专利名称：：用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐(pramipexoledihydrochloride)片剂的方法。具体地，本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂呈现高储存稳定性。
背景技术：
：普拉克索为一种已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上不同于源自麦角石威的药物(例如，溴麦角环肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其在药理学上亦为独特的，其为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族具有受体选择性。普拉克索最初公开于美国专利第4,731,374号、第4,843,086号及第4,886,812号中，所有这些专利引入作为参考。在化学上将普拉克索命名为(S)-2-氨基-4，5，6,7-四氬-6-(丙基氨基)苯并噻唑，分子式d。HnN3S及相对分子质量211.33。化学式如下所示通常使用的溶剂合物形式为普拉克索二盐酸盐单水合物(分子式C1()H21Cl2N3OS;相对分子质量302.27)。普拉克索二盐酸盐单水合物为白色至灰白色、无味结晶粉末。在296。C至301。C的范围内发生熔化，同时伴随分解。普拉克索为带有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映异构体是从通过在合成期间手性重结晶中间体之一的合成方法而获得。普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物。水溶解度大于20mg/mL,并在pH2与pH7.4之间的緩冲介质中的溶解度一般在10mg/mL之上。普拉克索二盐酸盐单水合物不具有吸湿性，并具有高结晶性。在研3磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。普拉克索处于固态时非常稳定，然而处于溶液状态时其具有光敏性。普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于USA得到批准，在随后几年时间内接着在欧盟(EU)、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的国家得到上市批准。在EU及US,普拉克索IR片剂标识用于与左旋多巴组合来治疗早期巴金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状。该产品在USA以商标名MIRAPEX⑧而为人所知。指示一天服用IR片剂三次。2005年在USA上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂(下文中将上市包装/产品称为"商品制剂，，)的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂，其中在储存18个月后大致95%的标示平均量的活性成份存在于片剂中。然而，需要开发在储存很长时间后具有尽可能接近于零降解的产品。本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的方法，其中所述的片剂呈现高储存稳定性。
发明内容为了本公开以及本发明的目的，下文中术语"普拉克索二盐酸盐"是指普拉克索二盐酸盐及其可药用的溶剂合物，特别包括普拉克索二盐酸盐单水合物。根据本发明，提供了一种生产普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂呈现高储存稳定性。还提供了一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法涉及调配包含粒内制片成份(intra-granulartabletingingredient)、普4立克索二盐酸盐、粘合剂及粒外制片试剂(extra-granulartabletingagent)的片剂。该方法包括以下步骤任选地按大小分选(size)粒内制片成份以形成基本上大小均一的粒内制片成份颗粒，形成包含这些任选地基本上大小均一的粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐及粘合剂的预混物，将该预混物制成颗粒，并且将该粒状预混物干燥至约1.5%至约2.5%,更优选1.0%至约2.5%的终点水分含量以形成干燥预混物，将粒外制片试剂与干燥预混物混合以形成最终掺混物，并且将该最终掺混物压制成片剂。还提供了一种制备包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐、粘合剂及粒外制片试剂的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法的至少一部分是在封闭系统中进行且包括以下步骤(a)将粒内制片成份的颗粒装载到流化床制粒机中，其中粒内制片成份的颗粒可任选地在装载前按大小分选以形成基本上大小均一的颗粒，并且将这些成份混合，(b)将普拉克索二盐酸盐及聚维酮(povidone)溶解于水中以形成普拉克索二盐酸盐的水溶液，并且将该普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于该流化床制粒机中的所述的粒内制片成份颗粒上，(c)制备粘合剂糊状物及/或糊状悬浮液及/或悬浮液，并通过喷洒将该粘合剂糊状物及/或糊状悬浮液及/或悬浮液添加至流化床制粒才几中以形成颗粒，(d)将该粒状混合物干燥至约1.0%至约2.5%的终点水分含量，(e)任选地将干燥颗粒通过筛分研磨机以形成原料颗粒，(f)将步骤(e)的该粒状预混物与粒外制片试剂混合，并掺混以形成最终掺混物，(g)使用压片机将该最终掺混物压制成片剂。在优选的实施方案中，提供一种制备包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐、粘合剂及粒外制片试剂的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法的至少一部分是在封闭系统中进行且包括以下步骤(步骤1)将甘露醇、无水胶状二氧化硅及玉米淀粉装载到流化床制粒机中，其中粒内制片成份的颗粒可任选地在装载前按大小分选以形成基本上大小均一的颗粒，并且将这些成份混合，优选为干燥混合物。(步骤2)将普拉克索二盐酸盐溶解于水及聚维酮中以形成普拉克索二盐酸盐水溶液，并且将该普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于该流化床制粒机中的粒内制片成份颗粒上。(步骤3)制备悬浮于纯水中的玉米淀粉糊状物，并且将该糊状物添加至流化床制粒机中以形成颗粒(流化床制粒)，同时优选^f吏湿颗粒避光。(步骤4)干燥颗粒，优选地同时使干燥颗粒避光。(步骤5)通过筛分研磨机通过干燥颗粒来制备原料颗粒。(步骤6)通过扩散混合器将该原料颗粒与硬脂酸镁、无水胶状二氧化硅及玉米淀粉掺混(最终掺混物)。(步骤7)将该最终掺混物压制成具有最终强度的片剂(片剂)，例如，约210mg。(步骤8)任选地进行包装。根据上述方法及其实施方案生产的片剂呈现高储存稳定性属性。本发明的另一方面包括一种制造包含普拉克索二盐酸盐的药物片剂制剂的方法，其中在25。C及60。/。相对湿度的储存条件下18个月时存在于片剂中的普拉克索二盐酸盐的平均量为标示量的至少约97%。本发明的另一方面包括一种制造包含普拉克索二盐酸盐的药物片剂制剂的方法，其中在25°C及60%相对湿度的储存条件下24个月时存在于片剂中的普拉克索二盐酸盐的平均量为标示量的至少约95%,并另外可能优选为至少约97%。本发明的另一方面包括一种制造包含普拉克索二盐酸盐的药物片剂制剂的方法，其中在25。C及60%相对湿度的储存条件下36个月时存在于片剂中的普拉克索二盐酸盐的平均量为标示量的至少约95%，并另外可能优选为至少约97%。如本文所使用的术语"平均量"是通过测定存在于具体产物样品中的指定产物(活性成份或降解产物)的量并且接着取产物样品的平均值来计算。通常在最终普拉克索商品中，以包装产品形式包括片剂，并包装可包括瓶、泡罩包装或其类似物。根据以下公开的内容，本发明的这些及其他特征、益处及优势将显而易见。图1为根据本发明的一方面生产普拉克索二盐酸盐片剂的方法的流程图。实施方式根据本发明，可制备呈现高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂。这在制药领域是有价值的，其使药品制造商能够生产普拉克索二盐酸盐片剂并将其长期储存，因此减少了关于产品是否已超过其有效期及是否需要处6理的担忧。这又使药房且最终使消费者能够享受到与需要监测药品的功效及需要因产品到期而补充市场供应有关的成本降低的益处。根据本发明，已发现通过在制造普拉克索二盐酸盐片剂期间控制一些参数，所得的片剂呈现高稳定性。具体地，控制粒内制片成份的粒径以使其具有相对基本均一性(可选的)、制备及使用粘合剂悬浮液、在封闭系统中实施该方法以及在制片前控制产物的水分含量，使得能够生产具有非常理想的储存稳定性提高的普拉克索二盐酸盐片剂。根据以上所述，本发明的普拉克索二盐酸盐片剂包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐、粘合剂及粒外制片试剂。本发明方法包括以下步骤按大小分选粒内制片成份以形成基本上大小均一的粒内制片成份颗粒(可选步骤)，形成包含任选地大小均一的粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐及粘合剂的混合物，将该混合物制成颗粒，并且将该粒状混合物干燥至约1.0%至约2.5。/。的终点水分含量(干燥失重(LOD)，在95-105。C下，优选在105°C下)以形成干燥混合物，将粒外制片试剂与该干燥混合物混合以形成最终掺混物，并且将该最终掺混物压制成片剂。在另一实施方案中，将粒状混合物干燥至约1.5%至约2.5%的终点水分含量。图1阐明了一种调配片剂的方法，其可产生具有高稳定性的普拉克索商品。图1中所示的方法涉及一种制备包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐、粘合剂及粒外制片试剂的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法的至少一部分是在封闭系统中实施。该方法包括以下步骤0)将粒内制片成份的颗粒装载到流化床制粒机中，其中粒内制片成份的颗粒可任选地在装载前按大小分选以形成基本上大小均一的颗粒，(b)将普拉克索二盐酸盐及聚维酮溶解于水中以形成普拉克索二盐酸盐水溶液，并且将该普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于该流化床制粒机中的粒内制片成份颗粒上，(c)制备粘合剂糊状物及/或糊状悬浮液及/或悬浮液，并通过喷洒将该粘合剂悬浮液添加至流化床制粒机中，(d)在流化床制粒机中将粒内制片成份颗粒、普拉克索二盐酸盐溶液及粘合剂溶液混合以形成混合物，(e)将该混合物制成颗粒以形成粒状混合物，(f)将该粒状混合物干燥至约1.0%至约2.5%的终点水分含量，(g)将步骤(f)的该粒状混合物与粒外制片试剂混合，并掺混以形成最终4參混物，(h)使用压片机将该最终掺混物压制成片剂。粒内制片成份包括甘露醇-DUSP、胶状二氧化硅NF、聚维酮(K25)USP、玉米淀粉NF及纯水USP。在本发明方法中用作起始物质的甘露醇-D优选为S结晶变体与P结晶变体的混合物。优选地，s结晶变体的重量百分比大于p结晶变体的重量百分比。优选地，(3结晶变体的百分比不大于10%,其余90。/。为S结晶变体。在一个实施方案中，卩含量是在1.0%与10%之间，优选在1.5%与10°/。之间，更优选在2.0%与10%之间，并且甚至更优选在2.5%与10%之间。本发明的粒外制片试剂包括胶状二氧化硅NF、玉米淀粉NF及硬脂酸镁NF。就粒内制片成份及粒外制片成份而言，下表以用于各批中的总量的百分比形式给出各片剂中制片成份的优选量以及API(普拉克索二盐酸盐)的量表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>^API(普拉克索二盐酸盐)的量视所期望的片剂强度而定。片剂强度可为0.125mg至2.5mg，其中典型的强度为0.125mg、0.25mg、0.50mg、0.75mg、1mg、1,5mg及2.0mg。下表给出多种片剂制剂，其为本发明的片剂制剂的代表性实施例而非限制性实施例表2组份毫克/片剂API0.1250.250.51.001.251.5甘露醇49.45561.00122.0121.50162.00208.5玉米淀粉，经干燥25.01030.9061.861.8582.55106.0玉米淀粉，未经干燥7.3009.0018.018.0024,0030.8胶状二氧化硅0.9401.202.42.303.104.0聚维酮(K25)0.940U52.32.353.104.0硬脂酸镁1.2301.503.03.004.005.2纯水*****片剂重量85扁105.00210.00210.00280.00360.00*对生产而言，纯水是根据所使用的设备而调整，并不出现在最终产物中。由使用本发明方法来生产本发明的普拉克索二盐酸盐片剂而实现的优势包括高储存稳定性。这些高储存稳定性包括(但不必限于)长的存放期。根据本发明方法制备的普拉克索二盐酸盐片剂的长的存放期是由片剂当在一定条件下储存时保持高百分比的活性成份的能力来呈现。具体地，根据本发明方法制备的普拉克索二盐酸盐片剂在25。C及60%相对湿度的储存条件下保持18个月时存在于片剂中的普拉克索二盐酸盐的平均量为标示量的至少约97%。储存在相同条件下的商品制剂平均值小于标示量(平均量)的95.8%。存在于根据本发明制备的储存片剂中的活性成份的量的时间趋势(trend)可预计达24个月且甚至达36个月，.其中甚至在36个月时将存在大于标示量的95%。此当然意义重大，原因在于其允许产品长的存放期，并因此节省消费者的费用，因为该产品不必因制造商、经销商及/或药师储存的未使用的产品到期而过于频繁地由制造商更换。以下实施例为用于根据本发明制备普拉克索脱水物片剂的代表性方法。实施例29以下方法用于制备0.5mg普拉克索二盐酸盐片剂将以下粒内成份通过具有1.4mm筛网的comil(Quadro)同时分配至流化床制粒机中在独立不锈钢容器中，在搅拌下将500g普拉克索二盐酸盐单水合物溶解于20,000ml纯水中，并接着在搅拌下添加2,300g聚维酮25(聚维酮K25),并至完全溶解。接着将普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于流化床制粒机中的粒内成份混合物上。在一个独立的不锈钢容器中，在搅拌下将5,800g干燥玉米淀粉(未经干燥者为6,090g)添加至15,000ml纯水中，形成淀粉糊状物。接着将淀粉糊状物添加至已加热至95。C的38,000ml纯水中，并以自约350RPM起的速率搅拌(搅拌可为约250RPM至约1250RPM)。接着添加另外的21，000ml纯水(室温)，并以350RPM搅拌。使温度冷却至约60。C(在该阶段温度可为约55。C至约65。C)。接着将淀粉溶液喷洒于流化床制粒机中的粒内成份与普拉克索二盐酸盐的混合物上。接着将流化床制粒机中的物质制成颗粒，并干燥至2.3%的残余水分含量，并经由筛分研磨机筛分以形成普拉克索原料颗粒。在扩散混合器中以10RPM将硬脂酸镁(3,000g)、胶状二氧化硅(1,200g)及玉米淀粉(18，000g)的粒外掺混物与187,800g普拉克索原料颗粒混合30分钟以形成最终掺混物。接着将最终掺混物压制成重210mg且含有0.5mg普拉克索二盐酸盐的片剂。本发明的范围并不受这里描述的具体的实施方案的限制，具体的实施方案仅仅是为了说明本发明的个别方面，功能上等同的方法及组份是在本发明的范围内。实际上，对本领域的普通技术人员而言，根据以上描述及附图，除本说明书已经显示且描述之外的本发明的各种变体将变得显而易见。这些变体在本发明的权利要求书范围之内。甘露醇-D:胶状二氧化硅玉米淀#%经干燥(未经干燥):122,000g1,200g56,000(58,800)g权利要求1.一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该片剂包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐或其可药用的溶剂合物、粘合剂及粒外制片试剂，该方法是在封闭系统中进行且包括以下步骤(a)将这些粒内制片成份的颗粒装载到流化床制粒机中，(b)将该普拉克索二盐酸盐或其可药用的溶剂合物及聚维酮溶解于水中以形成普拉克索二盐酸盐的水溶液，并且将该普拉克索二盐酸盐溶液喷洒于该流化床制粒机中的所述的粒内制片成份颗粒上，(c)制备粘合剂溶液、悬浮液或糊状物，并且将该粘合剂溶液、悬浮液或糊状物添加至该流化床制粒机中以形成颗粒，(d)将该粒状预混物干燥至约1.0％至约2.5％的终点水分含量，(e)将步骤(d)的粒状混合物与粒外制片试剂混合，并掺混以形成最终掺混物，(f)使用压片机将该最终掺混物压制成片剂。2.如权利要求l所述的方法，其进一步包括在装载前将这些粒内制片剂按大小分选成基本上大小均一的步骤。3.如权利要求l所述的方法，其中使用普拉克索二盐酸盐单水合物溶剂合物。4.如权利要求l所述的方法，其中该粘合剂溶液为包含玉米淀粉的水性悬浮液或糊状物。5.如权利要求1所述的方法，其中所述的粒内制片成份包括甘露醇-D、胶状二氧化硅及玉米淀粉。6.如权利要求l所述的方法，其中所述的粒外制片试剂包括胶状二氧化硅、淀粉及硬脂酸镁。7.如权利要求5所述的方法，其中甘露醇-D中存在不超过10%的卩变体产物。全文摘要本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法。具体地，本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所述的片剂呈现高储存稳定性。文档编号A61K9/00GK101505734SQ200780031523公开日2009年8月12日申请日期2007年8月22日优先权日2006年8月24日发明者汉斯-沃纳·沃纳斯巴赫申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司