吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法

专利名称：吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法，所述衍生 物为药品制造的中间体。
更具体而言，本发明涉及吡喃葡萄糖基氧基吡哇衍生物的制备方 法，该衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等 高血糖症相关疾病的药剂。例如，本发明涉及如下通式表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法
其中r1、 r2、 r3、 rA和RS可以相同或不同，并且各自为氢原子、
卤素原子、Q-6烷基、卤代d—6烷基、(^.6环垸基、C3—6环烷基氧基、 C3—6环烷基(CL6垸氧基)、CL6垸氧基、Cl6院硫基、卤代CL6垸氧基、 芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(C"6垸基)、芳基(C^垸氧基)、C2.6烯基、 C2_6炔基、杂C3—6环烷基、杂C3—6环垸基氧基、杂C3-6环烷基(Q-6垸基)、 氨基取代的CL6烷氧基且所述氨基被C"6垸基单取代、或者氨基取代的 Q-6烷氧基且所述氨基被C^烷基双取代；W为C"烷基、卤代CV6 烷基、或C3.6环垸基；R"为氢原子、6烷基、C3—6环烷基、被C3.6 环垸基取代的C^垸基、芳基(Cl6院基)、杂C3.6环垸基、杂C3—6环烷 基(C"6烷基)、或形成前药的基团。(^为如下通式表示的基团 [化学式2]
其中P为氢原子或形成前药的基团。此外，后面的专利文献1-13 可以作为吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的例子。
已有的报道表明，根据上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖 症相关疾病中的药剂(例如见专利文献1到13)。
之前，已有报道在含有重金属银的碳酸银或氧化银存在下，使用 如下通式的苄基吡唑衍生物 [化学式3]
其中R"为Q—6垸基，&和！12与上文的定义相同， 和使用羟基保护的a -D-吡喃葡萄糖基卤素衍生物进行糖基化，来
制备由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物(例如，见专利
文献1到6)。
然而，当在报道条件下采用以上通式(II)表示的吡唑衍生物(其中 R66为低级垸基)对羟基保护的a -D-吡喃葡萄糖基溴化物进行糖基化 时，会出现副反应，即该反应中所用的上述通式(II)表示的吡唑衍生物 会彼此发生反应，或者吡唑环上的氮原子会发生糖基化，且该问题无 法避免。这就需要进行一个特殊的纯化工序，来除去这些产生的副产 物。此外，发现采用强碱或者含有重金属银的试剂的条件可以抑制副
背景技术：
反应的发生。但是当将重金属用于药物的制造过程中时，必须进行一 个特殊的纯化工序来除去药品中的重金属，而为了证实重金属是否残 留在药品中则必须实施各种的分析检查项目。因此，这就存在使烦杂 的工作量大量增加的问题。迄今为止的报道表明，如果不使用银的话， 反应时间会变长，例如糖基化需要几天时间，尽管其他不使用含银试 剂的糖基化反应正试图解决这些问题(见专利文献6)。另一方面，人们 对通过加入相转移催化剂来缩短糖基化时间的方法进行了检测，但这 次出现了多方面的问题，例如需要极大过量的糖供体的问题，反应产 率的不恒定问题，工业规模生产实施的困难等等。
另一方面，在专利文献14中，描述了一种获得以下通式的5-硫基 -D吡喃葡萄糖苷衍生物的方法 [化学式6]
<formula>formula see original document page 9</formula>
该衍生物由以下通式的吡唑衍生物 [化学式4]
<formula>formula see original document page 9</formula>
和以下通式的2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D葡萄糖: [化学式5]
OAc
通过Mitsunobu反应而制得，该反应使用了三苯基瞵和二异丙基 偶氮二羧酸酯。然而该反应不同于本发明中的反应，因为其采用不同 的制备方法(Mitsunobu反应)和底物2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D-葡萄 糖得到了不同的产物(5-硫基-D吡喃葡萄糖苷衍生物)。此外，在上述专 利文献14中，并没有提及该反应是否适用于制造a -D-吡喃葡萄糖基卣 素衍生物。由于产物的a邝选择性不是太好，上述专利文献14中描述 的Mitsuiiobu反应就存在一个问题，即它需要额外的工序来除去不需要 的构型的产物，而这些不需要的产物应以经济的方式处理。此外， Mitsunobu反应产生的副产物三苯基氧化膦难以除去，这也是一个问 题。
如前所述，已有报道的方法总是不尽人意，因此需要开发一种更 容易、更有效的制造方法。
专利文献1:国际公布号WO02/053573 专利文献2:国际公布号WO01/16147 专利文献3:国际公布号WO02/068439 专利文献4:国际公布号WO02/36602 专利文献5:国际公布号WO02/020737 专利文献6:国际公布号WO02/088157 专利文献7:日本专利公布号2003-012686 专利文献8:国际公布号WO2005/021566 专利文献9:日本专利公布号2004-137245 专利文献10:国际公布号WO02/098893
专利文献11:国际公布号WO2004/014932 专利文献12:国际公布号WO2004/018491 专利文献13:国际公布号WO2004/019958 专利文献14:国际公布号WO2004/089967
发明公开
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种制备吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方 法，该衍生物有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等 高血糖症相关疾病中的药剂。更具体而言，本发明提供了制备如上述 通式(A)所示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐的 新方法。
解决问题的方法
发明人为解决上述问题进行了深入研究，结果发现，通过使如下
通式表示的苄基吡唑衍生物
P R4
其中R1、 R2、 R3、 R"和RS可以相同或不同，各自为氢原子、卤 素原子、d-6垸基、卤代CL6烷基、C^环烷基、C^环烷基氧基、C3.6
环烷基(CL6垸氧基)、C^垸氧基、Cl6院硫基、卤代cl6烷氧基、芳基、
芳氧基、杂芳基、芳基(C,—6垸基)、芳基(Cw垸氧基)、c2—6烯基、c2.6
炔基、杂Cw环烷基、杂C3—6环烷基氧基、杂C^环烷基(Cw烷基)、
氨基取代的C^烷氧基且所述氨基被Q.6烷基单取代、或者氨基取代的 C^垸氧基且所述氨基被d.6烷基双取代；W为C^烷基、卤代d.6
垸基、或C3—6环烷基；W为氢原子、d—6烷基、Cw烷氧基、或芳基甲
基氧基，
与如下通式表示的a -D-吡喃葡萄糖基卤素衍生物进行反应 [化学式8]<formula>formula see original document page 12</formula>(III)
'PG'
其中PG'为乙酰基、新戊酰基、芳羰基、或芳甲基；X'为溴原子 或氯原子，
能够制得由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或 其药学上可接受的盐，从而构成了本发明的基础。
即本发明涉及一种制备由以下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物的方法
PG'与上述定义的相同，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和117与上述定 义的相同，
包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物 [化学式9]
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7与上述定义的相同， 与如下通式表示的a -D-吡喃葡萄糖基卤素衍生物进行反应: [化学式10]
(m)
其中PG"为乙酰基、新戊酰基、芳羰基或芳甲基；乂1为溴原子或
氯原子。
本发明中，如无特别指出，以下术语定义如下
术语"卤素原子"代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语"Cw烷基"代表含有1到6个碳原子的直链或支链垸基，如
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
异戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等。
术语"卤代CL6烷基"代表由相同或不同卤素原子取代的上述d-6
烷基，可列举的有如四氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1，2,2-四氟乙基等等。 术语"c^环烷基"代表环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己
基等等。
术语"d.e垸氧基"代表含有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔丁氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、己氧基等等。
术语"卤代C,.6垸氧基"代表由相同或不同卤素原子取代的上述 C卜6烷氧基，可列举的有例如三氟甲氧基、l，l，l-三氟乙氧基、1,1,2,2-
四氟乙氧基等等。
术语"Cu6垸硫基"代表含有1到6个碳原子的直链或支链垸硫基， 例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁 硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、1-甲基丁 硫基、2-甲基丁硫基、己硫基等等。
术语"C2.7酰基"代表含有2到7个碳原子的直链、支链或环状酰 基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基、 环己基羰基等等。
术语"Cw垸氧羰基"代表含有2到7个碳原子的直链、支链或环 状烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、异丁基羰基、 异丁氧羰基、环己氧羰基等等。
术语"d-6烷氧基(C2-7酰基)"代表由上述6烷氧基取代的上述
C2—7酰基。
术语"芳基"代表含有1到3个环的芳烃基，例如苯基，萘基等 等，其为未取代或被独立选自如下的基团所取代卤素原子、硝基、
Q.6垸基、卤代6垸基和Cu6烷氧基。
术语"芳羰基"代表由上述芳基取代的羰基，如苯甲酰基等等。
术语"芳基(Cl6院基)"代表由上述芳基取代的Q-6垸基。可列举
例如节基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、苯
7其楚楚 。耍寸寸。
术语"芳基甲基"代表上述芳基(C^垸基)中由上述芳基取代的甲 基，例如节基、4-甲氧基节基、4-甲基苄基、4-硝基节基、4-氯代节基等等。
术语"芳基甲基氧基"代表由上述芳基甲基取代的基团，其以芳 基甲基-O-表示。可列举例如苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基、 4-硝基苄氧基、4-氯代苄氧基等等。
术语"芳基(CL6垸氧基)"代表由上述芳基取代的C"6烷氧基，例 如由芳基-CH2-0-、芳基-(CH2)2-0-、芳基-(CH2)3-0-表示的基团、等等。
可列举苄氧基、4甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基、4-硝基苄氧基、4-氯 代苄氧基等等。
术语"C^烷基磺酰氧基"代表由上述Q-6烷基取代的磺酰氧基， 例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等等。
术语"芳基磺酰氧基"代表由芳基-S02-0-表示的被上述芳基取代 的基团，例如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基等等。
术语"CL6酰氧基"代表由(Q.6酰基)-O-表示的基团，其由上述 6酰基取代。
术语"芳基氧基"代表由芳基-O-代表的基团，其由上述芳基取代。
术语"单(d—6烷基)氨基d-6垸基"代表由氨基取代的上述Q—6垸
基，所述氨基由上述C^垸基单取代。
术语"二(d.6烷基)氨基CL6烷基"代表由氨基取代的上述Cw烷
基，所述氨基由相同或不同的上述Q-6烷基双取代。
术语"C3—6环烷基氧基"代表由((:3.6环烷基)-0-表示的基团，其由
上述C3.6环烷基取代。
术语"C3-6环烷基(d-6烷氧基)"代表由上述C3-6环烷基取代的Ct.6 垸氧基。
术语"杂C3—6环垸基"代表具有3到6个碳原子的环烷基，其环 中在结合位置以外的位置含有1到4个选自如下的任意杂原子氧原 子、硫原子、氮原子。可列举例如四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四
氢吡喃-4-基等等。
术语"杂(:3.6环烷基氧基"代表由杂(:3.6环垸基-0-表示的基团，
其由上述杂Cw环垸基取代。可列举例如四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡 喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基等等。
术语"杂C3-6环烷基(CL6烷基)"代表由上述杂C3-6环垸基取代的
上述CL6烷基，可列举例如四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃-3-基甲基、 四氢吡喃-4-基甲基等等。
术语"C2.6烯基"代表含有2到6个碳原子的直链或支链不饱和烃，
其含有至少一个双键，例如乙烯基、烯丙基等等。
术语"C2.6炔基"代表含有2到6个碳原子的直链或支链不饱和烃， 其含有至少一个叁键，可列举例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔-l-基等等。
术语"杂芳基"代表在环中结合位置以外的位置含有任意1到4 个杂原子的5到IO元芳杂环基，所述杂原子选自氧原子、硫原子和氮 原子，或者代表由与在环中结合位置以外的位置含有任意1到4个杂
原子的5或6元杂环稠合的六元环构成的芳杂环基，所述杂原子选自 氧原子、硫原子和氮原子。这些芳杂环基为未取代或被独立选自如下 的基团取代卤素原子、硝基、Cw烷基、卤代Cw烷基、CL6垸氧基。
作为形成前药的基团，可列举例如引入到羟基或氮原子位置的、 通常用在前药中的保护基团，如C2.7酰基、C2.7烷氧羰基、或CL6烷氧 基(C2—7酰基)。
以下对本发明进行详述。本发明的发明人发现按照下图描述的方案，
采用上述通式(I)作为制造中间体，可对羟基保护的a -D-吡喃葡萄糖基
溴化物进行糖基化，而不必使用目前报道的含有重金属银的试剂。而 且，与采用上述通式(II)表示的苄基吡唑衍生物的方法不同，本发明的
制备方法是一种很好的方法，该方法尽管采用了羟基保护的a-D-妣喃 葡萄糖基卤素衍生物，但改进了副反应的发生，所述副反应即反应中 所用吡唑衍生物彼此发生的反应，以及吡唑环上氮原子的糖基化反应。 而且，通过本发明方法，可以极高的a/e立体选择性制造出通式(IV) 表示的化合物，可以抑制不必要产物的生成。因此，从制造成本这方 面来看，这是一种很好的方法。 [化学式19〗 方案1
<formula>formula see original document page 17</formula>
(m)
在该通式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 PG1、 (^和xi与前
述定义的相同。
工序1
可在惰性溶剂中、在碱存在下、通常在20 60'C下，使苄基吡唑
衍生物(i)与上述通式(m)表示的糖供体进行反应，从而获得由上述通式
(IV)表示的糖基化化合物。反应中使用的碱可以釆用金属醇盐如叔丁醇
钾，或采用如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等试剂。反应中使用的溶剂可
以釆用例如醚溶剂如四氢呋喃、乙酸酯、二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲 基甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N，N-二甲基乙酰胺，采用酮溶剂如丙酮、 乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或这些溶剂的混合物，以及溶剂和水 的混合物。反应采用的糖供体(以通式III表示)用量优选为节基吡唑衍 生物(I)的1到1.5倍。反应时间通常为1到16小时，该反应时间随所 用原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述方案1中获得的化合物(IV)中，以通式(Aa)或(Ab)表示的吡 喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物在糖尿病的预防或治疗中有效，它可以釆 用上述通式(IVa)表示的化合物通过方案2中描述的方法进行制备。 方案2
在上式中，R8为Cw烷基、C3-6环烷基、C3—6环烷基(Q.6烷基)、 芳基(Cl-6烷基)、杂(:3.6环烷基或杂C3.6环烷基(Q.6烷基)，R1、 R2、
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 乂2和Q"与前述定义的相同。 工序2-l
上述通式(V)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通过在吡 唑环上去除！^CO-基团进行制备，这通过使化合物(IVa)在碱如碳酸氢 钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等存在下于溶剂中进行反应而实现， 反应温度通常在20到8(TC。去除吡唑环上R7CO-基团反应所用的溶剂 通常为醇溶剂如甲醇、乙醇等等，醚溶剂如四氢呋喃，乙腈，二甲基
咪唑啉酮，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺， 丙酮，甲乙酮，水，或上述溶剂的混合物。反应所用的碱用量优选为 以通式(IVa)表示化合物的0.1到1倍。反应时间通常为2到24小时， 随所用原料、溶剂和反应温度而变化。
工序2-2
在化合物(IVa)中，如果W为芳基甲基氧基，Q"中的PG"为芳基 甲基，那么上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可通过下 述方式制备在醇溶剂如甲醇、乙醇等，乙酸酯，四氢呋喃或上述溶 剂的混合物中，在金属催化剂如钯的存在下，在氢气氛下，通常在20-60 'C温度下，使化合物(IVa)进行催化还原。反应时间通常为2-24小时， 随所用原料、溶剂、催化剂和反应温度而变化。
工序2-3
(1) 在以上述通式(V)表示的化合物中，若保护基团PGH为苄基，则可 以通过常规的方法进行去苄基化。例如，由上述通式(Aa)表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物可通过下述方式制备在醇溶剂如甲醇、乙醇
等，乙酸酯，四氢呋喃或上述溶剂的混合物中，在金属催化剂如钯的 存在下，在氢气氛下，通常在20-6(TC温度下，对衍生物进行催化还原 从而去保护化。反应时间通常为2-24小时，随所用原料、溶剂、催化 剂和反应温度而变化。
(2) 在以上述通式(V)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物中，若保护 基团PG11为苯甲酰基或新戊酰基，则由上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄 糖基氧基吡唑衍生物可以通过下述方式制备将该衍生物在碱性条件 下通过水解去保护化，或在醇溶剂中采用金属醇盐进行溶剂分解，反 应温度通常为20-60度。反应时间通常为2-24小时，随所用原料、溶 剂、反应条件和保护基团的种类而变化。
工序2-4
上述通式(VII)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通过使用
垸基化剂(VI)对化合物(V)进行N-垸基化而制备，该烷基化剂通式为
R8-X2，反应在碱存在条件下进行。反应釆用的垸基化剂优选为通式(V) 化合物的2到4倍量，反应温度通常为0-60°C，采用的碱为金属醇盐 如叔丁醇钾等等，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氨基钠等等； 反应在N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N,N-二甲基乙酰胺或其 混合溶剂中进行。反应时间通常为1-12小时，随所用原料、溶剂和反 应温度而变化。在该N-烷基化中可以使用催化量的碘化钠或碘化钾。
工序2-5
(1) 在以上述通式(VII)表示的化合物中，若保护基团PG11为苄基， 则可以通过常规的方法进行去苄基化。例如，由上述通式(Ab)表示的吡 喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可通过下述方式制备在醇溶剂如甲醇、 乙醇等，乙酸酯，四氢呋喃或上述溶剂的混合物中，在金属催化剂如 碳载钯的存在下，在氢气氛下，通常在25-6(TC温度下，通过催化还原 而脱除PG11。反应时间通常为2-24小时，随所用原料、溶剂、催化剂 和反应温度而变化。
(2) 在以上述通式(VII)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物中，若 保护基团PG11为苯甲酰基或新戊酰基，则由上述通式(Ab)表示的吡喃 葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通过下述方式制备在碱性条件下通过 水解而脱除PG11，或在醇溶剂中采用金属醇盐进行溶剂分解，反应温 度通常为20-6(TC。反应时间通常为2-24小时，随所用原料、溶剂、反 应条件和保护基团的种类而变化。
在上述方案1中获得的化合物(IV)中，采用以下通式(IVb)表示的
化合物通过如下方案3中描述的方法可以制备通式(Aa)表示的吡喃葡
萄糖基氧基吡唑衍生物。其中(^中的PGU为乙酰基。 方案3<formula>formula see original document page 22</formula>(TVb)
在上式中，Q^为以下通式:
其中PG"为乙酰基，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 117与前述定义的相同。
工序3
上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通过同时 脱除化合物(IVb)吡唑环上I^CO-基团以及糖醇基上的PG"基团而进行 制备，反应在碱例如金属醇盐如甲醇钠等、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸 钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等存在条件下于溶剂中进行，所 用溶剂通常为醇溶剂如甲醇、乙醇等，乙腈，醚溶剂如四氢呋喃，水， 或以上溶剂的混合物，反应温度为20到80摄氏度。反应所用的碱用 量优选为以通式(IVb)表示的化合物的0.2到7倍。反应时间通常为2 到12小时，随所用原料、溶剂和反应温度而变化。
通过上述专利文献1中描述的方法或其类似方法，经前药形成可 由上述方案2或方案3中获得的以通式(Aa)或(Ab)表示的吡喃葡萄糖基 氧基吡唑衍生物得到上述通式(A)的化合物，其在R"或P处具有前药 形成基团。
上述方案1中用作原料的、由通式(I)表示的l-乙酰基-4-苄基吡唑
衍生物可以通过下述方案4中所述的方法制备，例如，采用下述通式 (VIII)表示的苄基吡唑衍生物进行制备，该苄基吡唑衍生物又可以通过 上述专利文献1-6中描述的方法或其类似方法进行制备。 [化学式23]
方案4<formula>formula see original document page 23</formula>
在上式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7与前述定义的相同。
本发明所述通式(I)表示的l-乙酰基-4-苄基吡唑衍生物可以通过如 下方式制备在存在或不存在溶剂条件下、通常在0 10CTC温度下，使 苄基吡唑衍生物(Vin)与(R7C0)20， R7COO-COR77反应，其中R"为 C^烷基，或与由通式R7COX3表示的反应性官能衍生物反应，其中
f为卤素原子、Cw酰氧基、芳基羰氧基、C^垸基磺酰氧基、以下述 通式表示的基团
<formula>formula see original document page 23</formula>[化学式24]
或芳基磺酰氧基，其可以具有选自卤素原子、硝基和Q-6烷基的
取代基。反应的溶剂可以采用例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲 烷、1,2-二氯乙垸、或以上溶剂的混合物。本反应中所用的酸酐或反应 性官能衍生物的用量优选为化合物(VIII)的1到3倍。反应时间通常为 1到12小时，随所用原料、溶剂和反应温度而变化。本反应可在无酸
或碱存在的情况下进行。如果Re不是大取代基(bulky group,如甲基、 乙基等)，反应更优选地在酸或碱存在的条件下进行。可列举的所述碱 为1-2倍量的吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环 [5,4，0]-7-十一碳烯、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等 等。所述的酸为0.1-1.5倍量的乙酸或对甲基苯磺酸。在另一方面，如 果RS为大取代基(如异丙基、异丁基、仲丁基等等)，反应更优选为在 酸性条件下进行。所述的酸为0.1-1.5倍量的乙酸或对甲基苯磺酸。
这些吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物(A)可以通过常规方式转化为 其药学上可接受的盐。所述的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘 酸、硝酸、硫酸、乙酸、磷酸等形成的酸加成盐；与有机酸如甲酸、 醋酸、已二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、油酸、乳酸、硬脂酸、琥 珀酸、酒石酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、 天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酰基磺酸等形成的酸加成盐； 与有机胺如2-氨基乙醇、哌啶、吗啉、吡咯院等形成的盐；无机盐如 钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
上述方案1中所描述的糖基化反应中使用的通式(ni)表示的化合
物，可以通过商业购买获得或分别按以下方法制备当PG)为乙酰基、 苯甲酰基或新戊酰基，X'为氯原子时，釆用文献"Journal of Chemical Society,第636-649页(1959)"中的方法或其类似方法制备；当PG1为 苄基时，采用文献"Tetrahedron Letters，第30巻，第3081-3084页(1989)" 中描述的方法或其类似方法制备；当？01为新戊酰基、乂1为溴原子时， 以文献"Liebigs Annalen der chemie，第1巻，第.41-48页(1982)"中描
述的方法或其类似方法制备。其他化合物(ni)可以用与上述类似的方法 进行制备。
在本发明以上述通式(I)表示的l-酰基-4-苄基吡唑衍生物中，可能
存在一些如下述方案5所描述的互变异构体(r)。其状态根据反应条件
的差别而进行变化。本发明所述的l-酰基-4-苄基吡唑衍生物(I)也包括
其互变异构体(I')。 [化学式25]<formula>formula see original document page 25</formula>
方案5
(I) (1.)
在上式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7与前述定义的相同。 发明效果
根据本发明所述的制备方法，可以容易和有效地制备上述通式(A) 表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其可有 效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖症相关疾 病中的药剂。而且，由于糖基化反应中a/日选择性很好，这是一种立 体选择性的制备方法，因而可以有效地制备上述通式A表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐。
实施本发明的最佳方式
本发明将通过下述实施例进行进一步的详细说明，然而本发明并 不限于下述实施例。
实施例 参考例1
l-乙酰基-4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮 将4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(1.50g)在室温下溶解于 四氢呋喃(6.0g)中。向溶液中连续加入乙酸酐(0.708g)和乙酸(0.020Sg)。 反应混合物在室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂。残留物通过硅胶 柱层析进行纯化(产物首先用二氯甲烷洗脱，然后用4/1的正己烷/乙酸 乙酯洗脱)，获得产物1-乙酰基-4-苄基-1,2-二氢-5-异丙基-311-吡唑-3-
酮(1.38g)。
^-雇R(CDCl3) S (ppm)
1.13-1.19(6H， m)， 2.63-2.66(3H， m) ， 2.75-2.80(0.4H ， m), 2.99-3.04(0.6H， m)， 3.63-3.69(2H， m)， 7.13-7.30(5H， m)， 8.26(0.4H，
br-s)。
参考例2
l-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-l，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮
使用4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-1,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑 -3-酮，按照与参考例1中所述类似的方法制备1-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮。
!H-NMR(CDCl3) 5 (ppm)
1.1-1.2(6H， m)， 2,30(1.2H， s)， 2.32(1.8H， s)， 2.64(1.2H， s)， 2.65-2.8(2.2H， m)， 2.85-2.95(0.6H， m)， 3.53(1.2H， s)， 3.56(0.8H， s)， 5.02(2H， s)， 6.65-6.75(lH， m), 6.92(0.4H， d， J=8.3Hz)， 6.98(0.6H， d， J=8.3Hz),7.25-7.45(5H， m)， 8.12(0.6H， s)， 9.94(0.4H， s)。
参考例3
4-苄基-l，2-二氢-5-异丙基-l-丙酰基-3H-吡唑-3-酮 将4-苄基-l，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(2.00g)在室温下溶于 lOmL四氢呋喃中。向溶液中连续加入丙酸酐(1.26g)和丙酸(0.012g)。 反应混合物在室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂。残留物通过硅胶 柱层析进行纯化(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1)，获得产物4-节基 -1,2-二氢-5-异丙基-l-丙酰基-3H-吡唑-3-酮(1.98g)。 iH-NMR(CDCl3) S (ppm)
1.11-1.32(9H， m)， 2.70-2.80(0.4H， m) ， 2.91-3.16(2.6H ， m)， 3.63-3.72(2H， m)， 7.14-7.28(5H， m)， 8.3(0.4H， br陽s)。
参考例4
l-乙酰基-4-苄基-l,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮
将4-苄基-l,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g)于室温下悬浮于5 毫升N，N-二甲基甲酰胺中。此外，在悬浮液中加入碳酸钾(0.441g)，混 合物搅拌30分钟。室温下向混合物中滴加入乙酸酐(0.570g)。混合物在 室温下搅拌过夜，并于5(TC下搅拌2小时。此外，室温下向反应混合 物中搅拌加入冰醋酸(0.191g)和水(5.0g)的混合溶液。确定有晶体析出 后，向混合物中搅拌加入25g水。过滤收集晶体，用水洗涤并减压下 干燥，从而得到白色固体1-乙酰基-4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-311-吡唑-3-酮(0.92g)。
'H-NMR(DMS0-d6) S (ppm):
2.41(3H， s)， 2.46(3H， s) ， 3.61(2H， s) ， 7.14-7.18(3H ， m)， 7.24-7.28(2H， m), 11.0(1H，br)
参考例5
1-乙酰基-1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-311-吡唑-3-
酮
1，2-二氢4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-S-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g) 于室温下悬浮于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中。此外，在悬浮液中加入 碳酸钾(0.319g)，混合物搅拌30分钟。室温下向混合物中滴加入乙酸酐 (0.412g)。混合物在室温下搅拌过夜，并于5(TC下搅拌2小时。此外， 室温下向反应混合物中搅拌加入冰醋酸(0.139g)和水(5.0g)的混合溶液。 确定有晶体析出后，向混合物中加入25g水。过滤收集得到的晶体， 用水洗涤并减压下干燥，得到白色固体的l-乙酰基-l,2-二氢-4-[(4-异丙 氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(0.90g)。
'H-NMR(DMSO-d6) 5 (ppm):
1.22(6H， d, J=6,2Hz)， 2.40(3H， s)， 2.45(3H， s)， 3.52(2H， s)， 4.49-4.54(1H， m), 6.78-6.81(2H， m)， 7,04-7.06(2H， m)， 11.0(1H,br)
参考例6
1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-
酮
4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-l,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g) 于室温下悬浮于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中。此外，在悬浮液中加入 碳酸钾(0.376g)，混合物搅拌30分钟。室温下向反应混合物中滴加入乙 酸酐(0.486g)。混合物在室温下搅拌过夜，并于5(TC下搅拌2小时。搅 拌下将混合物冷却至室温，向混合物中加入冰醋酸(0.164g)和水(5.0g) 的混合溶液。确定有晶体析出后，向混合物中加入25g水。将得到的 晶体过滤收集并用水洗涤。将得到的晶体减压干燥，获得淡黄-白色固 体的1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-311-吡唑-3-酮(0.502g)。
'H-画R(DMS0-d6) S (ppm):
2.16(3H， s)' 2.40(3H， s)， 2.45(3H， s)， 3.58(2H， s)， 6.S9-6.91(2H， m)， 7.14-7.17(1H， m)， 11.0(lH，br-s)
参考例7
l-苄氧羰基-4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮 4-苄基-l，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(2.00g)于室温下溶于5毫 升N,N-二甲基甲酰胺中。向溶液中加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺 (2.42g)，混合物加热至5(TC，搅拌16小时。向反应混合物中加入20 毫升水和20毫升乙酸乙酯后，将水层分离，用水洗涤有机层。减压下 将得到的有机层浓縮，残留物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液乙酸 乙酯/二氯甲烷=1/3到1/1)得至U l-苄氧羰基-4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基 -3H-吡唑-3-酮(1.15g)。
'H-NMR(DMSO-d6) S (ppm):
1.12(6H， t， J=8.3Hz)， 1.80-2.10(lH，m)，3.31(2H，br-s)，3.39-3.70(2H， m)，5.18(0.4H， br-s)， 5.37(0.6H， br層s)， 7.06-7.26(5H， m)， 7.36-7.49(5H， m)' 11.1(0.6H,br-s)， 12.3(0.4H,br-s)
参考例8
4-苄基-l-乙氧羰基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮
室温下将N-羟基琥珀酰亚胺(1.06g)溶解于四氢呋喃(10g)中，向溶
液中连续加入三乙胺(0.936g)和氯甲酸乙酯(1.00g)。室温下搅拌反应混 合物30分钟后，向混合物中加入4-苄基-1,2-二氢-5-异丙基-3 1-吡唑-3-酮(2.00g)，反应混合物在室温下搅拌13小时，随后在50'C下搅拌6小 时。除去不溶物，减压浓縮滤液。残留物通过硅胶柱层析进行纯化(洗 脱液正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到4-苄基-l-乙氧羰基-l,2-二氢-5-异丙基 -3H-吡唑-3-酮。
'H-雇R(CDCl3) S (ppm):
1.16-1.20(6H， m)， 1.39-1.49(3H，m),2.81-2.94(lH，m)，3.71-3.72(2H， m)，4.37-4.41(0.9H， m)， 4.52-4.57(1.1H， m), 7.15-7.30(5H， m)' 9.38 (1H，br-s)
参考例9
4-苄基—l,2-二氢小甲酰基-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮 室温下将4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(1.00g)溶解于四 氢呋喃(10mL)中，随后向溶液中连续加入甲酸和乙酸的混合酸酐 (0.489g)和乙酸(0.0140g)。反应混合物在室温下搅拌5小时，减压除去
溶剂。残留物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液正己烷乙酸乙酯=4:
l)得到4-苄基-l,2-二氢-l-甲酰基-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(1.07g)。 iH-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.19(6H， d，J-7.5Hz)， 3.00-3.06(lH,m)，3.63(2H， s)，7.14-7.30(5H， m),9.04(lH， s)
实施例1
1-乙酰基-4-苄基-5-异丙基-3-(2,3，4，6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑
室温下，向l-乙酰基-4-苄基-l,2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮 (1.26g)的乙腈溶液(20mL)中搅拌加入碳酸钾(1.01g)和2，3,4,6-四-0-新 戊酰基-a-D-妣喃葡萄糖基溴化物(2.96g)。另外，将混合物加热到50 °C，搅拌3小时。反应完成后，滤去不溶物。滤液减压浓縮，残留物
通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液正己垸/乙酸乙酯=10/1)得到1-乙酰
基_4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基-氧 基)-lH-吡唑(2.68g)。
iH-雇R(CDCl3) S (ppm):
1.03-1.05(6H， m)， 1.06(9H， s)， 1.12(9H， s), 1.13(9H， s)， 1.19(9H， s)， 2.52-2.59(4H， m)， 3.65-3.76(3H, m)， 3.91-3.95(1H， m)， 4.09-4.12(1H， m)， 5.12(1H， t， J=10Hz)， 5.27-5.30(lH， m)， 5.40(1H.t， J=9.5Hz)， 5.46(1H， d， J=8.0Hz)， 7.15-7.24(5H， m)
实施例2
l-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-异丙基-3-(2,3，4，6-四 -O-新戊酰基-5 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
采用l-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-l，2-二氢-5-异丙基 -3H-吡唑-3-酮，以实施例1中类似的方法制备1-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-e -D-吡喃葡萄糖 基-氧基)-lH-吡唑。
■H-NMRCCDCW S (ppm):
1.02(3H， d， J=6.9Hz)， 1.05-1.15(30H， m)， 1.18(9H， s)， 2.29(3H' s)， 2.5-2.65(4H， m)， 2.5-2.65(4H， m), 3.5-3.65(3H， m)， 3.87(1H' dd， J=12.3Hz， 5.8Hz)， 4,03(1H， dd， J=12.3Hz， 1.5Hz)， 4.95-5.1(3H， m)' 5.2-5.3(lH， m)， 5.3-5.4(2H.m)， 6,64(1H， dd， J=8.5Hz)， 7.25-7.4(3H， m)， 7.4-7.45(2H， m)
实施例3
4-节基-5-异丙基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-e-D-吡喃葡萄糖基-氧 基)-lH-吡唑
室温下，向1-乙酰基-4-苄基-5-异丙基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-3 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(2.68§)的甲醇溶液(2711110中搅拌加 入碳酸氢钠(0.596g)。反应混合物在室温下搅拌17小时。确认反应完成 后，向反应混合物中加入水使析出晶体。过滤收集晶体，将得到的晶
体用水洗涤，减压干燥获得4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊酰基-曰-D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(2.45g)。 'H-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.06(9H， s)， 1.10-1.17(33H， m)， 2.82-2.90(lH， m)， 3.65(2H，
s)， 3.84-3.87(lH， m) ， 4.10-4.21(2H ， m) ， 5.23(1H， t， J=9,5Hz)，
5.26-5.30(lH， m)， 5.38(1H， t， J=9.5Hz)， 5.69(1H， d， J=8.5Hz)， 7.11-7.21(5H， m)， S.74(1H， br-s)
实施例4
4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰 基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
采用1-乙酰基-4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-异丙基 -3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-0 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑，以与实 施例3中类似的方法制备4-[(4-苄氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-异丙基 -3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑。
^-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.04(9H， s)， 1.05-1.2(33H， m)， 2.27(3H， s)， 2.7-2.85(1H， m)， 3.45-3.6(2H， m)， 3.8-3.9(lH， m)， 4.11(1H， dd， J=12.6Hz， 4.8Hz)， 4.17(1H, dd, J=12.6Hz， 1.8Hz)， 5.0(2H， s)， 5.15-5.3(2H， m)， 5.37(1H， t， J=9.5Hz)， 5.65(1H， d， J=7.8Hz)， 6.64(1H， dd， J=8.4Hz， 2.8Hz)， 6.77(1H, d， J=2.SHz)， 6.S3(1H， d， J=8.4Hz)， 7.25-7.45(5H， m)
实施例5
4-苄基-5-异丙基-1-丙酰基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑
室温下，向4-苄基-l，2-二氢-5-异丙基-l-丙酰基-3H-吡唑-3-酮 (1.25g)的乙腈溶液(25mL)中搅拌加入碳酸钾(0.951g)和2,3,4,6-四-0-新 戊酰基-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.79g)。另外，将混合物加热到50 °C，搅拌3小时。反应完成后，滤去不溶物。滤液减压浓縮，残留物 通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液正己垸/乙酸乙酯=20/1)得到4-苄基
-5-异丙基-1-丙酰基-3-(2,3，4，6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-卩比唑(3.00g)。
H-NMR(CDCl3) 5 (ppm):
1.02-1.04(6H， m), 1.05(9H， s)， 1.12(9H， s), 1.13(9H， s)， 1.20(9H， s)， 1.20-1.21(3H， m)， 2.51-2.59(lH， m)， 2.95-3.12(2H， m)， 3.65-3.76(3H， m)， 3.92-3.95(1H， m)， 4.08-4.11(IH， m)， 5.13(1H， t， J=9.5Hz), 5.27陽5.31(1H， m)， 5.42(1H， t， J-9.5Hz)， 5.50(1H， d， J=8.0Hz)， 7.15-7.33(5H， m)
实施例6
4-苄基-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-0 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室温下，向4-苄基-5-异丙基-1-丙酰基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(3.00§)的甲醇溶液(301111^)中搅拌加 入碳酸钠(0.654g)。反应混合物在室温下搅拌17小时。确认反应完成后， 向混合物中加入水使析出晶体。过滤收集晶体，将得到的晶体用水洗 涤，减压干燥获得4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊酰基-3-D-吡 喃葡萄糖基氧基)-1H-吡唑(2.67g)。
实施例7
l-乙酰基-4-苄基-5-甲基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊酰基-P-D-吡喃葡萄 糖基氧基)-lH-吡唑
将l-乙酰基-4-苄基-l，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(0.75g)悬浮于5
毫升乙腈和3毫升四氢呋喃中，于室温下在悬浮液中搅拌加入碳酸钾 (0.675g)。混合物在5(TC搅拌1小时，向混合溶液中加入1-溴-2,3,4，6-四-0-新戊酰基-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.27g)。在5(TC将混合物搅 拌6小时。反应完成后，滤去不溶物。滤液减压浓縮，残留物通过硅 胶柱层析进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷=1/10到1/5)得到1-乙酰 基_4-节基-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑(1.88g)。<formula>formula see original document page 33</formula>
1.00(9H, s)， 1.3(9H， s)， 1.16(9H， s)' 1.18(9H, s), 2.47(3H， s)， 2.54(3H， s)， 3.60(2H， s)， 3.89-3.92(lH， m)， 4.12-4.19(2H， m)， 5.23(1H， t， J=9.6Hz), 5.29-5.32(lH, m)， 5，43(1H, t, J=9.5Hz)， 5.84(1H， d， J=8.2Hz), 7.13-7.22(3H, m)， 7.22-7.26(2H, m)
实施例8
1-乙酰基-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4，6-四-O-新戊 酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
将l-乙酰基-l，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑 -3-酮(1.0(^)悬浮于5毫升乙腈和3毫升四氢呋喃中，于室温下在悬浮 液中搅拌加入碳酸钾(0.719g)。混合物在5(TC搅拌1小时，然后向混合 物中加入2，3,4，6-四-0-新戊酰基-a —D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.35g)。在 5(TC搅拌混合物12小时。反应完成后，滤去不溶物，滤液减压浓縮。 向残留物中加入2-丙醇，将混合物重新减压浓縮。在水和甲醇的混合 溶剂中将残留物重结晶，对所得晶体减压千燥即得l-乙酰基-4-[(4-异丙 氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-e -D-吡喃葡萄糖基 氧基)-lH-吡唑(2.19g)。
'H-丽R(CDCl3) S (ppm):
1.01(9H， s)' 1.13(9H， s)， 1.16(9H， s)， 1.1S(9H， s)， 1.28-1.30(6H， m)， 2.47(3H， s), 2.54(3H， s)， 3.53(2H， s)， 3.89-3.92(lH， m)， 4.12-4.20(2H， m)， 4.46-4.49(lH， m)， 5.23(1H， t， J=9.7Hz)， 5.29-5.32(lH， m)， 5.43(1H， t' J=9.4Hz)， 5.84(1H， d， J=8.2Hz)， 6.75-6.77(2H， m)， 7.01-7.03(2H， m)
实施例9
l-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2，3，4,6-四-0-新戊 酰基_ 0 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
将l-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基H,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑 -3-酮(0.32g)悬浮于3毫升乙腈和1毫升四氢呋喃中，于室温下在悬浮
液中搅拌加入碳酸钾(0.253g)。混合物在5(TC搅拌1小时，之后向混合 物中加入2，3,4,6-四-0-新戊酰基-a —D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.849g)。在 5(TC搅拌混合物2小时。反应完成后，滤去不溶物，滤液减压浓缩。 残留物通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己垸=1/10到1/5) 得到1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-O-新戊 酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.884§)。 'H-NMR(CDC13) S (ppm):
1.00(9H， s)， L13(9H， s)， 1.16(9H， s), 1.17(9H， s)， 2.20(3H， s)， 2.46(3H， s)， 2.55(3H， s)， 3.56(2H， s)， 3.89-3.91(1H， m)， 4.1 l-4,19(2H， m)， 5.22(1H， t， J=9.6Hz)， 5.27國5.30(1H， m)， 5.43(1H， t， J-9.5Hz)， 5.83(1H， d， J=8.2Hz)， 6.74(1H, d， J-llHz)， 6.82(1H， t， J=1.6Hz), 7.03(1H， t， J=7.9Hz)
实施例10
4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室温下，向l-乙酰基-4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-P -D-P比喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(l.OOg)的甲醇溶液(lOmL)中搅拌加入 碳酸氢钾(0.058g)。反应混合物在室温下搅拌16小时。室温下加入冰醋 酸(0.034g)的水溶液(20mL)，析出晶体后，搅拌混合物2小时。悬浮液 在冰冷却下搅拌1小时，随后过滤收集晶体。用2-丙醇和正庚垸的混 合溶液对得到的晶体进行洗涤，减压千燥获得4-苄基-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-O-新戊酰基-0 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.9(^)。
'H-画R(CDCl3) 5 (ppm):
1.05(9H， s)， U2(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1,18(9H， s)， 2.06(3H， s), 3.62(2H， s)， 3.84-3.88(lH， m)， 4.10-4.21(2H， m)， 5.22-5.31(2H， m)， 5.38(1H， t， J=9.3Hz)， 5.67(1H, d， J=8.0Hz)， 7.11-7.15(3H， m)， 7.21-7.23(2H， m)
实施例11 4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
室温下，向1-乙酰基-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-O-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(l.OOg)的甲醇溶液 (10mL)中搅拌加入碳酸氢钾(0.038g)。将悬浮液加热回流而转变成溶 液，将该混合物进一步搅拌2小时。确认反应完全后，在6(TC下向混 合物中加入冰醋酸(0.022g)的水溶液(10mL)，从而析出晶体，悬浮液冷 却至室温，在冰冷却下搅拌1小时，过滤收集晶体，用2-丙醇和正庚 烷对得到的晶体进行洗涤，减压干燥获得4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑 (O扁g)。
NMR(CDC13) S (ppm):
1.05(9H， s)， 1.12(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1.18(9H， s)， 1.28-1.30(6H, m)， 2.06(3H， s)， 3.54(2H， s)， 3.83-3.87(lH， m)， 4.11誦4.20(2H， m)， 4.44-4.49(1H, m)， 5.22-5.31(2H， m)， 5.38(1H， t， J=9.4Hz)， 5.67(1H， d， J=8.2Hz)， 6.73-6.76(2H， m)， 7.02-7.04(2H， m)， 8.69(1H， br-s)
实施例12
4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-e -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
室温下，向1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-O-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.75g)的甲醇溶液 (5mL)中搅拌加入碳酸氢钾(0.030g)。混合物在5CTC下搅拌3小时，在 6(TC下向该混合物中加入冰醋酸(0.022g)，并将所得混合物减压浓縮。 残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己垸=1/5),获得4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基^-D-卩比喃葡萄 糖基氧基)-lH-吡唑(0.610g)。
'H-NMR(CDC13) S (ppm):
1.05(9H， s)， 1.12(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1.18(9H, s)' 2.07(3H， s)， 2.20(3H， s)， 3.57(2H， s)， 3.85-3.88(lH， m)， 4.12-4.20(2H, m)，
5.23-5.30(2H, m) ， 5.38(1H， t， J=9.4Hz) ， 5.60(1H， d， J=8.1Hz)， 6.74-6.77(lH， m)， 6.81-6.83(1H， m)， 7.02(1H， t， J=7.9Hz)
实施例13
1-苄氧羰基-4-苄基-5-异丙基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃 葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
于室温下向l-苄氧羰基-4-苄基-5-异丙基-l，2-二氢-3H-吡唑-3-酮 (0.16g)的乙腈溶液(5毫升)中，经搅拌连续加入碳酸钾(0.0757g)和 2,3，4,6-四-0-新戊酰基-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.278g)。另夕卜，将混 合物在5(TC搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，所得混合物以二乙 醚萃取。有机层用盐水洗涤，随后用无水硫酸镁干燥。过滤除去不溶 物，对滤液进行减压浓縮。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸 乙酯/正己垸=1/6)，获得1-苄氧羰基-4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊酰基-6 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.228§)。
tH-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.05-1.20(42H， m)， 2.55-2.70(lH， m)， 3唇3.50(1H， m)， 3.70(1H， d， J=16.7Hz)， 3.74(1H， d， J=16.7Hz), 3.87(1H, dd， J=12.3,6.1Hz)， 3.97(1H, dd， H2.3,1.7Hz), 4.85-4.95(lH, m)， 5.11-5.17(2H， m)， 5.22-5.25(lH， m), 5.41(1H, d， J=12.1Hz)， 5.45(1H， d， J=12.1Hz)， 7.05-7.15(2H， m)， 7.15-7.30(3H， m)， 7.35-7.55(5H， m)
实施例14
4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
在l-苄氧羰基-4-苄基-5-异丙基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡 喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.228g)的甲醇溶液(5mL)中加入10%的碳载 钯(50%湿重0.40g)。另外，室温下将混合物在氢气氛下搅拌13小时。 不溶物通过Cdite⑧过滤除去，滤液减压浓縮，获得4-苄基-5-异丙基 -3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-0 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.186经)。
实施例15
4-苄基-1-乙氧羰基-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-g -D-吡喃 葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
于室温下经搅拌将碳酸钾(0.0575g)和2，3,4，6-四-0-新戊酰基-a -D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.211g)连续加入至4-苄基-l-乙氧羰基-l,2-二 氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(0.100g)的乙腈溶液(3毫升)中。另外，将混 合物在50'C搅拌2.5小时，将混合物倒入水中，并将得到的混合物以 二乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，随后用无水硫酸镁干燥。过滤除去 不溶物，对滤液进行减压浓縮。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液 乙酸乙酉旨/正己烷=1/8-1/5-1/4)，获得4-苄基-l-乙氧羰基-5-异丙基 -3-(2，3，4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.15g)。
'H-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.05-1.10(15H， m)， 1.12(9H， s)， 1.13(9H， s)， L18(9H， s)， 1.44(1H， t， J=7.1Hz)， 2.62-2,68(lH， m)， 3.55-3.65(lH， m)， 3.75(2H， s)， 3.97(1H, dd， J=12.4,5.3Hz)， 4.05(1H， dd， J=12.4,1.8Hz)， 4.40-4,55(lH， m)， 5.11-5.15(1H， m)， 5.25-5.37(3H， m)， 7.12-7.26(5H， m)
实施例16
4-苄基-5-异丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊酰基-0 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
于室温下经搅拌向4-苄基-1-乙氧羰基-5-异丙基-3-(2,3，4，6-四-0-新戊酰基-P-D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.15g)的甲醇溶液(3毫升) 中加入碳酸氢钠(0.032g)。将混合物在室温下搅拌12小时。此外，在混 合物中加入0.053g碳酸钾，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒 入水中，从而析出固体，过滤收集固体。将得到的固体用水洗涤，减 压干燥，获得4-苄基-5-异丙基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊酰基-P-D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.098g)。
实施例17
4-苄基--甲酰基-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-P-D-吡喃葡
萄糖基氧基)-lH-吡唑
室温下向4-苄基-l，2-二氢-l-甲酰基-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(1.07g) 的乙腈溶液(20mL)中搅拌加入碳酸钾(0.905g)和2,3，4,6-四-0-新戊酰基 -"0-吡喃葡萄糖基溴化物(2.65《。此外，将混合物加热到5CTC并搅拌 l小时。反应完成后，过滤除去不溶物，将滤液在减压下浓縮。残留物 通过硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯=10/1)，获得4-苄基-1-甲酰基-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑(1.49g)。
化画R(CDCl3) S (ppm):
1.09-1.13(33H， m)， 1.16(9H， s)， 2.62-2.68(1H, m), 3.59(1H， br-s)， 3.69-3.81(2H， m) ， 3.95-3.98(lH ， m) ， 4.05-4.07(lH ， m)， 5.11-5.32(4H， m)， 7.09-7.13(2H， m)， 7.20-7.29(3H， m)， 9.03(1H， s)
实施例18
4—节基-5_异丙基_3-(2,3,4，6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室温下向4-苄基-l-甲酰基-5-异丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-115-吡唑(1.498)的甲醇溶液(1511^)中搅拌加入 碳酸氢钠(0.337g)。反应混合物在室温下搅拌11小时，确认反应完成后， 向混合物中加入水以使晶体析出。晶体通过过滤收集，将得到的晶体 用水洗涤，减压干燥获得4-苄基-5-异丙基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(1.40g)。
工业应用性
根据本发明的制备方法，可以方便和有效地制备吡喃葡萄糖基氧 基吡唑衍生物，例如由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生 物或其药学上可接受的盐，其有效用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并 发症、肥胖症等高血糖症相关疾病中的药剂。本发明的方法在制备上 述通式(A)的药物化合物中特别有用。
权利要求
1.一种制备如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方法[化学式4]id="icf0001" file="S2006800173199C00011.gif" wi="53" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q1为如下通式表示的基团[化学式5]id="icf0002" file="S2006800173199C00012.gif" wi="45" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中PG1为乙酰基、芳基羰基、新戊酰基或芳基甲基；R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不相同，各自为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C3-6环烷基、杂C3-6环烷基氧基、杂C3-6环烷基(C1-6烷基)、由被C1-6烷基单取代的氨基取代的C1-6烷氧基、或者由被C1-6烷基双取代的氨基取代的C1-6烷氧基；R6为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或C3-6环烷基；R7为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基甲基氧基，所述方法包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物[化学式1]id="icf0003" file="S2006800173199C00021.gif" wi="52" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与前述定义的相同，与如下通式表示的化合物进行反应[化学式2]id="icf0004" file="S2006800173199C00022.gif" wi="45" he="25" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中PG1与前述定义的相同，X1为溴原子或氯原子。
2. —种制备如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方[化学式8]<formula>formula see original document page 3</formula>其中Q"为如下通式表示的基团: [化学式9]<formula>formula see original document page 3</formula>其中PG"为芳基羰基、新戊酰基或芳基甲基；R1、 R2、 R3、 R"和 RS可以相同或不相同，各自为氢原子、卤素原子、Cu6烷基、卤代Cw 垸基、C3-6环垸基、<:3.6环烷基氧基、C3.6环垸基(d.6烷氧基)、Q—6垸 氧基、C"6烷硫基、卤代C"6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(C" 烷基)、芳基(Q.e烷氧基)、C^烯基、(32.6炔基、杂<33.6环烷基、杂013.6环烷基氧基、杂C3.6环烷基(QV烷基)、由被d.e烷基单取代的氨基取代的CL6垸氧基、或者由被Cu6垸基双取代的氨基取代的d-6烷氧基； W为C!-6烷基、卤代6烷基、或C3—6环垸基；W为氢原子、Q-6垸 基、d.6烷氧基、或芳基甲基氧基，所述方法包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物[化学式6]其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7与前述定义的相同， 与如下通式表示的化合物进行反应 [化学式7]其中PG"与前述定义的相同，X为溴原子或氯原子。
3. —种制备如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方法[化学式14]其中Q"为如下通式表示的基团: [化学式13]其中PG"为芳基羰基、新戊酰基、或芳基甲基；R1、 R2、 R3、 W和R5可以相同或不相同，各自为氢原子、卤素原子、c^烷基、卤代c^烷基、C3—6环烷基、C;6环烷基氧基、C3-6环烷基(CL6烷氧基)、d—6烷氧 基、6烷硫基、卤代CL6垸氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基(Q.6垸基)、芳基(c,.6烷氧基)、0:2.6烯基、C2—6炔基、杂03.6环烷基、杂Cw环垸基氧基、杂C3-6环烷基(d—6烷基)、由被C"6烷基单取代的氨基取 代的Ch6烷氧基、或者由被6垸基双取代的氨基取代的C^烷氧基；R^为CL6烷基、卤代Q-6烷基、或Cw环烷基，所述方法包括使如下通式表示的苄基吡唑衍生物[化学式10]其中R1、 R2、 R3、 R4、 115和RS与前述定义的相同，W为氢原子、C^烷基、d.6烷氧基、或芳基甲基氧基， 与如下通式表示的化合物进行反应<formula>formula see original document page 6</formula>[化学式11]其中PG"与前述定义的相同，xi为溴原子或氯原子，从而得到如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物:<formula>formula see original document page 6</formula>[化学式12]其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7与前述定义的相同， 随后将RkO-从吡唑环上脱除。
全文摘要
本发明涉及一种吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法，该衍生物在预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等高血糖症相关疾病中有效用作药剂。通过使(a)通式表示的苄基吡唑衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵可以相同或不相同，例如各自为氢原子、卤素原子、或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，R⁶为烷基，R⁷例如为氢原子或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，与(b)通式表示的化合物进行反应，其中PG¹例如为新戊酰基等，X¹例如为溴原子等，可以容易和有效地制备吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物，因而本发明作为制备药用化合物的方法是极为有效的。
文档编号C07H17/02GK101180306SQ200680017319
公开日2008年5月14日 申请日期2006年3月16日 优先权日2005年3月17日
发明者久保田稔, 伊泽英俊, 伏见信彦, 小林雅周, 小泽哲治, 曾根原顺一, 河西洁, 菊池健 申请人:橘生药品工业株式会社