专利名称：3-氨基奎宁药学上可接受盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及化疗治疗药物盐酸帕洛诺司琼等 药物的关键中间体3-氨基奎宁药学上可接受盐的制备方法。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼系第三代司琼类止吐药物，是一种极具潜力、对5-HT3 受体具有高度选择性的拮抗剂，由瑞士 Heisinn Healthcare SA公司开发， 2003年9月上市。盐酸帕洛诺司琼等药物关键中间体3-氨基奎宁二盐酸盐的合成，文献 Synthetic Communications, 1992,22(13), 1895-1911 禾口 Synthetic Communications, 1996,26(10),2009 —2015报道的方法主要是3-[(l-苯基)-乙 胺]奎宁二盐酸盐通过Pearl，S催化剂(Pd(OH)2/C)催化氢化脱节制备，合 成路线如下H .Pd(OH) /C 2HCI H2H .2HCI该方法存在以下缺点1. 使用高压氢化釜，设备要求较高;2. 使用昂贵的Pearl'S催化剂。发明内容为克服现有技术存在上述缺陷，使制备工艺更有利于工业化操作，本 发明的提供一种新的3-氨基奎宁药学上可接受盐的制备方法，其特征在 于，将3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和甲酸铵及钯炭加氢催化剂 在有机溶剂中进行氢化脱苄反应，制得目标产物。
除非特别注明，本文中采用的术语"药学上可接受的盐"具有如下定义具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸 的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天 冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、 等无机碱的盐，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐优选为3-[(l-苯基)-乙胺] 奎宁二盐酸盐和3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁二氢溴酸盐。本发明方法的技术方案如下所述以甲酸铵作为供氢体代替氢气作为反应氢源，用钯碳代替昂贵的Pearl'S催化剂，反应在普通容器中即可进行，避免高压釜的使用。合成路 线如下所示根据本发明，其具体制备方法包括如下步骤将3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和甲酸铵及钯炭加氢催化剂在有机溶剂中反应，反应结束后滤除催化剂，回收溶剂后收集目标产物3-氨基奎宁药学上可接受盐，收率达80%以上。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐包括(S，R)-、 (R,S)-、 (R，R)-和(S，S)-四种光学异构体。所述的3-氨基奎宁药学上可接受盐包括S及R两种光学异构体。 所说的有机溶剂包括醇类(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇)，酯类(诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)，醚类(诸如乙醚、异丙醚、四氢呋喃)，烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷、石油醚)，也包括上述溶剂的任意混合物。所述的氢化脱苄反应的反应温度为0~150°C，优选为30 12(TC;反应
时间为0.25 10小时，优选为3 8小时。所述的钯炭加氢催化剂是1%~80%的钯炭加氢催化剂，优选为5%或 10%的钯炭加氢催化剂。所述的3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和甲酸铵的摩尔比为1: 0.5~20，优选为l: 2~10; 3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和钯炭加 氢催化剂重量比为1: 0.01 0.5，优选为1: 0.05 0.3。本发明采用了新的制备方法，使用价廉易得的原料，条件温和，后处 理简单，反应收率高，产品纯度好。制备方法易实现规模生产。采用本发明的方法制备3-氨基奎宁药学上可接受盐具有以下优点1. 使用价廉易得的甲酸铵作为供氢体代替氢气作为反应氢源，反应在 普通容器中即可进行，避免了高压釜的使用。2. 用钯碳代替昂贵的Pearl'S催化剂，进一步降低了成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构 成任何限制。实施例中的熔点用毛细管法测定，温度计未经校正； ^-NMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以S (ppm)表示。质谱 用Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光仪实施例1将(3S)-3-[(R)-l-苯基]-乙胺]-奎宁二盐酸盐5g(0.016mol)和甲酸铵2.08 g(0.033mol)及10。/o的钯炭加氢催化剂0.25g，加入200ml甲醇，60。C加热回 流3小时，冷却后滤除催化剂，回收溶剂后收集目标产物(S)-3-氨基奎宁二 盐酸盐2.79g，收率85°/。。HNMR(DMS0-d6)S :1.75 1.94(m，3H,)， 2.15~2. 22(m，lH),2.32(q,lH)，3.1卜3.20(m,5H), 3.55 3.68(m，2H);ESI(m/z):126[M-2 HC1];[《=-24.5°C(C=l,H20);mp>285°C 。实施例2将(3R)-3-[(S)-l-苯基]-乙胺]-奎宁二盐酸盐5g(0.016mol)和甲酸铵3.12
g(0.05mol)及5。/。的钯炭加氢催化剂1.5g，加入200ml四氢呋喃，于3(TC反应 8小时，冷却后滤除催化剂，回收溶剂后收集目标产物(R)- 3-氨基奎宁二 盐酸盐2.62g，收率80%。 !H画R(DMSO-d6) 5 :1.75 1.93(m,3H，)， 2.14 2. 20(m，lH)， 2.31(q，lH)， 3.10 3.24(m,5H)， 3.55~3.68(m,2H);EI-MS(m/z): 1 26[M-2HC1]; [a]2D5=23.8°C(C=l，H20);mp>285°C 。实施例3将(3S)-3-[(S)-l-苯基]-乙胺]-奎宁二氢溴酸盐5g(0.013mol)和甲酸铵4.0 g(0.063mol)及10。/。的钯炭加氢催化剂lg，加入200m甲苯，90。C加热回流5 小时，冷却后滤除催化剂，回收溶剂后收集目标产物(S)-3-氨基奎宁二氢 溴酸盐3.04g，收率83%。 'HNMR(DMSO-d6) S : 1.75 1.94(m,3H，)， 2.15 2. 22(m，lH)， 2.32(q,lH)， 3.11 3.20(m，5H)， 3.55 3.68(m,2H);ESI(m/z):126[M -2HC1]; mp>285°C 。实施例4将(3R)-3-[(R)-1 -苯基]-乙胺]-奎宁二盐酸盐5g(0.016mo1)和甲酸铵 10.4g(0.16mol)及10。/。的钯炭加氢催化剂0.5g，加入200ml乙酸乙酯，110°C 加热回流6小时，冷却后滤除催化剂，回收溶剂后收集目标产物(R)-3-氨基 奎宁二盐酸盐2.76g，收率84%。以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本 行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和 说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前 提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本 发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.中间体化合物3-氨基奎宁药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，将3-[(1-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和甲酸铵及钯炭加氢催化剂在有机溶剂中进行氢化脱苄反应，制得目标产物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的3-[(l-苯基)-乙胺] 奎宁药学上可接受盐为3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁二盐酸盐和3-[(l-苯基)-乙胺] 奎宁二氢溴酸盐。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的3-[(l-苯基)-乙胺] 奎宁药学上可接受盐包括(S，R)-、 (R，S)-、 (R，R)-和(S,S)-四种光学异构体。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的3-氨基奎宁药学 上可接受盐包括S及R两种光学异构体。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类、 酯类、醚类、烃类或这些溶剂的任意混合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的醇类为甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇；所述的酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯； 所述的醚类为乙醚、异丙醚、四氢呋喃；所述的烃类为苯、甲苯、二甲苯、 环己烷、己垸、石油醚。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氢化脱节反应的 反应温度为0 150°C，反应时间为0.25 10小时。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的氢化脱苄反应的 反应温度为30~120°C，反应时间为3 8小时。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的钯炭加氢催化剂 为1%~80%的钯炭加氢催化剂。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为5%或 10%的钯炭加氢催化剂。
11. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁 药学上可接受盐和甲酸铵的摩尔比为1: 0.5~20， 3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药 学上可接受盐和钯炭加氢催化剂的重量比1: 0.01~0.5。
12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁 药学上可接受盐和甲酸铵的摩尔比为1: 2~10， 3-[(l-苯基)-乙胺]奎宁药学 上可接受盐和钯炭加氢催化剂重量比1: 0.05~0.3。
全文摘要
本发明公开一种中间体化合物3-氨基奎宁药学上可接受盐的制备方法，该方法以甲酸铵作为反应氢源，使3-[(1-苯基)-乙胺]奎宁药学上可接受盐和甲酸铵及钯炭加氢催化剂在有机溶剂中进行氢化脱苄反应制得目标产物。本发明的制备方法使用价廉易得的甲酸铵作为供氢体代替氢气作为反应氢源，用钯碳代替昂贵的Pearl’S催化剂，反应在普通容器中即可进行，避免了高压釜的使用，制备方法易实现规模生产。
文档编号C07D453/02GK101161651SQ20061011694
公开日2008年4月16日 申请日期2006年10月9日 优先权日2006年10月9日
发明者张福利, 猛 胡, 谢美华 申请人:上海医药工业研究院