用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：：用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物的制作方法用作趋化因子受体抑制剂的哌^哌噪衍生物发明领域本发明涉及用作趋化因子受体特别是CCR5受体选择性抑制剂的哌啶基哌溱化合物，包含本发明化合物的药用组合物和用本发明化合物进行治疗的方法。本发明还涉及联合本发明的一种或多种化合物和一种或多种抗病毒或其它药物用于治疗人免疫缺陷病毒与其它药物联用治疗实体器官移#_排斥、移植物抗宿主病(graftv.hostdisease)、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化症。发明背景毫无疑问，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体HIV引起了全球健康危机。最近在药物治疗方面的进展成功地减緩了AIDS的发展，但仍需要发现更安全、更有效而更经济的方式来控制该病毒。据报道，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在抵抗HIV感染方面起着一定的作用。病毒通过与细^^受体CD4和次级趋化因子辅受体分子的相互作用附着在靶细胞膜上而开始HIV感染，通过复制继续进行感染，受感染的细胞通过血液和其它组织传播。趋化因子受体有许多种，但是对于被认为是感染早期在体内复制的关键性致病林的巨p藍细胞亲和性HIV，HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体为CCR5。因此，干预病毒受体CCR5和HIV间的相互作用可阻滞HIV进入细胞。本发明涉及为CCR5拮抗剂的小分子。据报道，CCR5受体在炎性疾病如关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮辨、哮喘和变态反应中介导细胞转移。该受体的抑制剂预计可有效治疗这些疾病，并可治疗其它炎性疾病或病症如肠炎、多发性硬化症、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病。美国专利5,883，096、6,037,352、5,889,006、5，952,349、和5,977,138公开了为毒蕈>威拮抗剂的哌啶4汙生物可有效治疗认知障碍如Alzheimer's病。美国专利6,387,930、6,602,885和6,391,865;PCT公开WO2000/66558、孤2000/66559、孤02/079194、豐03/69252、WO03/020716、M}04/056770;欧洲专利公开EP1421075;和美国专利公开US2004/0092745和US2004/0092551以及2003年11月3日提交的序列号为60/516，954的美国临时申请中公开了用作CCR5受体拮抗剂的化合物。2002年10月17日公开的PCT公开WQ2002/081449(R.Albertetal)公开了用作趋化因子受体抑制剂的特定的二哌啶基衍生物。A-M.Vandammeetal.,AntiviralChemistry&Chemotherapy,9:187-203(1998)中公开了目前的人HIV-1感染的临床治疗，其包括至少三种药物联用或所谓的高活性抗逆转录病毒疗法(HighlyActiveAntiretroviralTherapy)("HAART")。HAART涉及核苷逆转录酶抑制剂("NRTr)、非-核普逆转录酶抑制剂("NNRTI")和HIV蛋白酶抑制剂("PI")的不同联用方法。在配合治疗的未接受过药物治疗的患者中(Incompliantdrug-naivepatients),HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的发展。但是，这些多重药物疗法无法消除HIV-l,且长期治疗通常会导致多重药物耐药。发展新型药物疗法以提供更好的mv-i治疗仍然要优先考虑。发明简述本发明提供了作为CCR5受体拮抗剂的新型化合物，制备这些化合物的方法，包含一种或多种这些化合物的药用组合物以及治疗、预防或减轻一种或多种与CCR5受体相关的疾病的方法。本发明的一个方面涉及由结构式IA表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式IA或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R9-噻吩基(thiophenyl)、R、萘基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R2选自H和烷基；W选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3—起为=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7独立选自H和烷基；R、芳R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>2或3个独立选自下列的取代基H、闺素、烷基、烷-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-R9为1氧基、-CFN(R18)(R19);Rw选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基、R、杂芳基-、烷碁、烷基-S(Cy-、环烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R、芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R")-C(0)-烷基-;RB和R"独立选自H、烷基和环烷基，或R'3和R14—起为(C2-C6)亚烷基并与连接它们的氮原子形成环；R'5和R"独立选自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-003;R17选自R加0-、H2N4pR2GR21N-;R"和R"独立选自H和烷基；R"选自烷基、囟代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-3(02)-、环烷基-S(02)-、氟烷基-3(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、杂芳基-s(cg-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0，1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。本发明的另一方面涉及分离或纯化形式的化合物，所述化合物由结构式IB表示R2R3式IB或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R9-p塞吩基、R、萘基和R2选自H和烷基；113选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3—起为-O、=NOR12或-N-N(R13)(1114》R4、R5、R6和R7独立选自H和烷基；R8选自119为1、2或3个独立选自下列的取代基H、面素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R"选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、119-芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-S(02)-、环烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、119-芳基-3(02)-、R、杂芳基-S(0》-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R，(R，-C(0)-烷基-;1113和1114独立选自H、烷基和环烷基，或R。和R"—起为(CVCJ烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R"独立选自烷基、卣素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-(^^3;R17和R18独立选自H和烷基；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。式IA或式IB的化合物可用作CCR5抑制剂并可用于治疗和预防与CCR5和人免疫缺陷病毒有关的疾病。在一个实施方案中，本发明公开了由结构式IA或IB表示的哌啶基哌溱化合物，或其药学可接受盐、溶剂合物或酯，其中各个部分如上所述。在另一实施方案中，对于结构式IA，R2选自H和(C,-C6)烷基；R3选自H、(C,-C6)烷基、(C,-C6)烷氧基(CVQ)烷基-、(C3-C,。)环烷基、(C3-q。)环烷基(C,-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C,-Q)烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基(C,-Q)烷基-;或R2和R3—起为=0、=N(OR12:^=N-N(R13)(R14);R4、R5、116和117独立选自H和(C广Q)烷基；R8选自RQ为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卤素、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);111()选自H和(C广Q)烷基；发明详迷R"选自H、(C广Q)烷基、氟(C广C6)烷基誦、R9-芳基(C广C6)烷基、R、杂芳基-、(C,-Q)烷基、(C广Q)烷基-S(02)-、(CVC6)环烷基-S(02)匿、氟(C广Q)烷基邻2)國、R9-芳基-S(02>、R9-杂芳基邻2)-、N(Ri8)(R19)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)-、(CVC8)环烷基-C(0)-、氟(C广C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C广Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)画；R12为H、(C广C6)烷基、氟(CVQ)烷基-、(C3-C,o)环烷基(C,-Q)烷基-、羟基(C广C6)烷基画、(C,-C6);^基-0-(C2-C6)烷基-、(CVQ)烷基-0-C(0)-(C广C6)烷基-或N(R'8)(R，C(0)-(CVC6)烷基誦；RU和R"独立选自H、(C广C6)烷基和(C3-C,。)环烷基，或R"和R"—起为(CVQ)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R"独立选自(C广C6)烷基、卤素、-NR18R19、-OH、-CF3、隱OCH3、-0-酰基和-003;R"选自R20O-、H2N國和R20R21N-;R'8和R"独立选自H和(C广C6)烷基；R2。选自(C,-C6)烷基、卤代(C,-C6)烷基、(CVC,o)环烷基、杂环基、芳基(C,-Q)烷基、(C,-Q)烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、(C广C6)烷基、氟國(CVQ)烷基-、R9-芳基(CVC6)烷基匿、R、杂芳基-、(C广Q)烷基、(C,-C6)烷基-S(02)陽、环(CVC6)烷基-S(02)-、氟(C,-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C广C6)烷基隱C(0)-、(C3-Q)环烷基-C(0)-、氟(C广C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C广C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-丽-C(O)誦；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。在另一实施方案中，对于结构式IB的化合物，R2选自H和(CVQ)烷基；R3选自H、(C广Q)烷基、(CVC6)烷氧基(CVQ)烷基-、(CVCw)环烷基、(CVCJ环烷基(CVC6)烷基画、R9-芳基、R9-芳基(C广C6)烷基陽、R、杂芳基和R、杂芳基(CVq)烷基-;或R2和R3—起为=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7独立选自H和(C,-C6)烷基；R8选自W为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卤素、(C广Q)烷基、(C广C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R'o选自H和(C,-Q)烷基；R"选自H、(C广Q)烷基、氟(C广C6)烷基画、R9-芳基(C,-C6)烷基-、R9-杂芳基-、(C「C6)烷基、(C广C6)烷基-S(02)-、(CVC6)环烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02)-、N(R17)(R18)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)誦、(CVC6)环烷基-C(0)-、氟(C,画C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C广Q)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-NH-C(O)-;R12为H、(C广C6)烷基、氟(C广C6)烷基-、(C3-C,。)环烷基(C广C6)烷基-、羟基(C广Q)烷基-、(C广C6)烷基-0-(CVC6)烷基-、((VCe)烷基-0-C(0)-(C广C6)烷基-或N(R'7)(R")-C(OHC广C6)烷基-;1113和1114独立选自H、(C广C6)烷基和(CVC,。)环烷基，或R"和R14—起为(CVQ)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R'5和R"独立选自(CVC6)烷基、卣素、-NRI7R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"和R"独立选自H和(CVQ)烷基；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。在另一实施方案中，对于结构式IA或IB的化合物，R1为R9-苯基。在另一实施方案中，对于结构式IA或IB的化合物，R'为Z为CH,Q为N。在另一实施方案中，对于结构式IA或IB，R2为氢，R3选自(C广Q)烷基、(CVQ)烷氧基(CVC6)錄基-和R、芳基。除了在所述式中对取代基Rs的定义不同，本发明所用结构式IA、IB和IC为相同的。除非另有说明，如上所用并贯穿该公开的下面的术语应被理解为具有下面的意义"患者"包括人和动物。"哺乳动物"是指人和其它哺乳动物。"烷基"是指脂肪烃基，其可为直链或支链的，链上包含约1-约20在另一实施方案中对于结构式IA或IB,其中R'为个碳原子。更优选的烷基链上包含约1-约6个碳原子。支链或分支是指直链烷基链上连有一个或多个低级烷基如曱基、乙基或丙基。"低级烷基"是指链上具有约1-约6个碳原子的基团，其可为直链或支链的。烷基可为未取代的或任选^皮一个或多个相同或不同的各自独立选自下列的取代基取代卣素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、->^(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。当使用时，"烷基"还包括二价烷基，即"亚烷基"基团，通过除去烷基上的氢原子而得到。亚烷基的实例包括亚曱基(-CI^-)、亚乙基(-CH2CfV)、亚丙基(-CgH6-)等，使用时包括直链和支链结构。"烯基"是指包含至少一个碳-碳双键的脂肪烃基，其可为直链或支链的，链上包含约2-约15个碳原子。优选的烯基链上具有约2-约12个碳原子；更优选的烯基链上具有约2-约6个碳原子。支链的是指直链烯基链上连有一个或多个低级烷基如曱基、乙基或丙基。"低级烯基"是指直链或支链的链上具有约2-约6个碳原子的烯基。术语"取代烯基"是指可被一个或多个相同或不同的各自独立选自下列的取代基取代的烯基卣素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"炔基"是指包含至少一个碳-碳叁键的链上具有约2-约15个碳原子直链或支链脂肪烃基。优选的炔基具有约2-约12个碳原子；更优选的炔基链上具有约2-约4个碳原子。支链的是指直链炔基链上连有一个或多个低级烷基如曱基、乙基或丙基。"低级炔基"是指链上具有约2-约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。炔基可为未取代的或任选被一个或多个相同或不同的各自独立选自烷基、芳基和环烷基的取代基取代。"芳基"是指包含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香性单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个可相同或不同的如上所定义的"环系取代基"取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"是指包含约5-约14个环原子优选约5-约10个环原子的芳香性单环或多环环系，其中一个或多个环原子为不为碳的元素，如氮、氧或硫，单独的或混合的。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。"杂芳基"可任选被一个或多个可相同或不同的如上所定义的"环系取代基"取代。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡溱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异嚼唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡。桊基、哒嗪基、喹喔啉基、酞。秦基、羟吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2,卜b]噻唑基、苯并呋咱基、巧l哚基、氮杂"l哚基、苯并咪唑基、革并噻吩基、喹淋基、咪唑基、p塞汾并吡"定基、喹唑啉基、p塞吩并嘧啶基、吡咯并吡咬基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语"杂芳基"还指部分饱和的杂芳基部分如四氢异查啉基、四氢喹啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括千基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分相连。"烷基芳基"是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基。通过芳基与母体部分相连。"环烷基"是指包含约3-约10个碳原子优选约5-约10个碳原子的非芳香性单-或多环环系。优选的环烷基环包含约5-约7个环原子。环烷基可任选:一个或多个可相同或不同的如上所定义的"环系取代基"取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基(decalinyl)、降水片基(norbomyl)、金刚烷基等，以及部分饱和的基团如茚满基、四氢萘基等。"卤素"是指氟、氯、溴或碘。^阮选为氟、氯和溴。"环系取代基"是指连在芳香性或非芳香性环系上的如置换环系上的有效氢的取代基。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C—NH)-NH(烷基)、Y,Y2N-、Y,Y2N-坑基-、Y,Y2NC(0)-、Y,Y2NS02-和-S02NY,Y2，其中Y,和Y2可相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。"环系取代基"还可指同时置换两个相邻碳原子上的两个有效氬(每个碳上一个氢)的单个部分。这种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成的部分如"杂环基"是指包含约3-约10个环原子优选约5-约10个环原子的非芳香性饱和单环或多环环系，其中环系上的一个或多个原子为不为碳的元素，如氮、氧或硫，单独的或混合的。环系上没有相邻的氧和/或硫原子存在。优选的杂环基包含约5-约6个环原子。杂环基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环上的任何-NH可以受保护形式存在如为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这些保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的"环系取代基"取代。杂环基上的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物/或S,S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢p塞吩基(tetrahydrothiophenyl)、内酰胺、内酯等。应该注意，本发明的包含杂原子的环系在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及在与其它杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。因此，如在下面的环中在本发明的特定实施方案中被认为是等同的。"炔基烷基"是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分相连。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。"杂芳烷基"是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡咬基曱基和*啉-3-基曱基。通过烷基与母体部分相连。"羟基烷基"是指HO-烷基-基团，其中烷基如前面所定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟没有-OH与2和5位的碳直接相连。还应注意，互变异构形式如下面的部分:基甲基和2-羟基乙基。"酰基"是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前所述。通过羰基与母体部分相连。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基"是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基与母体部分相连。合适的芳酰基的非限制性实例包括苯曱酰基和1-萘甲酰基。"烷氧基"是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分相连。"芳基氧基"是指芳基-O基团，其中芳基如前所述。合适的芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分相连。"芳烷基氧基"是指芳烷基-o-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘曱氧基。通过醚氧与母体部分相连。"烷硫基"是指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲碌^基和乙碌l基。通过硫与母体部分相连。"芳基硫基"是指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分相连。"芳烷硫基"是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷硫基的非限制性实例为节硫基。通过^危与母体部分相连。"烷氧基羰基"是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分相连。"芳基氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分相连。"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-o-c(o)-基团。合适的芳烷氧基羰基的一—限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基与母体部分相连。"烷基磺酰基"是指烷基-s(cg-基团。优选其中烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分相连。"芳基磺酰基"是指芳基-s(cy-基团。通过磺酰基与母体部分相连。术语"取代的"是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团置换，条件是不超过指定原子在存在环境下的正常效价，且所述取代会产生稳定的化合物。仅在所述组合可产生稳定化合物的情况下才可允许取代基和/或变量的组合。"稳定化合物"或"稳定结构"是指稳定性足以经受从反应混合物中^皮分离至有用程度的纯度并可被制成有效治疗药物的化合物。术语"任选被取代"是指任选被特定的基团、基(radicals)或部分取代。对于化合物来说，术语"分离的"或"分离形式的"是指从合成过程或天然原料或其混合物中被分离后的所述化合物的物理状态。对于化合物来说，术语化合物"纯化的"或"纯化形式的"或"分离和纯化形式的"是指经历纯化过程或本文描述的或熟练技术人员众所周知的过程后得到的纯度足以被本文描述的或熟练技术人员众所周知的标准分析技术鉴定的所述化合物的物理状态。应注意，在本文的正文、方案、实施例和表中的任何具有未满足效价的碳和杂原子被假定具有足够数目的氢原子来满足其效价。当化合物的官能团被成为"受保护的"，这是指该基团处于被修饰形式以便在所述化合物进行反应时不会在受保护的位点发生不需要的副反应。本领域的普通技术人员通过参考标准教科书如T.W.Greeneetat,ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991),Wiley,NewYork会了解合适的保护基团。当任何变量(如芳基、杂环、F^等)在任何结构或式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义独立于其每次在其它情况下出现时的定义。本文所用术语"组合物"包括包含特定量的特定组分的产品和直接或间接得自以特定量的特定成分的组合物的产品。本文还涉及本发明化合物的前药和溶剂合物。本文所有所用术语"前药"是指药物前体化合物，当给予受试者时，其通过代谢或化HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries牙口BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中讨论了前药，两者都通过引用并入本文。"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理締合。该物理締合涉及各种程度的离子和共价键，包括氢键。在某些例子中，溶剂合物和被分离，如当一个或多个溶剂分子结合在晶状固体的晶格中时。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性的实例包括乙醇合物、曱醇合物等。"水合物"为其中溶剂分子为H20的溶剂合物。本发明的药学可接受酯包括以下基团(1)通过羟基的酯化作用得到的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如乙酰基(acetyl)、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳基氧基烷基(如苯氧基甲基)、芳基(如任选被卣素、Cw烷基，或Cw烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯，和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯还可进一步被酯化，如被醇或其反应性衍生物或被2,3-二(Q—24)酰基丙三醇。"有效量"或"治疗有效量"是指本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病从而产生所需治疗、緩解、抑制和预防作用的量。式IA或IB的化合物可形成盐，这也包含在本发明的范围内。除非另有说明，本文所用术语"盐"是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物同时包含》咸性部分如^f旦不限于吡咬或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸时，其可形成两性离子("内盐")，这也包含在本文所用术语"盐"的范围内。尽管其它盐也可能有效，但优选药学可接受(即无毒的、生理学可接受的)盐。式I化合物可通过如将式I化合物与一定量如等量的酸或石咸在介质如其中所述盐可以沉淀的介质中或水性介质中反应然后进行冻干而形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐等。jt匕夕卜，P.Stahletal,CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,\Vashington，D.C.ontheirwebsite)中讨论了通常被认为适于从碱性药用化合物形成药学有效盐的酸。这些公开都通过引用并入本文。碱性盐的实例包括铵盐；碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如4丐和镁盐；与有机碱(如有机胺)的盐如与二环己基胺、叔丁基胺的盐；和与氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸等的盐。含N的碱性基团可被下列试剂季铵化如低级烷基卣化物(如曱基、乙基和丁基氯化物、溴化物和捵化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卣化物(如癸基、月桂基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如千基和苯乙基溴化物)等。所有这些酸盐和碱盐都为本发明范围内的药学可接受盐，且为了本发明的目的，酸和碱盐应与相应的化合物的游离形式等量。本发明的一种或多种化合物还可为或任选被转化为溶剂合物形式。溶剂合物的制备方法通常为已知的。因此，如M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌药物氟康唑的乙酸乙酯和水的溶剂合物的制备。在E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTech.,5(1),article12(2004);和A.L.Binghametal,Chem.Commun.,603-604(2001)中描迷了类似的溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的制备方法。典型的、非限制性方法包括在高于室温下将本发明化合物溶于需要量的所需溶剂沐机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成结晶的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术，如I.R.光谱显示溶剂合物(或水合物)晶体中存在溶剂(或水)。式IA、式IB化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可为其互变异构形式(如为酰胺或亚胺醚)。所有这些互变异构形式都为本发明的一部分。本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(如几何异构体、旋光异构体对映异构体(甚至在没有不对称碳原子时也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式以及位置异构体(如4-吡p定基和3-吡咬基)都在本发明的范围内。本发明化合物的单一立体异构体可基本上没有其它异构体或做为外消旋体的一部分或可与所有其它或选择性的其它立体异构体的混合在一起。本发明的手性中心可为S或R构型，如IUPAC1974推荐所定义。术语"盐"、"溶剂合物"、"酯"、"前药"等的使用等同于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构他、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。式IA和IB化合物及式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药都包含在本发明内。式IA和IB的化合物可有效用作CCR5抑制剂，用于治疗和预防与CCR5和人免疫缺陷病毒相关的疾病。它们可有效治疗预防和/或减轻如下疾病如获得性免疫缺陷综合征("AIDS")、实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哞喘、变态反应或多发性硬化症。因此，本发明的一个方面涉及用于治疗HIV的药用组合物，所述组合物包含式IA或式IB的化合物。本发明的又一方面涉及治疗人免疫缺陷病毒的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的一种或多种式IA或IB的化合物。本发明的再一方面涉及治疗下列疾病的方法实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特异性皮炎、牛皮癣、哞喘、变态反应或多发性硬化症，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的一种或多种式IA或IB的化合物。本发明的再另一方面涉及治疗人免疫缺陷病毒的方法，所述方法包括联合给予需要该治疗的患者一种或多种式IA或IB的化合物和一种或多种抗病毒药物或其它在所述治疗中有效的药物。本发明的再一方面涉及治疗下列疾病的方法实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特异性皮炎、牛皮痺、哮喘或变态反应，所述方法包括耳关合给予需要该治疗的患者一种或多种式IA或IB的化合物和一种或多种抗病毒药物或其它在所述治疗中有效的药物。为联合用药组分的CCR5和抗病毒或其它药物可以单个剂型给药或分开给药。也涉及包含活性物的分开的剂型的试剂盒。这些联用药物的非限制性的实例包括核苷和核普酸逆转录酶抑制剂("NRTI"s)、非-核普逆转录酶抑制剂("NNRTI"s)、蛋白酶抑制剂("PI"s),其它抗病毒药物、抗H1V治疗药物等。本文所用术语"核普和核苷酸逆转录酶抑制剂"是指抑制HIV-1逆转录酶活性的核苦和核苦酸及其类似物，所述酶可催化病毒基因组的HIV-1RNA转化为原病毒的HIV-1DNA。通常，合适的NRTIs包括齐多夫定(AZT)，商品名为RETROVIR,得自Glaxo-WellcomeInc.,ResearchTriangle,NC27709;地达诺新(ddl),商品名为VIDEX，得自Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NJ08543;扎西他滨(ddC),商品名为HIVID,得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110;司他夫定(d4T),商品名为ZERIT,得自Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NJ08543;4立米夫定(3TC),商品名为EPIVIR,得自Glaxo-WellcomeResearchTriangle,NC27709;阿巴卡韦(1592U89),公开于WO96/30025,商品名为ZIAGEN,得自Glaxo-WellcomeResearchTriangle,NC27709;阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]，商品名为PREVON，得自GileadSciences,FosterCity,CA94404;洛布卡韦(BMS-180194),—种核普逆转录酶抑制剂，公开于EP-0358154和EP-0736533,由Bristol-MyersSquibb,Princeton研制，NJ08543;BCH-10652,一种逆转录酶抑制剂(为BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物)，由BiochemPharma,Laval,QuebecH7V,4A7,Canada研制；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]，由EmoryUniversityunderEmoryUniv.授权，美国专利No.5,814,639，由TrianglePharmaceuticals,Durham研制，NC27707;P國L-FD4(也称为p隱L-D4C,化学名为P丄-2',3'-二脱氧(&(^0乂力-5-氟-胞苷(07^(161^》，由YaleUniversity授权给VionPharmaceuticals,NewHavenCT06511;DAPD，一种。票呤核普，(-)-P-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环，公开于EP0656778,由EmoryUniversity禾口UniversityofGeorgia4受片又给TrianglePharmaceuticals,Durham,NC27707;以及洛德腺苷(FddA),9國(2,3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-异戊烯呋喃糖基(pentofuranosyl))腺噪呤，一种酸稳定性噪呤类逆转录酶抑制剂，由NIH发现，由U.S.BioscienceInc.,WestConshohocken研制，PA19428。本文所用术语"非-核苷逆转录酶抑制剂"是指抑制HIV-1逆转录酶活性的非核普类化合物。通常，合适的NNRTIs包括奈韦拉平(BI-RG-587)，其商品名为VIRAMUNE,得自BoehringerIngelheim，其为RoxaneLaboratoriesColumbus的生产商，OH43216;地拉韦啶(BHAP,U-90152),其商品名为RESCRIPTOR,得自Pharmacia&UpjohnCo.,BridgewaterNJ08807;依法韦仑(DMP-266)，一种氧氮杂萘-2-酮，公开于WO94/03440,商品名为SUSTIVA，得自DuPontPharmaceuticalCo.,Wilmington,DE19880-0723;PNU-142721，一种氟吡啶-硫代嘧咬(furopyridine-thio-pyrimide),由PharmaciaandUpjohn研制,BridgewaterNJ08807;AG-1549(以前称为Shionogi#S-l153);5-(3,5-二氯苯基)-硫基-4-异丙基小(4-吡啶基)甲基-lH-咪唑-2-基曱基碳酸酯，7i^开于WO96/10019,由AgouronPharmaceuticals,Inc.进行临床研究，LaJoIIaCA92037-1020;MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(l-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(lH,3H)-嘧啶二酮)，由MitsubishiChemicalCo.发现，由TrianglePharmaceuticals,Durham研制，NC27707;以及(十)-红厚壳属植物提取物(calanolide)A(NSC-675451)和B,—种香豆素衍生物，公开于NIH美国专利No.5,489,697,授权给MedChemResearch,其共同开发(+)红厚壳属植物提取物A与Vita-Invest作为口服给药产品。本文所用"蛋白酶抑制剂"是指HIV-1蛋白酶抑制剂，所述酶为病毒多蛋白前体(如病毒GAG和GAGPol多蛋白)进行溶蛋白性裂解形成在感染性的fflV-1中发现的个体功能蛋白所需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和实质的肽特性的化合物，如CRJXIVAN(得自Merck),以及非肽蛋白酶抑制剂如VIRACEPT(得自Agouron)。通常，合适的PI包括沙奎那韦(Ro31-8959)，其硬胶嚢商品名为INVIRASE，软胶嚢商品名为FORTOVASE，得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110-1199;利托那韦(ABT-538)，其商品名为NORVIR，得自AbbottLaboratories,AbbottPark,IL60064;茚地那韦(MK-639)，其商品名为CRIXIVAN，得自Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486-0004;nelfnavir(AG-1343)，其商品名为VIRACEPT，得自AgouronPharmaceuticals,Inc.,LaJoIIaCA92037-1020;安泼那韦(141W94),其商品名为AGENERASE，一种非肽类蛋白酶抑制剂，由VertexPharmaceuticals,Inc.,Cambridge,MA02139-4211研制，得自Glaxo-Wellcome,ResearchTriangle,NC的扩大使用计划(underanexpandedaccessprogram);安泼那韦(BMS画234475)，得自Bristol-MyersSquibb,Princeton,NJ08543(最初由Novartis,Basel,Switzerland发现)(CGP-61755);DMP-450,—种环脲，由Dupont发现，由TrianglePharmaceuticals研制；BMS-2322623,一种氮杂肽，由Bristol-MyersSquibb,Princeton研制，NJ08543,为第二代HIV-1PI;ABT-378由Abbott,AbbottPark研制，IL60064;以及AG-1549，一种口服有效的咪哇氨基甲酸酯，由Shionogi(Shionogi弁S-1153)发现，由AgouronPharmaceuticals,Inc.研制，LaJoIIaCA92037掘0。其它抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum誦11607(YissumProjectNo.11607(Yissum第11607号项目》。羟基脲(Hydroyurea)(Droxia)为核糖核苷三磷酸酯还原酶抑制剂，其由Bristol-MyersSquibb研制，以NCI公开，所述酶与T细胞激活作用有关；在临床前试验中，其显示对地达诺新的活性具有协同作用，并曾与司他夫定一起试-险。在AjinomotoEP-0142268;TakedaEP画0176299;和Chiron的美国专利Nos.RE33653、4530787、4569790、4604377、4748234、4752585和4949314中公开了IL-2,其商品名为PROLEUKIN(阿地白介素)，得自ChironCorp.,Emeryville,CA94608-2997，为用水重新溶解并稀释后用于IV输注或皮下(sc)纟会药的冻干粉；剂量为约l-约20百万IU/天，优选sc给药；剂量为约15百万IU/天。更优选sc给药。W096/25171公开了IL-12,其得自RochePharmaceuticals,Nutley,NJ07110-1199和AmericanHomeProducts,Madison,NJ07940;剂量为约0,5微克/kg/天-约10《款克/kg/天，优选sc给药。美国专利No.5,464,933公开了喷他夫西(DP-178,T-20),—种36-氨基酸的合成肽，由DukeUniversity授权给Trimeris，其与DukeUniversity合作研制了喷他夫西；喷他夫西通过抑制HIV-l对定向膜的融合作用而起作用。喷他夫西(3-100mg/天)与依法韦仑和2种PI—起连续sc输注或注射给药用于三联疗法不奏效的HIV-1阳性患者；优选100mg/天。Yissum-11607,—种以HIV-lVif蛋白为基石出的合成蛋白正在由YissumResearchDevelopmentCo.,Jerusalem91042,Israel进行临床前试验。利巴韦林、l-p-D-呋核亚硝脲-lH-l,2,4-三唑-3-曱酰胺得自ICNPharmaceuticals,Inc.，CostaMesa,CA;美国专利No.4,211,771中描述了其生产和制剂方法。本文所用术语"抗-HIV-l疗法"是指发现的可有效单独或作为多药物联合疗法特别是HAART三耳关和四联疗法的一部分治疗人HIV-1感染的任何抗HIV-l的药物。通常，合适的已知抗HIV-l疗法包括但不限于多药物联合疗法如(i)至少三种选自两种NRTIs、一种PI、第二种PI的抗HIV-l药物；和(ii)至少两种选自NNRTIs和PI的抗HIV-1药物。通常，合适的HAART-多药物联合疗法包括(a)三联疗法如两种NRTIs和一种PI;或(b)两种NRTIs和一种NNRTI;和(c)四联疗法如两种NRTIs、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗未治疗过的患者时，优选用三联疗法开始抗HIV-l的治疗；除非对PI不耐受，优选采用两种NRTIs和一种PL每3-6个月应监测CD4+和fflV-l-RNA血浆水平。如果病毒载量出现平台现象(Shouldviralloadplateau),则可再加入第四种药物如一种PI或一种NNRTI。见下表，其中进一步描述了典型的疗法抗-HIV-l多药物联合疗法A.三联疗法〗.两种NRTIs1+—种PI22.两种NRTIs1+—种NNRTI3B.四联疗法4两种NRTIs+—种PI+第二种PI或一种NNRTIC.替代疗法5两种NRTI1一种^1丁15+—种PI2两种PIs6十一种NRTI7或NNRTI3一种PI2+—种NRTI7十一种NNRTI3注释1.下列的一种齐多夫定+4立米夫定；齐多夫定+地达"i若新；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+地达诺新；齐多夫定+alcitabine2.茚地那韦、那非那韦、利托那韦或沙奎那韦软胶嚢。3.奈韦拉平或地拉韦啶。4.参见A-M.VandamneetalAntiviralChemistry&Chemotherapy9:187，第193-197页和图1+2。5.替代方案是针对因为顺应性问题或毒性而无法接受推荐疗法的患者以及接受推荐疗法后失败或复发的患者。对于许多患者，两种核苷联合会导致HIV耐药和临床失败。6.大多数据得自沙奎那韦和利托那韦(每次400mg,每曰两次)。7.齐多夫定、司他夫定或地达诺新。本发明的另一实施方案提供了检测患者是否已被给予下式的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>所述方法包括检测患者的血浆、尿、胆汁或粪样中是否显示有结构式IB的化合物存在的步骤。本发明的另一实施方案提供了制备由结构式IC表示的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>式IC或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻吩基、R、萘基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>R2选自H和烷基；113选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3—起为-O、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7独立选自H和烷基；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>W为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卣素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-S(0》-、环烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(0》-、R、杂芳基-S(0》-、N(Rl8)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12isH、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R'9)-C(0)-烷基-;R"和R"独立选自H、烷基禾口环烷基，或R"和R14—起为(C2-C6)亚烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R'6独立选自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"选自112°0-和R2。R21N-;R"和R"独立选自H和烷基；R如选自H、烷基、离代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-S(Os)-、环烷基-8(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、杂芳基-8(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R、芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z独立选自CH和N;N为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH;所述方法包括将下式的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>与式R8COOH的羧酸或式R8C(0)C1的酰氯反应；其中R'-R8如式I所定义。在上述方法的一个实施方案中，R2选自H和(C广Q)烷基；R3选自H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基(C广C6)烷基-、(CVC,。)环烷基、(C3-C,o)环烷基(C,-Q)烷基-、R、芳基、R9-芳基(C广Q)烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基(C,-C6)烷基-;或R2和R3—起为=0、二N(OR'2)或-N-N(R'3)(R");R4、R5、R6和R7独立选自H和(CH^)烷基；R8选自尺9为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卣素、(CVQO烷基、(C广C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R2R34R"选自H和(C广C6)烷基；R"选自H、(C广Q)烷基、氟(C广C6)烷基國、R9國芳基(CVQ)烷基-、R、杂芳基-、(C,-C6)烷基、(C广C6)烷基-S(02)-、(C3-Q)环烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02>、(C广Q)烷基國C(O)-、(CVC6)环烷基-C(0)-、氟(C广Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基陽丽-C(O)画；R'2为H、(C广Q)烷基、氟(C,-C6)烷基-、(C3-C,。)环烷基(C,-Q)烷基-、羟基(C,-Q)烷基-、(C广C6)烷基-0-(C2-C6)烷基-、(C广C6)烷基-0-C(OKC广Q)烷基-或N(R'8)(R'9)-C(0)-(CVC6)烷基-;R'3和R"独立选自H、(C广C6)烷基和(CVCJ环烷基，或1113和R14—起为(CVCJ烷基并与连接它们的氮原子形成环；R'5和R'6独立选自(C,-Q)烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"选自R2Q0和R2°R21N-;R"和RW独立选自H和(CVQ)烷基；R加选自H、(C广Q)烷基、面代(C广Q)烷基、(CVC,o)环烷基、杂环基、芳基(CVQ)烷基、(C「C6)烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、(C广C6)烷基、氟-(C,-Q)烷基-、R9-芳基(C'曙Q)烷基-、R、杂芳基-、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基-S(02)-、环(CVC6)烷基-S(02)-、氟(C,-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C广C6)烷基-C(0)-、(C3-Q)环烷基-C(0)-、氟(C,-Ce)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C广C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-丽-C(O)-;Q和Z独立选自CH和N;N为0、1、2、3或4;S为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。在上述方法的另一实施方案中，所述胺与羧酸或酰氯的反应在一种或多种酰胺化偶联试剂存在下进行，如l-幾基苯并三唑(HOBT)和l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。本发明的另一实施方案提供了下面表1中的化合物。表1还提供了所述化合物的质谱数据(HRMS)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>此外，下面的表2提供了表1中所列的化合物的通过在本说明书后面的部分详述的萤光素酶复制分析法测定的活性数据(ICs。以纳摩尔表示，nM)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>-效的在本文中还称为本发明化合物的本发明的化合物为特别有效的CCR5拮抗剂。可通过本领域已知的方法或通过下面的实施例中描述的方法来制备本发明的化合物。下面的制备方案和实施例不应被理解为是对本公开的限制。本领域熟练技术人员应了解本发明范围内的另外的机理途径和类似结构。下面的溶剂和试剂在本文中采用所指出的缩写四氢呋喃(THF);乙醇(EtOH);曱醇(MeOH);乙酸(HOAc或AcOH);乙酸乙酯(EtOAc);N,N-二曱基甲酰胺(DMF);三氟乙酸(TFA);三氟乙酸肝(TFAA);l-羟基-苯并三唑(HOBT);间氯过氧苯曱酸(MCPBA);三乙基胺(Et3N);二乙基醚(Et20);叔丁氧基羰基(BOC);1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU);二甲基亚砜(DMSO);对曱苯磺酸(p-TSA);双(三甲基曱硅烷基)胺化钾(potassiumbis(trimethylsilyl)-amide)(KHMDA);4-二曱基氨基吡啶(pryidine)(DMAP);N,N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA);Alloc:烯丙基氧基氨基曱酸酯(allyloxycarbamate);MeCN:乙腈；和l-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI,DEC或EDC)。RT为室温。可通过胺和羧酸(RSC02H)(或酰氯，RSC(0)C1)(方案l)在标准偶联条件下制备本发明的化合物。下面显示了代表性的实施例。方案1EDCHOBTiPr2NEt实施例1Q00Et+BnO-NH2MgS04苯BnCX卩0Et将乙酰乙酸乙酯(7.5g，58mmol)和O-千基羟基胺(7.1g,58mmol)和MgS04(5g)置入苯中，在25。C下搅拌24小时。过滤，浓缩得到肟。步骤2BnO,NOSnCI4■OEtCH3CN'OBn将所得的肟(l.Og,4.25mmol)置入CH3CN(8ml)中，冷至0。C。向该溶液中逐滴加入SnCl4(4.3ml,1.0M的0"1202溶液)。将所得溶液在0。C下搅拌1小时。用饱和Na2C03水溶液猝灭反应。用EtOAc萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgS04)。过滤，浓缩，得到无色油状物。用快速色谱法純化(3/1己烷/EtOAc,Si02)，得到415mg(35%)无色油状的烯胺。步骤3OBnCu(OAc)2吡咬C02EtOBn将所得烯胺(415mg,1.5mmol)和Cu(OAc)2(400mg)置入吡咬中。所得混合物在IO(TC下加热4小时。冷却该:容液，浓缩。所得残留物在EtOAc和10%冊4011(水溶液)之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO》。过滤，浓缩，得到棕色油状物。用快速色语法純化(9/1己烷/EtOAc,SiO》得到330mg(80。/。)无色油状的吡唑。步骤4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将酯(545mg,1.99mmol)和1NNaOH(水溶液)置入二氧六环/EtOH中。所得溶液在75。C下加热24小时。浓缩所得溶液。用lMHCl(水溶液XpH二2-3)酸化该溶液。收集形成的白色沉淀，高度真空下干燥。得到白色粉末状的酸(314mg，64%)。1HNMR(CDC13,400mHz)52.07(s,3H),2.46(s,3H),5.26(s,2H),7.25-7.37(m,5H)。HRMS计算值C,3H^03N(MH+)247.1083;实测值247.1089。步骤5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将咪啶A(参见下面A的合成；122mg,0.24mmol)、EDC(56mg，0.29mmo1)、HOBT(40mg,0.29mmo1)、iPr2NEt(93mg，0.73mmol)和所得的酸(61mg，0.24mmol)置入CH3CN中。所得溶液在25。C下搅拌18小时。浓缩该溶液。残留物在EtOAc和1NNaOH(水溶液)之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc层，干燥MgS04)。过滤，浓缩，得到黄色油状物。用制备薄层色谱法纯化(15/1CH2CV曱醇，Si02),得到无色油状的酰胺(166mg，95%)。低分辨质谱(Low-resMS)(MH+)721。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将0-千基醚(135mg,0.19mmol)和Pd/BaSO4(40mg)置入MeOH中。将该混合物置入Parr仪器中并通入10psiH2。将该混合物在25。C下振摇30分钟。过滤，得到黄色油状物。用制备薄层色谱法純化(15/1CH2CV曱醇，Si02),得到79mg(67%)无色油状的实施例l(表1中的第一个化合物)。m.p.(2HC1):214-215°C,HRMS计算值C32H4804N6FS(MH+):631.3442;实测值631.3433。"底p定A的合成步骤1将4-哌啶-曱醇(10g)、对茴香醛(13mL)和Na(AcO)3BH(22g)置200680013769.0说明书ACH2C12(250mL)中，在25。C下搅拌(19h)。将该溶液用0^2(^12稀释，用1NNaOH(水溶液)洗涂。用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SOJ合并的有机层，过滤，浓縮，得到黄色油状物。将残留物置入Et20，用1MHC1(水溶液)洗涂。用E^O萃取水酸性层。将该酸性层冷至0。C，加入NaOH颗粒调成碱性(pH=10-12)。用0^(:12萃取该混合物。干燥(Na2SO》合并的有机层，过滤，浓缩，得到粘稠油状的醇(18.4g,90%)。步骤2PMB'DMSO乙二酰氯Et3NPMB'CHO将DMSO(7.2mL)置入CH2C12(200mL)中，所得溶液冷至-40。C(C02/CH3CN)。在-40。C下向该溶液中逐滴加入乙二酰氯(8.9mL)的CH2C12(15mL)溶液(机械搅拌;)。加入后，将所得溶液在-40。C下搅拌30分钟。在-4(TC下向该溶液中加入所得醇(18.4g>々CH2Cl2(40mL)溶液。加入后，将所得溶液在-40。C下搅拌30分钟。在-40。C下向该溶液中加入三乙基胺(33mL),此时形成沉淀。将该混合物在-40。C下搅拌15分钟，然后在25。C下搅拌45分钟。用CH2Cl2稀释该溶液，用1NNaOH(水溶液)洗涤。用(3112(:12提取水层。干燥(Na2SOJ合并的有机层，过滤，浓缩，得到黄色油状的醛(17.7g,97%)。步骤3'NPMBCHOPMB'Boc'Boc将所得醛(11.3g)、(S)-N-Boc-曱基哌嗪(9.7g)和苯并三唑(5.7g)置入苯(350mL)中，加热共沸除去H2Q(Dean-Starktrap)4.75小时。冷却该溶液，浓缩。该苯并三唑加合物就这样用于下一步骤。步骤4将得自前面步骤的粗苯并三唑加合物(48mmol)置入无水THF(200mL)中。将该溶液冷至0。C。在0'C下向其中加入3-氟苯基溴化镁(290mL0.5M的THP溶液)。将所得棕色、不均匀的溶液加热至25°C,并在该温度下搅拌5小时。用25wt%的柠檬酸钠緩慢猝灭该溶液，用旋转蒸发仪(rotovap)浓缩该混合物。将残留物在EtOAc和25wt%柠檬酸钠之间分配。水层用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO》。过滤，浓缩，得到黄色油状物。用快速色谱法纯化两次(第一次2/1己烷/丙酮，第二次4/1己烷/丙酮)得到17.8g(72。/。)无色油状的所需哌。桊。步骤5将Boc-艰溱(750mg)和3ml4.0MHC1的二氧六环溶液置入MeOH中，在25。C下搅拌(16小时)。浓缩该溶液。残留物在CH2C12和lNNaOH(水溶液)之间分配。用CH2Cl2萃取水层。千燥(MgSO》合并的有机层。过滤，浓缩，得到582mg(97。/。)黄色泡沫状哌溱。步骤6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将哌溱(582mg)、N-Boc-4-哌啶酮(281mg)和对曱苯磺酸(3mg)置入曱苯中，加热回流共沸除去H20(DeanStark,油浴温度=1500C)2.5小时。冷却该溶液，加入丙酮合氰化氢(0.2mL)。再将该溶液加热回流3小时。冷却该溶液。所得氰基-胺的甲苯溶液就这样用于下一步骤。步骤7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将得自上面的氰基-胺(1.4mmol)的曱苯溶液用THF稀释，向其中加入MeMgBr(2.4mL3.0M的E^O溶液)。所得溶液在25。C下搅拌18小时。用25wt。/o柠檬酸钠幹灭该混合物。所得化合物用EtOAc萃取。用盐水洗涂合并的有机层，干燥(MgSO。。过滤，浓缩，得到887mg甲基化哌啶(100%以步骤6中的起始原料哌嗪为基础)。步骤8将PMB保护的哌啶(887mg)和iPr2NEt(0.5mL)置入CH2C12中。加入三氟乙酸酐(0.3mL)，所得溶液在25。C下搅拌1小时。浓缩该溶液，残留物置入MeOH/1NNaOH(水溶液)中。将所得溶液在75°C下加热3小时。冷却该溶液，浓缩。残留物在CH2Cl2和1NNaOH(水溶液)之间分配。用(:11202萃取水层。干燥(MgSOJ合并的有机层，过滤，浓缩，得到黄色油状的哌p定。该物质直接用于下一步骤。步骤9将得自步骤8的哌啶(1.46mmol)和Et3N(0.45mL)置入CH2C12中并冷至0。C。加入环丙基磺酰氯(230mg),所得溶液在25。C下搅拌(2.5小时)。将该溶液用CH2Cl2稀释，用1NNaOH(水溶液)洗涤。水层用012(:12萃取。干燥(MgS04)合并的有机层，过滤，浓缩。残留物用快速色谱法纯化(3/1己烷/丙酮，Si02),得到693mg(80%从步骤6的tt-胺)黄色油状物。步骤10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>A将Boc咪啶(693mg)置入MeOH中。加入4.0MHC1的二氧六环(2.5mL)溶液，所得溶液在25。C下搅拌(18小时)。浓缩该溶液。残留物在lMHCl(水溶液)和Et20之间分配。用Et20萃取水层。冷却水层，用NaOH颗粒碱化(pH=10-12)。所得混合物用CH2C12萃取。干燥(MgS04)合并的《12(312层，过滤，浓缩，得到419mg(62。/。)黄色泡沫状哌啶A。采用类似的方法和合适的试剂来制备表1中剩余的化合物。为了从本发明描述的化合物制备药用组合物，可采用固体或液体的惰性药学可接受载体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢、扁胶囊(cachets)和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95。/。的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，如-灰酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖或乳糖。片剂、散剂、扁胶嚢和胶嚢可用作适于口月良的固体剂型。在A.Gennaro(ed.),Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,(1990),MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania中可发现药学可接受载体和制备各种组合物的方法的实例。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。其实例包括但不限于用于注射剂的水或水-丙二醇溶液剂或加入甜味剂和遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的〉容液剂。适于吸入给药的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学可接受载体，如惰性压缩气体如氮混合。还包括在使用前不久才被转化为液体形式制剂用于口服或注射给药的固体形式的制剂。所述液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。本发明化合物还可经皮给药。经皮给药组合物可为乳膏、洗液、气雾剂和/或乳剂，可包含在本领域为此目的常用的基质或贮器类型的透皮贴剂中。本发明化合物还可口服、静脉、鼻内或皮下给药。优选地，所述化合物为口服给药。优选地，所述药物制剂为单位剂型。在该剂型中，制剂被分为包4、治疗有效量的式IA或IB的化合物的合适大小的单位剂量。根据特定的用途，制剂单位剂量中的活性化合物的量可在约10mg-约500mg,优选约25mg-约300mg,更优选约50mg-约250mg，最优选约55mg-约200mg之间变化或调节。根据患者的需要和所治疗的病症的严重性，所用本发明化合物的实际剂量可有所不同。对特定的情况确定适当的剂量方案在本领域中的技术范围内。为了方便，可根据需要将总日剂量分开，在需要的时候分批给药。本发明化合物和/或器药学可接受盐的给药量和频率应由主治临床医师根据一些因素如年龄、病症和患者的体重以及所治疗症状的严重性来决定。典型的口服推荐日剂量为约100mg/天-约300mg/天，优选150mg/天-250mg/天，更优选约200mg/天，分为两个或四个分j分剂量。用于和本发明化合物联合给药的NRTIs、NNRTIs、PIs和其它药物的剂量和剂量方案由主治临床医师根据包装说明书中批准的或在诊断记录中提到的剂量和剂量方案再考虑患者的年龄、性别和病症及所治疗的病症的严重性来决定。在优选的实施方案中，通过给予需要该治疗的患者治疗有效量的优选与一种或多种药学可接受载体混合的一种或多种式IA或IB的化合物，本发明化合物可用于治疗人免疫缺陷病毒。一种或多种，优选一种-4种可有效用于抗HIV-1疗法的抗病毒药物可与本发明化合物联用。抗病毒药物可与本发明的一种或多种化合物以单独的剂型联用。本发明的一种或多种化合物和抗病毒药物可以任何次序给药，如连续、并行、同时等。在所述联用中各种活性物质的量可为不同的量(剂量)或相同的量(剂量)。各种活性物质也可以固定量存在于相同的剂型中，如10mg权利要求1的化合物和10mg抗病毒药物在单个片剂中。一种示例性的所述"单个片剂"为如抗胆固醇药物VYTORIN⑧(得自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey》可用于与本发明化合物联用的抗病毒药物包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂、非-核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和其它下面列出的不在这些分类中的抗病毒药物。抗病毒药物的特定的实例包括但不限于齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、地达诺新、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦、BCH-10652、恩曲他滨、|3-L-FD4、DAPD、洛德腺普、奈韦拉平、地位韦咬、依法韦仑、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-红厚壳属才直物提取物A和B、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、拉西那韦、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、安泼那韦、羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西、Yissum-11607和AG-1549。特别地，被称为HAART的组合被用于与本发明的化合物联用。对于其中活性药物在分开的剂型中的多于一种活性药物的联合治疗，可分开或一起给予活性药物。此外，一种药物可在另一种药物之前、同时或相继给药。本发明的另一方面提供了治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哞喘、变态反应或多发性硬化症的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的优选与一种或多种药学可接受载体混合的一种或多种式IA或IB的化合物。在另一实施方案中，治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、肠炎或多发性硬化症的方法还包括联合给予一种或多种有效用于治疗所述疾病的其它药物和一种或多种式IA或IB的4匕合物。已知用于治疗类风湿性关节炎、移植和移植物抗宿主病、肠炎和多发性硬化症的可与本发明的化合物联合给药的药物如下实体器官移植排斥和移植物抗宿主病免疫抑制剂如环孢菌素A和白介素-10(IL-10)、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、OKT-3抗体和类固醇；肠炎IL-10(参见US5,368,854)、类固醇和柳氮磺吡啶；类风湿性关节炎甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和霉酚酸酯；多发性硬化症干扰素P、干扰素cx和类固醇。本发明的另一方面涉及在单个包装中的分开的容器中包含用于联合治疗人免疫缺陷病毒的药用组合物的试剂盒。在一个容器中，药用组合物包含一种或多种式IA或IB的化合物和一种或多种药学可接受载体，在分开的容器中，包含有效量的用于治疗人免疫缺陷病毒的一种或多种抗病毒药物或其它药物和一种或多种药学可接受载体的一种或多种药用组合物。本发明的HIV-1疗法的目标是将HIV-1-RNA病毒载量降低到可检测限以下。本发明上下文中的"HIV-1-RNA的可4企测限"是指通过定量、多循环逆转录酶PCR方法测定每ml患者血浆的HIV-1-RNA小于约200-少于约50拷贝。在本发明中，优选用Amplicor-lMonitor1.5(得自RocheDiagnostics)或NuclisensHIV-1QT画l方法测定HIV-l-腦A。在序列号为IN01481K的专利申请中详细描述了用于测定CCR5拮抗活性和HIV复制抑制活性的分析方法。下面的分析用于测定本发明化合物的CCR5拮抗活性和HIV复制抑制活性。趋化性分析趋化性分析为鉴定试验化合物的激动剂对拮抗剂性质的功能测定。该分析测定表达人CCR5(BaF-550)的非贴壁鼠科动物细胞系响应试验化合物或天然配体(即RANTES,MIP-ip)而迁移穿过膜的能力。细胞迁移穿过半透性膜朝向具有激动剂活性的化合物。为拮抗剂的化合物不仅不诱导趋化性，还能抑制细胞响应已知的CCR5配体而迁移。本发明化合物的活性也通过趋化性分析来测定。趋化性分析方法将Ba/F3-hCCR5克隆550(a.k.a.B550)细胞在加有K)o/q胎牛血清(FBS)、1XPen-Strep、1XGlutamax、1XHEPES、1X2-巯基乙醇和lpg/LmlL-3的RPMI-1640中培育。除非另有说明，所有组织培养试剂都得自Invitrogen(Carlsbad,California)。FBS得自GeminiBio-Products,Woodland,California。小鼠IL-3得自R&D系统(RandDSystems),Minneapolis,Minnesota。人MIP-l(3(hMIP-l卩)购自R&D系统(RandDSystems),在该分析中所用的终浓度为1nM。将化合物复溶于DMSO,并在趋化性分析介质中稀释，0.1nM-1000nM(终浓度)。在分析时，将细胞在纯RPMI1640介质中洗涤两次，然后以适当的浓度重悬浮于分析介质中。分析介质由10%Ba/F3培养基的RPMI1640溶液组成。用于分析的细胞终密度大约为2.5x106细月包/ml。用滤器孔径为5微米的96孑LChemoTxsystem(NeuroProbe，Inc.,Gaithersburg,Maryland,Cat.#:101-5)进行趋化分析。按照厂商的技术说明书，将化合物用于拮抗剂趋化方案。简单地说，将每个化合物与hMIP-l|3混合，将约29^的该混合物置于96孔ChemoTxsystem的孔底部。将滤网置于顶部，将混有适当浓度的化合物的25^细胞置于滤器上。将装配好的板在增湿室中在37。C下孵育2小时。孵育后，刮去细胞，将板系统在IECCentra-8R离心机中以1000rpm离心5分钟。除去滤网，将ChemoTx板倒置在装有漏斗板的96孔板上。将板系统以1000rpm离心5分钟。用介质将孔中的体积增至100^tl，将板静置约20分钟。按照厂商的技术说明书用得自Promega(Madison,Wisconsin)的CellTiterGio光度分析仪(LuminescentAssay)和TROPIXTR717微量板光度计(MicroplateLuminometer)(PEAppliedBiosystems，Boston,Massachusetts))测定迁移细胞的数目萤光素酶复制分析编码HIV-1pNL-4-Luc全长基因的gp120V-3环被HIV-1ADA、YU-2或HxB(ADA-Luc-FL,YU-2-Luc-FL和HxB-Luc-FL)的BglII片段置换的质粒得自Dr.SusanPontow(WashingtonUniversity,St.LouisMO)。通过用Superfect(Qiagen)或Mirus转染试剂将质粒转染入293T细胞产生具有复制活性的萤光素酶报道分子病毒原种。转染后48小时收集病毒原种，用滴定法测定U-87-CCR5或CXCR4细胞上的萤光素酶产物。将U87-CD4-CCR5细胞(10V孔)置于96孔细胞培养板中赙育过夜。除去培养基，用50^新鲜培养基(DMEM,10%FCS)和50〖il在培养基中稀释的化合物代替。在化合物存在下将细胞在37'C下孵育1小时。除去所得上清液，用包含化合物的20^培养基代替，用等体积的稀释的或未稀释的病毒原种在37。C下感染3-4小时。用DMEM洗涤细胞一次，加入200^il含化合物的培养基。将培养物孵育3天，细胞溶解在萤光素酶溶解緩沖液(Promega,Madison,Wl)中，将其转移到Immulon板(DynexTechnologies,ChantillyVA)上。向溶胞产物中加入等体积的萤光素酶底物(Promega,MadisonWl),立即在Wallac光度计中读板。用GraphPadPRISM软件测定50%和90%抑制浓度。通过结合上面的特定实施方案描述了本发明，很显然，本领域普通技术人员应了解许多备选、改进和变更方案。所有这些备选、改进和变更方案都落在本发明的精神和范围内。权利要求1.一种由结构式IA表示的化合物式IA或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R1选自R9-苯基、R9-吡啶基、R9-噻吩基、R9-萘基、和R2选自H和烷基；R3选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R9-芳基、R9-芳基烷基-、R9-杂芳基和R9杂芳基烷基-；或R2和R3一起为＝O、＝N(OR12)或＝N-N(R13)(R14)；R4、R5、R6和R7独立选自H和烷基；R8选自R9为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(O)-、-CN、CH3S(O2)-、CF3S(O2)-、-N(R18)(R19)；R10选自H和烷基；R11选自H、烷基、氟烷基-、R9-芳基烷基-、R9-杂芳基-、烷基、烷基-S(O2)-、环烷基-S(O2)-、氟烷基-S(O2)-、R9-芳基-S(O2)-、R9-杂芳基-S(O2)-、N(R18)(R19)-S(O2)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(O)-；R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R18)(R19)-C(O)-烷基-；R13和R14独立选自H、烷基和环烷基，或R13和R14一起为(C2-C6)亚烷基并与连接它们的氮原子形成环；R15和R16独立选自烷基、卤素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OC3、-O-酰基和-OCF3；R17选自R20O-、H2N-和R20R21N-；R18和R19独立选自H和烷基；R20选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、芳基和杂芳基；R21选自H、烷基、氟-烷基-、R9-芳基烷基-、R9-杂芳基-、烷基、烷基-S(O2)-、环烷基-S(O2)-、氟烷基-S(O2)-、R9-芳基-S(O2)-、R9-杂芳基-S(O2)-、N(R18)(R19)-S(O2)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(O)-；Q和Z独立选自CH和N；n为0、1、2、3或4；s为0、1、2、3或4；和t为1、2、3或4；条件是当n为0时，Z为CH。2.权利要求1的化合物，其中R2选自H和(C,-Q)烷基；R3选自H、(C广Q)烷基、(C「C6)烷氧基(C广C6)烷基-、(C3-C10)%烷基、(CVC,o)环烷基(C,-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C,-C6)烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基(C,-C6)烷基-；或R2和R3—起为=0、=风01112)或=1^^(1113)(1114);R4、R5、R6和R7独立选自H和(C,-Q)烷基；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>,和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R9为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卤素、(C广Q)烷基、(C,-Q)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw选自H和(C,-Q)烷基；R"选自H、(C广Q)烷基、氟(CVQ)烷基-、R9-芳基(CVQ)烷基-、R、杂芳基-、(C广C6)烷基、(C广C6)烷基-S(02)-、(CVC6)环烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02)-、n(r18)(r19)-s(02)-、(c广C6)烷基-c(0)-、(CVC6)环烷基-c(0)-、氟(c广C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-NH-C(O)-;R"为H、(C广Q)烷基、氟(C广C6)烷基-、(C3-C,o)环烷基(C,-C6)烷基-、羟基(C,-C6)烷基-、(C,-Q)烷基-0-(C2-C6)烷基-、(C广C6)烷基-0-c(0)-(c广C6)烷基-或n(r，(rw)-c(0)-((VC6)烷基-;Ri3和r"独立选自h、(C,-c6)烷基和(CVCi。)环烷基，或r"和R"—起为(CVCe)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R,6独立选自(C广Q)烷基、卤素、-NR18R19、-OH、-CF3、國OCH3、-0-酰基和-0。？3;R"选自R加0-、H2N-和R2°R21N-;R'8和R'9独立选自H和(C广Q)烷基；R2o选自(C广Q)烷基、囟代(C广C6)烷基、(CVCio)环烷基、杂环基、芳基(C,-Q)烷基、(C广C6)烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、(C广C6)烷基、氟國(C广Q)烷基-、R9國芳基(C,-Q)烷基-,R、杂芳基-、(C,-Q)烷基、(C广Q)烷基-S(02)-、环(C3-Q)烷基-S(02)-、氟(C)-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基邻2)-、N(R18)(R19)-S(02)-、(C广Cs)烷基-C(O)-、(CVC6)环烷基-C(0)画、氟(C,-Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C广Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)-;Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。3.—种分离和纯化形式的化合物，所述化合物由结构式IB表式IB或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻吩基、R、萘基和R2选自H和烷基；W选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3—起为K3、-NOR12或-N-N(R，(R");R2R3R4、R5、116和117独立选自H和烷基；R8选自"OHOHnuR16f^6，^口R化》；W为1、2或3个独立选自下列的取代基H、囟素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(RI8)(R19);R^选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-S(02)-、环烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R，(R'8)-C(0)-烷基-;R'3和R"独立选自H、烷基和环烷基，或11|3和R"—起为(CVCe)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R6独立选自烷基、卣素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"和R"独立选自H和烷基；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。4.权利要求3的化合物，其中R2选自H和(C广Q)烷基；R3选自H、(C,-Q)烷基、(C,-Qi)烷氧基(C,國C6)烷基-、(CVCo)环烷基、(C3-C,o)环烷基(C广C6)烷基-、R、芳基、R9-芳基(C广Q)烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基(C广C6)烷基-;或R2和R3—起为-O、^N(0R'2)或-N-N(R，(R");R4、R5、R6和R7独立选自H和(C,-Q)烷基；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>119为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卣素、(C,-C6)烷基、(C广Q)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(。2)-、-N(R18)(R19);R"选自H和(CVQ)烷基；R"选自H、(C广Q)烷基、氟(C广Q)烷基-、R9-芳基(CVQ)烷基-、R、杂芳基-、((VC6)烷基、(C广C6)烷基-S(02)-、(C3-Q)环烷基-S(02)-、氟(C,-C6)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02>、N(R17)(R18)-S(02)-、(CVQ)烷基-C(O)-、(CVC6)环烷基-C(0)-、氟(C广C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C)-Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)-;R12为H、(C广Q)烷基、氟(CVQ)烷基-、(CVC,o)环烷基(CVQ)烷基-、羟基(C,-C6)烷基-、(C广Q)烷基-0-(C2-Q)烷基、(C广C6)烷基-0-C(OHCVQ)烷基-或N(R，(R's)-C(0)-(CVC6)烷基-;R'3和R"独立选自H、(CVC6)烷基和(C3-CnO环烷基，或R。和R14—起为(CVQ)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R'6独立选自(CVC6)烷基、囟素、-NR17R18、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"和R'8独立选自H和(C,-C6)烷基；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R'为R、苯基。6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>7.权利要求6的化合物，其中Z为CH,Q为N。8.权利要求l-7中任一项的化合物，其中R2为氢，W选自(CVC6)烷基、(C,-C6)烷氧基(CVQ)烷基-和R、芳基。9.权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其药学可接受盐或溶剂合物。10.权利要求3-4中任一项的化合物，选自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>pH或其药学可接受盐、酯或溶剂合物。11.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-10的化合物和至少一种药学可接受载体。12.权利要求11的药用组合物，还包含一种或多种用于治疗人免疫缺陷病毒的抗病毒药物。13.权利要求12的药用组合物，其中所述抗病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。14.权利要求13的药用組合物，其中所述抗病毒药物选自齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、地达诺新、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦、BCH-10652、恩曲他滨、P-L-FD4、DAPD、洛德腺苷、奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-红厚壳属植物提取物A和B、沙查那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、拉西那韦、DMP誦450、BMS-2322623、ABT-378、安泼那韦、羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西、Yissum-1歸7和AG-1549。15.权利要求12的药用组合物，其中所述至少一种权利要求1的化合物和所述一种或多种抗病毒药物以不同剂量或以固定剂量存在。16.—种抑制人免疫缺陷病毒复制的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的一种或多种权利要求1-10的化合物。17.权利要求16的方法，其中所述给予为口服、静脉或皮下给药。18.权利要求16的方法，还包括给予一种或多种用于治疗人免疫缺陷病毒的抗病毒药物。19.权利要求18的方法，其中所述抗病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂、非-核苦逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。20.—种抑制人免疫缺陷病毒复制的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的权利要求12的药用组合物。21.—种在单个包装中的分开的容器中包含用于联合治疗人免疫缺陷病毒的药用组合物的试剂盒，所述试剂盒在一个容器中包含含有至少一种权利要求1-10的化合物和一种或多种药学可接受载体的药用组合物，并且在分开的另一容器中包含含有一种或多种用于治疗人免疫缺陷病毒的抗病毒药物和一种或多种药学可接受栽体的药用组合物。22.—种检测患者是否被给予下式的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述方法包括检测得自患者的血浆、尿、胆汁或粪样品中是否显示有权利要求3或4的化合物存在的步骤。23.—种制备由结构式IC表示的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式IC或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R、噻喻基、R、萘基，和R2选自H和烷基；W选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R、芳基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3—起为=0、=N(OR12;^=N-N(R13)(R14);R4、R5、R6和R7独立选自H和烷基；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R9为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卣素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);Rw选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-S(0。-、环烷基-S(0》-、氟烷基-S(02)-、R、芳基-S(02)-、R、杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R")-C(0)-烷基-;R'3和R"独立选自H、烷基和环烷基，或1113和R"—起为(CVQ)亚烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R'6独立选自烷基、卣素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、-0-酰基和-OCF3;R"选自R加0-和R2QR21N-;R's和R"独立选自H和烷基；R"选自H、烷基、卣代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、芳基和杂芳基；R"选自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、烷基-3(02)-、环烷基-3(02)-、氟烷基-3(02)-、R9-芳基-S(02)-、R、杂芳基-S(02)-、N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH;所述方法包括将下式的胺、NH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>与式R8COOH的羧酸或式R8C(0)C1的酰氯反应；其中R'-R8如式I中所定义。24.权利要求23的方法，其中R2选自H和(C广Q)烷基；R3选自H、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基(C广C6)烷基-、(CVC,o)环烷基、(CVC,o)环烷基(CVC6)烷基-、R、芳基、R、芳基(C,-C6)烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基(C，-Ce)烷基-;或R2和R3—起为=0、=N(OR12;^=N-N(R'3)(R)4);R4、R5、R6和R7独立选自H和(C广Q)烷基；R8选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>119为1、2或3个独立选自下列的取代基H、卣素、(<^《6)烷基、(C广C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(0)-、-CN、CH3S(02)-、CF3S(02)-、-N(R18)(R19);R'。选自H和(C,-C6)烷基；R"选自H、(C,-C6)烷基、氟(C广C6)烷基-、R9-芳基(C,-C6)烷基-、R、杂芳基-、(C广C6)烷基、(C,-C6)烷基-S(02)-、(C3-C6)环烷基-S(02)画、氟(CrC6)烷基邻2)-、R9-芳基邻2)誦、R9-杂芳基-S(02)-、N(R18)(Rl9)-S(02)-、(C广Q)烷基-C(O)-、(C3-Q)环烷基-C(0)隱、氟(C,-C6)烷基-C(0)-、R9-芳基-C(0)-、(C广Q)烷基-NH-C(O)-和R、芳基-NH-C(O)-;R12为H、(C广C6)烷基、氟(CVQ)烷基-、(C3誦C!。)环烷基(Q-C6)烷基-、羟基(C广C6)烷基-、(C,-C6)烷基-0-(CVC6)烷基-、((^1-0))烷基-0-C(0)-(C,-C6)烷基-或N(R")(R,C(0)-(CVC6)烷基-;R"和R"独立选自H、(C,-C6)烷基和(CVCH))环烷基，或R13和R14—起为(CVQ)烷基并与连接它们的氮原子形成环；R"和R'6独立选自(C广C6)烷基、卤素、-NR18R19、-OH、-CF3、-OCH3、.0-酰基和-OCF3;R"选自R2。0-和R20R21N-;R"和R"独立选自H和(CVQ)烷基；R2。选自H、(C,-C6)烷基、卤代(C,-Q)烷基、(C3-C!。)环烷基、杂环基、芳基(C广Q)烷基、(CVC6)烷基芳基、芳基和杂芳基；R2'选自H、(C广C6)烷基、氟-(C,-Q)烷基-、R9-芳基(C广C6)烷基-、R、杂芳基-、(C,-C6)烷基、(C,-Q)烷基-S(02)-、环(CVC6)烷基-S(02)-、氟(C,-Q)烷基-S(02)-、R9-芳基-S(02)-、R9-杂芳基-S(02>、N(R18)(R'9)-S(02)-、(C广C6)烷基-C(0)-、(C3-Q)环烷基-C(0)-、氟(C广Q)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(0)-、(C,-C6)烷基-NH-C(0)-和R、芳基-丽-C(O)國；Q和Z独立选自CH和N;n为0、1、2、3或4;s为0、1、2、3或4;和t为1、2、3或4;条件是当n为0时，Z为CH。25.权利要求22-23中任一项的方法，其中所述胺与羧酸或酰氯的反应在一种或多种酰胺化偶联试剂存在下进行。26.权利要求24的方法，其中所述酰胺化偶联试剂包含1-羟基苯并三唑(HOBT)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。全文摘要在本发明的许多实施方案中，本发明提供了一类新型的结构式为IA或IB的化合物，其中R¹-R⁸如式(IA)或(IB)所公开，用作CCR5受体抑制剂；制备这种化合物、包含一种或多种本发明化合物的药用组合物的方法；制备包含一种或多种本发明化合物的药物制剂的方法；以及用这种化合物、包含一种或多种本发明化合物的药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与CCR5有关的一种或多种疾病的方法。本发明还涉及联合本发明的一种或多种化合物和一种或多种抗病毒或其它药物用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)。本发明还涉及单独使用本发明的化合物或将本发明的化合物与其它药物联用治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化症。文档编号C07D401/14GK101163695SQ200680013769公开日2008年4月16日申请日期2006年2月21日优先权日2005年2月23日发明者D·威斯顿,K·寇克思,M·W·米乐,S·W·麦可康比,张赛明,方魏昆申请人:先灵公司