专利名称：一种硫酸头孢匹罗的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法，可用于第四代新型超广谱头孢菌 素，属于药物技术领域。头孢匹罗(Cefpirome)系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst公 司开发的，于1992年以Cefrom的商品名在瑞典首先上市。头孢匹罗为对革兰 氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，在临床上有良好的临床疗效，头孢匹罗的硫 酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学 名7-[2- (2-胺基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基-3-[ (2， 3-环戊烯并-l-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸硫酸盐。国内外已有多条合成路线报道，硫酸头孢匹罗的合成，主要有如下2 种方法方法1将内盐(V)与VI作用得头孢匹罗(IV)，然后成盐 得硫酸头孢匹罗(I)。该方法合成路线长，操作复杂。方法2将头孢噻 肟或其衍生物(II)与环戊烯并吡啶(III)在弱碱性条件下直接反应， 得头孢匹罗(IV)，然后成盐得硫酸头孢匹罗(I)。该法操作简单，但 方法副反应过多，收率低，产物不易纯化。
背景技术：
<formula>formula see original document page 3</formula>
发明内容本发明的目的是提供一种低成本、产品质量稳定的硫酸头孢匹罗的合成方法。为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于，使用六甲基二硅氮烷(HMDS),采用水和乙醇的混合溶剂做溶剂， 其方法为步骤l. 7-[2- (2-胺基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基-3-[ (2， 3-环戊烯并-1-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二氢碘酸盐(头孢匹罗二 氢碘酸盐)的制备在反应容器中，加入头孢噻肟酸1莫尔当量、二氯甲垸15—45莫尔当量、 六甲基二硅氮烷1一2莫尔当量、三甲基碘硅烷0.03—0. 05莫尔当量，氮 气保护下，加热回流6—9小时，将溶液冷却后，冰水浴、氮气保护条件 下加入到预先准备好的含二氯甲烷15_45莫尔当量、三甲基碘硅烷3—4 莫尔当量、2， 3-环戊烯并吡啶3—4.5莫尔当量的混合液中，继续回流搅 拌1.5-4小时后，在冰水浴冷却和搅拌下，加入碘化钾3-5莫尔当量溶于 3NHC1溶液所得的溶液，同温搅拌1-3小时，在4'C放置过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用丙酮、乙醇洗，干燥得淡黄色结晶头孢匹罗二氢碘酸 ±卜xm 。步骤2.硫酸头孢匹罗的制备在反应容器中，投入头孢匹罗二碘化氨盐1莫尔当量，770ml/莫尔头孢 匹罗二碘化氢盐，770ral/莫尔头孢匹罗二碘化氢盐等体积的水和二倍体积 的乙醇,在室温搅拌至二碘化氢盐溶解，滤过，用头孢匹罗二碘化氨盐重 量10%的活性炭处理15分钟，过滤，用6N硫酸酸化至pH1.3，滴加入冷 的乙醇至析出结晶沉淀，在5匸下搅拌2—3小时，滤过，乙醇洗涤，真 空干燥得硫酸头孢匹罗。<formula>formula see original document page 5</formula>本发明在制备头孢匹罗二氢碘酸盐(cefpirome.2HI)过程中，通过加入价 格便宜的六甲基二硅氮烷(HMDS),使得合成工艺中2， 3-环戊烯并吡啶及三甲 基碘硅垸较文献方法用量减少，生产成本降低。在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头 孢匹罗硫酸盐(cefpirOme.H2S04)的过程中，本发明通过改变现有工艺中单纯用 水作离子交换介质的做法，采用水和乙醇的混合溶剂做溶剂，可以减少工艺过程 中头孢匹罗的降解破坏。目前国内已有头孢噻肟酸足量供应，与现有方法相比， 本发明提供的合成工艺具有可行、低成本、产品质量稳定的优点。本发明的优点是低成本、产品质量稳定。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。实施例步骤1.7-[2- (2-氨基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[ (2， 3-环戊烯并-l-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二氨碘酸盐(头孢匹罗二 氢碘酸盐)的制备 在10L反应瓶中，加入头孢噻肟酸l.l摩尔、二氯甲烷36莫尔、六甲基
二硅氮烷2.0摩尔、三甲基碘硅烷0.035摩尔，氮气保护下，回流7小时。 将溶液冷却后，冰水浴、氮气保护条件下加入到预先准备好的二氯甲烷 40莫尔、三甲基碘硅垸4.3摩尔、2， 3-环戊烯并吡啶3.8摩尔的混合液 中，继续回流搅拌2小时后，在冰水浴冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化 钾4莫尔溶于3NHC1 1.68L所得的溶液，同温搅拌2小时，在温度4°C 放置过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用丙酮、乙醇洗，干燥得淡黄色结 晶头孢匹罗二氢碘酸盐700g,收率82.5%。 m.p: 178-180'C; 步骤2.硫酸头孢匹罗的制备在10L反应瓶中，投入头孢匹罗二碘化氢盐1莫尔，711型强碱性阴离 子交换树脂770ml，水770 ml和乙醇1540ml，在室温搅拌至二碘化氢盐溶 解，过滤，用活性炭77g处理15分钟，过滤，用6N硫酸酸化至pH1.3， 滴加入冷的乙醇至析出结晶沉淀，在温度为5'C下搅拌2小时，过滤，乙 醇洗涤，真空干燥，得类白色结晶385g，收率639L以下为本发明的硫酸头孢匹罗和原方法制成的硫酸头孢匹罗的性能对比表:性状总收率HPLC纯度检査本发明制备的硫 酸头孢匹罗类白色结晶52%99.2%文献方法制备的 硫酸头孢匹罗类白色结晶51%99.1%
权利要求
1.一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于，使用六甲基二硅氮烷(HMDS)，采用水和乙醇的混合溶剂做溶剂，其方法为步骤1.7-[2-(2-胺基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基-3-[(2，3-环戊烯并-1-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二氢碘酸盐(头孢匹罗二氢碘酸盐)的制备在反应容器中，加入头孢噻肟酸1莫尔当量、二氯甲烷15-45莫尔当量、六甲基二硅氮烷1-2莫尔当量、三甲基碘硅烷0.03-0.05莫尔当量，氮气保护下，加热回流6-9小时，将溶液冷却后，冰水浴、氮气保护条件下加入到预先准备好的含二氯甲烷15-45莫尔当量、三甲基碘硅烷3-4莫尔当量、2，3-环戊烯并吡啶3-4.5莫尔当量的混合液中，继续回流搅拌1.5-4小时后，在冰水浴冷却和搅拌下，加入碘化钾3-5莫尔当量溶于3N HCl溶液所得的溶液，同温搅拌1-3小时，在4℃放置过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用丙酮、乙醇洗，干燥得淡黄色结晶头孢匹罗二氢碘酸盐。步骤2.硫酸头孢匹罗的制备在反应容器中，投入头孢匹罗二碘化氢盐1莫尔当量，770ml/莫尔头孢匹罗二碘化氢盐，770ml/莫尔头孢匹罗二碘化氢盐等体积的水和二倍体积的乙醇，在室温搅拌至二碘化氢盐溶解，滤过，用头孢匹罗二碘化氢盐重量10％的活性炭处理15分钟，过滤，用6N硫酸酸化至pH1.3，滴加入冷的乙醇至析出结晶沉淀，在5℃下搅拌2-3小时，滤过，乙醇洗涤，真空干燥得硫酸头孢匹罗。
全文摘要
本发明涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于，通过加入价格便宜的六甲基二硅氮烷(HMDS)及采用水和乙醇的混合溶剂做离子交换介质，使得硫酸头孢匹罗合成工艺中2，3-环戊烯并吡啶及三甲基碘硅烷用量较现有方法减少，生产成本降低。本发明提供的合成工艺具有可行、低成本、产品质量稳定的优点。
文档编号C07D501/00GK101161655SQ20061011695
公开日2008年4月16日 申请日期2006年10月10日 优先权日2006年10月10日
发明者张德兴, 朱高峰, 田雪飞, 幸 金 申请人:上海慈瑞医药科技有限公司