专利名称：光学活性的－2－氨基－9－葵烯酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种带有末端双键的光学活性2-氨基-9-葵烯酸的合成方法。
背景技术：
许多蛋白酶的抑制剂是由多肽或大环多肽组成，带有末端双键的光学活性长链氨基酸近年来作为组成多肽或大环多肽的一个组成部分近年来也时有出现，随着金属复分解反应在有机合成越来越广泛的应用，这类分子在合成大环多肽也日显重要。2-氨基-9-葵烯酸在文献中曾报道其具有具有较好的生理活性。
目前文献报道中，手性2-氨基-9-葵烯酸的合成方法有两种第一种方法是通过在α-氨基酸手性辅剂的活性α位引入末端双键的烯烃侧链得到手性中间体，脱辅基后即得手性2-氨基-9-葵烯酸(Tetrahedron Lett.1984，5525-5528)。此方法使用的手性辅剂与卤代长链烯烃价格昂贵，成本高。第一步不对称反应收率不高，仅为40％。
合成路线一 第二种方法是通过应用酰基转移酶手性拆分末端双键的消旋α-氨基酸得到手性2-氨基-9-葵烯酸(J.Am.Chem.Soc.1989，6354-6364)。此方法应用酶动力学进行手性拆分，反应速率受多方因素影响，条件控制较难，原料末端双键长链α-氨基酸为非商品原料，仍需通过一系列步骤来合成，此反应仅仅提供了一种手性拆分方法，不能用来规模化生产。
合成路线二
通过保护的焦谷氨酸酯合成手性2-氨基-9-葵烯酸的实用工艺，但该方法并不能用于合成2-氨基-9-葵烯酸。
综上所述，目前既有的合成方法都存在着合成路线太长，原料和试剂昂贵的缺陷，难以实现规模化生产的缺点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是开发实用的光学活性2-氨基-9-葵烯酸的合成工艺，避免既有工艺使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂；缩短现有合成工艺的路线，提高收率、降低成本。
本发明的技术方案本发明手性2-氨基-9-葵烯酸合成工艺如下 本发明通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性6-氧-哌啶-2-羧酸酯(相关合成方法见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2002，2459-2472；US 2004-797257)，开环后得到手性的2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，再还原脱除羰基为亚甲基得到手性2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，其水解得到相应的羧酸。
上述反应式中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基，Ar为苯基、对甲苯基等芳基；第一步(即式1到式2过程)格氏试剂加成所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环等，反应温度为-78℃到室温步骤；第二步(即式2到式3过程)中的形成溶剂为乙醇、甲醇、乙酸等，反应温度为室温到回流，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠等，还原温度为0℃到50℃；酯的水解采用常规的酸或碱水解。
本发明的有益效果本发明合成路线简洁，工艺选择合理。缩短了文献中的合成工艺，避免既有工艺使用价格昂贵的手性辅剂或拆分试剂，降低了成本，提高了合成效率，并可大规模进行生产。
具体实施例方式实施例1(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯的合成 (S)-N-叔丁氧羰基-哌啶-2-羧酸乙酯(25.7g，100mmol)溶解在50mL乙腈中，加入催化剂氯化钌(414mg，2mmol)。溴酸钠(22.7g，150mmol)溶于120mL水的溶液滴加到上述溶液中，滴加时间超过2小时。反应混合物在室温条件下搅拌12h。加入120mL乙酸乙酯，分去水层，有机层用60mL10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤出去干燥剂，减压浓缩得到(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(25g，产率92％)。1HNMR(CDCl3).1.32(s，3H)，1.41(s，9H)，1.62-1.65(m，2H)，1.96-2.25(m，4H)，4.1-4.3(m，2H)，4.63(m，1H).MS(E/Z)272(M+H+).
第二步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯的合成 在三口瓶中，加入镁屑(0.7g，30mmol)和少量碘粒，在氮气流下加热赶除潮湿空气，10分钟后，将体系密闭并充氮气保护，然后1-丁基溴(7.0g)的无水THF溶液(30mL)注入滴液漏斗中，并一次加入20mL溶液，待反应引发后，再缓慢滴加，保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后，待反应液温度降至室温，用热吹风加热半小时，使反应充分。将(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(5.42g，20mmol)的无水THF(50mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，然后滴加格氏试剂。滴加完毕，维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后，滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次水洗，饱和食盐水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(20.4g，产率65％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.1-4.3(m，3H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.7-5.9(m，1H)；MS(E/Z)328(M+H+).
第三步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 将对甲苯磺酰肼(71.4g，0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(101g，0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中，室温搅拌一小时后，然后加入三醋酸硼氢化钠(284g，1.34mol)，继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(65g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.8(m，1H)，5.1(br，1H)，5.0-4.9(m，2H，8-H)，4.23(br，1H，)，4.19(m，2H，)，2.02(m，2H)，1.77(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H)；MS(E/Z)314(M+H+).
第四步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成 将(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(1.56g)溶于甲醇(5mL)和水(15mL)中，加入一水合氢氧化锂(24g)，反应液室温搅拌4hr。TLC检测反应完成后，蒸除溶剂，浓缩物水溶，用1N盐酸水溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸(1.41g，产率99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.81(m，1H)，5.12(br，1H)，4.95(m，2H)，4.23(br，1H)，2.02(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.31(m，7H)；MS(E/Z)286(M+H+).
实施例2(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 将对甲苯磺酰肼(2.1g，0.011mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(3.27g，0.10mol)的乙酸(40mL)溶液中，室温搅拌一小时后，然后分批加入硼氢化钠(1.9g，0.05mol)，加完后继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(1.75g，产率56％)。MS(E/Z)314(M+H+).
实施例3(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯的合成 在三口瓶中，加入镁屑(3.5g，150mmol)，少量碘粒，在氮气流下加热赶除潮湿空气，10分钟后，将体系密闭并氮气保护，然后1-丁基溴(35.0g)的无水THF溶液(150mL)注入滴液漏斗中，并一次加入100mL溶液，待反应引发后，再缓慢滴加，保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后，待反应液温度降至室温，用热吹风加热半小时，使反应充分。将(R)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(27.1g，100mmol)的无水THF(250mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，然后滴加格氏试剂。滴加完毕，维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后，滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次水洗，饱和食盐水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得到(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(19.0g，产率58％)。MS(E/Z)328(M+H+).
第二步(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯的合成 将对甲苯磺酰肼(14.3g，76mmol)加入(R)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(20.2g，64mmol)的乙酸(20mL)溶液中，室温搅拌一小时后，然后加入三醋酸硼氢化钠(57g，268mmol)，继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(14g，产率67％)。MS(E/Z)314(M+H+).
实施例4(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯的合成 在三口瓶中，加入镁屑(7g，300mmol)，少量碘粒，在氮气流下加热赶除潮湿空气，10分钟后，将体系密闭并氮气保护，然后1-丁基溴(70.0g)的无水THF溶液(300mL)注入滴液漏斗中，并一次加入200mL溶液，待反应引发后，再缓慢滴加，保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后，待反应液温度降至室温，用热吹风加热半小时，使反应充分。将(S)-N-叔丁氧羰基-6-氧-哌啶-2-羧酸甲酯(54g，200mmol)的无水THF(500mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，然后滴加格氏试剂。滴加完毕，维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后，滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次水洗，饱和食盐水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯(32.5g，产率52％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H)，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.7-5.9(m，1H).MS(E/Z)314(M+H+).
第二步(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸甲酯的合成 将对甲苯磺酰肼(71.4g，0.38mol)加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸里酯(100.5g，0.32mol)的乙酸(950mL)溶液中，室温搅拌一小时后，然后加入三醋酸硼氢化钠(284g，1.34mol)，继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-9-葵烯酸乙酯(62g，产率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(m，1H)，5.11(br，1H)，5.05-4.92(m，2H，8-H)，4.25(br，1H，)，2.00(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H)；MS(E/Z)300(M+H+).
实施例5(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸的合成第一步(S)-N-Cbz-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯的合成 在三口瓶中，加入镁屑(7g，300mmol)，少量碘粒，在氮气流下加热赶除潮湿空气，10分钟后，将体系密闭并氮气保护，然后1-丁基溴(70.0g，520mmol)的无水THF溶液(300mL)注入滴液漏斗中，并一次加入200mL溶液，待反应引发后，再缓慢滴加，保持反应温度在60-70℃之间。滴加完后，待反应液温度降至室温，用热吹风加热半小时，使反应充分。将(S)-N-Cbz-6-氧-哌啶-2-羧酸乙酯(61g，200mmol)的无水THF(500mL)溶液用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，然后滴加格氏试剂。滴加完毕，维持-78℃继续反应2hr。TLC检测反应完成后，滴加饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次水洗，饱和食盐水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩后的粗产品经硅胶柱层析分离纯化，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸乙酯(36g，产率52％)。1H NMR(CDCl3).1.25(m，7H)，1.4(s，9H)，1.8-1.9(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3(m，2H)，4.9-5.0(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，5.1(m，2H)，5.7-5.9(m，1H)，7.3-7.5(m，5H).MS(E/Z)348(M+H+).
第二步(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸甲酯的合成 将对甲苯磺酰肼(7.1g，38mmol)加入(S)-N-Cbz-2-氨基-6-氧-9-葵烯酸甲酯(11.5g，32mmol)的乙酸(100mL)溶液中，室温搅拌一小时后，然后加入三醋酸硼氢化钠(28.4g，134mmol)，继续搅拌12-24小时。TLC检测反应完成后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到(S)-N-Cbz-2-氨基-9-葵烯酸甲酯(7.4g，产率67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-7.5(m，5H)，5.8(m，1H，9-H)，5.1(br，1H，NH)，5.1(m，2H)，5.0-4.9(m，2H，8-H)，4.23(br，1H，2-H)，4.19(m，2H，OCH2)，2.02(m，2H，7-CH2)，1.77(m，1H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H，tBu)，1.39-1.27(m，7H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz，CH3).MS(E/Z)334(M+H+).
权利要求
1.一种光学活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性6-氧-哌啶-2-羧酸酯，开环后得到手性的2-氨基-6-氧-9-葵烯酸酯，再还原脱除羰基为亚甲基得到手性的2-氨基-9-葵烯酸酯，其水解得到手性2-氨基-9-葵烯酸，反应式如下 上述反应式中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙氧羰基中的一种，R基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基或叔丁基中的一种，Ar为苯基和对甲苯基中的一种。
2.按照权利要求1所述的光学活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，第一步格氏试剂加成所用溶剂为四氢呋喃、乙醚或二氧六环中的一种，反应温度为-78℃到室温。
3.按照权利要求1所述的光学活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，第二步中的形成溶剂为乙醇、甲醇或乙酸中的一种，反应温度为室温到回流，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或醋酸硼氢化钠中的一种，还原温度为0-50℃。
4.按照权利要求1所述的光学活性的2-氨基-9-葵烯酸的合成方法，其特征是，酯的水解采用常规的酸或碱水解。
全文摘要
本发明涉及光学活性2－氨基－9－葵烯酸的制备方法。本发明工艺是通过溴丁烯的格氏试剂进攻带保护基的手性6－氧－哌啶－2－羧酸酯，开环后得到手性的2－氨基6－氧－9－葵烯酸酯，再还原脱除羰基为亚甲基得到手性或消旋的2－氨基－9－葵烯酸酯，水解得到光学活性2－氨基－9－葵烯酸。本发明克服了既有光学活性2－氨基－9－葵烯酸合成方法路线长，收率低，使用价格昂贵的手性催化剂或拆分试剂等缺陷，提供了一种路线简洁，工艺选择合理，成本低廉，收率高，可大规模生产的光学活性2－氨基－9－葵烯酸的制备方法。
文档编号C07C229/00GK101092368SQ20061002787
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月20日 优先权日2006年6月20日
发明者缪伟, 张治柳, 马汝建, 陈曙辉, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司