, r"ra/ e^o", 1983， g, 3207或 D. Seebach， ^y"Aew:9 1969, 17和1979, 19或 H. Stetter,C77ew. /"/. 1976， U， 639或 Van Niel等，r咖W謂1989， 41, 7643 Martin等，5y涵e^ /979， 633，
介绍，用文献已知试剂如l, 3-丙二石克醇、氰化钾/水、TMSCN(三 甲基曱硅烷基氰化物)或氰化钾/吗啉，使式(X)化合物进行"极反 转"(反转极性)获得产物(Xa)(例如1，3-丙烷二硫醇)
然后用以下通式(XI)的化合物延长分子链
Y1 - D3 - E (XI) 其中Y1的含义同上，D3为可含有基团Z的CrGr亚烷基， 去保护或还原后，获得下式(Ia)化合物
T - Z3 - D2 - E (Ia) 其中Z"为CO或亚甲基，ZJ和D2总计含有4-0个碳原子； 或者
g)利用类似的常规方法，例如Houben-Weyl "Me^oc/e" c/er Og画'"/ ew C7z画'e" [Methods of Organic Chemistryl,第四版， Thieme Verlag Stuttgart, Volume V/lb p.383 ff或Vol, v/lc p.575 ff. 中介绍的方法，将式(X)的化合物与通式(XII)化合物反应
Y3 - D - E (XII) 其中丫3为正膦或膦酸酯。 制备含有COO或CONR7基团的式I化合物的方法是将通式(xm)
化合物
L一 D<^Y2 (XIII)
其中丫2为OH、 OC「Cr烷基、Cl，或者丫2与co—起为活化酯基， D4为可含有基团Z的Co-C9-亚烷基，
与式(X1V)化合物反应，
Z2 - D - E (XIV)其中Z2为OH或NR7。
式III化合物是制备式V、 VH和VIH化合物的原料化合物。
式IIla化合物
H- B-G (Ilia) 可用例如J.A. KiHsty等，淑.C7 医1978， 21， 1303或C,B. Pollard, / 力w. C&w. 1934， 56， 2199介绍的标准方法制备，或用下面的方法 制备
a)使下述两种化合物按照已知方法进行反应
通式(XV)化合物 HB3 (XV) 其中B3为
,Q为H或常规氨基保护基团如丁氧基羰基、苄基或曱基；
通式(XVI)化合物
Y4-G (XVI)
其中Y^为B(OH)2、 SnBu3、三氟曱磺酰氧基，或者与Y'的定义一
致；
或者
b)根椐例如S. Buchwald等，CV ew. 1995， 107， 1456或J.F. Hartweg等，r咖W簡1995， 36， 3604或J.K, Stille等， CT 缀1986， 98, 504或Pereyre M.等，"Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987中介绍的已知方法，使以下两种化合物进行反应 通式(XVIl)化合物 Q - B4 (XVII) 其中B4为
18而Y^和Q与上述定义一致；以及
通式(xvin)化合物
Y5 - G (XVIII)
其中如果Y4为卣素或三氟曱基磺酰氧基，贝U 丫4为硼衍生物例如 B(OH)2或含金属的离去基团，举例来说如SnR3(R^丁基或笨基)或 卣化锌；或者如果Y4为硼衍生物例如B(OH)2或含金属的离去基团， 举例来说如SnR、R-丁基或笨基)或卣化锌，则丫s为卣素或三氟曱 基磺酰氧基； 或者
c)将通式(XIX)的化合物
(XIX)
与化合物M-G反应，
其中M为一种金属，例如Li、 MgY4,而丫6为溴、氯或碘。 M-G可按照文献已知方法获得。
B型化合物要么是已知的化合物，要么可以按照类似的已知方法制 备，例如
1，4-和1，5-二氮杂环烷烃类:
L， B6rjeson等Acta Chem. Scand. 1991,41,621
Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975， 12, 145
1，4-二氮杂环辛-6-烯类
W. Schroth等Z. Chem. 1969， 2, 143
l-氮杂环辛酮类
N丄Leonard等J. Org. Chem. 1964， 14， 1066
l-氮杂环庚酮类
A. Yokoo等Bull Chem. Soc, Jpn. 1956， 22, 631 。
L与G型化合物要么是已知的化合物，要么可以根据例如下迷文献
19介绍的已知方法制备A.R. Katritzky， CW. Ree(编著) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" ， Pergamon Press,或 "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" ， J. Wiley & Sons Inc. NY以及其中引用的参考文献或以上引用的专利文献。 制备通式(Ib)化合物 Lla-D-E2 (lb) 的方法是
a) 在类似于例如J. Og. C/7艮1986，祉1927或WO 92/20655介绍的 文献已知方法的还原条件下，使通式(XX)化合物
Lla-D-C(O)-A (XX) 其中A为H或OH， 与式E2化合物反应； 或者
b) 为了制备式(Ibl)化合物 Lla-D-E2a (Ibl)
,在还原条件下，使通式(XXII)或(XXIII)的化合物
(XXIII)
与通式(XXIV)化合物反应 Lla-D-"H (XXIV) 其中^为NR11， R"与上述定义一致。
(XX1V)型化合物可如下合成使式(II)化合物经Gabriel合成反应得
到相应的胺(XXV)
L - D - NH2 (XXV) 然后将它先与R'1连接(用相应的醛或在碱存在下的烷基化作用)， 然后按照例如J. Og. C^ew. 1986，！^， 1927介绍的方法，与E2进行还原性胺化作用。
通式(XXV)化合物也可以如下获得将式(II)化合物与叠氮化物如叠
氮化钠反应，然后按照例如H. Staudinger, //e/v. CV 'w.
1985， & 635或R. Carrie, S"〃. C/zew. Soc. Fr. 1985， 815介绍的
方法进纟于还原反应。 式(XXII)和(XXIII)化合物要么是文献中已知的化合物，要么可以用
例如以下文献介绍的已知方法制备
A. van Vliet等JC7ze肌1996， 12, 4233
M. Unglois編.C7 缀L"f. 1993， 2， 2035
U. Hacksell /編，O 匿1993，近4221
或WO 93/08799或WO 95/04713。
假如E2为通式(XXVI)基团
其中R8、 R9、 R10、 X3的含义同上，
则相应的胺可按照文献例如
S. Smith等，A^/ CTzew.1998， 2859;
WO 97/47602或WO 920655或
丄Med. Chem. 1987， 1Q， 2111和2208
中介绍的方法制备。
式(1V)化合物要么是已知的化合物，要么可以根据例如以下文献 介绍的已知方法制备A.R. Katrizky, C.W. Rees(编著)"Comprehensive Heterocycyclic Chemistry" ， Pergamon Press,或"The Chemistry of Heterocyclic Copounds" J， Wiley & sons Inc. NY以及其中引用的参考 文献或S. Kubota等CTzew.尸A麵.腺/ 1975， 21， 955或Vosilevskii等 Izv. Akad, Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 21， 955。
具体实施例方式
下面的实施例用于描述本发明而非限制本发明。 实施例1
4，-乙酰基联笨基-4-羧酸N-(4-(4-(2-曱氧苯基)哌嗪-l-基)丁-l-基)
酰胺
实施例2
噻吩基-2-羧酸！^-(4-(4-(2,3-二氯代苯基)哌嗪-卜基)丁-1 -基)酰胺 实施例3
3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)丁-2-基巯 基)_4-曱基-5-甲氨基-1,2，4-(4H)-三峻 实施例4
3_(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)2-亚甲基丙 -1 -基-琉基)S-甲氨基-1,2，4-(4H)-三峻 实施例5
5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1 -基)2-曱基-丁-2-烯-1 -基巯基)-4-曱基-1,2,4-(4H)-三唑 实施例6
3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-基巯 基)-4-甲基-5-甲氨基-1 ，2,4-(4H)-三唑
实施例7
5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪小基)2-甲 基-丁-2-烯-1 -基巯基)-4-甲基-1 ，2，4-(4H)-三唑 实施例8
5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-正丙基)嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)2-甲基-丙_ 1 _烯_ 1 -基巯基)-4-甲基-1 ，2，4-(4H)-三唑 实施例9
5-氨基-3-(4-(4-(2-4又丁基-6-三氟甲基)嘧咬-4-基)哌。秦-卜基)2-曱 基-丁 -2-基巯基)-4-甲基-1 ，2，4-(4H)-三唑实施例10
2-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)哌溱-l-基)丙氧基-嘧啶
-4-醇
实施例1
2-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌溱-1 -基)丙基巯基嘧 咬_4-醇的富马酸盐(fumarate) 实施例12
2- 萘甲酸N-(4-(l(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1 -基) 丁-l-基酰胺
实施例13
5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-正丙基)嘧啶-4-基)哌嗪-l-基口-亚曱 基基-丙-1 -基巯基)-4-甲基-1 ，2，4-(4H)-三。坐 实施例14
3- (4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-卜基)丙小基琉基 -5-(2，5-二曱基呋喃-3-基)4-曱基-1 ，2，4-(4H)-三唑
实施例15
(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1 -基)丙-1 -基巯基 -4-甲基-5-(4-甲基吡唑-5-基)1 ，2，4-(4H)-三唑 实施例16
4- 甲基-5-笨基-l，2，4-(4H)-三唑-3-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟 甲基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1 -基)丁 -1 -基-酰胺
实施例17
5- 氨基-2-(8-(4-(3-氰基笨基)哌嗪小基)辛基-l-基-巯基H，3,^塞
二峻
实施例18
2-(3-(5-(3-三氟曱基笨基)-1，5-二氮芳辛-1-基)-丙基-巯基)嘧啶-4-
醇
实施例19
233- (4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)-丁 -1 -基嘧啶
-4-醇
实施例20
4- 甲氧基苯甲酸N-(4-(冬P-叔丁基-6-三氟曱基)-嘧啶-4-基)高哌 嗪-l-基)丁-l-基酰胺
实施例21
1-苯并噻吩-2-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)哌嗪 -l-基)丁-l-基酰胺 实施例22
5- 曱氧基苯并呋喃-2-羧酸N-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟曱基)嘧啶-4-基)高哌嗪-1 -基)丁 -1 -基酰胺
实施例23
(E)-N-(口-[(7-氰基-3，4-二氢-2(lH)-异喹啉基)甲基]-环丙基〉甲 基)-3-( 1 H-吲哚-5-基)-2-丙烯酰胺 实施例24
三氟曱磺酸2-(4-{[(E)-3-( 1H-吲哚-5-基)-2-丙烯酰基]氨基} 丁 基)-1,2，3,4-四氢-7-异喹啉酯
令人惊奇的是，使用这种多巴胺D3受体配体制备的控制肾功能 失调的药物，特别能够改善过滤功能性病理生理学失调。
用糖尿病性肾病实验动物模型研究了多巴胺D3受体拮抗剂的作 用。给予大鼠链脲菌素而产生糖尿病，在14天内出现显著肾小球超 滤。假如用多巴胺D3受体拮抗剂亚慢性地治疗以该方法诱发产生糖尿 病的大鼠，则不会发生糖尿病性超滤。
多巴胺D3受体配体还可以与其它活性化合物组合用于生产治疗 上述综合征的药物。ACE抑制剂如群多普利和AT,拮抗刑如氯沙坦尤 其适合这种组合。此外，也可以与钙拮抗刑或P-阻滞刑组合。
方法将60mg/kg溶解于柠檬酸盐緩沖液(21mg柠檬酸/ml重蒸馏水)的 链脲菌素腹膜内注射入180-200g体重的雄性Sprague-Dawley大鼠体 内。如果24小时后晚上静脉血葡萄糖浓度至少为180mg/dl，则认为 成功诱发了糖尿病。糖尿病大鼠的血糖值为350-450mg/dl。因此没有 必要进行胰岛素替代治疗。实验大鼠体重每天增加约5g。将相同量的 杵檬酸緩沖溶液经腹膜注射入非糖尿病的时间对照大鼠体(CON)内。 它们的血糖值为90-1120mg/dl。
在确定成功诱发糖尿病后，使大鼠在标准笼内适应标准詞料 (Altromin 1320),自来水任意饮用。经不同的药物治疗(通过饮水给药)， 形成下面四组实-睑
CON(l) 没有外加治疗措施的非糖尿病动物(时间对照) DM-VHC (2) 没有外加治疗措施的糖尿病动物(糖尿病对照) DM-SUL (3) 用舒必利治疗的糖尿病动物(25ml/kg/d) DM-D3 (4)用D3-A治疗的糖尿病动物(03-八:根椐实施例(7) 的D3受体拮抗剂(5mg/kg/d); D3-A2:根据实施例(ll)的D3受体拮抗 剂)。
记录每天吸收的液体量。每三天检测一次实验动物的体重及血糖 浓度。在十二天后，将实验动物置于代谢笼进行二十四小时尿液收集。 根椐Lowry介绍的标准方法测定尿液中的蛋白质浓度。为此，使样品 与1M的NaOH温育后,用福林氏试刑(笨酚-Ciocalteu's)引发颜色反 应，用光度计测定颜色强度。用白蛋白特异性放射免疫测定(RIA)测定 尿液白蛋白浓度。应用Biermann的试刑盒(KHAD 2:白蛋白放射免疫 测定)，它用抗人类血清白蛋白的多克隆抗体(山羊)和|251-标记的人类 血清白蛋白作为示踪剂。14-16天后，用硫喷妥钠(80mg/kg)麻醉实验 动物并用聚乙烯导尿管进行颈静脉、颈动脉以及膀胱插管。通过3H-菊粉肾脏廓清率测定肾小球滤过率(GFR)。此外在实验期间记录其平 均动脉血压(MAP)和心率(HR)。在廓清率实验结束时，切除肾脏并进 行组织病理学检查。
25实验结果
对清醒动物收集的二十四小时尿液进行检测，如果与时间对照大
鼠相比，没有治疗的糖尿病动物尿液存在显著蛋白尿(proteinuria)( 133 与46mg/d)和更显著的白蛋白尿(albuminuria)(118与23 |ig/d)，说明其 肾小球过滤屏障受损。用舒必利治疗的糖尿病动物中，这种病理性白 蛋白尿只有轻微降低(101 ng/d)而蛋白尿甚至进一步加重(178 mg/d)。 与此相反，用根据实施例7的D3-A治疗的糖尿病动物，不但蛋白尿 减轻(U3 mg/d)，而且完全抑制了白蛋白尿，只有l8ng/d。
舒必利和DrAl的选择性见WO 96/02520实施例42介绍。 在廓清率研究中，与时间对照动物相比，未治疗糖尿病麻醉动物 (2)的肾小球滤过率显著增加(1,10与0.83ml/min)，说明存在糖尿病性 肾小球超滤。舒必利和DrA治疗的糖尿病动物((3)和(4)的糖尿病性超 滤均得到了抑制，几乎为正常的GFR(分别为0.71和0.83 ml/min)。
与健康的时间对照动物(1 )相比，没有治疗的糖尿病动物(2)除了 整个肾脏肥大性增大外，组织病理学研究显示其肾小球显著增大(表示 为每20个显微镜检测区的平均值)。在用舒必利治疗的糖尿病动物(3) 中也观察到类似的肾小球肥大，但是用DrAl治疗的糖尿病动物(4)
却没有这样的肾小球肥大。
成年非糖尿病大鼠的肾脏正常湿重为0.9±0.1 g/100g体重。糖尿
病大鼠(DM-VHC)的肾脏湿重为1.1 ±0.04 g/100 g体重，说明为初期 肾脏肥大。用D3-A2治疗后，肾脏湿重恢复正常，为0.96 ±0.03 g/100 g体重《
总之，这些在糖尿病活体模型发现的数据显示用多巴胺D2受 体药理学抑制剂(舒必利)和多巴胺D3受体药理学抑制剂进行亚慢性治 疗，使糖尿病性肾病病程中的肾脏血液动力变化显著减轻。
用D3-A2(30 mg/kg体重/天)进行亚慢性治疗明显减轻肾小球超滤 以及糖尿病性肾脏超灌注。肾脏初期肥大也显著减轻。此外，对各治疗组进行比较表明，多巴胺D3受体拮抗剂D3-A1 和D3-A2消除糖尿病性肾病发生的结构性减少性(eliminated)肾内变
化，而多巴胺D2受体拮抗剂舒必利没有此作用。在功能上，这种区别
还表现为多巴胺D3受体拮抗剂D3-A显著减少病理性蛋白质和白蛋白
排泄，而多巴胺D2受体拮抗剂没有此作用，病理性蛋白质和白蛋白排 泄被认为是肾功能受损加重的重要标志。总而言之，研究结果清楚表 明，给予多巴胺D3受体拮抗剂例如DrA可有利地治疗糖尿病性肾病。
权利要求
1.多巴胺D3受体配体在生产治疗肾功能紊乱的药物中的应用。
2. 权利要求1要求保护的用途，其中所用的受体配体是多巴胺Dj受体拮抗刑。
3. 权利要求1要求保护的用途，该用途为用于生产治疗肾小球超滤性肾功能紊乱的药物的用途。
4. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗糖尿病引起的肾功能紊乱的药物的用途。
5. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗非肾性高血压引起的肾功能紊乱的药物的用途。
6. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用子生产治疗肾小球性肾炎引起的肾功能紊乱的药物的用途。
7. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗上行性泌尿道感染引起的肾功能紊乱的药物的用途。
8. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗镰状细胞性贫血引起的肾功能紊乱的药物的用途。
9. 权利要求1或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗单侧肾切除手术后代偿性肥大引起的肾功能紊乱的药物的用途。
10，权利要求l或2要求保护的用途，该用途为用于生产治疗肾小球膜机能障碍引起的肾功能紊乱的药物的用途。
11.权利要求1到10中任何一项要求保护的用途，其中所述受体配体为5-氨基-3-(4-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)2-甲基-丁-2-烯-l-基巯基)-4-甲基-l，2,4-(4H)-三唑2-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基)嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)丙基兢基嘧啶-4-醇的富马酸盐。
12.权利要求11要求保护的用途，该用途为用于治疗糖尿病性肾病的用途。
全文摘要
本发明涉及多巴胺D₃受体配体在生产治疗肾功能紊乱的药物中的应用。受体配体优选为受体拮抗剂。本发明特别涉及用于治疗肾小球超滤(glomerular hyperfiltration)意义上的肾小球滤过率异常性肾功能紊乱的药物。
文档编号A61K31/495GK101524356SQ200910005990
公开日2009年9月9日 申请日期2000年4月28日 优先权日1999年5月7日
发明者B·米尔鲍尔, D·施塔克, G·格罗斯, H·-J·特雷贝尔 申请人:艾博特股份有限两合公司