专利名称：制备4-(苯并咪唑基甲基氨基)-苯甲脒及其盐的改良方法
技术领域：
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯曱脒的方 法，其中
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l,2,4-^二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；及
(b) i)将由此获得的产物氢化，及
ii)任选使脒基羰基化，而无需预先分离氢化的中间产物。 随后可将由此获得的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒转化成盐。 此外，本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯曱 脒的盐的方法，其中
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l,2,4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；
(b) 将由此获得的产物氢化；及
(c) i)任选使脒基羰基化，及
ii)分离所要的盐，而无需预先分离羰基化的中间产物。
现有技术
被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒，尤其l-曱基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-1^(2-吡啶基)^-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，作为具有凝血酶抑制活性及凝血酶时间延长活性的活 性物质，已获知于国际专利申请WO 98/37075。
化学式I的化合物的主要适应症类型为手术后预防深静脉栓塞及预防中 风(预防因心房纤维性颤动导致的中风，简称SPAF)。
WO 98/37075中提出通过使被相应取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-笨曱腈与氨反应来制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒。从生产
技术角度而言，此方法极复杂，且产生必须经处理的高负荷量的酸。
本发明的目标在于公开了一种制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨 基)-苯曱脒的替代方法，藉此可避免技术上复杂的步骤。
发明概述
现已惊人地发现，若
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l,2，4-"恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；及
(b) i)将由此获得的产物氢化，及
ii)任选使脒基羰基化，优选在碱存在下用卣代曱酸烷基酯，尤其用氯 曱酸正己酯，而无需预先分离氢化的中间产物，
则可以以高产量及使用廉价助剂制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨 基)-苯曱脒。
随后可将由此获得的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒转化成盐。 亦已惊人地发现若
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l，2,4-嚅二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；
(b) 将由此获得的产物氢化；及
(c) i)任选使脒基羰基化，及
ii)分离所要的盐，而无需预先分离羰基化的中间产物； 则可以以高产量及使用廉价助剂制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱 基氨基)-苯曱脒的盐。
发明详述
制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯曱脒的方法是 优选的，<formula>complex formula see original document page 9</formula>其中
R1表示C,—6-烷基或C3.7-环烷基； R2
(i) 表示C,-6-烷基、任选被C,.3-烷基取代的C3.r环烷基，其中该Cw-烷基
又可被羧基取代或经可在活体内转化成羧基的基团取代；或
(ii) 表示R"NR22基团，其中
R"表示可被如下基团取代的C,.s烷基羧基、d，6烷氧羰基、苄氧羰
基、Cw-烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟曱磺酰基
氨基、三氟曱磺酰基氨基羰基或1H-四唑基；
被如下基团取代的(32.4-烷基羟基、苯基-Cw-烷氧基、羧基-Cw-烷 基氨基、C,.r烷氧羰基-C,—3-烷基氨基、N-(Cw-烷基)-羧基-C,.r烷基氨
基或N-(C,.3-烷基)-C,-3-烷氧羰基-C,-3-烷基氨基，其中在上述基团中，
在相邻氮原子的a位置上的碳原子不能被取代；或 任选被Cw-烷基取代的哌啶基；且
R"表示氢原子、Cw-烷基、任选被Cw-烷基取代的Cw-环烷基，或 (:3.6-烯基或(33.6-炔基，其中不饱和部分不可与R"NR"基团中的氮原 子直接键连，任选被氟、氯或溴原子、被C,.r烷基或C,-r烷氧基取代 的苯基，或任选被C,.3-烷基取代的千基、嚅唑基、异嗜唑基、噻唑基、 异p塞唑基、吡唑基、吡口定基、嘧啶基、吡嗪基、哒。秦基、吡咯基、噻 。分基或。米。坐基；或
R"及1<22连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或C,-4-烷氧羰基取 代的5元至7元亚环烷基亚氨基(cycloalkyleneimino)，其又可与苯环 稠合； 且
W表示氢原子、C,.9-烷氧羰基、环己氧羰基、苯基-Cw-烷氧羰基、苯曱酰基、 对-Cw-烷基-苯曱酰基或吡。定曱酰基，其中上述d.9-烷氧羰基的2位置上的 乙氧基部分又可被Cw-烷基磺酰基或2-(Cw-烷氧基)-乙基取代；
其中在步骤(a)中，使式(n)的苯二胺
<formula>complex formula see original document page 10</formula>(II)
其中R'及RS具有对式(I)所给定的含义，
与2-[4-(l,2，4-喝二唑-5-酮-3-基)-笨基氨基]-乙酸反应，使所得的式(m)的产物 在步骤(b) i)中氢化，
R1
其中r'及i^具有对式(i)所给定的含义，
且随后任选使由此获得的其中W表示氢的式(I)的化合物在步骤(b) ii)中与式 (IV)的化合物反应而不经任何预先分离氢化产物，
r3-x civ)
其中R 具有对式(I)所给定的含义，且
x表示适当的离去基团。
若需要，则随后可在另一步骤(c)中将由此获得的4-(苯并咪唑-2-基甲基 氨基)-苯曱脒转化成盐，尤其转化成可药用盐。
另 一种制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的
盐的优选方法， <formula>complex formula see original document page 11</formula> (I)
其中R1至R3如以上所定义，包含如下步骤:
(a)使式(II)的苯二胺
<formula>complex formula see original document page 11</formula> (II)
其中R'及RS具有对式(I)所给定的含义，
与2-[4-(l，2，4-嚅二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应;
(b)将由此获得的式(m)的产物氢化
<formula>complex formula see original document page 11</formula>(III)
其中RJ及R"具有对式(I)所给定的含义；及
(c)i)使由此获得的其中R"表示氢的式(I)的化合物与式(IV)的化合物反应
R3-X (IV)
其中RS具有对式(I)所给定的含义，且 X表示适当的离去基团；及
ii)使由此获得的式(I)化合物的所需盐沉淀，而无需预先分离羰基化产物。
尤其优选为根据本发明的制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中 R1表示C,-r烷基； W表示R"NR"基团，其中
R"表示可被羧基、Cw-烷氧羰基取代的Cw-烷基， 且
R"表示氢原子、C,.3-烷基、任选被C,—r烷基取代的吡。定基； 且
W表示氢原子、C,-8-烷氧羰基。
最优选的为根据本发明的制备式(I)的化合物或其盐的方法，其中 R'表示曱基；
R2表示R2'NR22基团，其中
R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 且
1122表示吡啶-2-基； 且
W表示正己氧羰基。
优选的盐为式(I)的化合物的曱磺酸盐、氯化物、马来酸盐、酒石酸盐、 水杨酸盐、柠檬酸盐及丙二酸盐。尤其优选的盐为曱磺酸盐。
优选根据本发明的方法的以下实施方案(A)至(F): (A)步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂存在下进行。 式(II)的经相应取代的二氨基苯已获知于国际专利申请WO 98/37075 (例如实施例25(步骤a及b))，或可类似于其中所述方法来制备。为使硝基前 体化合物氩化以用于制备式(II)的二氨基苯，所用溶剂可为(例如)曱苯、异丙 醇、三乙胺、乙醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、曱醇或这些溶剂的混合物。氢化 优选在1至20巴的氢压下进行，但更高压力亦可行。芳香氮化合物(离析物) 的浓度适宜为10至40重量％;更优选以20至30重量°/。的浓度存在。所用 催化剂可为(例如)5-10%钇/炭，其中优选使用以芳香氮化合物计2-20重量％ 的湿炭-钯催化剂，此相当于以芳香氮化合物计约0.05-1重量％的钇。尤其优 选使用3-氨基-4-曱基氨基苯曱酸酰胺，尤其3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-^(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺。
所用惰性稀释剂可为非质子性非极性溶剂，例如任选被卤化的脂肪族烃 或芳香族烃；或非质子性极性溶剂，例如醚和/或酰胺或内酰胺和/或其混合 物。所用非质子性非极性溶剂优选为支链或非支链C5-Q脂肪族烷烃、C4-C10
环烷烃、C广C6脂肪族卣代烷烃、Q-C,o芳香族烷烃或其混合物。尤其优选使
用例如戊烷、己烷或庚烷的烷烃；例如环己烷或曱基环己烷的环烷烃；例如 二氯曱烷的卣代烷烃；例如苯、曱苯或二曱苯的芳香族烷烃，或其混合物。 适当的非质子性溶剂为例如四氢呋喃(THF)、曱基四氢呋喃、二嗜烷、叔丁 基-曱基醚或二曱氧基乙基醚的极性醚；或例如二曱基曱酰胺的酰胺；或例 如N-曱基吡咯烷酮的内酰胺。
可使用的水结合剂(water-binding agent)为吸湿性盐、无机酸或有4几酸或 其酰氯、无机酸酐或有机酸酐、坑烃膦酸酐、分子筛或脲衍生物。优选l,l，-羰基二咪唑及烷烃膦酸酐，其中尤其优选烷烃膦酸酐。
在优选实施方案中，将l,l，-羰基二咪唑悬浮于THF中且加热。添加 2-[4-(1，2,4-p恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸。将经相应取代的二氨基苯添加 至THF中。在约50。C下将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发， 且与水混合，且将固体物质滤出，洗涤且千燥。
在第二尤其优选实施方案中，在有机碱(优选例如DIPEA的7k胺)存在下 将烷烃膦酸酐添加至2-[4-(1，2,4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸及经相应 取代的二氨基苯于THF中的溶液中。优选在介于-10。C与5(TC之间的温度下， 将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发。将其与乙醇/水混合及(任 选地)例如硅藻土(例如Clarcef)的助滤剂组合且趁热过滤。接着将自冷却溶 液沉淀的物质滤出，洗涤且千燥。
(B)步骤(b) i)或(b)的氬化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
尤其优选为其中氢化在(TC至IO(TC,优选15。C至75°C,尤其3(TC至 6(TC的温度范围内进行的方法。
也优选为其中氢化在0.5巴以上至100巴的压力下，优选在1巴至10 巴的压力下，尤其在约1-4巴的压力下进行的方法。
惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇、羧酸和/或水；或非质子性极性
溶剂，例如醚和/或酰胺或内酰胺和/或其混合物。所有这些溶剂中任选地可 添加水。所用质子性溶剂优选为支链或非支链C,-Cs烷醇、d-C3羧酸或其混 合物。使用例如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇，例如曱酸、乙酸及 丙酸的羧酸或其混合物尤其优选。尤其优选使用任选地可含有水的乙醇和/ 或乙酸作为反应介质。适当的非质子性溶剂包括例如四氩呋喃、二嚅烷或二
曱氧基乙基醚的极性醚，或例如二甲基曱酰胺的酰胺或例如N-曱基吡咯烷 酮的内酰胺。优选使用具有低易燃倾向的溶剂。
适当的氢化催化剂通常为例如镍、铀或钯的过渡金属，或其盐或氧化物。
优选为惰性载体材料上的阮尼(Raney)镍、氧化铂及钯，尤其活性炭上的钯 (Pd/C)。
优选为其中在氢化期间以使用步骤(a)的产物与氩化催化剂成1:1至 1000:1、优选5:1至100:1的重量比的方法。
在步骤(b)的优选实施方案中，将步骤(a)的产物溶于乙醇中，且在添加 乙酸后且在2巴氢气下，在环境温度下用水湿润的10% Pd/C使其氪化。滤 除催化剂，且添加溶于90ml乙醇或90ml水中的对曱苯磺酸。优选使用对曱 苯磺酸水溶液。使所获得的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的曱苯磺酸盐 沉淀，滤出且用乙醇分lt批洗涤。
在步骤(b)的尤其优选实施方案中，将步骤(a)的产物溶于乙醇/水中，且 在4巴氩气下，在6(TC下用水湿润的10。/。Pd/C使其氩化。滤除催化剂且添 加对曱苯磺酸(固体或溶于90ml乙醇或90ml水中)。优选使用固体对甲苯磺 酸。使所获得的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的曱苯磺酸盐沉淀，滤出 且用乙醇分数批洗涤。
在步骤(b) i)的优选实施方案中，使步骤(a)的产物溶于THF与水(以体积 计约7:3)的混合物中，且在4巴氢气下，在约40。C下用水湿润的10% Pd/C 使其氢化。将氢化溶液过滤且将过滤器用THF/水(7:3)洗涤。将滤出液用THF 及水稀释且与碳酸钾混合。
接着，根据该方法的一种变化形式，步骤(b)ii)中的羰基化可直接进行。 因此，分离催化剂后，可将滤出液与助剂碱混合且使其与羰基化试剂反应而 无需中间分离氢化产物。可使用的羰基化试剂及碱以及可能的溶剂及适当温 度范围更详细地描述于(E)项下。该反应优选用碳酸钾且在介于10-50。C之间、 优选10-2(TC之间的温度下进行。
反应结束后，将悬浮液加热至例如约5(TC,以便形成澄清的两相混合 物。下层水相具有高无机负载，且可分离除去，随后蒸馏除去THF，且将溶 剂换成丙酮，通过添加水使式(I)的化合物自丙酮中结晶。
后处理的可行变化形式
在该反应的变化形式中，分离无机负载的水相且蒸馏THF后，可将溶
剂换成乙酸丁酯。在水性萃取有机相且共沸去除残余水分后，接着使式(I) 的化合物结晶。
(C) 为制备2-[4-(1,2，4-嚅二唑-5-@同-3-基)-苯基氨基]-乙酸,使 2-[4-(l，2,4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱碱，优选叔胺(例如三乙胺)或碱金属碳 酸盐(例如碳酸钠)存在下，在惰性溶剂中与2-囟代乙酸酯，优选溴乙酸乙酯 反应，且使所获得的2-[4-(1,2，4--恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯急化。
所用惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇和/或水；或非质子性极性溶 剂，例如醚和/或酰胺或内酰胺和/或其混合物。任选地可将水添加至所有这 些溶剂中。所用质子性溶剂优选为水或支链或非支链CrCs烷醇或其混合物。 尤其优选使用水或例如甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇或其混合物。 最尤其优选使用乙醇作为反应介质，且其任选地可含有水。异丙醇也可任选 地连同水一起使用。然而最适当的溶剂为水。适当的非质子性溶剂为例如四 氢呋喃或二曱氧基乙基醚的极性醚，或例如二甲基曱酰胺的酰胺或例如N-曱基吡咯烷酮的内酰胺。
在尤其优选实施方案中，将溴乙酸乙酯计量加入2-[4-(1，2,4-嚅二唑-5画 酮_3-基)-苯胺及碳酸钠于水/异丙醇中或优选于水/乙醇中的悬浮液中，且在 35-45。C下搅拌。将冷却的悬浮液抽滤，用水及乙醇分数批洗涤且千燥。
皂化反应优选在质子性溶剂中以碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物， 尤其以氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行。
在尤其优选实施方案中，在环境温度下，使2-[4-(1,2,4^恶二唑-5-@同-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯悬浮于水中或优选悬浮于水/乙醇中，且緩慢地与 NaOH水溶液混合。悬浮液转变为溶液，且将其加热至45。C至75。C。将HC1 添加至由此获得的溶液直至达到约5的pH值或优选pH3。将固体分离且用 冷水及冷乙醇及MtBE洗涤。
(D) 为制备2-[4-(l,2,4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在 碱，优选碱金属烷氧基化合物，尤其曱醇钠、乙醇钠或叔丁醇钟存在下与碳 酸二烷基酯，优选碳酸二曱酯或碳酸二乙酯反应。
4-氨基苯基-偕胺將可例如通过使4-氨基苯曱腈与盐酸羟胺反应来制备。 在尤其优选实施方案中，在65°C-75°C，优选在7(TC-75X:下，将甲醇
钠或优选乙醇钠添加至4-氨基苯基-偕胺坊于乙醇中的悬浮液，且用乙醇冲
洗。搅拌15分钟后，逐滴添加碳酸二乙酯或优选碳酸二曱酯。2-4小时反应 时间后，将混合物冷却且在120毫巴及4(TC下蒸馏除去乙醇。将残余物溶于 水中，且在加热后，使用半浓氢氧化钠溶液调节至pH 10-12,接着通过用浓 盐酸酸化来调节至pH值小于6，优选调节至pH值小于4，尤其优选调节至 pH2-3，且緩慢冷却。溶液转变为悬浮液，将其过滤且用冷水及乙醇洗涤数 次。
(E) 为了通过使式(I)的化合物(其中W表示氢)羰基化及使所需盐沉淀而 无需预先分离羰基化产物来制备式(I)的化合物的盐(其中W具有除氢以外的 含义)，在第一分步骤(c) i)中，使式(I)的化合物(其中R 表示氢)与羰基化试 剂R、X(其中RS具有以上所给定的除氢以外的含义，且X表示离去基团)反 应。优选地，X可表示例如氯或溴的卣素，或对曱苯磺酰基、曱磺酰基或三 氟曱磺酰基。对于制备其中W表示正己基的式(I)的化合物而言，最尤其优 选为氯曱酸正己酯。该反应优选在碱存在下，在1(TC至50。C，尤其在10°C 至20°C的温度下进行。所用碱可适宜为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠； 碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；或叔胺，例如三乙胺。优选使 用碳酸钾。该反应例如可在水与丙酮或水与THF的混合物中进行；水/丙酮 混合物为优选。
反应结束后，可通过将该悬浮液加热至例如约50。C来形成澄清的两相 混合物，以使得可容易地分离除去含有大部分无机组份的水相。
接着可更换溶剂。适当的溶剂包括例如酮或酯，例如MIBK、乙酸丁酯、 乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。尤其优选为MIBK及乙酸 丁酯。在水性条件下洗涤有机相以去除极性杂质。接着通过共沸蒸馏移除余 留的任何残余水分，随后使产物结晶且分离成例如与丙酮混合用于分步骤 c)ii)，然而无需中间体分离，且接着通过添加相应酸，例如曱磺酸用于制备 曱磺酸盐，使所需盐沉淀且直接分离。
(F) 为使源自式(I)的化合物的特定盐沉淀，任选地在加热下制备式(I)的 化合物的溶液且接着添加任选地呈溶液形式的相应酸。为使盐结晶，可使该 混合物冷却。接着将该盐分离。适当的溶剂包括例如丙酮或丙酮与乙醇的混合物。
任选地可增加用于制备底物溶液的溶剂的量。此使得在添加酸之前将溶
液过滤澄清。
以下反应方案中说明由4-氨基苯曱腈制备需要作为中间产物的
2-[4-(1，2，4-"恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸
流程图I
<formula>complex formula see original document page 17</formula>
(由方括号指示的未经分离的中间体阶^:任选地可在不同方法变化形式 之间变化。所示为优选实施方案。) -
在以下反应方案中例示4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的制备
流程图II<formula>complex formula see original document page 18</formula>
1. PPA/THF或CDI/THF
2. AcOH, EtOH或AcOH, EE
单个反应的后处理可以按常规方式进行，例如通过结晶、蒸馏、萃取或 层析来分离除去反应助剂、去除溶剂及自残余物分离纯终产物。
盐。这些生理学上可接受的盐可为与无机酸或有机酸形成的盐，或若该化合 物含有羧基，则可为与无扭J咸或有机-喊形成的盐。用于此目的的酸的实例包 括曱磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、 酒石酸或马来酸。可使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙 醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。式(6)的化合物优选转化成其曱磺酸盐。
根据本发明的方法现将通过以下实施例来加以说明。本领域的普通技术 人员应了解这些实施例仅用于说明且不应视作限制性。
实施例
在上文及下文中使用以下缩写 AcOH 乙酸
AMBPA 3-氨基-4-曱基氨基苯甲酸^-(2-吡啶基)->^(2-乙氧羰基乙 基)-酰胺
cdi i,r-羰基二咪唑
DIPEA 二异丙基乙胺
EE 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HC1 盐酸
MIBK 曱基异丁基酮(4-甲基-2-戊酮)
MtBE 曱基-叔丁基醚
NaOH 氢氧化钠
NMP N-曱基吡咯烷酮
PPA 丙烷膦酸酐
PTSA 对曱苯磺酸
RT 室温
THF 四氬吹喃
decomp. 分角罕
实施例1
2-[4-(l，2，4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯胺(l)的制备
变化形式l:
(1A)
在反应容器中，将118.6g (lmol) 4-氨基苯曱腈及68.9g (0.65mol)碳酸钠 置于500ml乙醇及100ml水中，且将该混合物加热至60°C 。将溶于100ml 水中的76.4g (l.lmol)羟胺-盐酸盐緩慢地逐滴添加该悬浮液中。
随后将混合物在60。C下搅拌过夜。在冷却至0-5。C期间，物质得以沉淀， 将其滤出且用总共150ml冷水与100ml冷乙醇洗涤数次。最后，将混合物用 50mlMtBE洗涤，且获得178.4g湿产物。将此产物在真空中35°C下干燥。
产量135.4g浅米色物质(理论值的89.5%);
熔点自169.5°C (分解)；
纯度大于98% HPLC峰面积。
(IB)
在70-75°C下，将25.02g (0.46mol)曱醇钠分批添加至60.5g (1A) (0.4mol) 于400ml乙醇中的悬浮液中，且用20ml乙醇冲洗。
搅拌15分钟后，逐滴添加47.25g(0.4mol)碳酸二乙酯。反应3小时后， 将混合物冷却至4(TC且在120毫巴及40。C下蒸馏除去乙醇。获得黑色残余 物。在40-45。C下，将此残余物溶于350ml水中，且加热至70。C后，首先通 过緩慢添加半浓氢氧化钠溶液调节至pH 11;接着通过用浓盐酸酸化来调节 至pi-15.5，且緩慢冷却。溶液转变成悬浮液，将其过滤且用总共150ml冷水 及50ml乙醇洗涤数次。
获得88.7g湿物质，将其在真空中35。C下干燥。
产量62g黑色物质(理论值的87.5%);
熔点自178°C (分解)；
纯度大于98% HPLC峰面积。
变化形式2:
(IA)
在反应容器中，将41.3g (0.35mol)的4-氨基苯甲腈及36.5g (0.53mol)羟 胺-盐酸盐置于175ml乙醇中，且将混合物加热至60。C。将170.1g(0.53mo1) 乙醇钠溶液(约21%的乙醇溶液)緩慢地逐滴添加至该悬浮液中。
随后在6(TC下将混合物搅拌过夜。在冷却至0-5。C期间，物质得以沉淀， 将其滤出且用总共70ml冷乙醇洗涤数次。获得约86g湿产物。直接对此产 物作进一步处理。
(IB)
将32g (0.35mol)碳酸二曱酯添加至86g (1A)于270ml乙醇中的悬浮液 中。在65-75。C下，添加125g(0.38mol)乙醇钠溶液(约21%的乙醇溶液)且用 20ml乙醇冲洗。
反应3小时后，将混合物冷却至40。C且在120毫巴及40。C下蒸馏除去 乙醇。获得黑色残余物。在40-45。C下，将此残余物溶于280ml水中，且加 热至7(TC后，首先通过缓慢添加半浓氢氧化钠溶液调节至pHll;接着通过 用浓盐酸酸化来调节至pH 3-4或优选调节至pH 2-3，且緩慢冷却。溶液转 变成悬浮液，将其过滤且用总共50ml冷水及20ml乙醇洗涤数次。
获得约88g湿物质，将其在真空中最高50C下干燥。
产量48g米色物质(理论值的77.5%);
熔点自178°C (分解);
纯度大于98% HPLC峰面积。
实施例2
2-[4-(l，2，4,恶二唑-5-酮-3-基)-苯基絲卜乙酸(2)的制备
变化形式l:
(2A)
在环境温度下，将83.5g (0.5mol)溴乙酸乙酯计量加入70.86g (0.4mol) (1B)及26.5g (0.25mol)碳酸钠于600ml水/异丙醇中的悬浮液中，且搅拌过夜。 反应混合物为红褐色至橙色。
将冷却至0。C的悬浮液抽滤，用300ml水及150ml乙醇分数批洗涤(106g 浅褐色湿物质)且在真空中35匸下干燥。
产量92.4化微褐色物质(理论值的87.7%);
熔点自186.rc (分解)；
纯度大于98。/。HPLC峰面积。
(2B)
将由此获得的酯(2A)(86.9g; 0.33mol)悬浮于400ml水中，且在室温下， 緩慢地逐滴添加120g的45% NaOH。悬浮液转变成溶液且为孩i红色(pH 12.5)。将其加热至约6(TC且皂化1小时。将所获得的溶液分批与HC1(37% 或优选与浓HC1)混合，直至pH值达到5。将其冷却至Or。将固体抽滤，
且用总共400ml冷水用及40ml冷乙醇及MtBE分数批洗涤。 获得81.4g黑色湿物质。将其在真空中35。C下干燥。 产量76.^物质(理论值的98。/0) 熔点自193 °C (分解)。 纯度大于99。/。HPLC峰面积。
变化形式2: (2A)
在45。C下，将60.2g (0.36mol)溴乙酸乙酯计量加入53.2g (0.3mol) (IB) 与19.1g(0.18mol)碳酸钠于500ml水/乙醇(90:10至95:5)中的悬浮液中，且任 选搅拌过夜。反应混合物为红褐色至橙色。将冷却至0。C的悬浮液抽滤，用 100ml乙醇分数批洗涤，且真空中最高50。C下干燥。
产量69.5g微褐色-米色物质(理论值的87.7%);
熔点自186.1°C (分解)；
纯度大于98。/。HPLC峰面积。
(2B)
将由此获得的酯(2A)(86.9g; 0.33mol)悬浮于400ml水中或优选乙醇/水 (l:l)中，且在室温下，緩慢地逐滴添加120g的45% NaOH。悬浮液转变成 溶液且为微红色(pH12.5)。将其加热至约60。C且皂化1小时。将所获得的溶 液分批与HC1 (37%或优选与浓HC1)混合，直至pH值达到3。将其冷却至0 。C。将固体抽滤，且用总共400ml冷水用及40ml冷乙醇分数批洗涤。获得 81.4g湿物质。将其在真空中35。C下干燥。
产量76.7g物质(理论值的98%)。
熔点自193。C (分解)。
纯度大于99% HPLC峰面积。
实施例3
3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺 (AMBPA) (3)的制备<formula>complex formula see original document page 23</formula>
变化形式A: Pd/C5%
将150g (0.4mol)的4-曱基氨基-3-硝基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰 基乙基)-酰胺、12g5。/。钯/炭催化剂及627ml的乙酸乙酯置于氬化高压釜内。 将混合物在3-4巴的氢气氛下35-55。C下氫化，直至吸氢量恒定(l-2小时)。 冷却至2(TC后，将氢化溶液自催化剂中滤出，且使用旋转蒸发器在真空中蒸 发。将残余物溶于650ml异丙醇中，蒸馏至原体积的一半且冷却至5-10°C。 4小时后，将所得悬浮液过滤，且将由此分离的沉淀用总共100ml异丙醇分 批洗涤。将所获得的固体在真空干燥器中50。C下干燥。
产量114.2g(理论值的83%(经校正))。
变化形式B: Pd/C10%
将25g (0.07mol)的4-曱基氨基-3-硝基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰 基乙基)-酰胺、2.5g 10%钇/炭催化剂及83ml乙酸乙酯置于氢化高压釜内。 将混合物在3-4巴的氢气氛下5(TC下氢化直至吸氢量恒定(4-5小时)。冷却 至2(TC后，将氢化溶液自催化剂中滤出且使用旋转蒸发器在真空中蒸发。将 残余物温溶于少量乙酸乙酯中，且与68ml甲苯混合。冷却至5。C后，使混 合物处于搅拌下l小时，接着将沉淀滤出且用曱苯洗涤。将所获得的产物在 真空干燥器中4(TC下干燥。
产量20.9g(理论值的91%(经校正))。
实施例4
l-曱基-2-[N-[4-(l，2,4-喁二唑-5-酮-3-基)苯基-絲-曱基l-苯并咪唑-5-基 -羧酸-]\-(2-吡咬基)-^(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)的制备 变化形式A: CDI作为偶合试剂
将11.35g(70mmol)的l,l，-羰基二咪唑悬浮于100mlTHF中且加热至50 。C。分批添加14.23g(60.5mmol)(2B)。在加热至50。C下，将17.1g (50mmo1)AMPBA溶于37ml THF中。
约90分钟后，将悬浮液计量加入AMPBA的溶液中且用20ml的THF冲洗。
将反应混合物搅拌约18小时，且接着在添加100ml乙酸后回流，以便 蒸馏除去THF。约1小时后，将混合物与400ml水混合且搅拌。
将溶液冷却，将所沉淀的粉红色固体物质滤出，且用20ml水分2批洗 涤，且在真空中最高5CTC下干燥。
产量24.8g物质(理论值的75%);
熔点自167。C分解(DSC);
纯度大于95。/。HPLC峰面积。
变化形式B: PPA作为偶合试剂
将34.2g (O.lmol) AMBPA、27.5g (0.12mo1) (2B)及30.3g (0.23mol) DIPEA 置于170ml THF中且冷却至略低于环境温度。
计量加入85g (0.13mol) PPA(约50%的乙酸乙酯溶液)。将混合物再搅拌 90分钟且接着蒸馏除去溶剂。最后添加73.5g乙酸且将混合物加热至90。C的 内部温度。接着添加400ml乙醇或优选400ml乙醇/水(约85:15)及硅藻土过 滤助剂(例如Clarce产)，且将混合物趁热过滤。使溶液冷却，将所沉淀的固体 物质滤出且用50ml乙醇分2批洗涤，且在真空中最高50。C下干燥。
产量56g物质(理论值的85%);
熔点自167。C分解(DSC);
纯度大于95。/。HPLC峰面积。
变化形式C:特戊酰氯作为偶合试剂
在(TC下，将96g (0.41mol) (2B)悬浮于250ml NMP及550ml THF中。 将稀悬浮液逐次与48g (0.4mol)特戊酰氯及52g (0.4mol) DIPEA混合且搅拌 30分钟。接着添加溶于800ml乙酸中的125g (0.36mol) AMBPA，且将反应 混合物回流3小时。在4鼓真空下蒸馏除去THF,且在加热下计量加入1600ml 水，在5。C下将固体分离，用550ml水洗涤，且在循环空气干燥器中最高50 "C下干燥过夜。
产量183g(76%)。
纯度大于95Q/。HPLC峰面积。
实施例5
1-曱基-2-[1^-4-脒基苯基-氨基-曱基卜苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶 基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(5A)的制备 变化形式A: (4)在乙醇中的氢化
将37.3g (56.4mol) (4)溶于900ml乙醇中，且在添加10ml乙酸后，在室 温下，在2巴氢气下用4g经水湿润的10。/。Pd/C将该混合物氢化。滤除催化 剂且添加溶于180ml乙醇中的17g (89.4mol) PTSA。使(5A)的曱苯磺酸盐沉 淀，滤出且用150ml乙醇分数批洗涤。
获得湿物质，将其在真空中35'C下干燥。
产量34.5g浅米色物质(理论值的91.3。/o);
熔点187°C (DSC);
纯度大于98。/。HPLC峰面积。
变化形式B: (4)在乙醇/水中的氢化
将37.3g (56.4mol) (4)溶于400ml乙醇/水(90:10)中,且在6(TC下，在4 巴氢气下用4g经水湿润的10% Pd/C将其氢化。滤除催化剂且添加11.5g (60.6mol) PTSA。在蒸发期间，(5A)的曱苯磺酸盐得以沉淀。使该悬浮液冷 却，将该物质滤出且用150ml乙醇/水分数批洗涤。
获得湿物质，将其在真空中35。C下干燥。
产量33.7g浅米色物质(理论值的89%);
熔点187°C (DSC);
纯度大于98% HPLC峰面积。
变化形式C: (4)在THF/水中的氢化
在环境温度下，将30.0g (45.3mol) (4)溶于90ml THF/水(1:1)中,与4g 经水湿润的10。/。Pd/C混合，且在4巴及60。C下氢化。将催化剂滤除，用约 40ml THF/水(1:1)洗涤且将滤出液进入下一步骤而无需处理，或如上所述通 过添加溶于100ml水中的13.6g (72mol) PTSA及冷却来分离。
实施例6
l-甲基-2-[N-4-(N-正己氧^&脒基)苯基]-氨基-甲基-苯并咪唑-5-基-羧 酸-N-(2-吡p絲)-N-(2-乙氧^^乙基)-酰胺(6B)的制备应。
变化形式A: (5A)在丙酮/水中的酰化
在约15。C的温度下，将溶于437ml丙酮及273ml水中的55g (81.9mol) (5A)在34g (246mmol)碳酸钾存在下与16.4g (99.6mmol)氯甲酸正己酯混合。 反应结束后，将所沉淀的产物滤出且用丙酮/水洗涤。若需要，则可将其在加 热下再溶解于约270ml丙酮中且随后过滤。过滤后，通过添加220ml水再使 物质结晶。
将所分离的物质在真空中45'C下干燥。
产量42-48g (82-94%)。
变化形式B: (5A)在相分离的丙酮/水中的酰化
在约15。C的温度下，将悬浮于380ml丙酮及248ml水中的50g (74,4mol) (5A)在63g (447mmol)碳酸钾存在下与13.48g (81.9mmol)氯曱酸正己酯混合。 反应结束后，将悬浮液加热至约50°C。相分离后，弃去水相，且将丙酮替换 为450ml乙酸丁酯。弃去接着分离除去的水相且将有机相用水分数批洗涤。 通过共沸蒸馏干燥有机相后，使产物在约60-80。C下结晶，分离且用乙酸丁 酯洗涤。将产物在真空中6(TC下干燥。
产量47g(87%)。
纯度大于99。/。HPLC峰面积。
变化形式C:千克规^莫的(5A)在相分离的丙酮/水中的酰化
将40kg (59.5mol) 5A连同50.4kg (365mol)碳酸钾悬浮于300升丙酮及 200升水中。在约15。C下，在1小时内将10.8kg(65.6mol)氯曱酸正己酯计量 加入悬浮液中，且搅拌30分钟后，将悬浮液加热至50。C。水相分离后，将 丙酮替换为乙酸丁酯。弃去分离除去的水相且将有机相用水萃取两次。通过 共沸蒸馏干燥有机相后，使产物6B结晶，分离且用乙酸丁酯洗涤。将产物 在真空中6(TC下干燥。 产量30.5kg (82%)。
纯度大于99% HPLC峰面积。
实施例7
由l-曱基-2-[N-[4-(l，2，4-嚅二唑-5-酮-3-基)苯基]-絲-甲基I-苯并咪唑-5曙 基-羧酸-N-(2-吡^)-N-(2-乙氧M乙基)-酰胺(4)制备l-甲基-2-N-[4-(N-正 己氧羰基脒基)苯基]-氨基-曱基1-苯并咪唑-5-基-羧酸-1^(2-吡梵基)-]\-(2-乙 氧M乙基)-酰胺(6B)
在40。C下，在4巴过量氬压下，用3.0g 10°/。4巴/炭(用水湿润)将60g (91 mmol) 1 -曱基-2-[N-[4-( 1 ，2，4-喏二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑 -5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)在126ml THF及54ml 水中氢化25分钟。将氢化溶液过滤且用75g THF/水(7:3)洗涤过滤器。在环 境温度下，将滤出液逐次与56ml THF、 260ml水混合且分批与75.2g (544mmo1) 碳酸钾混合。接着历时40分钟计量加入14.2g(86mmol)氯曱酸正己酯。检查 转化程度后，计量加入另外1.2g (7.3mmol)氯曱酸正己酯，以使得所有起始 物质均反应。将悬浮液加热至约45°C。形成澄清的两相混合物。弃去水相且 蒸馏除去大部分THF。将150ml丙酮添加至该悬浮液，将其加热至50。C且 过滤澄清。将过滤器用100ml丙酮冲洗。将滤出液冷却至环境温度且通过緩 慢添加100ml水使产物沉淀。将湿产物用150ml丙酮/水(l:l)及150ml水洗 涤且在真空中干燥。
产量56.9g(94%)。
HPLC-纯度大于98.8%。
实施例8
1-曱基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-曱基-苯并咪唑-5-基-羧 酸-^(2-吡<^)-1^(2-乙氧M乙基)-酰胺曱磺酸盐(7)的制备
在加热下，将ioOg (0.16mol)化合物(6B)溶于890ml丙酮中，且与15g (0.16mol)甲磺酸于200ml丙酮中的溶液混合。将溶液过滤，且添加77ml丙 酮后，使其冷却至约20。C。将所沉淀的产物分离且用丙酮洗涤。
接着将混合物在真空干燥器中最高5(TC下干燥。
产量90-98% (103-113g)。
实施例9
由l-甲基-2-[N-[4-脒基苯基-M-曱基-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶 基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(5A)制备1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基) 苯基-氨基-曱基I-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡錄)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰 胺曱磺酸盐(7)
在反应容器中，将50.0g (74.4mmol) 5A及63.0g (446.6mmol)碳酸钾悬浮 于380ml丙酮及248ml水中，且在20。C下，在1小时内计量加入13.48g (81.9mmol)氯曱酸正己酯。进一步反应30分钟后，将悬浮液加热至约50°C。 形成澄清的两相混合物，在检查转化程度后向其中计量加入另外0.12g (0.7mmol)氯甲酸正己酯，以使得所有起始物质均反应。分离除去水相，将有 机相过滤澄清，且用50ml丙酮洗涤过滤器。在微真空下，蒸馏除去300ml 丙酮且替换为250ml MIBK。分离除去沉淀下来的水相且在50-60。C下用50ml 水萃取有机相。接着蒸馏除去300ml溶剂且替换为50ml丙酮。将反应溶液 冷却至30-36°C ，添加7的晶种(例如由根据实施例7的上述反应或根据WO 03/074056的实施例3中所述的方法获得)，且逐滴添加先前所制备的6.44g (67mmol)曱磺酸于50ml丙酮中的溶液。将悬浮液搅拌20分钟，将产物通过 过滤来分离且用300ml丙酮洗涤。将所分离的物质在真空中45。C下干燥。
产量48.0g(89%)。
纯度大于99。/。HPLC峰面积。
权利要求
1.制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的方法，其特征在于(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及(b)i)将由此获得的产物氢化，及ii)任选使该脒基羰基化，而无需预先分离该氢化的中间产物。
2. 如权利要求1所述的方法，其是用于制备式(I)的任选被取代的4-(苯 并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒，<formula>see original document page 2</formula (I)其中R1表示C1-6-烷基或C3-7-环烷基；R2(i) 表示C1-6-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基，其中该C1-3-烷基(ii) 表示R21NR22基团，其中R21表示可被如下基团取代的C1-6烷基羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧羰 基、C1-3-烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟曱磺酰基 氨基、三氟曱磺酰基氨基羰基或1H-四唑基；被如下基团取代的C2-44-烷基羟基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、C1-3-烷氧羰基、-C1-3-烷基氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨 基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基氨基，其中在上述基团中，在相邻氮原子的a位置上的碳原子不能被取代；或 任选被C1-3-烷基取代的哌啶基；且R22表示氢原子、Cl6-烷基、任选被C1-3烷基取代的C3-7环烷基，或C3，6-烯基或(33.6-炔基，其中不饱和部分不可与R"NR^基团中的氮原 子直接键连，任选被氟、氯或溴原子、被d.r烷基或d.3-烷氧基取代 的苯基，或任选被C1-3-烷基取代的苄基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、吡唑基、吡唑基、嘧啶基，嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基咪唑基；或R21R22连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或CM-烷氧羰基取代的5元至7元亚环烷基亚氨基，其又可与苯环稠合； 且W表示氢原子、d.9-烷氧羰基、环己氧羰基、苯基-Cw-烷氧羰基、苯曱酰基、对-C)-3-烷基-苯曱酰基或吡啶曱酰基，其中上述C,-9-烷氧羰基的2位置上的乙氧基部分又可被C,.3-烷基磺酰基或2-(Cw-烷氧基)-乙基取代； 其中在步骤(a)中，使式(II)的苯二胺<formula>see original document page 3</formula>(II)o其中R'及R"具有对式(I)所给定的含义，与2-[4-(l,2，4-嚅二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，使所得的式(III)的产物 在步骤(b) i)中氢化，<formula>see original document page 3</formula>其中R'及R2具有对式(I)所给定的含义，且随后不经任何预先分离该氢化产物，任选使所获得的其中R3表示氢的式(I) 化合物在步骤(b) ii)中与式(IV)的化合物反应R3-X (IV)其中R3具有对式(I)所给定的含义，且X表示适当的离去基团。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物，其中 R1表示C1-3烷基；R2表示21NR22基团，其中21表示可被羧基、C1-3烷氧羰基取代的C1-3-烷基； 且R22表示氢原子、C1-3-烷基、任选被C1-3-烷基取代的吡咬基；且R3表示氢原子或C1-8-垸氧羰基。
4. 如权利要求3所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物，其中 R'表示曱基；R2表示R21NR22基团，其中R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 且R22表示吡啶-2-基； 且R3表示正己氧羰基。
5. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于由此获得的式(I) 的化合物随后转化成生理学上可接受的盐。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为甲磺酸盐。
7. 制备任选被取代的4-(苯并咪唑_2-基曱基氨基)-苯曱脒的盐的方法， 其中(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l，2,4-恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；(b) 将由此获得的产物氢化；及(c) i)任选使该脒基羰基化，及ii)分离所要的盐，而无需预先分离该羰基化的中间产物。
8. 如权利要求7所述的方法，其是用于制备式(I)的任选被取代的4-(苯 并咪唑-2-基甲基氨基)-苯曱脒的盐，<formula>see original document page 5</formula> (I)其中R'至R3如权利要求2中所定义，该方法包含如下步骤: (a)使式(II)的苯二胺<formula>see original document page 5</formula> (II)其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，与2-[4-(l，2,4-哺二唑-5-S同-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应;(b)将由此获得的式(III)的产物氢化<formula>see original document page 5</formula> (III)其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义；及(c) i)使由此获得的其中R"表示氢的式(I)的化合物与式(IV)的化合物反应R3-X (IV)其中W具有对式(I)所给定的含义，且X表示适当的离去基团；及ii)使由此获得的式(I)化合物的所需盐沉淀，而无需预先分离该羰基化产物。
9.如权利要求7或8所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物的盐，其中R1表示Cw-烷基； R2表示R"NR"基团,其中21表示可被羧基、C1－3烷氧羰基取代的C1－3烷基，且R22表示氢原子、C1－3-烷基、任选被C1－3-烷基取代的吡啶基； 且R3表示氢原子或C1-8烷氧羰基。
10. 如权利要求9所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物的盐，其中 R1表示曱基；R2表示R21NR22基团，其中R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 且R22表示吡啶-2-基； R3表示正己氧羰基；且反离子为曱磺酸根。
11. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂存在下进行。
12. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于步骤(b)或(b)i)的 氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
13. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于，为制备 2-[4-(1，2,4-喁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使2-[4-(1，2,4-嗜、二唑-5-酮-3-基)-苯胺在弱碱存在下与2-卣代乙酸酯反应，且将所获得的2-[4-(1，2,4-嚅二 唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。
14. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于，为制备 2-[4—(1,2,4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在碱存在下与碳酸 二烷基酯反应。
全文摘要
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的方法，其特征在于(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；(b)i)将由此获得的产物氢化，及ii)任选使脒基羰基化，而不预先分离该氢化的中间产物；以及涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其中(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；(b)将由此获得的产物氢化；及(c)i)任选使脒基羰基化；及ii)分离所要的盐，而不预先分离羰基化的中间产物。
文档编号C07D271/06GK101346360SQ200680048944
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月21日
发明者乔格·泽班, 克斯廷·施拉布, 冈特·科克, 比约恩·韦耶尔, 海因茨-彼得·施米特, 阿恩特·豪舍尔, 雷纳·哈姆 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司