作为glp-i激动剂的新颖化合物的制作方法

专利名称：作为glp-i激动剂的新颖化合物的制作方法
专利说明作为GLP-I激动剂的新颖化合物 发明领域 本发明涉及通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、它们的合成过程中涉及的新颖中间体、它们的药物学可接受盐以及包含它们的药物学组合物。
A-X1-S1-Y-S2-X2-B(I) 具体地说，本发明涉及新颖的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肽模拟物(拟肽)，其作为GLP-1受体激动剂起作用并且表现出原生GLP-1的大部分生物活性。而且，这些GLP-1拟肽对蛋白水解分裂(特别是对抗DPP-IV(二肽基肽酶-IV)酶)表现出增加的稳定性，并且能够通过侵入性和各种非侵入性给药途径(例如口腔、鼻腔、颊部、肺部和透皮给药途径)递送，用于治疗或预防糖尿病和相关病症。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、包含它们的药物学组合物以及它们的合成过程中涉及的新颖的中间体。

背景技术：
GLP-1(7-36)酰胺是胰高血糖素前原基因的产物，所述胰高血糖素原基因响应食物摄取，从肠L细胞分泌出来。GLP-1的生理学功能吸引了相当的研究兴趣。GLP-1通过刺激来自胰腺β细胞的胰岛素分泌，以依赖于葡萄糖的方式发挥多项功能(促胰岛素功能)。GLP-1还通过抑制胰高血糖素从α细胞的分泌，降低了循环的血浆胰高血糖素浓度(Drucker D.J.，Endocrinology，142，521-527，2001)。最近，人们已经清楚GLP-1还表现出刺激β细胞生长、抑制食欲、推迟胃部排空和刺激胰岛素敏感性的性质(Nauck，Horm.Metab.Res.，1253-1258，1997)。
希拉毒蜥(Heloderma Suspectum)的毒液中含有称为乙酸艾塞那肽(Exendin-4，EX-4)的39氨基酸肽，其约50％的序列与GLP-1相同，表现出强效的GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂活性(Thorens B.，Diabetes，42，1678-1682，1993)。事实上，已经发现EX-4比原生GLP-1肽更有效，因为EX-4的半衰期较长(25分钟，静脉内给药)，而GLP-1的半衰期较短(2-5分钟，静脉内给药)。由于存在9异常C端序列，所以Exendin-4与GLP-1R的亲合性较大(Doyle M.E.，Regulatory Peptides，114，153-158，2003)。因此，GLP-1R激动剂的上述药理学性质使其成为治疗糖尿病的非常理想的治疗剂。
原生或合成的GLP-1肽通过蛋白水解酶(例如二肽基肽酶-IV(DPP-IV))快速新陈代谢为不活泼的代谢物，从而限制了GLP-1作为药物的用途。目前，GLP-1和EX-4的多种类似物例如Liraglutide/NN2211(Novo Nordisk；III期；WO 1998 008871)、BIM 51077(Ipsen；II期；WO 2000 034331)、CJC-1131(ConjuChem；II期；WO 2000 069911)、ZP-10(Zealand&Aventis；II期；WO 2001 004156)都处于不同的临床开发阶段中(Nauck M.A.，RegulatoryPeptides，115，13-19，2004)。但是，所有这些肽都需要通过非肠胃给药途径递送，包括

(Exendin-4，AC 2933；WO 2001 051078)，其最近已经投放市场(Amylin&Lilly)。因此，非常需要开发具有扩展的药效曲线的生物学活性GLP-1模拟物。
GLP-1R是7跨膜域G蛋白结合受体(GPCR)，位于胰腺β细胞的细胞膜上。GLP-1R的效应部系统是腺苷酰基环化酶(AC)。GLP-1激动剂与GLP-1R的相互作用导致AC被激活，将ATP转化为cAMP。细胞内cAMP水平的提高增大了ADP/ATP比值，从而引发细胞除极(因为KATP通道关闭)。细胞内cAMP水平的提高还活化了蛋白激酶(PK-A&PK-C)，其通过打开L型Ca2+通道增加细胞内Ca2+浓度。细胞内Ca2+的增加导致胰腺β细胞中胰岛素胞外分泌(Fehmann，H.C.，Endocr.Rev.，16，390-410，1995)。
目前已经发现了肽配体与B类GPCR的相互作用的一般机理，称为“双域”模型(Hoare S.R.J.，Drug Discovery Today，10(6)，417-427，2005)。在这种双域模型中，肽的C端部分与受体的N域结合，N端配体区域与GPCR的J域(透膜)区域结合。这种相互作用活化了受体，从而刺激细胞内信号传递。受体结合以及活化在Exendin的两个独立但是紧密结合在GLP-1中的域中发生(Eng J.，J.B.C.，272(34)，21291-21296，1997)。
现有技术 早期，Bristol-Myers Squibb(BMS)，Princeton，NJ(US)报道了人GLP-1模拟物，其通式为Xaa1-Xaa11，其中Xaa1-Xaa9代表GLP-1肽的前1-9残基，在一些模拟物中，Xaa2代表丙氨酸(Ala)或者任选用氨基异丁酸(Aib)代替，Xaa6代表苯丙氨酸(Phe)或者任选用α-Me-Phe(2-F)-OH代替，Xaa10和Xaa11代表取代或未取代的联苯基丙氨酸(Bip)衍生物的组合(WO 03/033671A2；US 2004/0127423 A1；WO 2004/094461 A2；US 2006/0004222 A1和WO2006/014287 A1)。
本发明提供通式(I)的新颖GLP-1肽模拟物(以下称为拟肽)，其作为GLP-1R激动剂起作用且表现出原生GLP-1肽的大部分生物学活性。而且，这些GLP-1拟肽对蛋白水解分裂(特别是对抗DPP-IV酶)表现出增加的稳定性，因此，我们吃惊地发现，这些GLP-1拟肽增加的半衰期使其适于治疗/减轻/预防1型和2型糖尿病、代谢失调、肥胖症和相关不适。
发明概述 本发明描述了一组适用于治疗糖尿病的新颖拟肽。这些化合物通过下述通式(I)确定。本发明的化合物适用于通过调节胰岛素分泌治疗人体或动物体。因此，本发明的化合物适用于治疗/减轻/调节或预防1型和2型糖尿病和肥胖症。
本发明优选实施方式 本发明的主要目的是提供适用于治疗/减轻/调节糖尿病的通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、在它们的合成过程中涉及的新颖中间体、它们的药物学可接受盐、它们的药物学可接受溶剂化物、以及包含它们的药物学组合物或它们的混合物。
在一个实施方式中，提供了用于制备通式(I)的新颖化合物、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、药物学可接受溶剂化物、以及包含它们的药物学组合物的方法。
在另一个实施方式中，提供了包含通式(I)的化合物、它们的互变异构形式、它们的药物学可接受盐、溶剂化物以及它们的混合物的药物学组合物，所述药物学组合物中包含它们的制造过程中通常使用的药物学可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和其他介质。
在又一个实施方式中，通过给予需要进行此种治疗的哺乳动物药物学有效并且非毒性量的通式(I)化合物或者它们的药物学可接受组合物，提供了本发明新颖化合物作为抗糖尿病剂的用途。
使用的缩写形式 在实施例和其他部分中使用了以下缩写形式 Aib＝α-氨基异丁酸 ACN或MeCN＝乙腈 Bip＝联苯基丙氨酸残基 Bip(4-fluro)＝4-氟-联苯基丙氨酸残基 Bip(2-Me)＝2-甲基联苯基残基 Bip(2-Et)＝2-乙基联苯基残基 Bip(2-CN)＝2-腈联苯基残基 Bip(2-Ipr)＝2-异丙基联苯基残基 Bip(2′-Et-4′-OMe)＝2′-乙基-4′-甲氧基-联苯基残基 Bip(2-F)＝2-氟-联苯基残基 Bn＝苄基 Boc＝叔丁氧基羰基 But＝O-叔丁基 cAMP＝3′，5′-环单磷酸腺苷 DCM＝二氯甲烷 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DIPCDI＝二异丙基碳二亚胺 DIPEA＝二异丙基乙基胺 4-DBF＝4-二苯并呋喃-Phe-OH残基 4-DBT＝4-二苯并噻吩-Phe-OH残基 Dihydro-Phen＝2-(9，10-二氢-菲)-丙氨酸-OH残基 Et＝乙基 Et2O＝二乙醚 Fmoc＝芴基甲氧基羰基 2-Flu＝2-芴基-丙氨酸-OH残基 g＝克 GTT＝葡萄糖耐量测试 GLP-1R＝胰高血糖素样肽-1受体 h＝小时 HOBt＝羟基苯并三唑 HOAT＝7-氮杂-羟基苯并三唑 HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐 HPLC＝高效液相色谱 L＝升 LC/MS＝液相色谱/质谱 4-(2′-Me-Ph)-3-Pyr-Ala＝4-(2′-甲基苯基)-3-吡啶基丙氨酸残基 Me＝甲基 Min＝分钟 ml＝毫升 μl＝微升 mg＝毫克 mmol＝毫摩(尔) fmol＝法摩(尔) MS＝质谱 1-Nap＝4-(1-萘基)-苯丙氨酸残基 2-Nap＝4-(2-萘基)-苯丙氨酸残基 phen＝2-(菲基)-丙氨酸-OH残基 Pbf＝五甲基苯并呋喃-5-磺酰基 PyBOP＝苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐 SPPS＝固相肽合成 Sc＝皮下的 TrPh＝4-苯基-联苯基丙氨酸残基 TMS＝三甲基甲硅烷基 TIPS＝三异丙基硅烷 TFA＝三氟乙酸 TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵四氟硼酸盐 Trt＝三苯甲游基 (α-Me)Phe(2-F)＝α-甲基-2-氟-苯基丙氨酸残基 -(N(Me))-＝N-甲基化酰胺键 用“a”代表D-丙氨酸，D-Bip代表“D”-联苯基丙氨酸残基 ip＝腹膜内的 GLP-1肽序列＝ NH2-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2(30氨基酸)。所述GLP-1肽的30氨基酸如Seq ID 1中所示。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR---Seq ID 1 Exendin-4序列＝ NH2-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-CONH2(39氨基酸)。Extendin-4的39氨基酸如Seq ID 2中所示。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS---Seq ID 2 详细说明 在本发明中，提供了合成的GLP-1类似肽/拟肽，其具有通式(I)，A-X1-S1-Y-S2-X2-B(I) 其中， A表示-NH-R1，R1表示氢；选自直链或支链(C1-C15)烷基的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；包含一种、两种或三种天然氨基酸残基的氨基酸或肽；R3-CO-基团，例如(2-羟基-苯基)-乙酰基等；R3O-C(O)-基团，例如Fmoc基团等；具有通式R3-SO2-的磺酰基，这些基团中的各种都可以是取代的，其中R3选自直链或支链(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、癸基等)，(C3-C6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基等的芳基，选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基等的杂芳基，选自苄基、萘甲基等的芳烷基，这些基团中的各种都可以是取代的； B表示-COOR2、-CONHR2或CH2OR2，R2表示H；选自直链或支链(C1-C10)烷基的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基等的芳基芳基；芳烷基，这些基团中的各种都可以是取代的， 各S1和S2可以独立地为一个键或者独立地表示NH-(CH2)n-COO-，其中n＝1-9，例如氨基乙酸、氨基丙酸、氨基丁酸、氨基戊酸、氨基己酸、氨基庚酸、氨基辛酸、氨基壬酸、氨基癸酸等的衍生物； Y表示一个键或-CO-、-(CH2)m-(m＝1-3)、O、S、-CO-NH-、-CO-NR4，或者表示包含选自天然或非天然氨基酸的一种、两种或三种氨基酸的短肽；其中R4表示H；选自直链或支链(C1-C10)烷基的任选取代的基团；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、癸基等；选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基等的芳基；前提是 i)当S1-Y-S2表示一个键时， X1选自以下氨基酸序列 HAEGTFTSD(Seq ID 3)，HAEGTFTSDV(Seq ID 4)，HAEGTFTSDVS(Seq ID5)，HAEGTFTSDVSS(Seq ID 6)，HAEGTFTSDVSSY(Seq ID 7)，HAEGTFTSDVSSYL(Seq ID 8)，HAEGTFTSDVSSYLE(Seq ID 9)，HAEGTFTSDVSSYLEG(Seq ID 10)，HAEGTFTSDVSSYLEGQ(Seq ID 11)，HAEGTFTSDVSSYLEGQA(Seq ID 12)，HAEGTFTSDVSSYLEGQAA(Seq ID 13)，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(Seq ID 14)，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKE(Seq ID 15)，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF(Seq ID 16)，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI(Seq ID 17)，在进一步的选项中，这些氨基酸中的一种或多种可以被非天然氨基酸代替，X2选自以下氨基酸序列 GPSSGAPPPS(Seq ID 18)或 KELEKLL(Seq ID 19)或 GPPS(Seq ID 20)或 VKGR(Seq ID 21)； ii)当S1-Y-S2不表示一个键时， X1选自以下氨基酸序列 HA(Seq ID 22)，HAE(Seq ID 23)，HAEG(Seq ID 24)，HAEGT(SeqID 25)，HAEGTF(Seq ID 26)，HAEGTFT(Seq ID 27)，HAEGTFTS(Seq ID28)，HAEGTFTSD(Seq ID 29)，在进一步的选项中，这些氨基酸中的一种或多种可以被非天然氨基酸代替； X2选自 GPSSGAPPPS(Seq ID 18)或 KELEKLL(Seq ID 19)或 GPPS(Seq ID 20)或 VKGR(Seq ID 21)或 选自两种氨基酸的组合的二肽，由天然或非天然氨基酸组成，具有包含芳烷基或杂芳烷基部分的侧链，所述芳烷基或杂芳烷基选自苄基、萘甲基、吡啶甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、咪唑甲基、异噁唑甲基、喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并噻吩甲基、吲哚啉甲基、吲哚甲基、二苯并呋喃甲基、二苯并噻吩甲基、苯并二氢呋喃甲基、苯并二氢噻吩甲基、噻吩并嘧啶甲基、苯并咪唑甲基、菲甲基、二氢菲甲基、芴甲基、二苯并呋喃甲基、二苯并苯硫基甲基等，这些基团中的各种都可以任选被以下基团取代(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；氰基；卤素，例如氯、溴、碘、氟；羟基；或者选自以下的任选取代的芳基或杂芳基苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、噻吩并嘧啶基、苯并咪唑基、菲基、二氢菲基、芴基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基等，进一步规定这些芳基或杂芳基取代基可以进一步任选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、芳基或杂芳基取代。
在一个优选的实施方式中，所述二肽序列可以包含选自以下的一种或多种氨基酸Bip、Bip(2-甲基)、Bip(2-乙基)、Bip(2-异丙基)、Bip(2-CN)、Bip(2′-乙基-4′-甲氧基)、Bip(4′-氟)、Bip(4′-苯基)、2-(9，10-二氢-菲基)-Ala、2-(菲基)-Ala、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、2-芴基-Ala、4-二苯并呋喃-Phe、4-二苯并噻吩-Phe、4-(2′-甲基苯基)-3-吡啶基丙氨酸；术语“天然氨基酸”表示天然存在的所有那些二十种氨基酸。
术语“非天然氨基酸”表示用相应的D-氨基酸代替L-氨基酸，例如用D-Ala代替L-Ala，或用D-Pro代替L-Pro等；或者通过以下作用对L-氨基酸或D-氨基酸、氨基烷基酸进行适当改性 -α-烷基化作用，例如用α-甲基Ala(Aib)取代Ala，用α-甲基Phe代替Phe，用α-甲基Bip代替取代的Bip； -用选自(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基的基团进行N-烷基化作用； -对侧链进行改性，例如用组氨酸类似物(例如1-咪唑基-丙氨酸(II)或脱氨基His)代替His，
或用吡啶基、萘基、联苯基代替Phe的苯环； -在氨基酸的侧链上进行取代，例如用卤素、(C1-C3)烷基、芳基取代芳族氨基酸侧链，更具体来说是用2和4-卤代Phe代替Phe； 这些“非天然氨基酸”一般可以用以下结构表示
其中R5选自H、F、(C1-C5)烷基，带R5的碳原子处的立体化学构型可以是(R)或(S)；R6选自H或(C1-C3)烷基；R7和R8各自独立地选自H、(C1-C3)烷基，例如甲基和乙基或卤素原子，优选是氟原子；R9表示选自(C1-C5)烷基、芳基或杂芳基的基团，芳基或杂芳基部分选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、噻吩并嘧啶基、苯并咪唑基、菲基、二氢菲基、芴基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基，这些基团中的各种都可以任选被以下基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、或者任选取代的芳基或杂芳基，进一步规定这些芳基或杂芳基取代基可以进一步任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、芳基或杂芳基取代。
用于合成GLP-1拟肽的Fmoc保护的Bip类似物列表
Fomc-4-(2′-甲基苯基)-3-吡啶基丙氨酸-OH，Fmoc-Bip(2′-Et-4′-OMe)-OH，Fmoc-Bip(2-CN)-OH
Fmoc-Bip(2-Me)-OH，Fmoc-Bip-OH， Fmoc-Bip(2-Ipr)-OH
Fmoc-Bip(2-Et)-OH， Fmoc-4-(1-萘基)-Phe-OH， Fmoc-2-(9，10-二氢-菲基)-Ala-OH
Fmoc-Bip(4-Ph)-OH， Fmoc-Bip(4-F)-OH， Fmoc-2-(菲基)-Ala-OH
Fmoc-2-芴基-Ala-OH， Fmoc-4-二苯并呋喃-Phe-OH，Fmoc-4-二苯并噻吩-Phe-OH 合适的取代基包括但并不限于以下单独使用或者与其他基团组合使用的基团羟基、氧代、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸及其衍生物例如酯和酰胺； 以下段落描述说明书中使用的各种基团、基和取代基。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“烷基”表示含有1-10个碳原子的直链或支链的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基、癸基等。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“芳基”或“芳族的”表示含有1、2或3个环的芳族系统，其中这些环可以侧链方式连接在一起，或者这些环可以是稠合的，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯等。
术语“芳烷基”表示与芳基连接的上述烷基，例如苄基、苯乙基、萘甲基等。术语“芳氧基”表示与烷氧基连接的上述芳基，例如苯氧基、萘氧基等，可以是取代的。
术语“芳烷氧基”表示与氧连接的上述芳烷基部分，例如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，可以是取代的。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”表示包含1、2或3个环的芳族系统，其中这些环可以侧链方式连接在一起，或者这些环可以是稠合的，而且这些环中含有一个或多个选自O、N或S的杂原子，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、氮杂喹唑啉酮基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并嘧啶酮基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、嘧啶酮基、哒嗪基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、naphthylidinyl、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪等。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“杂芳烷基”表示与含有1-6个碳原子的直链或支链饱和碳链连接的上述杂芳基，例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。术语“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”、“杂环氧基”分别表示与氧原子连接的上述杂芳基、杂芳烷基和杂环基。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“酰基”表示含有1-8个碳原子的基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，可以是取代的。
文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“羧酸”表示-COOH基团，包括羧酸衍生物例如酯和酰胺。文中单独使用或者与其他基团组合使用的术语“酯”表示-COO-基团，包括其中的酯部分是烷氧羰基的羧酸衍生物，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，可以是取代的。
除非有另外的说明，否则文中单独使用或者作为另一种基团的一部分使用的术语“氨基酸”包括但并不限于与相同的碳原子(指“α”碳原子)连接的氨基和羧基。
“α”碳原子处绝对“S”构型通常表示“L”或天然构型。“α”碳原子处“R”构型通常表示“D”氨基酸。当两个“α-取代基”相同时，例如为氢或甲基时，所述氨基酸是Gly(甘氨酸)或Aib，并且是非手性的。
术语“受体调节剂”表示作为GLP-1受体发挥作用以改变其调节下游信号传递事件的能力的化合物。受体调节剂的例子包括激动剂、部分激动剂、反向激动剂、变构增效剂。
分离的拟肽优选是3-30聚体，这些肽与GLP-1受体结合并且激活GLP-1受体。
按照本发明，所述合成的分离的拟肽具有模拟GLP-1肽生物活性的能力，优选是GLP-1R的激动剂活性。这些合成拟肽GLP-1模拟物表现出需要的体内性质，从而使得它们成为口服或非肠道给药的理想治疗候选物。
本发明提供单独使用或者组合使用通式(I)化合物的药物学组合物，并且提供使用这些化合物的方法。具体来说，本发明提供一种药物学组合物，其中单独包含治疗有效量的通式(I)化合物，或者包含通式(I)化合物与药物学可接受载体的组合。
还提供了处置或者延缓糖尿病发展或发作的方法，所述糖尿病具体是II型糖尿病，包括糖尿病并发症，包括视网膜病、神经病、肾病和伤口愈合延迟、以及相关病症例如胰岛素拮抗性(葡萄糖内环境平衡受损)、高血糖、高胰岛素血症、血中脂肪酸或甘油水平升高、肥胖症、高血脂(包括高甘油三酯血症)、X综合征、动脉粥样硬化症和高血压，该方法中，给予需要处置的哺乳动物、人治疗有效量的通式(I)化合物或它们的组合。
可以使用若干合成路径制备肽合成领域技术人员众所周知的本发明化合物。可以使用下述方法以及肽合成领域技术人员已知的常规技术或者本领域技术人员理解的变化形式合成通式(I)的化合物(所有符号如上文所述)。所述方法包括但并不限于下文所描述的内容。
文中所述拟肽可以通过利用公知的各种固相技术的合适变化形式的化学合成来制备，这些公知技术如以下文献中所述G.Barany&R.B.Merrifield，“The peptidesAnalysis，synthesis，Biology”；第2卷“Special methodsin peptide synthesis，Part A”，第3-284页，E.Gross&J.Meienhofer编，Academic Press，New York，1980；和J.M.Stewart和J.D.Young，“Solid-phasepeptide synthesis”第2版，Pierce chemical Co.，Rockford，IL，1984。
制备本发明拟肽的优选策略以利用基于Fmoc的SPPS的途径为基础，其中使用Fmoc(9-芴基-甲基-甲氧羰基)基团来临时保护α-氨基，同时使用对酸不稳定的保护基团(例如叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基(But)、三苯甲游基(Trt))来临时保护氨基酸侧链(例如参见E.Atherton&R.C.Sheppard，“TheFluorenylmethoxycarbonyl amino protecting group”，“The peptidesAnalysis，synthesis，Biology”；第9卷“Special methods in peptidesynthesis，Part C”，第1-38页，S.Undenfriend&J.Meienhofer编，AcademicPress，San Diego，1987)。
在合成拟肽的Fmoc固相肽合成过程中使用的正交保护的氨基酸的例子
可以从形成肽的C-终端开始，以逐步的方式，在不溶性聚合物载体(树脂)上合成拟肽。在一个实施方式中，通过形成酰胺、酯或醚键，将肽的C端氨基酸附加在树脂上，引发合成，从而最终分别以C端酰胺、羧酸或醇的形式释放制得的肽。
在基于Fmoc的SPPS中，需要对合成中使用的C端氨基酸和所有其它氨基酸的α-氨基和侧链官能团(如果存在的话)进行差异化的保护(正交保护)，使得在合成过程中可以使用合适的碱(例如20％的哌啶溶液)选择性地除去α-氨基保护基团，而不会使肽过早地从树脂上解离，或者使通常为对酸不稳定的保护基团的侧链保护基团发生脱保护。
通过激活氨基酸的羧基，使其成为活性酯并且使其与附加在树脂上的N端氨基酸的非封闭α-氨基反应，连接氨基酸。各个连接和脱保护步骤之后，用过量溶剂(例如DMF、DCM和二乙醚)洗涤肽酰-树脂。依次重复α-氨基脱保护和连接的过程，直到组装成需要的肽序列。然后使用合适的解离混合物，通常在适当清除剂存在下(以限制副反应)使肽从树脂上解离，并伴随着侧链官能度的脱保护。最后通过反相HPLC纯化制得的肽。
合成肽酰-树脂作为最终肽的前体时，使用市售交联聚苯乙烯聚合物树脂(Novabiochem，San Diego，CA)。本发明中优选使用Fmoc-PAL-PEG-PS树脂、4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-氨甲基)-苯氧基乙酰基-对-甲基二苯甲基胺树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)、氯化2-氯-三苯甲游基树脂或对-苄氧基苄醇树脂(HMP树脂)，这些树脂可以连接或不连接C端氨基酸。如果没有连接C端氨基酸，则可以通过由树脂与DIPCDI反应形成Fmoc保护的氨基酸的HOBt活性酯来进行连接。对于2-氯-三苯甲游基树脂的情况，使用DIPEA来连接第一Fmoc保护的氨基酸。对于下一个氨基酸的组装，使用10-20％的哌啶溶液对肽酰树脂的N端保护进行选择性脱保护。各个连接和脱保护步骤之后，用DMF、DCM和醚洗涤来除去过量的氨基酸和连接试剂。使用分别由DIPCDI/HOBt或DIPCDI/HOAT制得的HOBt或HOAT活性酯完成后续氨基酸的连接。对于一些连接困难的情况，特别是连接疏水性氨基酸或具有大体积侧链保护的氨基酸的情况，可以使用高效连接剂(例如HBTU、PyBOP或TBTU)与添加剂(例如DIPEA)的组合来实现完全连接。
基于Fmoc的SPPS的一般历程
文中所述肽类似物的合成可以通过使用分批或连续流肽合成设备进行。使用本领域中已知的一种或多种方法，将存在于不同位置的非天然非市售氨基酸结合到肽链中。在一种途径中，使用适当的文献方法在溶液中制备Fmoc保护的非天然氨基酸。例如，使用文献中已知的经过改进的Suzuki交叉连接方法(例如Tetrahedron Letter 58，9633-9695，2002)制备上述Fmoc保护的Bip类似物。使用非对称Strecker合成方法制备Fmoc保护的α-甲基化的氨基酸，如Org.Letters 3(8)，1121-1124，2001中所述。使用例如JOC，2005，70，6918-6920中所述的文献方法制备Fmoc保护的N-甲基化的氨基酸。然后使用制得的衍生物逐步合成肽。或者，使用有机合成化学方法直接在树脂上构建需要的非天然氨基酸，形成线性肽链。
可以使用文献中描述的任何标准解离方法的合适变化形式(例如，参见D.S.King等，Int.J.peptide Protein res.36，1990，255-266)，使对应拟肽的肽-树脂前体解离并且脱保护。本发明优选使用的方法利用TFA解离混合物，在水的存在下进行，并且使用TIPS作为清除剂。通常，使肽酰-树脂在TFA/水/TIPS(94∶3∶3；V∶V∶V；10毫升/100毫克肽酰树脂)中在室温下培养1.5-2小时。然后过滤除去解离的树脂，在减压下浓缩或干燥TFA溶液。用Et2O沉淀或洗涤制得的粗肽，或者将粗肽直接重新溶解在DMF或50％的乙酸水溶液中，并且用制备型HPLC进行纯化。
使用制备型HPLC进行纯化可以获得需要纯度的拟肽。将粗肽溶液注射入半制备柱(Luna 10μ；C18；100埃)中，柱尺寸为250×50毫米，用ACN的水溶液进行线性梯度洗脱，粗肽溶液和ACN水溶液都用0.1％的TFA进行过缓冲，洗脱液流速为15-50毫升/分，流出液用PDA检测器在220纳米处进行监控。可以用电喷雾质谱(ES-MS)分析确定纯化的拟肽的结构。
经制备型HPLC纯化之后，使用TFA作为抗衡离子，以三氟乙酸盐的形式分离制得的所有肽。但是，对于某些肽，使其通过合适的离子交换树脂床，优选通过阴离子交换树脂Dowex SBR P(Cl)或等同的碱性阴离子交换树脂，进行脱盐作用。在一些情况下，使TFA抗衡离子通过合适的离子交换树脂，用稀乙酸溶液洗脱，从而用乙酸根离子代替TFA抗衡离子。对于制备肽的盐酸盐的情况，在制备选定肽的最后阶段中，用4M的HCl对乙酸盐进行处理。使制得的溶液通过膜过滤器(0.2微米)过滤并且随后冻干，制得从白色到灰白色的HCl盐。按照类似的技术和/或对其进行本领域技术人员能力范围之内的合适变化，可以制备本发明拟肽的其他合适的药物学可接受盐。
在一个优选的实施方式中，本发明提供制备模拟内源性多肽GLP-1R激动剂的活性的拟肽的方法。在另一个优选实施方式中，多肽受体激动剂是GLP-1。
通过与众所周知的合适赋形剂组合，本发明的新颖化合物能够配制成合适的药物学可接受组合物。
通过常规技术提供药物学组合物。优选组合物的单位剂量形式中包含有效量的活性组分，即单独存在或者以组合形式存在的本发明通式(I)化合物。
根据具体的应用方法、特定化合物的效力和需要的浓度，可以广泛地改变或者调节药物学组合物及其单位剂量形式中活性组分(即本发明通式(I)的化合物)的数量。指导性的建议是，要获得明显效果，活性组分的日常口服剂量约为0.001-1000毫克/千克体重/日，优选约为0.01-100毫克/千克体重/日，最优选约为0.6-20毫克/千克体重/日。
利用SPPS途径制备拟肽的一般方法 将拟肽组装到树脂上 在DMF(1-10毫升/100毫克树脂)中溶胀足量(50-100毫克)Fmoc-PAL-PEG-PS树脂或Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(负载量0.5-0.6毫摩/克)2-10分钟。然后用10-30％的哌啶的DMF溶液(10-30毫升/100毫克树脂)对树脂培养10-30分钟，除去树脂上的Fmoc基团。过滤出脱保护的树脂，并且用DMF、DCM和醚洗涤(50毫升×4)。洗涤后的树脂在新鲜蒸馏的DMF(1毫升/100毫克树脂)中、在氮气气氛中培养5分钟。向树脂中添加0.5M的受第一Fmoc保护的氨基酸的DMF溶液(1-3当量，预先用HOBt(1-3当量)和DIPCDI(1-2当量)进行活化)，然后在氮气气氛中振摇树脂1-3小时。用定性水合茚三酮试验监控是否完成连接。连接了第一氨基酸之后，用DMF、DCM和二乙醚洗涤树脂(50毫升×4)。对于第二氨基酸的连接，首先使用10-20％的哌啶溶液对与树脂连接的第一氨基酸上的Fmoc保护进行脱保护，然后使用合适的连接剂如上所述连接Fmoc保护的第二氨基酸。重复进行脱保护、洗涤、连接和洗涤的循环，直到按照上述历程在树脂上组装了需要的肽链。
最后，如上所述用20％的哌啶处理，使以上制备的受Fmoc保护的肽酰-树脂脱保护，并且用DMF、DCM和二乙醚洗涤肽酰-树脂(50毫升×4)。在氮气压力下干燥含有需要的肽的树脂10-15分钟，并且进行解离/脱保护。
解离和脱保护 按照以下步骤用TFA解离混合物进行处理，使需要的拟肽解离并从它们对应的肽酰-树脂上脱保护。向肽酰-树脂中添加TFA/水/三异丙基硅烷(95∶2.5∶2.5)的溶液(10毫升/100毫克肽酰-树脂)，不时进行搅拌，使混合物保持室温。过滤树脂，用解离混合物洗涤并且将合并的滤液蒸发至干。将获得的残余物溶解在10毫升水中，用醚萃取水层3次(每次使用20毫升醚)，最后将水层冻干。按照以下步骤通过制备型HPLC将冻干之后获得的粗肽纯化 粗制拟肽的制备型HPLC纯化 在Shimadzu LC-8A液相色谱上进行制备型HPLC纯化。将溶解在DMF或水中的粗肽溶液注射入半制备柱(Luna 10μ；C18；100埃)中，柱尺寸为250×50毫米，用ACN的水溶液进行线性梯度洗脱，粗肽溶液和ACN水溶液都用0.1％的TFA进行过缓冲，洗脱液流速为15-50毫升/分，用PDA监测器在220纳米处对流出物进行监控。通常使用梯度为20％-70％的水-ACN混合物，用0.1％的TFA进行缓冲，洗脱时间为50分钟，每分钟梯度变化为1％。洗脱的所需产物收集为单一的10-20毫升部分，通过将对应的HPLC部分冻干而获得的纯拟肽为无定形白色粉末。
纯化的拟肽的HPLC分析 如上所述经过制备型HPLC纯化之后，在Shimadzu LC-10AD分析型HPLC系统上通过分析型RP-HPLC对各肽进行分析。对于拟肽的分析型HPLC分析，使用Luna 5μ；C18；100埃、尺寸为250×4.6毫米的柱子，0.1％TFA和ACN缓冲剂呈线性梯度，使用PDA检测器在220纳米处获取色谱。
用质谱进行表征 用电喷雾电离质谱(ESI-MS)以流动注射模式或LC/MS模式对各肽进行表征。正离子和负离子电喷雾模式中所有分析都使用三重四极杆质谱(API-3000(MDS-SCIES，加拿大))。在以单位分辨率工作的四极杆的质量范围内获取全扫描数据。在所有情况下，实验测得的分子量都在计算得到的单一同位素分子量的正负0.5道尔顿范围内。使用Analyst 1.4.1软件进行质谱定量处理。
采用文中描述的合成方法以及其他公知的技术和它们的适当变化形式制备以下GLP-1拟肽。此表列示了拟肽的各种基团，所述拟肽可以按照本发明进行制备，预期至少包括这些化合物的显而易见的变化形式。但是，不应认为揭示的内容以任何方式对本发明的范围进行了限制。
表1 表2 表3 表4 表5 表6 可以按照以上描述的一般方法制备以下化合物，这些化合物包括在本发明范围之内(表7-9) 表7 表8 表9 通过下述基于cAMP细胞的化验方法测试如上所述制备的拟肽的体外GLP-1激动剂活性。GLP-1模拟肽类似物以剂量响应方式刺激了cAMP的产生，对于一些选定的拟肽确定了相应的EC50值，所述选定拟肽在10-100nM范围之内是体外活性的。使用EX-4的EC50值作为正向对照。
环腺苷酸的确定 GLP-1受体是连接G蛋白的受体。GLP-1(7-36)-酰胺(生物活性形式)连接GLP-1受体，并且通过信号转导使得腺苷酸环化酶活化，提高细胞内的cAMP水平。为了监控肽化合物刺激GLP-1受体的激动作用，通过化验细胞的cAMP水平来监控腺嘌呤环化酶活性。
cAMP化验 使用DiscoverX cAMP试剂盒、使用Exendin-4作为正向对照，在半高处理量平台上对稳定转染的CHO/HGLP1R细胞的cAMP产生量进行化验。以0.01μM浓度时占Exendin-4活性的百分比形式确定NCE的活性。使用间接cAMP ELISA试剂盒(R&D系统)进一步证实正向化合物的cAMP产生量。以法摩cAMP/微克蛋白质的形式表示化合物的活性。一些代表性化合物(I-IV)的EC50值表示在

图1中。
化合物体内功效的证明 以下描述一些代表性化合物对于动物模型的体内葡萄糖降低性质。使用该试验来检查本发明化合物对高血糖症的血糖的体内功效。对体重25-30克的禁食一整夜的瑞士白鼠(SAM)进行腹膜内葡萄糖耐量试验(IPGTT)。给予白鼠1.5克/千克/10毫升剂量的葡萄糖，以不同时间间隔从后眼窝血管丛采集血样。将测试化合物(拟肽)溶解在适当的载体中，浓度(以纳摩/毫升为单位)与给药剂量(以纳摩/千克为单位)为等当量，使得各个白鼠接受相同剂量(体积/重量)的溶液。
在加载载体/测试化合物/葡萄糖之前(0分钟)、其后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟时抽取血样。在加载葡萄糖15分钟之前，通过腹膜内给药途径给予载体/测试化合物。对血样进行离心，将获得的血清储存在-20℃下以供分析。使用参比(正向对照)和载体对照，对测试化合物进行考察，每组n＝6只动物。通过GOD/POD方法确定血清中的葡萄糖。计算多次重复结果的平均值。使用MS Excel软件计算血清中葡萄糖的绝对水平值。使用Graphpad Prism软件(3.0版)绘制用0分钟基线校正的线图。通过进行One-way ANOVA计算和分析曲线(AUC)下的面积和曲线(BCAUC)下经基线校正的面积，然后用GraphpadPrism软件(3.0版)进行Dunnett后检验。
使用上述实验规程，确定了一些选定化合物的体内葡萄糖降低性质，在CHO-GLP-1R cAMP化验中表现出的体外EC50在1-50nM范围之内。在表10中给出了选定的4种代表性化合物(化合物I、II、III和IV)的体内葡萄糖降低效力(IPGTT SAM模型中的ED50)。
表10在IPGTT SAM模型中化合物I-IV的体内效力(ED50) 使用其他动物模型例如ob/ob、db/db和C57对本发明的若干化合物进行体内筛选，它们表现出不同程度的体内功效和效力。
实用性 本发明提供新颖的GLP-1肽模拟物，优选能模拟GLP-1，使得本发明的化合物对于GLP-1受体具有激动剂活性。而且，与GLP-1原生序列相比，本发明的许多GLP肽模拟物对于蛋白水解解离表现出提高的稳定性。
因此，可以给予哺乳动物(优选人)本发明化合物，用于治疗各种病症和不适症，包括但并不限于治疗或延缓糖尿病的发展或发作(优选是II型糖尿病，葡萄糖耐量受损，胰岛素拮抗性糖尿病和糖尿病并发症，例如肾病、视网膜病、神经病和白内障)，高血糖症，高胰岛素血症，高胆固醇血症，血中游离脂肪酸或甘油含量升高，高脂血症，高甘油三酯血症，肥胖症、伤口愈合[缓慢]，组织局部缺血，动脉粥样硬化，高血压症，肠病(例如坏死性肠炎、微绒毛包含体病或腹腔病)。本发明的化合物还可以用于提高血中高密度脂蛋白(HDL)的水平。
另外，使用本发明的化合物可以治疗统称为“X综合征”或代谢综合征(详见Johannsson J.，Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34，1997)的病症和疾病。本发明的化合物可以任选地以与合适DPP-IV抑制剂的组合形式使用，通过给予化合物或者制剂的方式来治疗上述病症中的一些，所述制剂中包含本发明的化合物以及合适的DPP-IV抑制剂。
对于本发明所述的任何化合物都没有观察到反作用。本发明的化合物对于使用的实验动物表现出良好的葡萄糖血清降低活性。这些化合物用于测试/预防由高胰岛素血症、高血糖症(例如NIDDM)、代谢紊乱和肥胖症引起的疾病，因为这些疾病彼此之间都有内部联系。
序列表
<110>卡地拉健康护理有限公司(Cadila Healthcare Limited)
布拉杰·布尚·洛拉伊(Lohray，Braj，Bhushan)
韦迪亚·布尚·洛拉伊(Lohray，Vidya，Bhushan)
拉杰什·H·巴赫卡尔(Bahekar，Rajesh，H)
<120>作为GLP-I激动剂的新颖化合物
<130>CHL-558-645
<160>29
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>30
<212>PRT
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<220>
<223>该蛋白质是人工合成的(This protein was synthetically generated)
<400>1
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<213>希拉毒蜥(Heloderma Suspectum)
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<220>
<223>该氨基酸序列是人工合成的(This amino acid sequence was artificially generated)
<400>29
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
1 权利要求
1.一种分离的拟肽，其具有通式(I)的序列，包括其互变异构体、溶剂化物和药物学可接受盐
A-X1-S1-Y-S2-X2-B(I)
其中，
A表示-NH-R1，R1表示氢，选自直链或支链(C1-C15)烷基链的基团，包含一种、两种或三种天然氨基酸残基的氨基酸或肽，R3-CO-基团，R3O-C(O)-基团，通式R3-SO2-的磺酰基，这些基团中的各种都可以是取代的；R3选自直链或支链(C1-C10)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，这些基团中的各种都可以是取代的；
B表示-COOR2、-CONHR2或CH2OR2，R2表示H，选自直链或支链(C1-C10)烷基的基团，选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基的芳基，芳烷基，其中的芳基如上文所定义，这些基团中的各种都可以是取代的；
各S1和S2可以独立地为一个键或者独立地表示NH-(CH2)n-COO-，其中n＝1-9；
Y表示一个键或-CO-、-(CH2)m-(m＝1-3)、O、S、-CO-NH-、-CO-NR4-，或者表示包含选自天然或非天然氨基酸的一种、两种或三种氨基酸的短肽；其中R4表示H，选自直链或支链(C1-C10)烷基的任选取代的基团，或者选自苯基、萘基、茚满基、芴基、联苯基的芳基；前提是当S1-Y-S2表示一个键时，
X1选自以下氨基酸序列
HAEGTFTSD，HAEGTFTSDV，HAEGTFTSDVS，HAEGTFTSDVSS，HAEGTFTSDVSSY，HAEGTFTSDVSSYL，HAEGTFTSDVSSYLE，HAEGTFTSDVSSYLEG，HAEGTFTSDVSSYLEGQ，HAEGTFTSDVSSYLEGQA，HAEGTFTSDVSSYLEGQAA，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKE，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF，HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI，在进一步的选项中，这些氨基酸中的一种或多种可以被非天然氨基酸代替，X2选自以下氨基酸序列
GPSSGAPPPS或
KELEKLL或
GPPS或
VKGR；
当S1-Y-S2不表示一个键时，
X1选自以下氨基酸序列
HA，HAE，HAEG，HAEGT，HAEGTF，HAEGTFT，HAEGTFTS，HAEGTFTSD，在进一步的选项中，这些氨基酸中的一种或多种可以被非天然氨基酸代替；
X2选自
GPSSGAPPPS或
KELEKLL或
GPPS或
VKGR或
选自两种氨基酸的组合的二肽，由天然或非天然氨基酸组成，具有包含芳烷基或杂芳烷基部分的侧链，所述芳烷基或杂芳烷基选自苄基、萘甲基、吡啶甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、咪唑甲基、异噁唑甲基、喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并噻吩甲基、吲哚啉甲基、吲哚甲基、二苯并呋喃甲基、二苯并噻吩甲基、苯并二氢呋喃甲基、苯并二氢噻吩甲基、噻吩并嘧啶甲基、苯并咪唑甲基、菲甲基、二氢菲甲基、芴甲基、二苯并呋喃甲基、二苯并苯硫基甲基等，这些基团中的各种都可以任选被以下基团取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，氰基，卤素，羟基，或者任选取代的芳基或杂芳基，进一步规定这些芳基或杂芳基取代基可以进一步任选地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、芳基或杂芳基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述非天然氨基酸由通式(IIa)表示
其中R5选自H、F、(C1-C5)烷基，带R5的碳原子处的立体化学构型可以是(R)或(S)；R6选自H或(C1-C3)烷基；R7和R8各自独立地选自H、(C1-C2)烷基或卤素原子，优选是氟原子；R9表示选自(C1-C5)烷基、芳基或杂芳基的基团，芳基或杂芳基部分选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、噻吩并嘧啶基、苯并咪唑基、菲基、二氢菲基、芴基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基，这些基团中的各种都可以任选被以下基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、或者任选取代的芳基或杂芳基，进一步规定这些芳基或杂芳基取代基可以进一步任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、羟基、芳基或杂芳基取代。
3.如权利要求1中所述的分离的肽，其特征在于，X2表示的二肽优选选自Bip、Bip(2-甲基)、Bip(2-乙基)、Bip(2-异丙基)、Bip(2-CN)、Bip(2′-Et-4′-甲氧基)、Bip(4′-氟)、Bip(4′-苯基)、2-(9，10-二氢-菲基)-Ala、2-(菲基)-Ala、4-(2-萘基)-Phe、4-(1-萘基)-Phe、2-芴基-Ala、4-二苯并呋喃-Phe、4-二苯并噻吩-Phe、4-(2′-甲基苯基)-3-吡啶基丙氨酸。
4.如权利要求1中所述的分离的肽，其特征在于，所述取代基选自羟基、氧代、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羧酸及其衍生物例如酯和酰胺。
5.如权利要求1所述的分离的多肽，其特征在于，所述分离的多肽是选自以下的化合物。
HGEGTFTSD-(CH2)3-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)4-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)5-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)6-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)7-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)10-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSD-(CH2)11-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)3-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)4-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)5-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)6-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)7-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)10-GPSS
HGEGTFTSDLSKQM-(CH2)11-GPSS
HGEGTFTSDLSKQME-G-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)2-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)3-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)4-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)5-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)6-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)7-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)10-GPSSGAPPPS
HGEGTFTSDLSKQME-(CH2)11-GPSSGAPPPS
HAEGTFTSD-(CH2)2-VKGR
HAEGTFTSD-(CH2)3-VKGR
HAEGTFTSD-(CH2)4-VKGR
HAEGTFTSD-(CH2)5-VKGR
HAEGTFTSD-(CH2)6-VKGR
HAEGTFTSD-(CH2)10-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)2-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)3-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)4-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)5-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)6-VKGR
HAibEGTFTSD-(CH2)10-VKGR
HGEGTFTSDLSKQMKELEKLL
HAEGTFTSDKELEKLL
HGEGTFTSDKELEKLL
HAibEGTFTSDGKELEKLL
HGEGTFTSDGKELEKLL
HGEGTFTSDVSKELEKLL
HAEGTFTSDVSKELEKLL
HAEGTFTSDVSEKELEKLL
HAEGTFTSDVSGKELEKLL
HAEGTFTSDVSSYLEKELEKLL
HAEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL
HGEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL
HaEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLEGKELEKLL
HAEGTFTSDVSSYLEGKELEKLLVKG
HAEGTFTSDVSSYLEPKELEKLL
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKELEKLL HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLI
HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAibEGT-(α-Me)Phe(2-F)-TSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
脱氨基-HAibEGT-(α-Me)Phe(2-F)-TSDVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAEGTFTSD-(CH2)3-KELEKLL
HAEGTFTSD-(CH2)4-KELEKLL
HAEGTFTSD-(CH2)5-KELEKLL
HAEGTFTSD-(CH2)6-KELEKLL
HA-(CH2)3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAib-(CH2)3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLEGQ-(CH2)2-KELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLEGQ-(CH2)3-KELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLE-(CH2)2-FIKELEKLL
HGEGTFTSD-(CH2)3-Bip-Bip
HAibEGTFTSD-(CH2)3-Bip-Bip
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)3-Bip-Bip
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTFTS-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTFTS-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTFT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTFT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-T-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTF-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTF-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEG-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEG-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGTFTSD-G-Bip-Bip(2-Me)
HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip-Bip(2-Me)
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Me)-Bip
HAEGTFTSD-G-Bip-Bip HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip-Bip
HAEGTFTSD-G-Bip-Bip(2-Et)
HAibEGTFTSD-G-Bip-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip-Bip(2-Et)
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Et)-Bip
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HAEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-(CH2)10-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)10-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTSD-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)10-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)10-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)11-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)11-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)10-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)10-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)11-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)11-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)10-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)10-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)11-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)11-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGTFTS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HGEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HAEGTF-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HAibEGTF-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HAEGTFTSD-G-TrPh-TrPh
HAibEGTFTSD-G-TrPh-TrPh
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-TrPh-TrPh
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-(CH2)2-TrPh-TrPh
HAibEG-(CH2)2-TrPh-TrPh
HAibE-(CH2)2-TrPh-TrPh
HAib-(CH2)3-TrPh-TrPh
HAEGTFTSD-G-Nap-Nap
HAibEGTFTSD-G-Nap-Nap
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Nap-Nap
HAEGTFTSD-G-Bip(2-F)-Bip(2-F)
HAibEGTFTSD-G-Bip(2-F)-Bip(2-F)
AibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2-F)-Bip(2-F)
HAEGTFTSD-G-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGTFTSD-G-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-G-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGTFTSD-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TSD-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGTFTS-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGTFTS-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-TS-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGTFT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGTFT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-T-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGTF-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGTF-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(α-Me)-Phe(2-F)-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEG-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAibEG-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala
HAEGT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEGT-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEGT-(CH2)2-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HAEGT-(CH2)2-DBip(2-Me)-Bip(2-Me)
HaEGT-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEG-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEG-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEG-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEG-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HGEG-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAEG-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HAEG-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HAEG-(CH2)4-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HAEG-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HGEG-(CH2)5-DBip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HAE-(CH2)2-D-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)3-D-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)4-D-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)4-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HAE-(CH2)5-D-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HAE-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
H-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
H-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
H-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
H-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
H-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
H-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
H-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
H-(CH2)10-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
H-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
H-(CH2)5-DBip(2-Me)-Bip(2-Me)
H-(CH2)5-DBip(2-Me)-DBip(2-Me)
HG-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HG-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HG-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HG-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HG-(CH2)3-Bip(2-Et)-DBip(2-Me)
HG-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
FA-(CH2)3-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
FA-(CH2)3-DBip-Dbip
Ha-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
Ha-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
Ha-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
Ha-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
Ha-(CH2)3-Bip(2-Et)-DBip(2-Me)
Ha-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
Ha-(CH2)3-Bip(2-Et)-DBip(2-Et)
Ha-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip
Ha-(CH2)3-(N(Me))-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
Ha-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
Ha-(CH2)3-(N(Me))-DBip-Bip(2-Et)
Ha-(CH2)3-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)4-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)5-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)6-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)10-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)11-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-DBip(2-Et)
HA-(CH2)3-DBip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)3-DBip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Ipr)-Bip(2-Ipr)
HA-(CH2)3-Bip(2-Ipr)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Ipr)
HA-(CH2)4-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip(2-Et)
HA-(CH2)2-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)5-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)6-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)2-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-DBip(2-Et)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)3-DBip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)2-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-DBip(2-Et)-DBip(2-Et)
HA-(CH2)3-DBip(2-Et)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-DBip(2-Me)-DBip(2-Et)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-Bip-Bip
HA-(CH2)3-Bip-D-Bip
HA-(CH2)3-DBip-D-Bip
HA-(CH2)3-DBip-Bip
HA-(CH2)3-Bip-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip
HA-(CH2)3-Bip-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-Bip(2-Ipr)-DBip(2-Ipr)
HA-(CH2)3-DBip(2-Ipr)-Bip(2-Ipr)
HA-(CH2)3-DBip(2-Ipr)-DBip(2-Ipr)
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-CN)
HA-(CH2)3-Bip-Bip(2-CN)
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-CN)
HA-(CH2)3-Bip(2-Ipr)-Bip(2-CN)
HA-(CH2)3-Bip(2-CN)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)3-Bip(2-CN)-Bip
HA-(CH2)3-Bip(2-CN)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-Bip(2-CN)-Bip(2-Ipr)
HA-(CH2)3-Bip(2-CN)-Bip(2-CN)
HA-(CH2)2-F-(CH2)2-Bip(2-Et)-DBip(2-Et)
HA-(CH2)2-F-(CH2)2-Bip(2-Et)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip-R
HA-(CH2)3-DBip(2-Me)-DBip
HA-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)5-DBip(2-Me)-Bip(2-Me)
HA-(CH2)4-D(Bip)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)5-D(Bip)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)4-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip(2-Me)
HA-(CH2)3-(N(Me))-DBip-Bip(2-Et)
HA-(CH2)4-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)5-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)3-(N(Me))-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(CH2)4-Bip(2-Me)-DBip
HA-(CH2)5-Bip(2-Me)-DBip
HA-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(N(Me))-(CH2)3-DBip(2-Me)-Bip(2-Et)
HA-(N(Me))-(CH2)3-DBip-Bip(2-Et)
HA-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
HA-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Me)-DBip
HAE-(CH2)2-F-(CH2)2-Bip(2-Et)-DBip(2-Et)
HAE-(CH2)2-F-(CH2)2-Bip(2-Et)-DBip(2-Me)
HAib-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)
6.如权利要求1所述的分离的多肽，其特征在于，所述分离的多肽是选自以下的化合物。
HA-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
Ha-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Pb)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
Ha-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-a-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Pb)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HAE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-E-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
HaE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HAEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-EG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
HaEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HAEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-Aib-EGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
HaEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH2
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-NH-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-Aib-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
Ha-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-Aib-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
Ha-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH2
H-(N(Mc))A-(N(Mc))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-NH-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
Ha-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
Ha-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
Ha-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)4-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HAE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-E-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
HaE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AE-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AE-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-E-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HAEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-EG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
HaEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEG-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AEG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-EG-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HAEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-Aib-EGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
HaEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEGT-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-OH
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))AEGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-(N(Me))Aib-EGT-(N(Me))-(CH2)2-(N(Me))-Bip(2’-Et-4’-OMe)-(N(Me))-4-(2’-Me-Ph)-3-Pyr-Ala-COO-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-Aib-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
Ha-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Me)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-Aib-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
Ha-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
脱氨基-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
脱氨基-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-OH
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)10-CH3
H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)10-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)6-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))A-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
CH3-(CH2)10-NH-H-(N(Me))Aib-(N(Me))-(CH2)3-(N(Me))-Bip(2-Et)-(N(Me))-Bip(2-Me)-COO-(CH2)6-CH3
HA-(CH2)3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAib-(CH2)3-DVSSYLEGQAAKEFIKELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLEGQ-(CH2)2-KELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLEGQ-(CH2)3-KELEKLL
HAibEGTFTSDVSSYLE-(CH2)2-FIKELEKLL
HAibEGT-(α-Me)Phe(2-F)-TSDVSSYLE-(CH2)2-FIKELEKLL
HAib-(CH2)3-VSSYLE-(CH2)2-FIKELEKLL
HAib-(CH2)3-VSSYLE-(CH2)3-FIKELEKLL
HAib-(CH2)3-YLE-(CH2)3-FIKELEKLL
HAib-(CH2)4-YLE-(CH2)3-FIKELEKLL
HAib-(CH2)4-YL-(CH2)3-FIKELEKLL
HAib-(CH2)4-Y-(CH2)3-FIKELEKLL
HAib-(CH2)4-FIKELEKLL
HAib-(CH2)5-FIKELEKLL
HAib-(CH2)6-FIKELEKLL
HAib-(CH2)8-FIKELEKLL
HAib-(CH2)3-VSSYLEGQ-(CH2)3-KELEKLL
HAib-(CH2)3-VSSYLEG-(CH2)3-KELEKLL
HAib-(CH2)3-VSSYLE-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)3-SSYLE-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)3-SYLE-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)3-YLE-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)3-YL-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)3-Y-(CH2)4-KELEKLL
HAib-(CH2)5-KELEKLL
HAib-(CH2)6-KELEKLL
HAib-(CH2)8-KELEKLL
7.一种药物学组合物，其包含按照文中所述方法制备的如权利要求1-6中所述的化合物以及一种或多种合适的药物学可接受载体。
8.如权利要求1-7中所述的化合物或其药物学组合物，其特征在于，具有模拟GLP-1生物学活性的能力，更优选是模拟GLP-1R激动剂活性的能力。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药物学组合物，其特征在于，适合于治疗或预防GLP-1R肽起到病理学功能的疾病。
10.一种预防或治疗由高脂血症，高胆固醇血症，高血糖症，高胰岛素血症，血中游离脂肪酸或甘油水平升高，高甘油三酯血症，伤口愈合延迟，肥胖症，葡萄糖耐量受损，瘦蛋白抗性，胰岛素拮抗性，肾病、视网膜病、神经病和白内障之类的糖尿病并发症引起的疾病的方法，其包括给予需要预防或治疗的病人有效且非毒性量的以上权利要求中任一项所述的通式(I)的化合物。
11.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病是I I型糖尿病，葡萄糖耐量受损，血脂异常，高血压症，肥胖症，动脉粥样硬化，高脂血症，冠状动脉病，心血管不适，以及胰岛素抗性是潜在病理学机制的其他疾病。
12.一种用于治疗/减轻以上权利要求中任一项所述的疾病情况的药物，其特征在于，包括给予需要治疗/减轻的病人如权利要求1-7中所述的通式(I)的化合物以及药物学可接受载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
13.一种用于治疗/减轻以上权利要求中任一项所述的疾病情况的药物，其特征在于，包括给予需要治疗/减轻的病人如权利要求1-7中所述的通式(I)的化合物以及合适的DPP IV抑制剂。
14.如以上权利要求中任一项所述的单独使用或者与合适的DPP IV抑制剂组合使用的通式(I)的化合物，它们的药物学组合物，以及包含它们的药物作为适用于治疗以上权利要求中任一项所述的疾病的药物的应用。
全文摘要
本发明描述了一组适用于治疗糖尿病的新颖拟肽。这些化合物由下述通式(I)确定A-X1-S1-Y-S2-X2-B(I)。
文档编号C07K14/605GK101223189SQ200680024277
公开日2008年7月16日 申请日期2006年5月4日 优先权日2005年5月5日
发明者布拉杰·布尚·洛拉伊, 韦迪亚·布尚·洛拉伊, 拉杰什·H·巴赫卡尔 申请人:卡地拉健康护理有限公司