专利名称：芝麻木质酚去亚甲基化的方法
技术领域：
本发明利用高温液态水进行芝麻木质酚(lignins)的去亚甲基化反应(demethylnation)以获取具有水溶性特征的木质酚衍生物的方法。水在加温之后由于极性变低可溶解芝麻木质酚，因此反应在单一相中进行，所以反应程度易于控制，而且副产物少、产品纯度高。本发明另外也揭示利用水在特定的温度范围内其解离程度最大的特征，以加速反应的进行。同时，本发明更进一步揭示结合产生氢氧自由基的技术，以加速反应或降低反应条件，用以增加本发明技术的经济优势与工业实用性。
背景技术：
一、水的理化性质与特征 水是地表上最丰富的资源，但其重要性却往往最容易被忽略。在常温常压下的水由于氢键的存在使水具有极高的介电常数，于升高温度之后，由于热能的作用，其氢键逐渐被破坏，及至临界温度(374.2℃)以上，氢键不复存在，此刻水完全不具有极性，非极性的碳氢化合物因而能与超临界水完全混成一相。因此借由调节水的状态来控制它的溶剂性质，便成了超临界水(SCWSupercritical Water)研究的重要课题之一。除了介电常数的特征外，其它如密度、离子积(ionic product)、溶解度行为、局部密度的增进、以及输送性质的黏度与扩散系数也都会在临界点的附近发生显著的变化。由于超临界水具有诸多的特性，因此近年来超临界水的基础与应用研究蓬勃发展而且广泛。
当室温下的水升温之初期密度的变化并不显著，但当温度接近临界温度时，其密度呈现急速下降，等压之下的水的密度随温度变化的情形可以利用状态方程式计算而得。由于水的极性高，因此一般两个参数的立方状态方程式并不易精确地予以计算，但三个参数的状态方程式经修饰之后则可有效预测，如Petal-Teja状态方程式。适用于水的Petal-Teja状态方程式，可表示如下(参见Georgeton，G.K.，Smith，R.L.，and Teja，A.S.，Application of Cubic Equation of State to Polar Fluids and FluidMixture，in Equation of StateTheories and Application，eds.By Chao，K.C.，andRobinson，R.L.，ACS series 300，1985，p.434-451) 式中的各符号为 Ωc＝1-3ξc (3) Ωb则为下式最小的正根 对于水而言，Patel-Teja建议F＝0.689803，ξc＝0.269，但对于非极性的分子而言，该值可以利用下式计算 F＝0.452413+1.30982ω-0.295937ω2 ξc＝0.329032-0.0767992ω+0.0211947ω2(5) 上式在对水的PVT性质预测上有相当不错的效果。图1是等压下水的密度对温度变化情形，图1以上式计算水在230、300、以及400bar下的密度变化。对于气液平衡之下的饱和水与饱和蒸气的PVT也能使用P-T状态方程式加以有效计算。
除了PVT的性质外，水的离子积在临界点附近也会有极大的变化。水在0-1,000℃以及1-10,000bar之间，其离子积可以回归成以下的方程式(参见Marshall，W.L.，Franck，E.U.，J.Phys.Chem.Ref.Data，10(1981)295-) 压力对离子积的影响，主要是与水的密度相关。压力的影响可透过状态方程式计算出其密度而得知。进而了解到压力对离子积的影响，一般而言，压力对液态水的影响小，但在超临界状态下的水则有显著的影响。图2是等压下水的离子积对温度变化情形，图2是依上式计算绘出的等压下的离子积。由图2可以看出，水的离子乘积在240℃左右达到极大值，反而比超临界状态下的水的pH值高。由于高的pH值，因此H+与OH-的浓度高，对于许多需要酸或碱催化的反应，可以不必额外添加催化剂。本发明的重要特征之一即是利用水的这一性质而据以完成发明。
水的介电常数在临界点附近的变化也十分明显，其数据或是计算模式可在相关的参考数据中找到(参见Franck，E.U.，Rosenzweig，S.，and Christoforakos，M.，Ber.Bunsenges.Phys.Chem.，94(1990)199-203，Uematsu，M.，and Franck，E.U.，J.Phys.Chem.Ref.Data，9(1980)1291-1306)。较简单的校正式如下(参见Uematsu，M.，andFranck，E.U.，J.Phys.Chem.Ref.Data，9(1980)1291-1306) 式中各符号的意义表示如下 ρ为密度，单位是Kg/m3 T为温度，单位是K T0为参考温度，是298.15K ρ0为参考密度，是1000Kg/m3 而式中的各个系数分别为 A1＝7.62571，A2＝2.44003×102，A3＝-1.40569×102，A4＝2.77841×101，A5＝-9.62805×101，A6＝4.17909×101，A7＝-1.02099×101，A8＝-4.52059×101，A9＝8.46395×101，A10＝-3.58644×101， 以上式计算的介电常数随温度变化的情形如图3所示，图3是等压下水的介电常数对温度变化的情形。
至于水的输送性质，如热传导系数、黏度、扩散系数、以及表面张力等，都可依据适当的模式予以计算。这些性质一般在放大研究中扮演着重要角色，在此不再赘述。有必要可参考Marcu、Brunner等人的论著(参见Marcus，Yizhak，6th meetingon Supercritical Fluids，Nottingham(England)，1999，p455-460；Brunner，G.，GasExtractionan Introduction to Fundamentals of Supercritical Fluids and the Applicationto Separation Processes，Steinkopff Darmstadt，1994)。
由于水的物理性质以及热力学性质的独特特征，它经常被当作反应溶媒来使用。高温高压的水在应用上主要可以区分成加氧与不加氧两大类型前者即是所熟知的超临界水氧化技术(SCWO)，其主要的应用为有害废弃物的矿化降解以及特殊废水(液)处理等；如果不加入氧化剂则水所扮演的角色为反应溶媒，在应用上比较重要的有水热结晶(hydrothermal crystallization)、废弃物资源回收、生质能气化反应、氢化或是去氢化反应等。除了上述应用外，以高压热水当作溶剂进行天然物的萃取技术也有为数不少的应用。此外，由于水在大约230～240℃左右，其离子积(Kw)最大，其氢离子与氢氧根离子浓度大约为2.85×10-6M，约为常温常压的28倍，在大约100-350℃的范围内也都有10倍以上。对于需要酸或碱催化的反应，具有催化的效果，因此水也可被视为一种兼具催化剂的反应溶媒。本发明即是基于水的溶剂与催化特征而加以应用成功的。
二、芝麻木质酚以及其去亚甲基化反应 芝麻油中的芝麻木质酚含量约仅占1％，主要包括芝麻素(sesamin)、芝麻醚素(sesamolin)、芝麻醇以及其配糖体(sesaminol and its glucosides)，其中以芝麻素占最大部份。通常欲分离芝麻木质酚(例如芝麻素)的方法，为自粗压榨芝麻油精制回收的产物，另外也有人采用将芝麻渣以分子蒸馏法来得到芝麻木质酚(参见冈田和喜，日本特开平10-120695号专利，1998)。这种方法设备费用贵而且处理时间长，故很难于工厂大量生产。而将粗压榨的芝麻油精制时，大量的芝麻素容易异构化(Epimerized)而转变成为Episesamin(异芝麻素)。Episesamin的生理活性会降低(例如抑制键结至产生花生油酸的酵素抑制作用降为一半)，而且利用此过程芝麻醚醇不常被分离到，而芝麻醇以及其配糖体也很难分离出来。因此芝麻素是一种昂贵的原料。目前虽有使用超临界二氧化碳萃取技术以获得不残余溶剂的高纯度的芝麻素原料，其虽然非常适合于人体食用，但是因为芝麻素的水溶性差，因此在应用上仍受到限制。本发明的目的之一即是要将芝麻木质酚加以改性而成为水溶性物质而加以应用。
芝麻素(sesamin)、芝麻醚素(sesamolin)、芝麻醇以及其配糖体(sesaminol and itsglucosides)是芝麻种子中的木质素，大约占种子的1重量％，是一种被公认为最具有抗氧化性的天然活性物质之一(参见K.C.G. Jeng and R.C.W.Hou，Current EnzymeInhibition，1(2005)11-20；A.A.Moazzami，R.E.Andersson，and A.K.amal-Eldin，J.Agric.Food Chem.，54(2006)633-638；M.Dachtler，F.H.M.van de Put，F.V. Stijin，C.M.Beindorff，J.Fritsche，Eur.J.Lipid Sci.Technol.，105(2003)488-496)。但是研究指出，这些木质素结构两端苯环上的二氧亚甲基的死循环结构，-O(CH2)O-，并不具有抗氧化性。但是经过代谢之后，则会因为去亚甲基化反应(demethylenation)而形成二氢化苯基的儿茶酚(dihydrophenyl catechol)结构(参见K.P. Kreth，K.A.Kovar，M.Schwab，and U.M.Zanger，Biochemical Pharmacology，59(2000)1563-1571；Y.Kumagai，K.A.Wichkham，D.A.Schmitz，andA.K.Cho，ibid，42(1991)1061-1067；L.D.Paul，D.Springer，R.F. Staack，T.Kraemer，H.H.Maurer，European J.Pharmacology，485(2004)69-79)。芝麻素、芝麻醚素、与芝麻醇及其配糖体的去亚甲基化反应如图4至图6所示；图4是芝麻素(sesamin)去亚甲基化反应式；图5是芝麻醚素(sesamolin)去亚甲基化反应式；图6是芝麻醇及其配糖体(ses-aminol and their glucosides)去亚甲基化反应式。
研究也证实，去亚甲基化后的代谢产物具有相当高的抗氧化性(参见M.Nakai，M.Harada，K.Nakahara，K.Akimoto，H.Shibata，W.Miki，Y. Kiso，J.Agric.FoodChem.，51(2003)1666-1670；Y.Miyake，S.Fukumoto，M.Okada，K.Sakaida，Y.Nakamura，T.Osawa，ibid，53(2005)22-27)。研究进一步证实可以利用酵素或是菌体培养方式将原本不具有抗氧化性的死循环结构经过去亚甲基化后转换成具有抗氧化性的开环结构(Y. Miyake，S.Fukumoto，M.Okada，K.Sakaida，Y. Nakamura，T.Osawa，ibid，53(2005)22-27)。单独将芝麻素与水混合并加温，也会因为热能的关系而得到类似的产物(M.Nakai，N.Kageyama，K.Nakahara，W.Miki，Biosci.Biotechnol.Biochem.，70(2006)1273-1276)，只是研究当中因为对水性质的不了解而导致低转化率(36.4％)与低产率。所以副产物种类多，产品收率也不高，因此并不具有经济优势。如果延长反应时间则虽可增加芝麻素的转化率，但副反应增加，产物纯度降低，反而增加了后续纯化的困难。
发明内容
本发明涉及一种利用水将芝麻素、芝麻醚素、与芝麻醇及其配糖体等分子结构上两端的苯环二氧亚甲基的死循环结构经去亚甲基化反应转换成二氢化苯基的儿茶酚(dihydrophenyl catechol)结构的方法，其中包括 (1)将液态水加压、加温至180℃以上并施予足够压力使水保持在液态或超临界状态； (2)将含有芝麻素、芝麻醚素、与芝麻醇及其配糖体的物质与步骤(1)的水在相同操作条件下混合，并持续一段时间使其反应，该溶液便含有二氢化苯基的儿茶酚(dihydrophenyl catechol)结构的产物成分； (3)将步骤(2)的溶液调整至常温常压析出并过滤回收未反应的芝麻素、芝麻醚素、与芝麻醇及其配糖体的物质，并获得去亚甲基化木质酚衍生物的水溶液。
其中芝麻素、芝麻醚素、芝麻醇以及其配糖体的化学结构式以及其反应后的产物，如图4、图5、图6所示。为简化说明，本发明将未经去亚甲基化反应的木质酚简单称为“芝麻木质酚”，而去亚甲基化后的木质酚衍生物则称为“去亚甲基芝麻木质酚”。
除了芝麻醇的配糖体外，芝麻木质酚在水中几乎不溶，在三酸甘油酯中的溶解度也仅大约1重量％(可表示为1wt％)，但在丙酮中却有不错的溶解度，在乙醇中的溶解度则略低于丙酮。由于丙酮与乙醇的介电常数分别为20.7以及24.5，因此推断适合芝麻木质酚的溶剂的介电常数应为10～30左右。又因水的介电常数可加以调节，如图3，因此推断在230～350℃之间下的高压水可溶解相当程度的芝麻木质酚。
氢离子，H+，或是氢氧根离子，OH-，对去甲基化反应具有催化作用。所以水在上述的条件下具有相当大的离子积，因此其反应可以被加速进行。Nakai等人利用高压釜进行的研究却将反应温度加热至临界温度(374℃)，由于其压力釜内水的密度调整在0.32～0.38g/ml之间，因此在等容(isochoric)加热下，其最终压力依据蒸气表，应在220～230 bar之间(M.Nakai，N.Kageyama，K.Nakahara，W. Miki，Biosci.Biotechnol.Biochem.，70(2006)1273-1276)。因此在这个状态下的水其介电常数太低，所以对芝麻木质酚的溶解度低。该反应是液体(木质酚丰富的相)与气体(水丰富的相)的非均相反应，因此反应速率低而且不易控制其去亚甲基化反应的后续反应。另外，可能由于空气中的氧于反应前被不经意的载入高压釜中，而导致自由基的产生，因此反应基本上是一种较不具有选择性的热裂解与部分氧化反应。所以本申请发明人依据水的特征加以分析推断使用230～350℃之间的液态水，则是一种均相反应，因此可以获得较高的反应速率，而且去亚甲基化的后续反应较易控制，因此副产物少。虽然温度较低，但是因为离子积大，所以反应速率会因催化作用而增大，因此虽然本发明所设定的温度低于374℃，其反应速率仍会与高温条件相当。但因为在低温下反应，所以副反应也会同时减少。由于芝麻木质酚在芝麻中的含量不高、萃取不易，因此提高反应的选择性降低副产物的发生，对于本项技术具有经济上的优势。对于未完全反应的芝麻素又可因水回复至常温常压后将结晶析出，所以分离纯化容易，回收完全。由于儿茶酚(C6H6O2；间苯二酚)可溶于水，可是环化后的儿茶酚亚甲醚(C7H6O2；1，3-benzodioxole)在水中溶解度仅0.2wt％。因此可以推断经过去亚甲基化的去亚甲基芝麻木质酚，其在水中溶解度将大增，因此当水回复至常温常压时，去亚甲基化芝麻木质酚并不会析出，但是未反应的芝麻木质酚则迅速析出沉淀。所以反应物与产物的分离容易，具有设备成本上的经济优势。
图1是本发明等压下水的密度对温度变化情形的示意图。
图2是本发明等压下水的离子积对温度变化情形的示意图。
图3是本发明等压下水的介电常数对温度变化情形的示意图。
图4是本发明芝麻素(sesamin)去亚甲基化反应式的示意图。
图5是本发明芝麻醚素(sesamolin)去亚甲基化反应式的示意图。
图6是本发明芝麻醇及其配糖体(sesaminol and their glucosides)去亚甲基化反应式的示意图。
图7是本发明芝麻木质酚去亚甲基化反应流程图。
具体实施例方式 为了让本发明所述的目的、特征、及优点能更为本领域技术人员充分明了，下面以本发明的较佳实施例，并配合附图进行详细说明。
本发明具体的实施方式，如图7所示，图7是芝麻木质酚去亚甲基化反应流程图。其一般的操作方式如下 (1)常温常压下的水暂存于T1储槽100，经P1高压泵110加压后，再利用H1热交换器120，予以加热至所设定的温度； (2)MDP芝麻素暂存于T2储槽200，经P2高压泵210，加压后与高温高压的水合流进入RX反应器130，必要时可在合流前装设逆止阀220； (3)由反应器流出的去亚甲基芝麻木质酚以及部分未反应的芝麻木质酚的水溶液，先利用C1冷却器140，予以降温后，再流入预先已加载高压惰性气体的T3缓冲槽150中； (4)T3缓冲槽150的惰性气体是由P3压缩机310所加压，并以压力指示器320所测得的压力控制气体自动阀门330，以确保系统的压力稳定； (5)另，缓冲槽150上加装有液位控制器160借以控制液体自动阀门170，以确保液位高度而达到缓冲的目的； (6)经过液体自动控制阀170的水溶液，其压力将降至常压，而后进入装置有过滤网185的储槽180； (7)未反应的芝麻木质酚将被回收，而可溶于水的去亚甲基芝麻木质酚将可通过滤网而收集成为产物。
由于芝麻木质酚在常温常压下为固体结晶，因此其加压进入反应器的方式可使用以下方式 (1)在T2储槽200增设加热器，使温度高于芝麻木质酚的融点以上，一般大约在125-130℃即可完全融熔，在此同时，与水合流前的管路都必须保温甚至加热； (2)将芝麻木质酚微粒化并分散在水中，使其可以适于管路输送，此一方法最为简单便利，唯粉粒的粒径必须与P2高压泵210的规格相符； (3)使用具有热安定性的溶剂将芝麻木质酚完全溶解成为液体溶液，至于后续的分离纯化以及溶剂回收，一般可借由真空浓缩为之； (4)使用押出机取代P3压缩机进料。
为增进反应的进行，可于T1储槽100中添加适量的酸或碱，以增加氢离子或是氢氧根离子的浓度以增加反应速率。
芝麻中的木质酚抗氧化性并不高，但是经过人体代谢去亚甲基化后的衍生物却有很高的抗氧化性。此外，去亚甲基化后的衍生物其水溶性增加，因此有利于应用的方便性。
此外，研究也证实，氢氧自由基OH可以帮助去亚甲基化的进行(参见Y.Kumagai，L.Y. Lin，D.A.Scmitz，A.K.Chou，Chem.Res.Toxicol.，4(1991)330-334；L.Y.Lin，Y. Kumagai，A.K.Chou，ibid，5(1992)401-406)。因此可于T1储槽100中添加少量可在加热之后容易生成氢氧自由基的原料，如iron-EDTA(乙二胺四乙酸铁)、过氧化氢H2O2、氧气O2、或是臭氧O3等。由于高压钢管与反应器本身便有铁的存在，因此在高温条件下一定会有Fe2+的生成，所以只要加入过氧化氢等氧化物，即有可能形成类似于芬顿试剂(Fenton试剂)的反应而产生氢氧自由基，而加速反应。
由于具有光触媒效应的半导体纳米粒子，如TiO2(锐钛相)、ZnO、Nb2O5、WO3、SnO2、ZrO2、SrTiO3、KTaO3、Ni-K4Nb6O17、CdS、ZnS、CdSe、GaP、CdTe、MoSe2、WSe2等半导体材料，经过光照射后也会激发其表面电子空穴效应，将水分解为OH(游离基)及H(氢)，其OH(游离基)能与有机化合物起氧化反应，致有机化合物改性解离。因此也可以在T1储槽100中添加适量的光触媒并以UV光照射以产生氢氧自由基。其中如果在锐钛矿白色纳米TiO2粒子表面用Cu+、Ag+离子修饰，则更可使用可见光照射即可。
具体而言，产生活性氢氧自由基的常见方式有以下三种 (1)Fenton试剂法，如H2O2/Fe2+； (2)过氧化氢紫外光法，如UV/H2O2； (3)过氧化氢与多相光触媒结合法，如UV/TiO2/H2O2。
虽然利用氢氧自由基的方式有时候可以将温度降至室温来进行，但因为去亚甲基芝麻木质酚的衍生物并不是自由基反应的最终产物，因此反应滞留时间必须大大缩短，以减少副产物的发生。但是因为本发明所揭示的纯化分离简单，所以对于缩短反应时间所造成的负面影响可大大降低。
权利要求
1.一种芝麻木质酚去亚甲基化的方法，主要在于将芝麻木质酚经去亚甲基化反应转换成具有水溶性特征的衍生物的方法，其包括
(A)将液态水加压、加温至180℃以上并施予足够压力使水保持在液态或超临界状态；
(B)将含有芝麻木质素与步骤(A)的水在相同操作条件下混合，并持续一段时间使其进行去亚甲基化反应，该溶液便含有具有水溶性的去亚甲基芝麻木质酚成分；
(C)将步骤(B)的溶液调整至常温常压析出，并过滤回收未反应的芝麻木质酚以及去亚甲基芝麻木质酚的水溶液。
2.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(A)是先加压再加温。
3.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(C)是先降温再降压。
4.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(B)的混合方式是将芝麻木质酚加温至融点以上，然后再以高压泵泵入并与高温高压的水混合。
5.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(B)的混合方式是将芝麻木质酚微粉化并分散在水中，然后再以高压泵泵入并与高温高压的水混合。
6.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(B)的混合方式是将芝麻木质酚溶于溶剂中，然后再以高压泵泵入并与高温高压的水混合。
7.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(B)的混合方式是将芝麻木质酚利用螺杆押出机直接挤入与高温高压的水混合。
8.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(A)的液态水含有额外添加的氢离子，H+，或氢氧根离子，OH-。
9.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(A)的液态水含有可产生氢氧自由基的成分。
10.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法为Fenton试剂法。
11.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法为过氧化氢紫外光法。
12.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法为过氧化氢与多相光触媒结合法。
13.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法包括添加氧气于水中。
14.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法包括添加过氧化氢于水中。
15.如权利要求9所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述可产生自由基的方法包括添加过臭氧于水中。
16.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(C)所含去亚甲基化芝麻木质酚的水溶液，可进一步使用真空浓缩低温分离技术，除去水分，而获得具有水溶性的木质素结晶。
17.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(C)所含去亚甲基化芝麻木质酚的水溶液，可进一步使用真空蒸馏低温分离技术，除去水分，而获得具有水溶性的木质素结晶。
18.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(C)所含去亚甲基化芝麻木质酚的水溶液，可进一步使用薄膜蒸发低温分离技术，除去水分，而获得具有水溶性的木质素结晶。
19.如权利要求1所述的芝麻木质酚去亚甲基化的方法，其特征在于，所述步骤(C)所含去亚甲基化芝麻木质酚的水溶液，可进一步使用固体吸附低温分离技术，除去水分，而获得具有水溶性的木质素结晶。
全文摘要
本发明涉及一种可对芝麻木质酚进行去亚甲基化反应的方法，包括(1)将液态水加压、加温至180℃以上并施予足够压力使水保持在液态或超临界状态；(2)将木质酚与步骤(1)的水在相同操作条件下混合，并持续一段时间使其反应，该溶液便含去亚甲基芝麻木质酚衍生物的成分；(3)将步骤(2)的溶液调整至常温常压析出并过滤回收未反应的木质酚，并获得去亚甲基芝麻木质酚衍生物的水溶液。本发明进一步揭示结合产生氢氧自由基的技术以降低本方法的温度与压力，借以降低设备成本以及增加经济优势。
文档编号C07D493/04GK101130547SQ20061011171
公开日2008年2月27日 申请日期2006年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者梁明在 申请人:乔志亚生技股份有限公司