专利名称：制备苯胺的方法
技术领域：
本发明涉及胺化邻烷基取代的卤代苯的方法以及氨和含铜化合物在胺化邻烷基取代的卤代苯中的用途。
邻烷基取代的苯伯胺例如2-二环丙基-2-基-苯基胺，在例如WO 03/074491中描述的杀菌剂的制备中是有用的中间体。
由相应的芳基卤化物使用氨在含铜催化剂存在下制备芳基伯胺，长期以来一直是已知的，其描述在例如Berichte der deutschenChemischen Gesellschaft，69，1534-1537(1936)、Journal ofOrganic Chemistry，64，6724-6729(1999)以及Tetrahedron Letters，42，3251-3254(2001)中。一种可能的胺化机理是通过亲核进攻芳基卤化物的芳基核(可能的机理在Tetrahedron，40，1433-1456(1984)中有讨论)。通常已知这类反应仅仅是对弱电子杂芳基核例如吡啶核、或未被取代的苯核或者电子密度降低的活化苯核具有高收率。这类电子密度降低的苯核实例是在被取代的卤素原子邻位或对位具有硝基的核。
使用失活苯核例如邻烷基取代的卤代苯高收率进行上述铜催化胺化反应在专业文献中被认为是相当困难的。例如，专业文献中的标准操作唯一建议了未被取代的或者活化的芳基卤化物作为铜催化胺化的起始原料(参见例如Tetrahedron，40(1984)，第1433和1435-1436页以及Chemical Reviews，49(1951)第392和395页)。
仅在Journal of Organic Chemistry，64，6724-6729(1999)中描述了使用铜/氯化铜(I)催化剂胺化在邻位上被1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物取代的卤代苯。然而在该方法中，使用了相当昂贵的铜粉；要求长达5天的反应时间且需要大量催化剂。鉴于上述原因，这种方法特别不适合大规模制备邻烷基取代的苯伯胺。
因此，制备邻烷基取代的苯胺的近代方法使用了含有钯的催化剂。在失活卤代苯的胺化中成功使用含钯催化剂是已知的，且在Journalof Organic Chemistry，64，5575-5580(1999)和Journal of OrganicChemistry，65，1158-1174(2000)中被描述用于例如邻烷基取代的溴苯或氯苯如2-溴甲苯。
钯催化胺化技术的缺点在于直接制备苯伯胺是不可能的。为了制备苯伯胺，必须进行另外的反应步骤。这种两步制备苯伯胺的方法描述在WO 03/074491中。根据WO 03/074491，邻烷基取代的苯伯胺可以通过将相应的邻烷基取代的卤代苯以两步反应方式反应，首先在钯(II)催化反应中与二苯甲酮-亚胺反应，然后反应产物再与盐酸羟胺和醋酸钠或酸例如盐酸反应。
然而，考虑到两步方法步骤和昂贵的含钯催化剂，上述制备苯伯胺的方法步骤尤其不适合大规模制备邻烷基取代的苯伯胺。
因此，本发明目的在于提供避免已知方法的上述缺陷的制备邻烷基取代的苯伯胺的方法，从而可以以经济学上有利和方便操作的方式高收率和高品质制备上述化合物。
因此本发明涉及制备式I化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此各自独立地是氢或甲基，所述方法通过将式II化合物
其中R1、R2和R3定义同式I且X是溴或氯，与氨在催化用量的至少一种含铜化合物存在下反应。
式I化合物以各种立体异构形式出现，表示为式II、III、IIII和IIV 本发明方法包括制备式II、III、IIII和IIV，其中R1、R2和R3定义同式I的上述立体异构形式，以及上述立体异构形式任意比例的混合物。
式Ia化合物(反式) (Ia，反式)，其中R1、R2和R3定义同式I，在本发明上下文中应理解为其中R1、R2和R3定义同式I的式II化合物；其中R1、R2和R3定义同式I的式III化合物；或者其中R1、R2和R3定义同式I的式II化合物和其中R1、R2和R3定义同式I的式III化合物任意比例的混合物。
式Ib化合物(顺式)
(Ib，顺式)其中R1、R2和R3定义同式I，在本发明上下文中应理解为其中R1、R2和R3定义同式I的式IIII化合物；其中R1、R2和R3定义同式I的式IIV化合物；或者其中R1、R2和R3定义同式I的式IIII化合物和其中R1、R2和R3定义同式I的式IIV化合物任意比例的混合物。
式II化合物以各种立体异构形式出现，表示为式III、IIII、IIIII和IIIV 本发明方法包括使用式III、IIII、IIIII和IIIV的上述立体异构形式，其中X、R1、R2和R3定义同式II，以及使用上述立体异构形式任意比例的混合物。
式IIa化合物(反式)
(IIa，反式)，其中X、R1、R2和R3定义同式I，在本发明上下文中应理解为其中X、R1、R2和R3定义同式II的式III化合物；其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIII化合物；或者其中X、R1、R2和R3定义同式II的式III化合物和其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIII化合物任意比例的混合物。
式IIb化合物(顺式) (IIb，顺式)，其中X、R1、R2和R3定义同式II，在本发明上下文中应理解为其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIIII化合物；其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIIV化合物；或者其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIIII化合物和其中X、R1、R2和R3定义同式II的式IIIV化合物任意比例的混合物。
本发明方法特别适合制备其中R1是氢或甲基；R2和R3是氢的式I化合物。
本发明方法更尤其适合于制备其中R1、R2和R3是氢的式I化合物。
在本发明方法中，优选使用其中X是溴的式II化合物。
含铜化合物包括例如铜(I)化合物、铜(II)化合物、铜(I)化合物的混合物、铜(II)化合物的混合物、铜(I)化合物与铜(II)化合物的混合物、元素铜与铜(I)化合物的混合物以及元素铜与铜(II)化合物的混合物。
铜(I)化合物包括例如铜(I)盐，使用其是优选的。适宜的铜(I)盐为例如CuCl、CuBr、CuI、Cu2S、醋酸铜(I)和Cu2O，优选Cu2O。
铜(II)化合物包括例如铜(II)盐，使用其是优选的。适宜的铜(II)盐为例如Cu2SO4、Cu2SO4×4-6mol H2O、CuO、CuS、CuCl2、CuCl2×2molH2O和醋酸铜(II)。
至于铜(I)化合物的混合物，可以使用例如CuCl和Cu2O的混合物。
在本发明方法中，优选使用铜(I)化合物或铜(I)化合物的混合物作为含铜化合物。
在本发明方法中，尤其优选使用铜(I)化合物作为含铜化合物。
在本发明方法中，含铜化合物以催化用量使用。相对于式II化合物而言，含铜化合物优选以1∶5至1∶100的比例使用，特别是1∶10至1∶20的比例。
本发明的反应在高温下进行，优选为100℃-200℃的温度范围，特别是130℃-170℃的温度范围。
本发明的反应在高压下进行，优选为20巴至150巴的压力，特别是35巴至85巴的压力。
用于本发明反应的反应时间通常为1-48小时，优选为6-24小时，特别是6-18小时。
本发明的反应可以在惰性溶剂中进行，惰性溶剂优选为非水溶剂。
适宜的溶剂为例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、和二甘醇。优选溶剂是乙二醇。
在不同的优选实施方案中，本发明反应在没有溶剂下进行。
在本发明反应中，氨以相对于式II化合物而言等摩尔用量或过量使用，优选为高达500倍过量，尤其为高达200倍过量，更优选为80倍至120倍过量。
在本发明方法中，氨可以以液体形式或气体形式引入至反应器中。
本发明方法特别适合用于制备式I化合物，其中R1、R2和R3彼此各自独立地是氢或甲基，所述化合物通过将式II化合物，其中R1、R2和R3彼此各自独立地是氢或甲基且X是溴，与氨在催化用量的Cu2O存在下、在130℃-170℃的温度范围下、使用乙二醇作为溶剂进行反应，所使用的氨相对于式II化合物而言为80倍至120倍过量。
特别适合于下述实施方案在式I化合物中，R1是氢或甲基；且R2和R3是氢。
尤其适合用于下述实施方案在式I化合物中，其中R1、R2和R3是氢。
其在X是溴的式II化合物通常是已知的，且可以按照WO 03/074491中描述的方法制备。其中X是氯的式II化合物可以类似地按照WO 03/074491中描述的其中X是溴的相应式II化合物的方法制备。
本发明还涉及在至少一种含铜化合物存在下，氨在胺化式II化合物中的用途。
本发明还涉及胺化式II化合物的方法，所述方法通过使用氨作为胺化剂以及催化用量的至少一种含铜化合物。
借助下面的实施例，对本发明进行更具体的描述实施例P1制备2-二环丙基-2-基-苯基胺在压力为34巴的高压釜中，将3g 2-(2-溴苯基)-二环丙基(12.7mmol，反式/顺式混合物)、20g氨气(1.17mol)、181mg Cu2O(1.26mmol)和20ml乙二醇的混合物在150℃的温度下加热24小时。蒸发除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有机相使用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。为了分离第二产物，在硅胶上进行色谱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脱剂后，得到1.47g 2-二环丙基-2-基-苯基胺(理论值的67％)，为浅褐色液体形式(反式/顺式比例7∶3)。
实施例P2制备2-(1′-甲基-二环丙基-2-基)-苯基胺在压力为40巴的高压釜中，将3g 2′-(2-溴苯基)-1-甲基-二环丙基(11.9mmol，反式/顺式混合物)、20g氨气(1.17mol)、171mgCu2O(1.19mmol)和20ml乙二醇的混合物在150℃的温度下加热24小时。蒸发除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。为了分离第二产物，在硅胶上进行色谱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脱剂后，得到1.20g 2-(1′-甲基-二环丙基-2-基)-苯基胺(理论值的53.5％)，为浅褐色液体形式(反式/顺式比例3∶1)。
实施例P3制备2-(1′-甲基-二环丙基-2-基)-苯基胺在压力为75-85巴的高压釜中，将10g 2′-(2-溴苯基)-1-甲基-二环丙基(42mmol，反式/顺式混合物，其中反式/顺式比例2∶1)、66g氨气(3.9mol)、600mg Cu2O(4.2mmol)和65ml乙二醇的混合物在150℃的温度下加热36小时。蒸发除去氨后，加入200ml乙酸乙酯。有机相使用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。为了分离第二产物，在硅胶上进行色谱分析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1∶4)。除去洗脱剂后，得到2-(1′-甲基-二环丙基-2-基)-苯基胺，理论收率的80％，为浅褐色液体形式(反式/顺式比例2∶1)。
下述式I化合物可以基于上述实施例制备表1式I化合物
下述式II化合物适合用于本发明方法
表2式II化合物
本发明使得可以以高收率和低成本胺化邻烷基取代的卤代苯。
用于本发明方法的原料其特征在于可方便获得，且便于加工，也不昂贵。
本发明使得可以以催化用量使用含铜化合物，优选相对于式II化合物而言为1∶5至1∶100的比例，特别是相对于式II化合物而言为1∶10至1∶20的比例。因此，仅仅需要少量的含铜催化剂，这使得该方法特别廉价。
在本发明优选实施方案中，本发明反应的反应时间为6-24小时，特别是6-18小时。由于这么短的反应时间，该实施方案构成了本发明方法在经济学上最令人感兴趣的变型。
对于适宜反应条件的选择，相对于式IIb化合物(顺式)形成式Ib化合物(顺式)而言，式IIa化合物(反式)更迅速地反应形成式Ia化合物(反式)。例如，在制备实施例1的反应条件下(0.1当量Cu2O、100当量氨，乙二醇作为溶剂，反应温度为150℃)，发现其中X是溴且R1、R2和R3是氢的式IIa化合物(反式)具有比其中X是溴且R1、R2和R3是氢的式IIb化合物(顺式)快1.7倍的反应速率。因此，在制备具有高含量的式Ia化合物(反式)的式I化合物或者制备高纯度的式Ia化合物(反式)时，可以实现反应时间更短。由于这么短的反应时间，该实施方案构成了用于制备具有高含量的式Ia化合物(反式)的式I化合物或制备高纯度的式Ia化合物(反式)的本发明方法在经济学上最令人感兴趣的变型。
当本发明方法使用乙二醇作为溶剂时，除了形成所需式I化合物之外，还可能形成由乙二醇而不是氨取代的少量第二产物。由于式I化合物在制备例如WO 03/074491中所述酰胺杀菌剂中是有用的中间体，因此少量基于所述第二产物的杂质同样可能出现在酰胺杀菌剂本身中。例如，在制备式C1的酰胺杀菌剂中 使用已按本发明方法、使用乙二醇作为溶剂制备得到的式A1化合物
同时使用WO 03/074491中描述的制备步骤，例如将式A1的苯胺与式C2的酰基氯反应 除了所需的式C1的酰胺杀菌剂之外，还可能形成少量的杂质C3
权利要求
1.制备式I化合物的方法 其中R1、R2和R3彼此各自独立地是氢或甲基，所述方法通过将式II化合物 其中R1、R2和R3定义同式I且X是溴或氯，与氨在催化用量的至少一种含铜化合物存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中使用铜(I)化合物或铜(I)化合物的混合物作为含铜化合物。
3.在催化用量的至少一种含铜化合物存在下，氨在胺化式II化合物中的用途 其中R1、R2和R3定义同权利要求1且X是溴或氯。
4.胺化式II化合物的方法 其中R1、R2和R3定义同权利要求1且X是溴或氯，所述方法通过使用氨作为胺化剂以及催化用量的至少一种含铜化合物。
全文摘要
本发明涉及制备式I化合物的方法，其中R
文档编号C07C211/45GK101072746SQ200580042184
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月8日 优先权日2004年12月10日
发明者H·沃尔特, C·科西, J·艾伦弗兰德, C·兰伯斯, H·托布勒 申请人:辛根塔参与股份公司