专利名称：光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗阿尔茨海默病药物—利凡斯的明关键中间体光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法。
技术背景利凡斯的明(rivastigmine)是 一 种乙酰胆碱酯酶抑制剂，商品名Exelon， 由美国诺华制药公司生产。FDA于2000年4月21日批准本品的口服液和胶 囊上市，用于治疗阿尔茨海默病。该药已在欧盟国家、瑞士、新西兰、澳 大利亚、加拿大和墨西哥等70个国家批准销售。利凡斯的明关键中间体光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺的合成，文 献Bull.Chem.Soc.Jpn.，66,3414-3418报道方法是用S-扁桃酸对消旋的1-(3-甲氧基苯基)乙胺拆分，合成路线如下相对而言，该方法存在以下缺点使用的S-扁桃酸作为拆分剂，效果不理想，收率低，仅为21.7%。 发明内容为克服现有技术存在的上述缺陷，使制备工艺更有利于工业化操作， 本发明的目的在于提供一种新的利凡斯的明关键中间体光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法，该方法包括使间甲氧基苯乙酮和光学活性的 苯乙胺在组合还原体系下在有机溶剂中进行不对称还原胺化反应的步骤。 随后进行脱苄反应得到光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺，合成路线如下 所示H3C所述的组合还原体系为钛酸四垸基酯/Raney-Ni/H2 。 具体制备方法包括如下步骤使间甲氧基苯乙酮和光学活性的苯乙胺及钛酸四烷基酯在Raney-Ni 存在下在有机溶剂中于一定压力下进行不对称还原胺化反应，反应结束后 滤除Raney-Ni催化剂，加入1N氢氧化钠水溶液中和，分液后回收有机溶 剂，随后用钯炭加氢催化剂脱苄，再滤除钯炭加氢催化剂，回收有机溶剂， 收集目标产物光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺，收率达75%以上，光学 纯度大于99%。所述的钛酸四烷基酯包括钛酸四异丙酯，钛酸四乙酯，钛酸四丁酯， 钛酸四丙酯等。所述的有机溶剂包括醇类(诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、 叔丁醇)，酯类(诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯)，醚类(诸如乙醚、异丙醚、 四氢呋喃)，烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己垸、石油醚)， 卤代烃类(诸如二氯甲烷、氯仿)以及上述溶剂的任意混合物。所述的光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺包括R及S两种光学异构体。 所述的光学活性的苯乙胺包括R及S两种光学异构体。 所述的钯炭加氢催化剂为5% 30%的钯炭加氢催化剂，优选为5%或 10%的钯炭加氢催化剂。该方法的反应温度为0~150°C，优选30 100"C;反应压力为1 30atm， 优选3 20atm。间甲氧基苯乙酮光学活性的苯乙胺钛酸四垸基酯的摩尔比为1:1 2: 0.5 10，优选为1: 1~1.5: 1 5，间甲氧基苯乙酮Raney-Ni的重 量比为l: 0.1~3，优选为l: 0.3~2。采用本发明的方法制备光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺具有以下优点1. 使用钛酸四烷基酯/Raney-Ni/H2组合体系进行不对称还原胺化反应 后进行脱苄反应制备光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺，总收率达75%以上。2. l-(3-甲氧基苯基)乙胺的光学纯度大于99% 。本发明采用的新的制备方法条件温和，后处理简单，反应收率高，产 品纯度好。制备方法易实现规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构 成任何限制。1H-NMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以5 (ppm) 表示。质谱用Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光仪测定。实施例1将间甲氧基苯乙酮6g (0.04mol)和S-苯乙胺4.84g(0.04mol)及钛酸四 异丙酯11.36g(0.04mol)投入氢化釜，加入100ml甲醇及Raney-Nil.8g，于内 温80。C压力3atm下反应至压力不下降，出料过滤除去Raney-Ni，滤液加入 1N氢氧化钠40ml后回收甲醇，剩余物用乙酸乙酯50ml萃取，回收乙酸乙酯 后加入50ml甲醇及10。/。Pd/C1.2g，于6(TC3atm下脱节，反应完全后滤除Pd/C 催化剂，回收溶剂后收集目标产物S-l-(3-甲氧基苯基)乙胺4.53g，收率75。/。。 'HNMR(CDCl3) S :1.36(d,2H，)， 3.80(S，3H)， 4.05(q，lH，) ， 6.76 7.22(m,4H); ESI(m/z):152(M+l); [a ]2D0 =隱17.8。 (C2，MeOH)。实施例2将间甲氧基苯乙酮12g(0.08mol)和S-苯乙胺11.62g(0.096mol)及钛酸四 乙酯36.48g(0.16mol)投入氢化釜，加入200m乙酸乙酯及Raney-Ni7.2g，于 内温6(TC压力5atm下反应至压力不下降，出料过滤除去Raney-Ni，滤液加 入lN氢氧化钠80ml后分液，回收乙酸乙酯后加入200ml乙醇及5。/。Pd/C4.8g， 于6(TC3atm下脱节，反应完全后滤除Pd/C催化剂，回收溶剂后收集目标产 物S-l-(3-甲氧基苯基)乙胺9.66g，收率80%。实施例3将间甲氧基苯乙酮6g(0.04mol)和R-苯乙胺6.3g(0.052mol)及钛酸四丁 酯68g(0.2mol)投入氢化釜，加入100ml四氢呋喃及Raney-Ni6g，于内温70 。C压力10atm下反应至压力不下降，出料过滤除去Raney-Ni ，滤液加入1N 氢氧化钠200ml后回收四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯50ml萃取，回收乙酸 乙酯后加入50ml甲醇及10Q/。Pd/C1.2g,于6(TC3atm下脱苄，反应完全后滤除 Pd/C催化剂，回收溶剂后收集目标产物R-l-(3-甲氧基苯基)乙胺4.59g，收 率76%。^NMR(CDCl3) S丄37(d，2H,)， 3.80(S,3H)， 4.08 ( q，lH， ) ， 6.76 7.22(m,4H);ESI(m/z):152(M+l); [a ]2D0 =+17.8。 (C2，MeOH)。实施例4将间甲氧基苯乙酮6g(0.04mol)和R-苯乙胺5.08g(0.042mol)及钛酸四异 丙酯34.08g(0.12mol)投入氢化釜，加入100ml甲苯及Raney-Nil2g，于内温 100。C压力15atm下反应至压力不下降，出料过滤除去Raney-Ni，滤液加入 lN氢氧化钠120ml后分液，回收甲苯后加入50ml甲醇及5n/。Pd/C2.4g，于60 。C3atm下脱苄，反应完全后滤除Pd/C催化剂，回收溶剂后收集目标产物 R-l-(3-甲氧基苯基)乙胺4.65g，收率77%。实施例5将间甲氧基苯乙酮6g(0.04mol)和S-苯乙胺7.26g(0.06mol)及钛酸四丙 酯45.44g(0.16mol)投入氢化釜，加入100m二氯甲垸及Raney-Ni9g，于内温 30。C压力20atm下反应至压力不下降，出料过滤除去Raney-Ni，滤液加入 1N氢氧化钠160ml后分液，回收二氯甲垸后加入50ml乙醇及10。/。Pd/C1.2g， 于6(TC3atm下脱节，反应完全后滤除Pd/C催化剂，回 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本 行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和 说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前 提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本 发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.中间体化合物光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法，其特征在于，该方法包括使间甲氧基苯乙酮和光学活性的苯乙胺在组合还原体系下在有机溶剂中于一定压力下进行不对称还原胺化反应的步骤。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的组合还原体系为 钛酸四烷基酯/Raney-Ni/H2。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的钛酸四烷基酯包 括钛酸四异丙酯、钛酸四乙酯、钛酸四丁酯和钛酸四丙酯。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，不对称还原胺化反 应后进行脱苄反应，得到光学活性的l-(3-甲氧基苯基)乙胺。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，脱节反应中所用催化剂 为5% 30%的钯炭加氢催化剂。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为5%或 10%的钯炭加氢催化剂。
7. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类、 酯类、醚类、烃类、卤代烃类或这些溶剂的任意混合物。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的醇类为甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇；所述的酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯； 所述的醚类为乙醚、异丙醚、四氢呋喃；所述的烃类为苯、甲苯、二甲苯、 环己烷、己烷、石油醚；所述的卤代烃类为二氯甲烷、氯仿。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺包括R及S两种光学异构体。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的光学活性的苯乙 胺包括R及S两种光学异构体。
11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的不对称还原胺化 反应的反应温度为0~150°C，反应压力为1 30atm。
12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的不对称还原胺 化反应的反应温度为30~100°C，反应压力为3 20atm。
13. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，间甲氧基苯乙酮光学活性的苯乙胺钛酸四烷基酯的摩尔比为1: 1 2: 0.5 10，间甲氧基苯乙酮Raney-Ni的重量比为1: 0.1~3。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，间甲氧基苯乙酮光学活性的苯乙胺钛酸四烷基酯的摩尔比为1: 1 1.5: 1 5，间甲氧基苯乙酮Raney-Ni的重量比为1: 0.3~2。
全文摘要
本发明公开了中间体化合物光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法，包括使间甲氧基苯乙酮和光学活性的苯乙胺在组合还原体系下在有机溶剂中进行不对称还原胺化反应的步骤。本发明方法的总收率达75％以上，光学纯度大于99％，制备方法易实现规模生产。
文档编号C07C217/58GK101161634SQ200610116949
公开日2008年4月16日 申请日期2006年10月9日 优先权日2006年10月9日
发明者张福利, 猛 胡, 谢美华 申请人:上海医药工业研究院;浙江海正药业股份有限公司