专利名称：一种合成盐酸伐昔洛韦的方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法，特别是涉及一种合成盐酸伐昔洛韦的方法。
背景技术：
阿昔洛韦是天然核苷的无环类似物，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(CAS登记号59277-89-3)，US4199574首先公开了用阿昔洛韦治疗病毒感染，其结构式如式I所示。阿昔洛韦对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，现在作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在世界广泛使用。但是，阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差(20％左右)，因而存在着为了维持血浆中有效的抗病毒浓度必须大量给药的问题。
(式I)为改善这些性质，开发出了阿昔洛韦与氨基酸形成的酯，特别是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯在口服吸收性等方面最好。EP99493首先公布了阿昔洛韦的甘氨酸、丙氨酸酯能明显改善其溶解度和生物利用度问题；EP0308065和US4957924公布了阿昔洛韦的缬氨酸和异亮氨酸酯盐具有更好的改善其溶解度和生物利用度问题，尤其是其L构型。Glaxo公司以阿昔洛韦-L-缬氨酸酯作为阿昔洛韦前药上市销售，商品名为VALTREX@，中文名称为盐酸伐昔洛韦，化学名称为L-缬氨酸-2-[(6-氧代氨基二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐(CAS登记号124832-26-4)，其结构式如式II所示。
(式II)盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的-L-缬氨酸酯前药，该药物口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。盐酸伐昔洛韦体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％；对水痘带状疱疹病毒也有很高的疗效；对哺乳动物宿主细胞的毒性很低，大鼠和小鼠灌胃给药的LD50分别为4.4g/kg和1.51g/kg。由于盐酸伐昔洛韦在体内很快转化为阿昔洛韦，其代谢物在体内没有蓄积现象。在不同阶段的长期毒性试验中，与阿昔洛韦具有相同的安全性。盐酸伐昔洛韦口服后迅速吸收转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰时间为0.88-1.75小时；口服生物利用度为67±13％，是阿昔洛韦的3-5倍。盐酸伐昔洛韦进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低；在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46％-59％，8-羟基-9-鸟嘌呤占25％-30％，9-羟基甲氧基鸟嘌呤占11％-12％。阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期(t1/2β)为2.86±0.39小时。
EP0308065和US4957924专利公开了盐酸伐昔洛韦的合成路线，即通过缩合阿昔洛韦与被保护的缬氨酸来制备伐昔洛韦向阿昔洛韦的二甲基甲酰胺溶液中加入CBZ-L-缬氨酸、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和偶联试剂二环己基碳二亚胺(DCC)，使阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸成酯，得到CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后，通过催化氢化除去保护基CBZ基团后盐酸化，即可以得到盐酸伐昔洛韦，反应如下
该合成方法工业化生产时存在以下问题由于阿昔洛韦与CBZ-L-缬氨酸的缩合物在普通溶媒中溶解度较低，为了使反应完全，一般使用DMF或甲醇、四氢呋喃混合溶剂做溶媒。首先，DMF对缩合物溶解度较佳，但其不是氢气的良好载体，且由于含有酰胺结构，对催化剂有毒化作用使得贵金属钯碳的用量较大且不易回收，导致工业化生产不经济；其次，甲醇、四氢呋喃混合溶媒虽然是氢气的良好载体，但其对缩合物溶解度不佳，需要配到2％浓度，且反应还需要加入盐酸，而在高压釜内加入盐酸，对反应釜的防腐蚀性要求较高，因此需要特殊的设备，即使这样在生产上也是很危险的，无法大规模生产。
发明内容
本发明的目的是反应条件温和的合成盐酸伐昔洛韦的方法。
本发明所提供的合成盐酸伐昔洛韦的方法，是将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。
其中，含有甲酸或甲酸盐的溶剂是甲酸，或者，是水、有机醇、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种与甲酸和/或甲酸盐的混合溶剂。优选的，是水/乙醇/甲酸的混合溶剂，水/异丙醇/甲酸的混合溶剂或水/四氢呋喃/甲酸的混合溶剂。在混合溶剂中甲酸的体积百分含量为1-100％。甲酸盐选自甲酸氨、甲酸钠、甲酸钾、甲酸三乙胺。
反应体系中，氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦与甲酸或甲酸盐的摩尔比1∶1-20。Pd/C催化剂的用量为氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的5％-50％。
本发明反应条件非常温和，反应温度为10-60℃；反应时间为1h-6h。
在本发明中，常用的氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦为CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式III)，PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式IV)，PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式V)。这些氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦可按照文献方法进行制备，也可按照如下方法合成在4-(二甲氨基)吡啶和1，3-二环己基碳二亚胺的催化作用下，将阿昔洛韦与氨基保护的L-缬氨酸进行缩合反应得到的。
CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式III)
PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式IV) PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(式V)本发明以含有甲酸或甲酸盐的溶剂作为反应溶剂，以Pd/C为催化剂，在常温下即可进行氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦的还原反应，反应条件温和，设备要求低，避免了因加氢还原反应所需要的高压反应设备等困难，适合于工业化大生产；本发明方法具有收率高，产品纯度好等优点，应用前景广阔。
具体实施例方式
本文当用于描述纯度或有关物质时，百分率(％)是指用高压液相色谱(HPLC)测定的色谱图面积百分率，以下面等式计算杂质百分率＝100×(杂质/主峰面积)方法如下色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(20∶80)为流动相，检测波长为251nm。
取供试品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，用0.02mol/L磷酸二氢钾溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。按照面积归一化法计算杂质百分率。
实施例1、制备盐酸伐昔洛韦a、CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的制备将CBZ-L-缬氨酸(3.1g，0.012mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.2g，0.0016mol)溶解在20mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韦(2.0g，0.009mol)，向该反应中滴加溶于DMF(10ml)的1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(5g，0.024mol)的溶液，室温反应12小时，加入水1ml终止反应，过滤，滤液浓缩至小体积，加入甲醇加热至溶解，搅拌下降温至-10℃搅拌过夜，真空干燥得纯品3.7gb、制备盐酸伐昔洛韦将CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(5g，0.011mol)加入到含有甲酸15ml，水15ml的混合溶媒中，加入5％钯碳1g，室温搅拌，反应中不断有气体冒出，TLC监测反应至原料消耗完，约需3小时，加入浓盐酸5ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入异丙醇150ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品2.8g，产率达到71.2％。HPLC测定，其纯度为99.2％。
实施例2、a、PMZ-L-缬氨酸的制备 将L-缬氨酸(25g，0.21mol)置于500ml三颈瓶中，用110ml2N NaOH溶解，在-5～0℃下搅拌并缓慢滴加120ml含PMZ-Cl(50g，0.25mol)的二氯甲烷溶液，同时不断滴加2N NaOH(130ml)以维持反应在pH9左右，加完在室温下继续搅拌反应1h。然后用乙醚洗涤两次，醚层弃去，水层加入150ml乙酸乙酯后，在不断搅拌下缓慢滴加6N盐酸到PH1，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取两次，每次约50ml，合并乙酸乙酯，用5％氯化钠洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩乙酸乙酯，得到黏稠状物，加入少量石油醚搅拌，再加入大量石油醚，过滤并洗涤，得微黄色固体47.9g，收率80.9％。
b、PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的制备将PMZ-L-缬氨酸(10g，0.036mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.5g，0.004mol)溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韦(5g，0.022mol)，向该反应中滴加溶于DMF(25ml)的1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(14.8g，0.072mol)的溶液，室温反应12小时，加入水3ml终止反应，过滤，滤液浓缩至小体积，加入甲醇加热至溶解，搅拌下降温至-10℃搅拌过夜，真空干燥得纯品9.8gc、制备盐酸伐昔洛韦将PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(10g，0.02mol)加入到乙醇60ml、水30ml的混合溶媒中，加入5％钯碳2.5g，控温在40℃，滴加甲酸5g，TLC监测反应至原料消耗完，约需2小时，加入浓盐酸3.5ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入丙酮100ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品5.3g，产率达到73.6％。HPLC测定，其纯度为99.1％。
实施例3、a、PNZ-L-缬氨酸的制备 将L-缬氨酸(10g，0.085mol)置于250ml三颈瓶中，用50ml 2N NaOH溶解，在-5～0度下搅拌并缓慢滴加50ml含PNZ-Cl(22g，0.1mol)的二氯甲烷溶液，同时不断滴加2N NaOH(50ml)以维持反应在PH9左右，加完在室温下继续搅拌反应1h。然后用乙醚洗涤两次，醚层弃去，水层加入60ml乙酸乙酯后，在不断搅拌下缓慢滴加6N盐酸到PH1，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提倡两次，每次约20ml，合并乙酸乙酯，用5％氯化钠洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩乙酸乙酯，得到黏稠状物，加入少量石油醚搅拌，再加入大量石油醚，过滤并洗涤，得浅黄色固体20.7g，收率82.0％。
b、PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的制备将PNZ-L-缬氨酸(9.8g，0.033mol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.5g，0.004mol)溶解在50mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入阿昔洛韦(5g，0.022mol)，向该反应中滴加溶于DMF(25ml)的1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(13.4g，0.066mol)的溶液，室温反应12小时，加入水2ml终止反应，过滤，滤液浓缩至小体积，加入甲醇加热至溶解，搅拌下降温至-10℃搅拌过夜，真空干燥得纯品10.4g
c、制备盐酸伐昔洛韦将PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(10g，0.02mol)加入到四氢呋喃50ml、水20ml的混合溶媒中，加入5％钯碳1.5g，控温在35℃，滴加甲酸4g，TLC监测反应至原料消耗完，约需3小时，加入浓盐酸3.5ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入异丙醇100ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品5.1g，产率达到71.4％。HPLC测定，其纯度为99.1％。
实施例4制备盐酸伐昔洛韦将CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(5g，0.011mol)加入到含有异丙醇30ml，水15ml的混合溶媒中，加入5％钯碳2g，加入甲酸2g，室温搅拌，反应中不断有气体冒出，TLC监测反应至原料消耗完，约需3小时，加入浓盐酸3ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入异丙醇100ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品2.73g，产率达到69.5％。HPLC测定，其纯度为99.4％。
实施例5、将PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(10g，0.02mol)加入到二氧六环50ml、水20ml的混合溶媒中，加入5％钯碳1.5g，控温在55℃，加入甲酸钠20g，TLC监测反应至原料消耗完，约需3小时，加入浓盐酸3.5ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入异丙醇100ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品5.24g，产率达到73.4％。HPLC测定，其纯度为99.1％。
实施例6、将CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦(5g，0.011mol)加入到5g甲酸中，加入5％钯碳2g，室温搅拌，反应中不断有气体冒出，TLC监测反应至原料消耗完，约需3小时，加入浓盐酸3ml，继续搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入异丙醇100ml，冷却至-10℃搅拌过夜，过滤，得到白色固体，真空干燥得纯品2.83g，产率达到72.0％。HPLC测定，其纯度为99.4％。
权利要求
1.一种合成盐酸伐昔洛韦的方法，是将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述含有甲酸或甲酸盐的溶剂是甲酸，或者，是水、有机醇、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种与甲酸和/或甲酸盐的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述含有甲酸或甲酸盐的溶剂是水/乙醇/甲酸的混合溶剂，水/异丙醇/甲酸的混合溶剂或水/四氢呋喃/甲酸的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系中，氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦与甲酸或甲酸盐的摩尔比1∶1-20。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Pd/C催化剂的用量为氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的5％-50％。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦为CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦、PNZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦或PMZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦。
7.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述甲酸盐选自甲酸氨、甲酸钠、甲酸钾、甲酸三乙胺。
8.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于反应温度为10℃-60℃；反应时间为1小时-6小时。
9.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述氨基保护的L-缬氨酸是在4-(二甲氨基)吡啶和1，3-二环己基碳二亚胺的催化作用下，将阿昔洛韦与氨基保护的L-缬氨酸进行缩合反应得到的。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述氨基保护的L-缬氨酸为CBZ-L-缬氨酸，PNZ-L-缬氨酸或PMZ-L-缬氨酸。
全文摘要
本发明公开了一种合成盐酸伐昔洛韦的方法。本发明方法，是将氨基保护的L－缬氨酸－阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。本发明以含有甲酸或甲酸盐的溶剂作为反应溶剂，以Pd/C为催化剂，在常温下即可进行氨基保护的L－缬氨酸－阿昔洛韦的还原反应，反应条件温和，设备要求低，避免了因加氢还原反应所需要的高压反应设备等困难，适合于工业化大生产；本发明方法具有收率高，产品纯度好等优点，应用前景广阔。
文档编号C07D473/00GK1903854SQ20061010435
公开日2007年1月31日 申请日期2006年8月9日 优先权日2006年8月9日
发明者冯军, 汪华, 白俊杰, 毛文金, 张晶 申请人:丽珠医药集团股份有限公司