噻托溴铵的晶型的制作方法

专利名称：噻托溴铵的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备本发明的噻托溴铵无水合物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的二甲基甲酰胺溶液加入到乙腈中，将所得混合物冷却到20℃以下，优选为10℃以下的温度，并将所得结晶分离。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵无水合物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将无水噻托溴铵从含有甲醇的溶剂中，优选为从包含甲醇和丙酮的混合溶剂中，更优选为从包含甲醇、丙酮和水的混合溶剂中重结晶。本发明还涉及无水噻托溴铵作为用于制备噻托溴铵甲醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将无水噻托溴铵从含有乙醇的溶剂中重结晶，优选在加热和随后冷却下进行。本发明还涉及无水噻托溴铵作为用于制备噻托溴铵乙醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于噻托溴铵一水合物结晶的异丙醇溶液冷却到20℃以下，优选为10℃以下的温度，并将所得结晶分离。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当醇溶液，优选为苯甲醇溶液加入到含有THF的溶剂，优选为纯THF中。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当醇溶液，优选为苯甲醇溶液加入到含有1，4-二噁烷的溶剂，优选为纯1，4-二噁烷中。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的DMF溶液加入到甲基叔丁基醚中。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮的混合溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当醇溶液，优选为苯甲醇溶液加入到含有二氯甲烷和甲基乙基酮的溶剂中，任选将由此得到的混合物冷却到20℃以下，优选为10℃以下。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶的起始物料的用途。
本发明也涉及制备噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当醇溶液，优选为苯甲醇溶液加入到含有1-丁醇的溶剂，优选为纯1-丁醇中，任选将由此得到的混合物冷却到20℃以下，优选为10℃以下。本发明还涉及噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶的起始物料的用途。
下述实施例用于更进一步说明本发明，而不是通过实施例的方式将本发明的范围限制在这些实施方案中。
A)合成本发明晶型的实施例 实施例1噻托溴铵无水合物结晶 将噻托溴铵一水合物(根据WO 02/30928获得)的无水二甲基甲酰胺溶液(21μL；70mg/mL)加入到无水乙腈(100μL)中。将此溶液冷却到5℃并培养过夜。形成结晶，并通过移除母液收集结晶。
实施例2噻托溴铵无水合物结晶 将噻托溴铵一水合物(54.3mg，根据WO 02/30928获得)溶解于无水二甲基甲酰胺(0.6mL)中并加入到无水乙腈(3.0mL)中。用上述实施例1中晶体进行种晶。将形成的结晶在5℃下过夜并通过过滤收集。立即用额外的无水乙腈(2mL)洗涤晶态固体并进行风干。
实施例3噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶 将无水噻托溴铵(5.0mg；根据WO 03/000265获得)从甲醇/丙酮/水混合物(66∶33∶1；50μL)中重结晶。通过溶液的部分蒸发(～25μL)引发重结晶并在-20℃下培养。通过从无水甲醇溶液中重结晶也形成此溶剂化物。
实施例4噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶 通过加热，然后冷却并用实施例3中的晶体种晶将无水噻托溴铵(50mg；根据WO 03/000265获得)从乙醇(500μL)中重结晶。
实施例5噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的苯甲醇溶液(0.070mL，100mg/mL)加入到异丙醇中(1mL，无水且加分子筛储存)并保存于5℃下过夜。将所得结晶从母液中分离。
实施例6噻托溴铵的THF溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的苯甲醇溶液(0.08mL，100mg/mL)边搅拌边滴加到四氢呋喃(1mL)中。混合时立即形成溶剂化物，并通过过滤收集此溶剂化物。
实施例7噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的苯甲醇溶液(1.1mL，50mg/mL)边搅拌边滴加到1，4-二噁烷(5mL)中。通过过滤分离形成的溶剂化物，并风干。
实施例8噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的DMF溶液(0.15mL，83mg/mL)加入到甲基叔丁基醚(2mL)中。形成无水固体，并将其放置2天。将所得晶态溶剂化物过滤并表征。
实施例9噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的苯甲醇溶液(0.17mL，90mg/mL)滴加到二氯甲烷(0.5mL)和甲基乙基酮(0.5mL)中。在5℃下保存此溶液过夜。形成大块透明的混合溶剂化物结晶，并去除过量的母液。
实施例10噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶 将根据WO 02/30928获得的噻托溴铵一水合物的苯甲醇溶液(0.17mL，90mg/mL)滴加到1-丁醇(0.5mL)和甲基叔丁基醚(0.5mL)中。在5℃下保存此溶液过夜。形成的此溶剂化物为白色晶态固体，将其过滤并分析。
B)分析方法 B.1X-射线粉末衍射 使用装配铜源(Cu/Kα 1.54056)、手动x-y工作台和0.3mm校准器的Rigaku D/Max Rapid X-射线衍射仪获得X-射线衍射图谱。通过将毛细管的一末端切断并轻敲开口将样品置于0.3mm的富硼的玻璃毛细管中，切断的末端放入样品床中。将装载的毛细管固定在保证能放入x-y工作台中的样品架上。在环境条件下功率设置46kV，40mA的衍射模式下获得衍射图，同时ω-轴以1°/秒从0至5°回摆，且Φ-轴以2°/秒旋转。使用仪器提供的RINT Rapid显示软件cylint utility，2θ从2至40°，且x(1段)从0至360°，步长0.02°，积分所得的衍射图。阴影部分计数值设置为8作为系统标准；以平均值标准化；ω偏移设置为180°；且积分中不使用x或Φ偏移。使用Jade软件查看衍射图像，Jade软件用于从图像中去除背底并标记峰位置。
B.2差热扫描(DSC) 将部分样品在通过卷边密封的铝样品盘中称重。将样品盘置于装配有自动进样器的仪器中。使用空的密封铝盘作为参照，通过将样品以10℃/分的速度从Tmin(一般为室温)分别加热到Tmax(一般350℃)获得热分析图。使用干燥的氮气作为样品净化气，并将其流速设置为50mL/分。使用仪器提供的分析软件查看和分析热转换。
噻托溴铵无水合物结晶的X-射线衍射图谱 通过上述方法得到的无水噻托溴铵有高度的结晶度。进一步通过X-射线粉末衍射进行研究。所得的本发明的无水噻托溴铵的X-射线粉末衍射图参见

图1。
下表1列出了特征峰和标准化强度 表1噻托溴铵无水合物结晶的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 上表中，“2θ[°]”值以度表示衍射角度，且“d[]”值以表示特定晶面间距。
噻托溴铵甲醇溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵甲醇溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵甲醇溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图3。下表2列出了特征峰和标准化强度。
表2含有噻托溴铵与甲醇的化学计量比约为1∶1的噻托溴铵的甲醇溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵乙醇溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵乙醇溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵乙醇溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图5。下表3列出了特征峰和标准化强度。
表3含有噻托溴铵与乙醇的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的乙醇溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵异丙醇溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵异丙醇溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵异丙醇溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图7。下表4列出了特征峰和标准化强度。
表4含有噻托溴铵与异丙醇的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵THF溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵THF溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵THF溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图9。下表5列出了特征峰和标准化强度。
表5含有噻托溴铵与THF的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的四氢呋喃(＝THF)溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵1，4-二噁烷溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵1，4-二噁烷溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵1，4-二噁烷溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图11。下表6列出了特征峰和标准化强度。
表6含有噻托溴铵与二噁烷的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的二噁烷溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵DMF溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵DMF溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵DMF溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图13。下表7列出了特征峰和标准化强度。
表7含有噻托溴铵与DMF的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图14。下表8列出了特征峰和标准化强度。
表8含有甲基乙基酮(＝MEK)和二氯甲烷(＝CH2Cl2)的噻托溴铵溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) 噻托溴铵1-丁醇溶剂化物结晶的X-射线衍射图谱 进一步通过X-射线粉末衍射研究通过上述方法得到的噻托溴铵1-丁醇溶剂化物结晶。所得的本发明的噻托溴铵1-丁醇溶剂化物结晶的X-射线粉末衍射图参见图16。下表9列出了特征峰和标准化强度。
表9含有噻托溴铵与正丁醇的化学计量比约为2∶1的噻托溴铵的正丁醇溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射峰(2θ最大为30°)和强度(标准化) C含有本发明的噻托溴铵晶型的制剂 本发明的噻托溴铵晶型特别适合制剂，例如用于吸入给药的药物制剂例如可吸入粉末或例如含有推进剂的气雾剂制剂，尤其是可吸入粉末和含推进剂的气雾剂混悬剂。除本发明的噻托溴铵结晶外，这些药物制剂或组合物还可以含有一种或多种其它活性成分，所述其它活性成分选自β模拟剂、EGFR抑制剂、PDEIV-抑制剂、甾体化合物和LTD4拮抗剂，任选的药学可接受的赋形剂。
C.1可吸入粉末 本发明也涉及含有0.001至3％以本发明的噻托溴铵晶型形式的噻托铵与生理上可接受的赋形剂的可吸入粉末。噻托铵是指铵阳离子。
根据本发明优选的可吸入粉末含有0.01至2％噻托铵。尤其优选的可吸入粉末的噻托铵含量为约0.03至1％，优选为0.05至0.6％，尤其优选为0.06至0.3％。根据本发明的特别重要的是，最终为含有约0.08至0.22％噻托铵的可吸入粉末。
上述指定的噻托铵的量以所含的噻托铵阳离子的量为基准。
针对本发明的目的而使用的赋形剂是以本领域中已知的方法通过适当的研磨及/或过筛而制得。本发明使用的赋形剂也可为通过将不同平均粒径的赋形剂混合而得的赋形剂的混合物。
可用以制备本发明吸入用的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂的实例包括单糖类(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、双糖类(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡及多糖类(例如葡聚糖、糊精、麦芽糊精、淀粉、纤维素)、多元醇类(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、环糊精类(例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、氨基酸类(例如盐酸精氨酸)或盐类(例如氯化钠、碳酸钙)，或其混合物。优选是使用单或双糖类，且优选为使用乳糖或葡萄糖，特别但不绝对是以其水合物形式。针对本发明的目的，乳糖是为尤其优选的赋形剂。
在本发明的可吸入粉末的范围内，该赋形剂的最大平均粒径可达到250μm，优选为介于10至150μm之间，最优选为介于15至80μm之间。有时似乎适合在上述赋形剂中加入平均粒径为1至9μm的较细赋形剂部分。这些较细的赋形剂也可选自上述的可用赋形剂。平均粒径可用本领域中已知的方法测定(参考例如WO 02/30389，A和C段)。最后，为了制备本发明的可吸入粉末，将微粒化噻托溴铵无水合物结晶(其特征优选为其平均粒径为0.5至10μm，尤其优选为1至5μm)加至赋形剂混合物中(参考例如WO 02/30389，B段)。将活性物质研磨和微粒化的方法在现有技术中已知。
若没有特别制备的赋形剂混合物用作赋形剂，则尤其优选是使用平均粒径为10-50μm且有10％的0.5至6μm的细粒内容物的赋形剂。
此处的平均粒径是指使用分散法以激光衍射仪测得的体积分布50％的数值。平均粒径可使用本领域中已知的方法测定(参考例如WO02/30389，A和C段)。类似地，此处10％的细粒内容物是指使用激光衍射仪测得的体积分布10％的数值。换言之，对于本发明的目的，10％细粒内容物代表在此粒径下有10％数量的颗粒(基于体积分布)。
除非另有特别说明，否则本发明范围内所使用的百分比均为重量百分比。
在尤其优选的可吸入粉末中，赋形剂的特征为其平均粒径为12至35μm，尤其优选为13至30μm。
下述这些可吸入粉末也是尤其优选，其中10％的细粒内容物为约1至4μm，优选为约1.5至3μm。
基于本发明的问题，本发明的可吸入粉末的特征为精确单剂量的高度均一性。其范围为＜8％，优选为＜6％，最优选为＜4％。
将起始物料称出之后，使用本领域中已知的方法从赋形剂和该活性物质制备可吸入粉末。可参照例如WO 02/30390的公开。因此本发明的可吸入粉末可通过例如以下描述的方法获得。在下文中描述的制备方法中，以上述可吸入粉末的组合物的重量比例使用这些成分。
首先，将赋形剂和活性物质置于适当的混合容器内。所使用的活性物质的平均粒径为0.5至10μm，优选为1至6μm，最优选为2至5μm。赋形剂和活性物质优选使用筛目为0.1至2mm，优选为0.3至1mm，最优选为0.3至0.6mm的筛或颗粒化筛加入。优选先放入赋形剂，再将活性物质加至该混合容器内。在混合过程中，优选将两种成分分批加入。尤其优选是将两种成分以轮换层筛入。可在两种成分仍在加入同时，将赋形剂与活性物质混合。然而，优选混合为仅在两种成分均分层筛入之后进行。
本发明也涉及本发明的可吸入粉末用于制备治疗呼吸性疾病，特别是用以治疗COPD及/或气喘的药物组合物的用途。
本发明的可吸入粉末例如使用可通过计量室(例如根据US4570630A)或通过其他方式(例如根据DE 36 25 685 A)从贮存器计量单一剂量的吸入器给药。然而，本发明的可吸入粉末优选填充于胶囊内(以制成所谓的吸入剂)，其可在例如WO 94/28958中描述的吸入器中使用。
最优选，含有本发明的可吸入粉末的胶囊可使用如图17所示的吸入器来给药。此吸药器的特征为外罩1有两个视窗2、盖板3，盖板上具有进气口且装配有经筛板外罩4固定的筛板5，连接于盖板3的吸入室6，吸入室上有按钮9，按钮上装配两个尖插栓7和可反相移动的弹簧(movable counter to a apring)8，以及接口12，此接口通过轴10连接于外罩1、盖板3和外盖11使其可弹开或关闭，和调节流动阻力的气孔13。
本发明还涉及含有一种或数种，优选为一种本发明的噻托溴铵晶型的可吸入粉末用于制备治疗呼吸性疾病，特别是用以治疗COPD及/或气喘的药物组合物的用途，其特征为使用上述的且在图17中所示的吸入器。
为给予含有本发明的噻托溴铵结晶的可吸入粉末，使用经粉末充填的胶囊，尤其优选使用选自合成塑料，最优选为选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二酯材质的胶囊。尤其优选的合成塑料材质为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作为一种本发明的特别优选的胶囊材料，则优选为使用密度介于900至1000kg/m3，优选为940-980kg/m3，更优选为约960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。本发明的合成塑料可使用本领域中已知的制造方法经各种方式加工。本发明优选为塑料的注塑法。尤其优选为不使用脱模剂的注塑法。此生产方法已经详细说明且其特征为特别可再生性。
本发明的另一方面涉及上述含有本发明上述的可吸入粉末的胶囊。这些胶囊可含有约1至20mg，优选为约3至15mg，最优选为约4至12mg的可吸入粉末。本发明的优选制剂含有4至6mg的可吸入粉末。本发明同样重要的是含有含量为8至12mg的本发明的制剂的吸入用胶囊。
本发明还涉及由一种或多种上述胶囊与图17所示吸入器联合组成的吸入装备，所述胶囊的特征为内容物为本发明的可吸入粉末。
本发明也涉及特征为内容物为本发明的可吸入粉末的上述胶囊用于制备治疗呼吸性疾病，特别是用以治疗COPD及/或气喘的药物组合物的用途。
含有本发明的可吸入粉末的充填胶囊是以本领域中已知的方法，通过以本发明的可吸入粉末充填空胶囊而制成。
C.1.1本发明的可吸入粉末的实施例 下列实施例用于更详细说明本发明，而不以下列例示性实施方案限制本发明的范围。
活性物质 本发明的噻托溴铵结晶可用于生产本发明的可吸入粉末。可以类似于本领域中已知的方法(参考例如WO 03/078429 A1)将这些结晶进行微粒化。其中在本发明的范围内作为参考，使用本领域中已知的方法(参考例如WO 03/078429 A1，D.2段)测定本发明的噻托溴铵结晶型的平均粒径。
赋形剂 在下列实例中是使用乳糖-单水合物作为赋形剂。其可从例如Borculo Domo Ingredients，Borculo/NL，以产品名为Lactochem Extra FinePowder获得。此等级的乳糖符合本发明的粒径和比表面积规格。例如，在下列实施例中，使用的乳糖批料具有下列规格 粉末制剂的制备 装置 例如，下列机器和设备可用于制备可吸入粉末 混合用容器或粉末混合器Turbulamischer 2L，2C型；Willy A.Bachofen AG制备，CH-4500 Basel 手拿式筛0.135mm筛目 可以手工或机械将含有噻托铵的可吸入粉末充填于空吸入胶囊内。可使用下列设备。
胶囊充填机 MG2，G100型，制备商MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利。
制剂例 制剂例1-粉末混合物 使用299.39g的赋形剂和0.61g的微粒化的噻托溴铵无水合物结晶制备粉末混合物。
将约40-45g的赋形剂经筛目为0.315mm的手拿式筛置于适当的混合用容器内。再交替分层筛入每批约90-110mg的噻托溴铵无水合物结晶和每批约40-45g的赋形剂。分别加入7和6层的赋形剂和活性物质。
筛入之后，再将这些成分混合(混合速度为900rpm)。使最后的混合物经手拿式筛过筛两次以上并再以900rpm混合。
使用制剂例1中所述的方法即可得到可吸入粉末，当将其装入适当塑料胶囊中时，可用于生产如下列吸入用胶囊。
制剂例2 无水噻托溴铵0.0113mg 乳糖单水合物5.4887mg 胶囊100.0mg 合计105.5mg 制剂例3 无水噻托溴铵0.0225mg 乳糖单水合物5.4775mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计105.5mg 制剂例4 无水噻托溴铵0.0056mg 乳糖单水合物5.4944mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计105.5mg 制剂例5 无水噻托溴铵0.0113mg 乳糖单水合物* 5.4887mg 胶囊100.0mg 合计105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
制剂例6 无水噻托溴铵0.0225mg 乳糖单水合物* 5.4775mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计 105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
制剂实例7 无水噻托溴铵0.0056mg 乳糖单水合物* 5.4944mg 聚乙烯胶囊 100.0mg 合计105.5mg *)该乳糖含有5％特别添加的平均粒径为约4μm的微粒化乳糖单水合物的细粒内容物。
对于本领域普通技术人员明显的是，前述实施例可类似地应用于上文中具体说明的一种其他噻托溴铵晶型。为了获得包含一种本发明的其他溶剂化物的产物，可通过使用一种本发明的其他溶剂化物结晶代替无水噻托溴铵而简单获得如制剂例1以及制剂例2至7的粉末混合物。
C.2含推进剂的气雾剂混悬液 本发明的噻托溴铵晶型也可任选以含推进剂的可吸入气雾剂形式给药。气雾剂混悬液特别适用于此。
因此本发明也涉及在推进气体HFA 227及/或HFA 134a内的本发明的噻托溴铵晶型的混悬液，任选与一种或多种推进气体混合，所述推进气体优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷。
根据本发明优选仅含有HFA 227、HFA 227和HFA 134a的混合物或仅含有HFA 134a作为推进气体的混悬液。若在根据本发明的混悬液制剂中使用推进气体HFA 227和HFA 134a的混合物，则其中使用的此两种推进气体成分的重量比可自由改变。
若本发明的混悬液制剂中除了推进气体HFA 227及/或HFA 134a之外还使用一种或多种选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷和新戊烷的其它推进气体，则这些其它推进气体成分的量优选为低于50％，优选为低于40％，尤其优选为低于30％。
本发明的混悬液优选为含有噻托溴铵晶型的量可使本发明的噻托铵阳离子的量介于0.001至0.8％之间，优选为介于0.08至0.5％之间，且特别优选为介于0.2至0.4％之间。
除非另有说明，本发明范围内所给出的百分比均为重量百分比。
在一些情况下，在本发明的范围内使用术语“混悬液制剂”来代替术语“混悬液”。此二术语在本发明的范围内可视为等同物。
本发明的含推进剂的可吸入气雾剂或混悬液制剂也可含有其他成分，例如表面活化剂(surface-active agents)(表面活性剂(surfactants))、佐剂、抗氧化剂或调味剂。
任选地存在于本发明的混悬液中的表面活化剂(surface-activeagents)(表面活性剂(surfactants))优选选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鎓、嵌段聚合物、天然油、乙醇和异丙醇。在上述的悬浮液佐剂中，优选使用聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸异丙酯。最优选使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸异丙酯。
若本发明的混悬液含有表面活性剂，则其用量优选为0.0005-1％，尤其优选为0.005-0.5％。
任选地包含于本发明的混悬液内的佐剂优选选自丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、阿斯巴甜、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸和柠檬酸。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或柠檬酸，而最优选使用盐酸或柠檬酸。
存在于根据本发明的混悬液中的佐剂的用量优选为0.0001-1.0％，优选为0.0005-0.1％，尤其优选为0.001-0.01％，且根据本发明尤其重要的用量为0.001-0.005％。
任选地包含于本发明的混悬液内的抗氧化剂优选选自抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯，而优选使用生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或棕榈酸抗坏血酸酯。
任选地包含于本发明的混悬液内的调味剂优选选自薄荷、糖精、丹特明(Dentomint)、阿斯巴甜和香精油(例如肉桂、洋茴香、薄荷脑、樟脑)，其中尤其优选薄荷或Dentomint。
考虑到通过吸入给药，必须以良好分开的形式提供活性物质。针对此目的，使用现有技术中已知的方法获得呈良好分开形式的根据本发明的噻托溴铵晶型。将活性物质微粒化的方法是本领域中已知的。优选微粒化后的活性物质平均粒径为0.5至10μm，优选为1至6μm，尤其优选为1.5至5μm。优选为至少50％，优选为至少60％，尤其优选为至少70％的活性物质颗粒的粒径范围在上述粒径范围内。尤其优选为至少80％，最优选为至少90％的活性物质颗粒的粒径范围在上述粒径范围内。
本发明的另一方面涉及仅含有本发明的两种活性物质之一而无任何其他添加物的混悬液。
可使用本领域中已知的方法制备本发明的混悬液。为此可将制剂的成分与一种或多种推进气体(任选在低温下)混合并充填至适当的容器中。
上述含有推进气体的本发明的混悬液可以使用本领域中已知的吸入器(pMDIs＝经加压的定量吸入器)给药。因此，在另一方面，本发明涉及以与一种或多种适于这些混悬液给药的吸入器结合的如上述的混悬液形式的药物组合物。此外，本发明涉及吸入器，其特征为包含上述本发明的含有推进剂的混悬液。
本发明还涉及容器(药筒)，当所述容器装上适当的阀时，可使用于适当的吸入器中且所述容器含有一种上述本发明的含有推进剂的混悬液。适当的容器(药筒)和以根据本发明的含有推进剂的悬浮液充填这些药筒的方法是本领域中已知的。
考虑到噻托铵的药物活性，本发明还涉及本发明的混悬液制备用于吸入或经鼻给药的药物组合物，优选为制备用于吸入或经鼻治疗疾病的药物组合物的用途，其中抗胆碱能药可提高疗效。
尤其优选地本发明还涉及根据本发明的悬浮液制备用于吸入治疗呼吸性疾病，优选为气喘或COPD的药物组合物的用途。
下列实例用于以实例的方式更详细说明本发明，不将本发明限制在这些内容中。
气雾剂混悬液制剂的实施例 混悬液中除了活性物质和推进气体之外还含其他成分 制剂例8 制剂例9 制剂例10 制剂例11 制剂例12 制剂例13 制剂例14 制剂例15 制剂例16 仅含有活性成分和推进气体的混悬液 制剂例17 制剂例18 制剂例19 制剂例20 制剂例21 制剂例22 制剂例23 制剂例24 对于本领域的普通技术人员明显的是，前述的实施例可类似地应用于上文中具体描述的一种其他噻托溴铵晶型。为了要得到包含一种本发明的其他溶剂化物的产物，可使用其中一种本发明的其他溶剂化物结晶代替无水噻托溴铵而容易获得实施例8至24的制剂。
权利要求
1.噻托溴铵的晶型，选自
-噻托溴铵无水合物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.89；
-噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.14；
-噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.15；
-噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.17；
-噻托溴铵的THF溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.92；
-噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.15；
-噻托溴铵的二甲基甲酰胺溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.69；
-噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝6.56；
-噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.94；
2.如权利要求1的噻托溴铵无水合物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.89和4.90。
3.如权利要求1的噻托溴铵无水合物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.89、4.90和4.84。
4.如权利要求1的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.94和4.14。
5.如权利要求1的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.94、4.50和4.14。
6.如权利要求1的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.46和4.15。
7.如权利要求1的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.90、4.46和4.15。
8.如权利要求1的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.91和4.17。
9.如权利要求1的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.91、4.48和4.17。
10.如权利要求1的噻托溴铵的THF溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.92和4.15。
11.如权利要求1的噻托溴铵的THF溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.80、4.92和4.15。
12.如权利要求1的噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.92和4.15。
13.如权利要求1的噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.79、4.92和4.15。
14.如权利要求1的噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.69和4.94。
15.如权利要求1的噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝5.69、4.94和4.11。
16.如权利要求1的噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝6.56和4.13。
17.如权利要求1的噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝6.56、4.22和4.13。
18.如权利要求1的噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.94和4.17。
19.如权利要求1的噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶，以X-射线粉末衍射图谱表征，d值＝4.94、4.51和4.17。
20.制备如权利要求1的噻托溴铵无水合物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的二甲基甲酰胺溶液加入到乙腈中，将所得混合物冷却到20℃以下的温度，并将所得结晶分离。
21.制备如权利要求1的噻托溴铵的甲醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将无水噻托溴铵在含有甲醇的溶剂中重结晶。
22.制备如权利要求1的噻托溴铵的乙醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将无水噻托溴铵在含有乙醇的溶剂中重结晶。
23.制备如权利要求1的噻托溴铵的异丙醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的异丙醇溶液冷却到20℃以下的温度，并将所得结晶分离。
24.制备如权利要求1的噻托溴铵的THF溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当的醇溶液加入到含有THF的溶剂中，将所得结晶分离。
25.制备如权利要求1的噻托溴铵的1，4-二噁烷溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当的醇溶液加入到含有1，4-二噁烷的溶剂中，将所得结晶分离。
26.制备如权利要求1的噻托溴铵的DMF溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的DMF溶液加入到甲基叔丁基醚中，将所得结晶分离。
27.制备如权利要求1的噻托溴铵的二氯甲烷/甲基乙基酮混合溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当的醇溶液加入到含有二氯甲烷和甲基乙基酮的溶剂中，任选将由此所得的混合物冷却到20℃以下，并将所得结晶分离。
28.制备如权利要求1的噻托溴铵的1-丁醇溶剂化物结晶的方法，其特征在于将噻托溴铵一水合物结晶的适当的醇溶液加入到含有1-丁醇的溶剂中，任选将由此所得的混合物冷却到20℃以下，优选为10℃以下，并将所得结晶分离。
29.药物组合物，其特征在于含有权利要求1-19中任一项的噻托溴铵晶型。
30.权利要求29的药物组合物，其特征在于含有权利要求1-1 9中任一项的噻托溴铵晶型与一种或多种活性成分，所述活性成分选自β模拟剂、EGFR抑制剂、PDEIV-抑制剂、甾体化合物和LTD4拮抗剂，和任选药学可接受的赋形剂。
31.噻托溴铵一水合物结晶作为用于制备权利要求1的噻托溴铵晶型的起始物料的用途。
32.噻托溴铵无水合物结晶作为用于制备权利要求1的噻托溴铵晶型的起始物料的用途。
全文摘要
本发明涉及噻托溴铵的新晶型、其制备方法及其用于制备治疗呼吸性疾病，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的药物组合物的用途。
文档编号C07D451/10GK101203513SQ200680013921
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月21日 优先权日2005年5月2日
发明者谢里·L·莫里塞特, 马克·D·塔瓦, 马克·A·奥利维拉 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司