具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的制作方法

专利名称：具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒作用的新型化合物，更具体地说，涉及具有HIV整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物以及含有该衍生物的药物、特别是抗HIV药。

背景技术：
病毒中，已知作为反转录病毒的一种的人类免疫缺陷病毒(以下简称为HIV)是获得性免疫缺陷综合征(以下简称为艾滋病(AIDS))的原因。作为该艾滋病的治疗药，目前的主流药物是反转录酶抑制剂(AZT、3TC等)和蛋白酶抑制剂(茚地那韦等)，但已经了解到它们具有肾脏障碍等副作用或出现病毒抗性等问题，人们期待能够开发具有与它们不同的作用机理的抗HIV药。
在艾滋病的治疗中，由于容易出现抗性病毒，因此，目前的报道是多剂型联合疗法较为有效。抗HIV药中，反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂两种在临床中得到应用，但是，具有相同作用机理的药物常常显示交叉抗性，或者只显示附加的效果，人们希望能够开发不同作用机理的抗HIV药。
在上述状况下，作为新型机理的抗HIV药，整合酶抑制剂受到人们的关注(参照专利文献1、2)。公知的具有同样作用的抗HIV药还有氨基甲酰基取代羟基嘧啶酮衍生物(参照专利文献3、4)、氨基甲酰基取代羟基吡咯烷酮衍生物(参照专利文献5)。还有人提出了氨基甲酰基取代羟基吡啶酮衍生物(参照专利文献6、实施例8)。
另外，作为其它的氨基甲酰基吡啶酮衍生物，公知的有5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物或γ-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物，但它们是植物生长抑制剂或除草剂(参照专利文献7～9)。
作为HIV整合酶抑制剂的含氮稠环化合物也使公知的(参照专利文献10)。
本申请人曾申请了作为HIV整合酶抑制剂的双环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物(参照专利文献11)。
专利文献1WO03/0166275
专利文献2WO2004/024693
专利文献3WO03/035076
专利文献4WO03/035076
专利文献5WO2004/004657
专利文献6日本特愿2003-32772
专利文献7日本特开平2-108668
专利文献8日本特开平2-108683
专利文献9日本特开平2-96506
专利文献10WO2005/016927
专利文献11WO2006/088173

发明内容
发明所要解决的课题 在上述状况下，人们希望能够开发新型的整合酶抑制剂。
解决课题的方法 本发明人等对此进行了深入的研究，结果发现新型多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物具有强烈的HIV整合酶抑制作用。并且发现本发明的化合物和含有该化合物的药物可用作抗病毒药(例如抗反转录病毒药、抗HIV药、抗HTLV-1(人T细胞白血病病毒I型)药、抗FIV(猫艾滋病毒)药、抗SIV(猴艾滋病毒)药)，特别可用作抗HIV药、抗AIDS药或其相关疾病的治疗药等，从而完成了以下所示的本发明。
(1)下式所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物 [化学式1]
(式中， R1表示氢或低级烷基； X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基； R4为氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N＝和＝N-的杂原子基团)； 虚线表示键的存在或非存在； B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，这种情况下，虚线不存在； B2为NR22时，R4和R22可一起形成可被取代的杂环； B2为CHR21时，R4和R21可一起形成可被取代的杂环； B1和B2各自独立，为C、CR23或N，此时，B1和B2部分可一起形成可被取代的杂环； R20、R21、R22和R23各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5(R5与R4独立，选自与R4相同的取代基组)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基)。
(2)上述(1)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示 [化学式2]
(式中， G环表示可被取代的杂环； R1表示氢或低级烷基； X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基； R14表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5(R5与R4独立，选自与R4相同的取代基组)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基。
(3)上述(1)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式所示 [化学式3]
(式中， R1表示氢或低级烷基； X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基； R4表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N＝和＝N-的杂原子基团)； B1和B2其中一方为CR20R21，另一方为NR22； R20、R21和R22各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基)。
(4)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22(R20、R21和R22与上述(3)的情形含义相同)。
(5)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21(R20、R21和R22与上述(3)的情形含义相同)。
(6)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是NR22(R22与上述(3)的情形含义相同)，B2是CH2。
(7)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22(R22表示氢、可被取代的低级烷基、低级链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基)；B2为CH2。
(8)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R4为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基。
(9)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22(R22为氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基)；B2为CH2；R4为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基。
(10)上述(3)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22(R22表示氢、可被取代的低级烷基(取代基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、低级炔基、羟基)、环烷基、环烷基低级烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族杂环基、可被取代的5～6元杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基(取代基低级烷氧基)、可被取代的苯甲酰基(取代基低级烷氧基)、取代磺酰基(取代基低级烷基、芳基、杂环基)；B2为CH2；R4为可被取代的低级烷基(取代基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基)、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苄基、5～6元芳族杂环基、5～6元杂环基低级烷基)。
(11)上述(1)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示 [化学式4]
(式中， R1表示氢或低级烷基； X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基； C环表示可被取代的杂环或可被取代的碳环； B1和B2各自独立，表示C、CR23或N； R23表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基； 虚线表示键的存在或非存在； R4表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N＝和＝N-的杂原子基团)。
(12)上述(1)的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示 [化学式5]
(式中， R1表示氢或低级烷基； X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基； H环表示可被取代的杂环； R24表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基)。
(13)上述(1)～(12)中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢或低级烷基。
(14)上述(1)～(12)中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中X为低级亚烷基；R2为苯基或至少被卤素取代的苯基。
(15)上述(1)～(12)中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R3为氢。
(16)上述(1)～(12)中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢或低级烷基；X为低级亚烷基；R2为苯基或被1～2个卤素取代的苯基；R3为氢。
(17)药物组合物，该药物组合物含有上述(1)～(16)中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(18)上述(17)的药物组合物，该药物组合物是抗HIV药。
本发明还提供病毒感染症的治疗方法，其特征在于将上述化合物给予人。本发明又提供病毒感染症的治疗药物的制备方法，其特征在于使用上述化合物。
发明效果 本发明的化合物对病毒、特别是HIV具有整合酶抑制活性和/或细胞增殖抑制活性。因此，可用于与整合酶有关的各种疾病或病毒感染症(例如艾滋病)等的预防或治疗。优选的化合物对于抗性病毒株也有效。而且优选的化合物的体内代谢动力学良好。
实施发明的最佳方式 本说明书中使用的术语如下说明。各术语可以单独或者与其它术语一起具有以下含义。
“低级亚烷基”是指碳原子数1～6个的直链状或支链状的低级亚烷基，例如有亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、乙基亚乙基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基等。优选碳原子数1-4个的直链状低级亚烷基，例如有亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。更优选亚甲基或亚乙基。
“低级亚链烯基”是指上述“低级亚烷基”中具有1个或多个双键的碳原子数2～6个的直链状或支链状的低级亚链烯基，例如有1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基或1，4-亚丁烯基。优选为碳原子数2-3个的直链状低级亚链烯基，例如有1，2-亚乙烯基或1，3-亚丙烯基。
“烷基”是指碳原子数1～10个的直链状或支链状的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选碳原子数1～6个的低级烷基，更优选碳原子数1～4个的低级烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基。
低级烷基以-N＝或＝N-的形式存在时，可以存在双键，例如可以形成-CH2-N＝CH2，-CH＝N-CH3等。
“链烯基”是上述“烷基”中具有1个或多个双键的碳原子数2～8个的直链状或支链状链烯基，例如有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。优选碳原子数2～6个的低级链烯基，更优选碳原子数2～4个的低级链烯基。
“低级链烯基氧基”是指结合有上述“低级链烯基”的氧基，例如有乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1，3-丁二烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基等。
“环烷基”是指碳原子数3～20个、优选3～15个、更优选3～10个的环状饱和烃基，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、多面体(例如立方烷、十二面烷)等。进一步优选碳原子数3～6个的环烷基。
“环烷基低级烷基”是指取代有上述环烷基的低级烷基，例如有环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。优选碳原子数3～6个的环烷基低级烷基。
“芳基”是指单环芳族烃基(苯基)和多环芳族烃基(例如有1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“芳烷基”或“芳基低基烷基”是指取代有1-3个上述“芳基”的上述“低级烷基”，例如有苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。优选苄基。
“芳基氧基”是指结合有上述“芳基”的氧基，例如有1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、1-菲基氧基、2-菲基氧基、3-菲基氧基、4-菲基氧基、9-菲基氧基等。优选苯基氧基或萘基氧基(例如1-萘基氧基、2-萘基氧基)。
“杂环基”是指“杂环”或“杂芳基”。
“杂环”是指环内至少具有1个以上氮原子、氧原子、磷原子和/或硫原子的、在可取代的任意的位置上具有键的非芳族杂环基(优选5～7元环)，例如有1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代基、四氢吡喃基等。需要说明的是，“非芳族杂环基”只要是非芳族即可，可以饱和也可以不饱和。
“杂芳基”是指单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基。
单环芳族杂环基是指由环内可含有1～4个氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳环衍生的、在可取代的任意位置上可具有键的基团。
稠合芳族杂环基是指环内可含有1～4个氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳环与1～4个5～8元芳族碳环或其它的5～8元芳族杂环稠合的、在可取代的任意位置可具有键的基团。
“杂芳基”例如有呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、6-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或者吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
“杂环基低级烷基”是指取代有上述“杂环基”的低级烷基。
“杂环基氧基”是指结合有上述“杂环基”的氧基。
“杂环”是指可形成上述杂环基的杂环。
“低级烷氧基”是指结合有上述“低级烷基”的氧基，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“低级烷基羰基”、“环烷基羰基”、“环烷基低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”、“芳基羰基”、“芳基低级烷基羰基”、“芳基氧基羰基”、“杂环基羰基”、“杂环基低级烷基羰基”、和“杂环基氧基羰基”分别指结合有上述“低级烷基”、“环烷基”、“环烷基低级烷基”、“低级烷氧基”、“芳基”、“芳基低级烷基”、“芳基氧基”、“杂环基”、和“杂环基低级烷基”的羰基。
“可被取代的低级烷基”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的环烷基低级烷基”、“可被取代的低级链烯基”、“可被取代的低级烷氧基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的芳基低级烷基”、“可被取代的芳基氧基”、“可被取代的芳基氧基低级烷基”、“可被取代的杂环”、“可被取代的杂环基”、“可被取代的杂环基低级烷基”、“可被取代的杂环基氧基”、“可被取代的低级链烯基氧基”、“可被取代的低级烷基羰基”、“可被取代的环烷基羰基”、“可被取代的环烷基低级烷基羰基”、“可被取代的低级烷氧基羰基”、“可被取代的芳基羰基”、“可被取代的芳基低级烷基羰基”、“可被取代的芳基氧基羰基”、“可被取代的杂环基羰基”、“可被取代的杂环基低级烷基羰基”、和“可被取代的杂环基氧基羰基”、“可被取代的低级亚烷基”、“可被取代的低级亚链烯基”、“可被取代的磷酸残基”、“可被取代的碳环”或“可被取代的杂环”等具有取代基时，可以是任意的位置分别被相同或不同的1～4个选自取代基组B的基团取代。
取代基组B的例子例如有羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、低级链烯基(例如乙烯基)、低级炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环链烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低级链烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(例如乙酰氨基、苯甲酰氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基)、叠氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、氰基、异氰基、异氰酰、硫氰基、异硫氰基、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、可被取代的烷基磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N’-甲基氨基)、可被取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基))、氨磺酰、酰基(例如甲酰基、乙酰基)、甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺、氧代基、磷酸残基、被磷酸残基取代的低级烷基(可以存在杂原子)、被磷酸残基取代的芳基、被磷酸残基取代的芳烷基、羟基低级烷基等，更优选羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基))、氧代基、或磷酸残基等。
“可被取代的氨基”或“可被取代的氨基甲酰基”的取代基例如可以是单或二低级烷基、低级烷基羰基或低级烷基磺酰基、可被取代的低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单或二低级烷基氨基甲酰基低级烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基低级烷基、杂环基低级烷基(例如吗啉代基乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基低级烷基(例乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单或二低级烷基氨基低级烷基(例如二甲基氨基乙基))、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、可被取代的低级烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基)、低级烷氧基低级烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、低级烷基氨基甲酰基低级烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基)、可被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基)、可被取代的芳烷基(例如苄基、4-氟苄基)、羟基、可被取代的低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基)、低级烷基或可被卤素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基)、可被低级烷基取代的芳基(例如苯基、三苯甲基)、低级烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基)、低级烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、低级烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基)、可被取代的氨磺酰(例如氨磺酰、甲基氨磺酰、二甲基氨磺酰)、低级烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环基(例如吗啉代基、四氢吡喃基)、可被取代的氨基(例如单或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。
“可被取代的氨基”或“ 可被取代的氨基甲酰基”、“可被取代的氨基甲酰基羰基”的氨基可以是氨基的2个取代基与相邻的氮原子一起形成环内可含有硫原子和/或氧原子的含氮杂环基(优选5～7元环，还优选饱和)，该环也可以被氧代基或羟基取代。形成环的硫原子可被氧代基取代。例如优选哌嗪基、哌啶子基、吗啉代基、吡咯烷基、噻嗪-2-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧桥-1，2-噻嗪-2-基、4-羟基吗啉代基等5元或6元环等。
磷酸残基是指由-PO(OH)2所示的基团，可被取代的磷酸残基是指其OH部分和/或OH的氢部分可被取代的磷酸残基，优选由下式所示。
[化学式6]
(式中，RA和RB各自独立，ORC、NRDRE(式中，RC、RD和RE各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、或可被取代的杂环基，或者RD和RE一起形成含有相邻氮原子的可被取代的杂环(优选5～6元环))或RA和RB一起形成含有相邻磷原子的可被取代的杂环(优选5～6元环))。
更优选RA和RB均为ORC，或者其中一方为ORC、另一方为NRDRE。
RC、RD和RE优选各自独立，为低级烷基(例如甲基、乙基)。
RA和RB一起形成含有相邻磷原子的可被取代的杂环，可得到例如以下的结构 [化学式7]
(式中，虚线表示环的一部分) 被可被取代的磷酸残基取代的羟基优选为被可被二低级烷基取代的磷酸残基取代的羟基，更优选以下的基团 [化学式8]
被可被取代的磷酸残基取代的氨基优选为被可被二低级烷基取代的磷酸残基取代的氨基，更优选以下的基团 [化学式9]
A环为可被取代的杂环。该杂环优选为含有1～3个、优选2～3个O、S和/或N原子的5～7元环，更优选选自上述杂环。A环的弧上可以根据需要存在1或2个杂原子，其位置没有特别限定。A环的优选方案之一是可被取代的以下的环 [化学式10]
(Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19)。
Z的优选方案之一是Z＝O或NR19。
Z＝NR19时，R19优选1)氢、2)可被取代的低级烷基(取代基的例子可被单或二低级烷基取代的氨基、环烷基、羟基、可被取代的杂环基(杂环优选5～7元环，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吗啉代基、咪唑；取代基的例子低级烷基、卤素)、可被取代的杂环基羰基(杂环优选5～7元环，例如吗啉代基羰基)、可被取代的苯基(取代基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、羟基、卤素、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基)、乙酰基氨基、氨基甲酰基、单或二低级烷基取代氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、羰基、卤素、硫羟基、低级烷硫基)、3)低级链烯基、4)酰基(例如低级烷基羰基)、5)低级烷基磺酰基。
A环上的其它取代基可例举选自取代基组S2的相同或不同的一或多个取代基，优选低级烷基等。A环上的取代基部分可以与相邻的原子一起进一步形成稠合环或者是螺环，优选可以形成可被取代的碳环(优选5～6元环)或可被取代的杂环(优选5～6元环)。
取代基组S2氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基，被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或者被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5与R4独立，选自与R4相同的取代基组)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、氧代基。
R1为氢或低级烷基，优选氢。
X为单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团(以下以M表示)或可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基。这里，“存在”是指该杂原子基团1)存在于构成亚烷基或亚链烯基的碳原子之间的情况；2)同与X相邻的氨基甲酰基的N原子结合的情况；和/或3)同与X相邻的R2结合的情况。该杂原子基团(M)可以是相同或不同的一个或多个基团，例如，在低级亚烷基中存在杂原子时，可例举-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-、-CH2-M-M-CH2-等。X优选为1～3个原子连接而成的间隔基团。X更优选为可有杂原子基团存在的低级亚烷基或低级亚链烯基或O，进一步优选碳原子数1～3个低级亚烷基或碳原子数2～3个的低级亚链烯基或O，特别优选亚甲基或O。
R2为可被取代的芳基，优选苯基。芳基上的取代基优选选自卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、以及低级烷基氨基甲酰基、和取代基组S1(例如可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5(R5与R4独立，选自与R4相同的取代基组)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、低级烷氧基低级烷基、可被单或二低级烷基取代的氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、可被单或二低级烷基取代的氨基甲酰基、可被取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷基)的相同或不同的1～3个、优选1～2个取代基，更优选选自卤素、羟基、氨基、氰基、低级烷基、和低级烷氧基以及取代基组S1，特别优选为选自卤素(例如F)和/或取代基组S1的基团。芳基上的取代基为1个时，其位置优选为4位。R2更优选为苯基或至少被卤素取代的苯基，特别优选4-卤代苯基(例如4-F-苯基)或2，4-二卤代苯基(例如2，4-F-苯基)。
R2更优选为可被后述1～3个R取代的苯基。
本发明的所有化合物中，-X-R2部分优选由下式表示 [化学式11]
R各自独立，为选自卤素和取代基组S1的基团。
取代基组S1可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自CO、O、S、SO、SO2、NRa (Ra为氢或低级烷基)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、低级烷氧基低级烷基、可被取代的氨基低级烷基(取代基单或二低级烷基、低级烷基羰基、或低级烷基磺酰基)、卤代低级烷基、低级烷氧基、可被取代的氨基甲酰基(取代基单或二低级烷基、低级烷基羰基、或低级烷基磺酰基)、可被取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基、和羟基低级烷基。
m为0～3的整数，优选为0或1～2。m为1时，R优选为卤素，m为2时，R优选为2个卤素或者卤素和除此以外的基团。
R优选存在于苯环上的4位以及根据需要存在于其它位置(例如2位)。
m＝2时，R更优选为选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、和低级烷基氨基甲酰基的相同或不同的基团。特别优选为2个F。
作为R3，只要不对化合物(I)的药理活性产生不良影响即可，可以是各种取代基，例如有氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基。“可被取代的”取代基有卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基等，更优选卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基等。R3更优选氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或可被取代的氨基，进一步优选氢或低级烷基(例如甲基)，特别优选氢。
本发明提供以下所示的化合物(如无特别说明，以下各式中的各符号与上述含义相同)。
[化学式12]
R1为氢或低级烷基，优选氢。
X为单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；优选单键、O、S、或可存在O或S的低级亚烷基(更优选C1～C3)。
R2为可被取代的芳基； R3为氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基。更优选氢或可被取代的低级烷基。
R4为氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N＝和＝N-的杂原子基团)。更优选氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基。
虚线表示键的存在或非存在。
B1和B2其中一方为CR20R21，另一方为NR22，此时不存在虚线。
B2为NR22时，R4和R22可一起形成可被取代的杂环(例如G环)。
B2为CHR21时，R4和R21可一起形成可被取代的杂环(例如H环)。
B1和B2各自独立，为C、CR23或N。B1和B2部分一起可形成可被取代的杂环(例如C环)，此时，B1和B2各自独立，为CR23或N时，虚线表示键的非存在。
R20、R21、R22和R23各自独立，选自氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基(该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5(R5与R4独立，选自与R4相同的取代基组)、-N＝和＝N-的杂原子基团)、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基。
R20、R21、R22和R23更优选选自氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基。
上述化合物(I)包含以下所示的化合物(I-10)、(I-6)、(I-9)和(I-12)。
[化学式13]
G环是含有2～3个O、S和/或N原子的5～7元环，至少含有2个N原子。更优选选自上述的杂环，可例举下述的环 [化学式14]
(Z为CH2、O、S、SO、SO2或后述的NR19) G环上的取代基可例举选自上述取代基组S2的相同或不同的1个或多个取代基。G环上的取代基部分与相邻的原子一起可以进一步形成稠合环或者是螺环，优选可以形成可被取代的碳环(优选5～6元环)或可被取代的杂环(优选5～6元环)。
G环上的取代基的优选方案之一是低级烷基(例如甲基、异丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如2-甲氧基乙基)、或可被取代的氨基(取代基的例子低级烷基(例如甲基)、低级烷基羰基(例如乙酰基))。
R3优选为氢或可被取代的低级烷基，更优选氢。
R14可例举与上述R20、R21、R22和R23情形同样的基团，但优选为氢、可被取代的低级烷基(取代基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、低级炔基、羟基)、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苄基、5～6员芳族杂环基、5～6员杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基(取代基低级烷氧基)、可被取代的苯甲酰基(取代基低级烷氧基)、取代磺酰基(取代基低级烷基、芳基、杂环基)，更优选氢或可被取代的低级烷基。
[化学式15]
优选B1为CR20R21，B2为NR22(R20、R21和R22与上述含义相同)。
还优选B1为NR22，B2为CR20R21(R20、R21和R22与上述含义相同)。
R3优选为氢或可被取代的低级烷基，更优选氢。
R20、R21和R22优选各自独立，为氢、可被取代的低级烷基(取代基的例子氨基、低级烷基氨基、低级羰基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、酰基氨基(例如低级羰基氨基)、低级炔基、羟基、低级烷氧基羰基、可被取代的杂环基羰基(取代基的例子低级烷基、低级烷氧基)、低级链烯基、可被取代的氨基甲酰基(取代基的例子低级烷基)、低级烷基羰基氧基、低级烷基氧基羰基、低级烷基羰基氨基、氧代基、低级炔基)、环烷基、环烷基低级烷基、可被取代的芳基(取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)、可被取代的芳基低级烷基(取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的杂环基(取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)、可被取代的杂环基低级烷基(取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的低级烷基羰基(取代基低级烷氧基、卤素)、环烷基羰基、可被取代的苯甲酰基(取代基低级烷氧基、卤素)、取代磺酰基(取代基低级烷基、芳基、杂环基(优选5～6员芳族杂环基))。
更优选R20和R21均为氢。
化合物(I-6)中，更优选R1为氢或低级烷基，更优选氢；X为低级亚烷基；R2为苯基或至少被卤素原子取代的苯基，更优选被1～2个卤素原子(例如F)取代的苯基；R3为氢；B1为CH2或NR22；B2为NR22或CH2，更优选B1为NR22；B2为CH2。
R4优选为可被取代的低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；取代基的例子羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氧代基、低级烷氧基羰基、可被取代的杂环基羰基(取代基的例子低级烷基、低级烷氧基))，具体有低级烷基氨基低级烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低级烷氧基低级烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)或芳基氧基低级烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)；可被取代的环烷基(例如环丙基)；可被取代的环烷基低级烷基(例如环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在杂原子(例如O)的低级亚烷基)；可被取代的芳基低级烷基(例如苄基；取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在杂原子(例如O)的低级亚烷基)；可被取代的杂环基(优选5～6元环)(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基)；或可被取代的杂环基(优选5～6元环)低级烷基(例如胡椒基甲基、2-吗啉代基乙基、噻吩基甲基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基；取代基的例子低级烷基、卤素、低级烷基氧基、硝基；该杂环可以与苯环稠合)。
R22优选为可被取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、新戊基；取代基的例子氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、氧代基)，具体为低级烷基氨基低级烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低级烷氧基低级烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)、芳基氧基低级烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)、氰基低级烷基(例如氰基甲基)、卤代低级烷基(例如氟甲基、2，2，2-三氟甲基)、或碳硼烷甲基、酰基氨基低级烷基(例如2-乙酰氨基乙基)；低级链烯基(例如烯丙基、炔丙基、巴豆基)；环烷基低级烷基(例如3-环丙基、环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基部分可以是可存在杂原子(例如O)的低级亚烷基)；可被取代的芳基低级烷基(例如苄基；取代基部分可以是可存在杂原子(例如O)的低级亚烷基)；可被取代的杂环基(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低级烷基)；可被取代的杂环基低级烷基(例如胡椒基甲基、吗啉代基乙基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、异噁唑甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基、18-冠醚甲基；取代基的例子低级烷基)；可被取代的低级烷基羰基(例如乙酰基；取代基的例子低级烷氧基(例如甲氧基))；可被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基；取代基的例子低级烷氧基)；取代(硫)脲(例如脲、低级烷基脲(例如二甲基脲)、二甲基硫脲)；或取代磺酰基(例如烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、杂环基磺酰基(例如噻吩磺酰基))。
[化学式16]
C环表示可被取代的碳环或可被取代的杂环。C环为杂环时，B1和B2各自独立，为C、CH或N。但是当B1和B2各自独立，为CR23或N时，虚线表示键的非存在。C环为杂环时，可例举与上述A环或G环同样的杂环，C环上的取代基也同样。即，C环上的取代基可例举选自上述取代基组S2的相同或不同的一或多个取代基。C环上的取代基部分可与相邻的原子一起进一步形成稠合环或者是螺环，优选可以形成可被取代的碳环(优选5～6元环)或可被取代的杂环(优选5～6元环)。
C环为碳环时，B1和B2各自独立为C或CH，作为碳环可例举5～7元环。
虚线表示键的存在或非存在，但优选表示非存在。
C环包含以下的环，优选(i)、(l) [化学式17]
(Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19) C环上的取代基的优选方案之一是低级烷基(例如甲基、异丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如2-甲氧基乙基)、可被取代的氨基(取代基的例子低级烷基(例如甲基)、低级烷基羰基(例如乙酰基))。
R19更优选氢、低级烷基、低级烷氧基低级烷基。
R3优选为氢或可被取代的低级烷基，更优选氢。
化合物(I-9)中，R4优选例举与化合物(I-6)的R4同样的基团。
[化学式18]
H环是指与上述A环同样含义的杂环，优选5～7元环，各环上的取代基也可例举与A环的情形同样的取代基。即，H环上的取代基可例举选自上述取代基组S2的相同或不同的一或多个取代基。H环上的取代基部分可与相邻的原子一起进一步形成稠合环或者是螺环，优选可以形成可被取代的碳环(优选5～6元环)或可被取代的杂环(优选5～6元环)。
R3优选为氢或可被取代的低级烷基，更优选氢。
R24可例举与上述R20、R21、R22和R23同样的基团，优选氢、可被取代的低级烷基(取代基氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基、低级炔基、羟基)、环烷基、环烷基低级烷基、苯基、苄基、5～6元芳族杂环基、5～6元杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基(取代基低级烷氧基、卤素)、可被取代的苯甲酰基(取代基低级烷氧基、卤素)、取代磺酰基(取代基低级烷基、芳基、杂环基(优选5～6元芳族杂环基))，更优选氢或可被取代的低级烷基。
化合物(I)的化学结构至少具有以下的特征。
(1)作为主骨架的稠合杂环上有氧代基(＝O)、羟基(OH)和氧代基(＝O)取代。
(2)杂环上的氧代基的相邻部位具有被取代的氨基甲酰基(-CONR1XR2)。
通过具有上述结构，对于含有HIV的病毒可以特别显示非常强的整合酶抑制作用和/或细胞增殖抑制活性。优选的化合物对于抗性病毒株也有效。另一方面，其它部分的结构自由度比较大，可以具有各种取代基，还可以形成稠合环，该稠合环还可以进一步被取代。
本发明也提供化合物(I)制药上可接受的盐以及它们的溶剂合物。本发明化合物的在理论上可能的所有的互变异构体、几何异构体、光学异构体、外消旋体等也在本发明的范围内。
作为本发明化合物的制药上可接受的盐，碱性盐例如有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等脂族胺盐；N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。酸性盐例如有盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。
本发明化合物的溶剂合物有醇合物或水合物等。
本发明化合物的常规制备方法可例举以下。
(原料制备法) [化学式41]
(式中，L1表示离去基团(例如卤素)；P1、P2表示羟基的保护基团；P3表示羧基的保护基团(例如低级烷基)；Ra、Rb表示氢或氨基上的取代基)。
羟基的保护基团(P1、P2)例如有酰基(例如乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基)、芳烷基(例如苄基)、低级烷基(例如甲基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等。
羧基的保护基团(P3)例如有低级烷基(例如甲基、乙基)、芳烷基(例如苄基)。
(步骤1) 本步骤是使化合物(II)与化合物(III)缩合，合成化合物(IV)的反应。反应可按照通常进行的羧酸的酰胺化反应的条件进行。化合物(II)可以使其直接反应，也可以变换成对应的酰氯或活性酯，然后进行反应。优选在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可以使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。还可根据需要添加1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等试剂、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等碱。
反应温度为0～150℃，优选室温～70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子性溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选9～17小时。
(步骤2) 本步骤是向化合物(IV)中导入保护羟基(OP1)，制备化合物(V)的反应。反应可按照通常进行的烷氧基化反应等条件进行。
例如，通过使烷氧基金属(例如甲醇钠)与化合物(IV)反应，可以合成P1为甲基的化合物(V)。
反应温度为0～200℃，优选80～120℃。
反应溶剂可例举醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
反应时间为数分钟～数十小时，优选5～10小时。
(步骤3) 本步骤是保护化合物(V)的羟基，制备化合物(VI)的反应。反应可按照通常进行的羟基的保护反应条件进行。例如与醇和各种膦一起，使用偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯，由此可以合成P2为烷基的化合物(VI)。
反应温度为0～100℃，优选0℃～室温。
反应溶剂可例举THF、甲苯、二氯甲烷等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选1～3小时。
(步骤4) 本步骤是使化合物(VI)的氮原子氧化，制备化合物(VII)的反应。反应可按照通常进行的、使用氧化剂的氧化反应条件进行。
反应温度为0～100℃，优选冰冷却下～室温。
反应溶剂可例举氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
氧化剂可例举间氯过苯甲酸、过氧化氢等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选1～5小时。
(步骤5) 本步骤是使化合物(VII)的甲基进行羟基化的反应。优选与乙酸酐反应，进行乙酰氧基化(反应温度0～150℃，优选120～140℃)，然后水解(例如用碱(例如氢氧化碱金属)处理)。
反应时间为数分钟～数十小时，优选乙酰化需要0.5～2小时，水解为0.5～1小时。
(步骤6) 本步骤是使化合物(VIII)的羟基进行氧化，合成化合物(IX)的反应。
反应温度为0～150℃，优选室温～70℃。
反应溶剂可例举氯仿等。
氧化剂可例举二甲基亚砜等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选0.1～1小时。
(步骤7) 本步骤是使化合物(IX)的甲酰基氧化，合成化合物(X)的反应。
反应温度为0～150℃，优选冰冷却下～室温。
反应溶剂可例举醇等。
氧化剂可例举氢氧化钾和碘。
反应时间为数分钟～数十小时，优选0.5～3小时。
(步骤8) 本步骤是将化合物(X)的OP2部分脱保护，合成化合物(XI)的反应。反应可按照通常进行的羟基保护基的脱保护反应条件进行。
反应温度为0～150℃，优选冰冷却下～室温。
反应溶剂可例举乙腈、二氯甲烷、THF等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选1～3小时。
(步骤9) 本步骤是将化合物(XI)的OP1部分脱保护，合成化合物(I-A)的反应。反应优选用路易斯酸(例如氯化铝)进行处理。
反应温度为0～150℃，优选10～50℃。
反应溶剂可例举二氯甲烷、THF等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选1～3小时。
(步骤10) 本步骤是将化合物(X)的酯部分(COOP3)脱保护，合成羧酸(XII)的反应。优选用碱(例如NaOH)进行水解。
反应温度为0～150℃，优选10～50℃。
反应溶剂可例举甲醇、水等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～2小时。
羧酸(XII)可以变换成各种衍生物(例如酰胺)。
(步骤11) 本步骤是使各种胺与化合物(XII)反应，合成化合物(XIII)的反应。反应可按照通常进行的羧酸的酰胺化反应条件进行，例如可以与步骤1同样地进行反应。
反应温度为0～150℃，优选室温～70℃。
反应溶剂可以广泛使用非质子性溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～3小时。
所得化合物(XIII)的酰胺部分可进一步进行化学改性(例如N-烷基化)。
(步骤12) 本步骤是将化合物(XIII)的OP1和OP2部分脱保护，合成化合物(I-B)的反应。反应可按照通常进行的羟基的保护基团的脱保护反应条件进行。
例如使用吡啶盐酸盐时，反应温度为0～200℃，优选150～180℃。
反应时间为数分钟～数十小时，优选1～5分钟。
(步骤13) 本步骤是将化合物(XI)的酯部分(COOP3)脱保护，合成羧酸(XIV)的反应。优选用碱(例如氢氧化锂)水解。
反应温度为0～150℃，优选10～50℃。
反应溶剂可例举甲醇、水等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～3小时。
(步骤14) 本步骤是将化合物(XIV)的OP1部分进行脱保护，合成化合物(I-C)的反应。反应优选用路易斯酸(例如三溴化硼)进行处理。
反应温度为0～150℃，优选冰冷却～室温。
反应溶剂可例举二氯甲烷等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～5小时。
上述得到的单环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物通过以下的方法衍生为双环性化合物。
(制备方法6) [化学式47]
(式中，各符号与上述含义相同) (步骤35) 按照常规的酰胺化反应，使被保护的肼试剂与化合物(XIV)反应，由此得到化合物(XIV-1)。被保护的肼试剂例如可按照Pol.J.Chem.2003.77.315～319的方法合成。化合物(XIV)可以使其直接反应，但也可以变换成对应的酰氯或活性酯，然后反应。优选在缩合剂的存在下、在适当的溶剂中进行。
缩合剂可以使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。还可根据需要添加1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等试剂、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等碱。
反应温度约为0～150℃，优选室温～70℃。
反应溶剂可广泛使用非质子性溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反应时间为数分钟～数十小时，优选10分钟～5小时。
(步骤36) 将化合物(XIV-1)的P2部分脱保护，由此得到化合物(XIV-2)。
反应温度通常约为0～150℃，优选室温～60℃。
反应溶剂可例举乙酸乙酯、1，4-二噁烷、THF。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～5小时。
(步骤37) 按照常规的缩醛胺形成反应，使羰基化合物与化合物(XIV-2)反应，由此得到化合物(XIV-3)。
反应温度通常约为0～100℃，优选室温～60℃。
反应溶剂可例举二氯甲烷、THF、甲苯。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～5小时。
本反应优选在酸催化剂(例如乙酸、对甲苯磺酸)的存在下进行。
(步骤38) 通过将化合物(XIV-3)的P1部分脱保护，得到化合物(XIV-4)。
反应温度通常约为0～180℃，优选室温～60℃。
反应溶剂可例举THF、1，4-二噁烷，二氯甲烷。
反应时间为数分钟～数小时，优选数分钟～5小时。
上述反应中，通过使用R4和R22一起形成环的化合物作为被保护的肼试剂，可以合成如上述化合物(I-10)的三环性化合物(形成G环)。
(制备方法7) [化学式48]
(式中，各符号与上述含义相同) (步骤39) 按照步骤35，使胺试剂与化合物(XIV)进行反应，由此得到化合物(XIV-5)。
(步骤40) 使N-氨基化试剂与化合物(XIV-5)反应，由此得到化合物(XIV-6)。N-氨基化试剂的制备和N-氨基化反应例如可按照J.Med.Chem.1984，27，1103～1108中记载的方法进行。
(步骤41) 按照步骤37，使羰基化合物与化合物(XIV-6)反应，由此得到化合物(XIV-7)。
(步骤42) 通过将化合物(XIV-6)的NH部分进行各种改性，由此得到化合物(XIV-8)。改性方法可例举通常的N-烷基化、使用卤化物的烷基化、使用羰基化合物的还原性氨基化、酰基化或磺酰化等。
(步骤43) 按照步骤38，对化合物(XIV-8)的P1部分脱保护，由此得到化合物(XIV-9)。
(制备方法8) [化学式49]
(式中，各符号与上述含义相同；n为1～4的整数；R和R’为任意的取代基；各X1可以相同或不同，X1(为C、N时)的部分可被取代；n优选为1～4的整数)。
(步骤44) 将化合物(XIV-10)进行常规的缩醛脱保护反应，由此得到化合物(XIV-11)。本反应优选在酸性条件下进行。
反应温度通常约为0～120℃，优选室温～60℃。
反应溶剂可例举THF、1，4-二噁烷，水、甲醇。
反应时间为数分钟～数十小时，优选数分钟～5小时。
化合物(XIV-10)可按照步骤35，使具有被保护醛型取代基的肼试剂与化合物(VIV)反应获得。
(步骤45) 按照步骤38，对化合物(XIV-11)的P1部分脱保护，由此得到化合物(XIV-12)(形成C环)。
(制备方法9) [化学式50]
(式中，各符号与上述含义相同；L为离去基团，R和R’为任意的取代基) (步骤46) 按照常规的缩醛胺形成反应，使羰基化合物与化合物(XIV-6)反应，由此得到化合物(XIV-13)。
(步骤47) 使化合物(XIV-13)在分子内环化，由此得到化合物(XIV-14)。反应可按照通常的烷基化反应或与其近似的条件进行。
(步骤48) 按照步骤38，对化合物(XIV-14)的P1部分脱保护，由此得到化合物(XIV-15)(形成C环)。
(制备方法11) [化学式51]
(式中，各符号与上述含义相同) (步骤52) 按照步骤35，使胺试剂与化合物(XIV)反应，由此得到化合物(XIV-19)。
(步骤53) 使N-氨基化试剂与化合物(XIV-19)反应，由此得到化合物(XIV-20)。N-氨基化试剂的制备和N-氨基化反应例如可按照J.Med.Chem.1984，27，1103～1108记载的方法进行。
(步骤54) 按照步骤44，使化合物(XIV-20)进行常规的缩醛脱保护反应，由此得到化合物(XIV-21)。
(步骤55) 将化合物(XIV-21)的NH部分进行各种改性，由此得到化合物(XIV-22)。改性方法可例举通常的N-烷基化、使用卤化物的烷基化、使用羰基化合物的还原性氨基化、酰基化或磺酰化等。
(步骤56) 按照步骤38，对化合物(XIV-22)的P1部分脱保护，由此得到化合物(XIV-23)。
可以将上述所得的本发明化合物进一步进行化学改性，合成其它的化合物。上述反应中，在支链部分等存在反应性官能团(例如OH、COOH、NH2)时，可以根据需要在反应前保护，在反应后脱保护。
本发明化合物例如可用作抗病毒药等的药物。本发明的化合物对于病毒的整合酶具有显著的抑制作用。因此，本发明的化合物有望对于在动物细胞内感染时至少生产整合酶并增殖的病毒所引起的各种疾病具有预防或治疗效果，例如作为对反转录病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制剂是有用的，作为抗HIV药等是有用的。
本发明化合物可以与具有与反转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂等不同作用机理的抗HIV药组合，用作联合疗法。特别是目前，整合酶抑制剂尚未上市，将本发明化合物与反转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂组合、用作联合疗法是有用的。
上述的应用不仅限于抗HIV联合药物，如鸡尾酒疗法等，也包含以使其它抗HIV药的抗HIV活性提高的联合药物的形式应用。
在基因治疗领域中，在使用基于HIV或MLV的反转录病毒载体时，本发明化合物可用于防止反转录病毒载体的感染向目标组织以外扩散。特别是在试管内，将载体感染细胞之后再返回到体内时，预先给予本发明化合物，则可以防止体内的不必要的感染。
本发明化合物可以口服或非口服给予。口服给予时，本发明化合物可以以通常的制剂、例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体制剂；水剂；油性混悬剂；或者是糖浆剂或酏剂等液体制剂的任意剂型使用。非口服给予时，本发明化合物可以用作水性或油性混悬注射剂、滴鼻液。在其制备时，可以任意使用常用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、稳定剂等。抗HIV药特别优选口服制剂。本发明的制剂可以通过将治疗有效量的本发明化合物与制药上可接受的载体或稀释剂一起组合(例如混合)制备。
本发明化合物的给予量根据给予方法、患者的年龄、体重、状态和疾病的种类而不同，但通常口服给予时，成人每天约0.05mg～3000mg，优选约0.1mg～1000mg，可根据需要分次给予。非口服给予时，成人每天给予约0.01mg～1000mg，优选约0.05mg～500mg。
以下给出实施例。
实施例A-1)9-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 实施例B-1)9-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 [化学式52]
1)将189g(1.5mol)麦芽醇1溶解于1890mL二甲基甲酰胺中，加入184mL(1.5mol)苄基溴。将溶液在80℃下搅拌15分钟，然后加入228g(1.65mol)碳酸钾，搅拌1小时。将反应液冷却至室温，然后滤除无机盐，减压下馏去滤液。向再次析出的无机盐中加入1000mL四氢呋喃，过滤，减压下馏去滤液，由此得到329g为褐色油状物的3-苄氧基-2-甲基-吡喃-4-酮2的粗产物(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，5.15(2H，s)，6.36(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29-7.41(5H，m)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz). 2)将162.2g(750mmol)上述化合物2溶解于487mL乙醇中，加入974mL氨水(28％)和150mL(900mmol)6当量氢氧化钠水溶液。将反应液在90℃下搅拌1小时，然后在冰冷却下冷却，然后加入58g(1080mmol)氯化铵。向反应液中加入氯仿，提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向残余物中加入异丙醇和二乙醚，滤取析出的晶体，得到69.1g为浅黄色晶体的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮3(43％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，5.04(2H，s)，6.14(1H，d，J＝7.0Hz)，7.31-7.42(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，11.29(1H，brs). 3)将129g(599mmol)上述化合物3悬浮于1300mL乙腈中，加入117g(659mmol)N-溴琥珀酰亚胺，在室温下搅拌90分钟。滤取析出的晶体，用乙腈和二乙醚洗涤，由此得到154g为无色晶体的3-苄氧基-5-溴-2-甲基-吡啶-4-醇4(88％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，5.04(2H，s)，7.32-7.42(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，11.82(1H，brs). 4)在室温下，向88g(300mmol)上述化合物4、13.4g(60mmol)乙酸合钯、以及30.8g(516mmol)1，3-双(二苯膦基)丙烷的660mL二甲基甲酰胺溶液中加入264mL甲醇和210mL(1.5mol)三乙胺。将反应容器内用一氧化碳置换，在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌18小时。在冰冷却下搅拌加入了1500mL乙酸乙酯、1500mL饱和氯化铵水溶液和1500mL水的容器，向其中加入反应液，滤取沉淀物。用300mL水、300mL乙酸乙酯和300mL二乙醚洗涤，由此得到44.9g为无色晶体的5-苄氧基-4-羟基-6-甲基-烟酸甲酯5(55％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.72(3H，s)，5.02(2H，s)，7.33-7.42(5H，m)，8.07(1H，s). 5)将19.1g(70mmol)上述化合物5的134mL乙酸酐溶液在130℃下搅拌40分钟，然后减压下馏去溶剂，由此得到19.9g为皮肤色晶体的4-乙酰氧基-5-苄氧基-6-甲基-烟酸甲酯6(90％)。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.52(3H，s)，3.89(3H，s)，4.98(2H，s)，7.36-7.41(5H，m)，8.85(1H，s). 6)在冰冷却下，向46.2g(147mmol)上述化合物6的370mL氯仿溶液中少量多次加入42.8g(161mmol)间氯过苯甲酸(65％)，在室温下搅拌90分钟，向反应液中加入10％碳酸钾水溶液，搅拌10分钟，然后用氯仿萃取。将有机层按照10％碳酸钾水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水的顺序依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将残余物用二异丙基醚洗涤，由此得到42.6g为无色晶体的4-乙酰氧基-5-苄氧基-6-甲基-1氧基-烟酸甲酯7(87％)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.41(3H，s)，3.90(3H，s)，5.02(2H，s)，7.37-7.39(5H，m)，8.70(1H，s). 7)用2分钟的时间，将42.6g(129mmol)上述化合物7加入到500mL在130℃下加热搅拌的乙酸酐中，然后搅拌20分钟。减压下馏去溶剂，由此得到49.6g为黑色油状物的4-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-5-苄氧基-烟酸甲酯8(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.28(3H，s)，3.91(3H，s)，5.07(2H，s)，5.20(2H，s)，7.35-7.41(5H，m)，8.94(1H，s). 8)在冰冷却下，向46.8g(125mmol)上述化合物8的140mL甲醇溶液中加入376mL 2当量氢氧化钠水溶液，然后在50℃下搅拌40分钟。在冰冷却下，向反应液中加入二乙醚和2当量盐酸，滤取析出的晶体。将所得晶体用水和二乙醚洗涤，由此得到23.3g为无色晶体的5-苄氧基-4-羟基-6-羟基甲基-烟酸9(68％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.49(2H，s)，5.19(2H，s)，5.85(1H，brs)，7.14-7.20(2H，m)，7.33-7.43(7H，m)，8.30(1H，s)，10.73(1H，t，J＝5.8Hz)，11.96(1H，brs). 9)向131g(475mmol)上述化合物9、219g(1140mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和128g(950mmol)1-羟基苯并三唑的1300mL二甲基甲酰胺溶液中加入109mL(950mmol)4-氟苄胺，在80℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，然后加入盐酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用5％碳酸钾水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，由此得到175g 10和11的混合物。将所得混合物溶解于1050mL乙酸和1050mL水中，加入31.1g(475mmol)锌，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，然后加入10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，然后用二乙醚洗涤，由此得到107g为无色晶体的5-苄氧基-N-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-羟基甲基-烟酰胺10(59％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.45(2H，d，J＝4.3Hz)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.09(2H，s)，6.01(1H，brs)，7.36-7.43(5H，m)，8.31(1H，s)，12.63(1H，brs). 10)向9.8g(25.6mmol)上述化合物10的490mL氯仿悬浮液中加入49g二氧化锰，然后在室温下搅拌1小时。将反应液在60℃下搅拌20分钟，然后进行C矿(Celite)过滤，用加热至50℃的氯仿洗涤。减压下馏去滤液，由此得到8.2g为浅黄色晶体的5-苄氧基-N-(4-氟-苄基)-6-甲酰基-4-羟基-烟酰胺12(84％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，5.38(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.35-7.46(7H，m)，8.33(1H，s)，9.90(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.49(1H，brs). 11)在冰冷却下，向7.73g(78.8mmol)次氯酸钠、7.65g(78.8mmol)氨基磺酸的105mL水溶液中加入15.0g(39.4mmol)上述化合物12的630mL四氢呋喃溶液，然后在室温下搅拌1小时。向反应液中加入2500mL水，然后滤取析出的晶体。用二乙醚洗涤，由此得到14.0g为无色晶体的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-吡啶-2-甲酸13(90％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.13(2H，s)，7.14-7.19(2H，m)，7.31-7.40(5H，m)，7.47-7.49(2H，m)，8.31(1H，d，J＝4.5Hz)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.47(1H，brs). 12)在室温下，将198mg(0.500mmol)上述化合物13、115mg(0.600mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、以及81mg(0.600mmol)1-羟基苯并三唑的3mL二甲基甲酰胺溶液，搅拌1.5小时。接着加入3mL甲醇和153μL(1.10mmol)三乙胺，然后加热回流1.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚洗涤，由此得到140mg为无色晶体的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯14(69％)。
NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.15(2H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.31-7.47(7H，m)，8.33(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.59(1H，brs). 13)向4.79g(16.5mmol)上述化合物14和8.09g(24.8mmol)碳酸铯的54mL二甲基甲酰胺溶液中加入2.15mL(24.8mmol)3-溴丙烯，然后在室温下搅拌4.5小时。向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚洗涤，由此得到6.15g为无色晶体的1-烯丙基-3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲酯15(83％)。
NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，5.20-5.37(2H，m)，5.25(2H，s)，5.80-5.93(1H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.31-7.35(7H，m)，8.45(1H，s)，10.41(1H，m). 14)向7.6g(16.9mmol)上述化合物15的228mL 1，4-二噁烷溶液中加入372mg(1.01mmol)锇酸钾二水合物的38mL水溶液，然后再加入14.5g(67.6mmol)偏高碘酸钠，在室温下搅拌2小时。在搅拌下向加入了300mL乙酸乙酯和300mL水的容器中加入反应液。将有机层用水、5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将残余物用二乙醚洗涤，由此得到5.39g为无色晶体的3-苄氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-氧代-1-(2-氧代-乙基)-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲酯16(71％)。
NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，5.27(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.40(7H，m)，8.39(1H，s)，9.58(1H，s)，10.38(1H，s). 15)向400mg(0.884mmol)上述化合物16的12mL二氯甲烷溶液中加入77μL(0.884mmol)2-甲氧基乙胺和18μL乙酸，然后在室温下搅拌5分钟。然后通过微波反应装置在140℃下反应30分钟。减压下馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析，对用甲苯-丙酮洗脱的组分进行减压浓缩，由此得到226mg为黄色固体的9-苄氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺17-1(54％)。
NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.1Hz)，3.97(2H，t，J＝4.5Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.56(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.38-7.30(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.6Hz)，10.63(1H，s). 按照同样的方法进行以下化合物的合成。
化合物17-2)9-苄氧基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.68(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.6Hz)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.25(2H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，7.31-7.40(5H，m)，7.62(2H，d，J＝6.3Hz)，8.65(1H，s)，10.63(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-3)9-苄氧基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.59(4H，s)，2.74(2H，s)，3.73(4H，s)，3.95(2H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(1H，s)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，6.63(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.9Hz)，8.61(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.4Hz).化合物17-4)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.55-1.76(6H，m)，2.71-2.87(6H，m)，4.13(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.62-7.63(2H，m)，8.59(1H，s)，10.56-10.61(1H，m). 化合物17-5)9-苄氧基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.92-0.99(6H，m)，1.17-1.26(1H，m)，1.44-1.50(1H，m)，1.88-1.92(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.29(2H，s)，6.36(1H，d，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.29-7.37(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.57(1H，s)，10.62(1H，m). 化合物17-6)9-苄氧基-2-(2-异丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.96(2H，t，J＝4.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.58-6.64(2H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.59(1H，brs)，10.63(1H，brs). 化合物17-7)9-苄氧基-2-异丙基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.08-5.17(1H，m)，5.27(2H，s)，6.39(1H，d，J＝6.3Hz)，6.73(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.39(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.66(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-8)9-苄氧基-2-环己基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.15-1.92(10H，m)，4.62(2H，d，J＝6.1Hz)，4.70-4.78(1H，m)，5.27(2H，s)，6.43(1H，d，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01-7.16(2H，m)，7.18-7.37(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.63(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-9)9-苄氧基-2-(4-氟-苄基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.92(2H，s)，5.31(2H，s)，6.28(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.09(4H，m)，7.25-7.38(7H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-10)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-间甲苯酰基-氨基)-乙基]-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，3.28-3.32(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(2H，s)，6.21(1H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝6.0Hz)，6.54(3H，brs)，6.89-7.04(2H，m)，7.08-7.39(6H，m)，7.66(2H，d，J＝6.3Hz)，8.54(1H，s)，10.57-10.62(1H，m). 化合物17-11)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.42(2H，t，J＝7.8Hz)，3.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.63-7.65(2H，m)，8.59(1H，s)，10.59-10.63(1H，m). 化合物17-12)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-四氢-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.48-1.62(1H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝14.1，8.1Hz)，3.73-3.82(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝13.8，2.4Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.58(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.39(5H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，m)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-13)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，s)，5.31(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝6.1Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.28-7.38(7H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，8.62-8.66(2H，m)，10.50(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-14)4-[9-苄氧基-7-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.69(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.40(5H，m)，7.64-7.67(2H，m)，8.62(1H，brs)，10.59(1H，brs). 化合物17-15)9-苄氧基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.40(3H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.40(5H，m)，7.63-7.68(2H，m)，8.60(1H，brs)，10.61(1H，brs). 化合物17-16)2-(2-乙酰基氨基-乙基)-9-苄氧基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.33(2H，s)，3.79(2H，s)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，5.05(2H，s)，6.89(1H，d，J＝6.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.61(2H，d，J＝5.1Hz)，7.96(1H，s)，8.93(1H，s)，10.61(1H，s). 化合物17-17)9-苄氧基-2-(3-异丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，1.93-2.02(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.49(1H，d，J＝6.3Hz)，6.59(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.58(1H，s)，10.58-10.65(1H，m). 化合物17-18)9-苄氧基-2-(4-二甲基氨基-苄基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.88(2H，s)，5.31(2H，s)，6.35(1H，d，J＝6.2Hz)，6.54(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(2H，brs)，6.87-7.05(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.29-7.41(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.6Hz). 化合物17-19)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺酰-1-苄基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.62(2H，s)，5.04(2H，s)，5.28(2H，s)，6.51(1H，d，J＝6.3Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.63(1H，s). 化合物17-20)9-苄氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.87-1.97(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.54(8H，brs)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(2H，s)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，6.60(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.28-7.38(5H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.59(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.9Hz). 化合物17-21)9-苄氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.99(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.34(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.45(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.59(1H，s)，10.62(1H，s). 化合物17-22)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.98(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.7Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.30-7.38(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，8.59(1H，s)，10.63(1H，s). 化合物17-23)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.17-4.20(2H，m)，4.25-4.28(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(2H，s)，6.60-6.66(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.28-7.37(8H，m)，7.64(2H，d，J＝7.0Hz)，8.59(1H，s)，10.60(1H，brs). 化合物17-24)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.00(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.10(1H，d，J＝6.3Hz)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.24(1H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.53(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.46(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-25)9-苄氧基-2-二甲基氨基甲酰基甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.13(3H，s)，4.59(2H，s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.26(2H，s)，6.42(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.36(5H，m)，7.64(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-26)9-苄氧基-2-(2-乙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.96-4.00(2H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.9Hz)，6.61(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.06(2H，m)，7.29-7.40(5H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.59(1H，s)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-27)9-苄氧基-2-呋喃-2-基甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，4.99(2H，s)，5.07(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.8Hz，3.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝0.9Hz，3.0Hz)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.46(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58-7.62(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝0.9Hz，1.8Hz)，8.89(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-28)9-苄氧基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d，J＝6.3Hz)，6.46(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.11(2H，m)，7.17-7.40(9H，m)，7.64(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.4Hz). 化合物17-29)9-苄氧基-2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.75(1H，m)，2.21(1H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.87(1H，brd，J＝10.8Hz)，3.15(1H，brt，J＝8.7Hz)，3.56(1H，d，J＝9.9Hz)，3.69(1H，d，J＝9.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.25(2H，s)，6.66(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00(2H，m)，7.15-7.38(10H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，s)，10.63(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-30)9-苄氧基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝5.2Hz)，5.13(2H，s)，5.32(2H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，6.98-7.04(3H，m)，7.13-7.14(1H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，brs). 化合物17-31)9-苄氧基-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.99(6H，brs)，1.62(1H，brs)，2.22(1H，brs)，2.33(6H，brs)，3.83(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.56(1H，d，J＝6.3Hz)，6.64(1H，brs)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，7.27-7.36(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，8.57(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.7Hz). 化合物17-32)9-苄氧基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.92(2H，tt，J＝6.6Hz，6.9Hz)，2.39(2H，t，J＝6.6Hz)，2.43(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.70(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.86(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.50(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.60(1H，s)，10.62(1H，brt，J＝6.0Hz). 16)在冰冷却下，向140mg(0.293mmol)上述化合物17-1中加入1.4mL三氟乙酸，在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。减压下馏去溶剂，用氯仿稀释，然后加入到冰水中。用饱和碳酸氢钠水、10％柠檬酸水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，将残余物用二氯甲烷-乙醇重结晶，由此得到89mg为黄色晶体的实施例A-1(79％)。
熔点223-224℃ NMR(DMSO-d6)δ3.25(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.4Hz)，3.92(2H，t，J＝5.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.87(1H，d，6.3Hz)，7.14(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.0Hz)，8.77(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，12.00(1H，brs). 17)将157mg(0.329mmol)上述化合物17-1溶解于18mL二甲基甲酰胺和1mL甲醇中，加入31mg 10％披钯碳粉末，在氢气氛下、在室温下搅拌20小时。将反应液用C矿过滤，减压下浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中，然后再次用C矿过滤，减压下浓缩滤液。将残余物用二氯甲烷-乙醇重结晶，由此得到66mg为褐色晶体的实施例B-1(52％)。熔点197℃-199℃ NMR(DMSO-d6)δ3.27(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.1Hz)，3.68(2H，t，J＝5.1Hz)，3.79(2H，s)，4.36(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.38(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.4Hz)，12.41(1H，s). 按照与实施例A-1同样的方法进行下述实施例化合物A-2～A-29、A-31～A-32的合成。
实施例A-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点224℃-225℃ NMR(DMSO-d6)δ2.24(6H，s)，2.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.87(2H，t，J＝6.0Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.94(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.05(1H，s). 实施例A-3)9-羟基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点212-215℃ NMR(DMSO-d6)δ2.51(4H，s)，2.38(3H，s)，3.55(4H，s)，3.90(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝8.7Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，10.58(1H，t，J＝6.3Hz)，12.10(1H，s). 实施例A-4)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点217-218℃ 元素分析C23H25FN4O4 计算值(％)C，62.72；H，5.72；F，4.31；N，12.72. 分析值(％)C，58.98；H，5.46；F，6.16；N，11.66. NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.51(6H，m)，2.49-2.73(6H，m)，3.91(2H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6Hz)，8.80(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.7Hz)，12.14(1H，brs). 实施例A-5)9-羟基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点242-243℃ 元素分析C21H22FN3O4 计算值(％)C，63.15；H，5.55；F，4.76；N，10.52. 分析值(％)C，63.14；H，5.57；F，4.63；N，10.54. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.94(6H，m)，1.08-1.20(1H，m)，1.33-1.55(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.79(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.7Hz)，12.13(1H，brs). 实施例A-6)9-羟基-2-(2-异丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点209-210℃ 元素分析C21H22FN3O5 计算值(％)C，60.72；H，5.34；F，4.57；N，10.12. 分析值(％)C，60.78；H，5.29；F，4.34；N，10.11. NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，3.54-3.64(3H，m)，3.90(2H，t，J＝5.4Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.77(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，12.04(1H，brs). 实施例A-7)9-羟基-2-异丙基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点282-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-4.92(1H，m)，7.04(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，8.80(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.26(1H，brs). 实施例A-8)2-环己基-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.84(10H，m)，4.43-4.49(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.05(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，8.79(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，brs). 实施例A-9)9-羟基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-间甲苯酰基-氨基)-乙基]-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点190-192℃ NMR(CDCl3)δ1.10-1.16(3H，m)，2.29(3H，s)，3.29-3.38(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.94-3.99(2H，m)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，6.13-6.19(1H，m)，6.52-6.61(4H，m)，6.96-7.40(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.04-7.17(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.47(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.89(1H，brs). 实施例A-10)9-羟基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点262-264℃ NMR(CDCl3)δ1.93-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.35-3.46(4H，m)，3.75-3.81(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brs)，11.89(1H，brs). 实施例A-11)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-四氢-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点248-249℃ NMR(CDCl3)δ1.52-1.66(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.06-2.18(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.71-3.83(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，4.12-4.24(1H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝6.5Hz)，6.66(1H，d，J＝6.5Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，11.97(1H，brs). 实施例A-12)9-羟基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点265-268℃ NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，5.02(2H，s)，7.02(1H，d，J＝6.5Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.34-7.42(4H，m)，7.56(1H，d，J＝6.51Hz)，8.54-8.57(2H，m)，8.83(1H，s)，10.54-10.56(1H，m)，11.78(1H，s). 实施例A-13)4-[7-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔点288-289℃ NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.30-4.50(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，4.80-4.88(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝6.6Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brs)，11.98(1H，brs). 实施例A-14)9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点276-279℃ NMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.33(1H，d，J＝6.2Hz)，6.71(1H，d，J＝6.2Hz)，6.86-7.05(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.59(1H，brs)，11.95(1H，brs). 实施例A-15)2-(2-乙酰基氨基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.7Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.85(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.37(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.95(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.82(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.7Hz)，12.07(1H，s). 实施例A-16)9-羟基-2-(3-异丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点180-181℃ NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.1Hz)，1.94-2.04(2H，m)，3.48(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.05(1H，brs). 实施例A-17)2-(4-二甲基氨基-苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点245-247℃ NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，s)，6.32(1H，d，J＝6.2Hz)，6.63(1H，d，J＝6.2Hz)，6.79(2H，brs)，6.96-7.23(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.30-7.36(2H，m)，8.49(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.7Hz)，12.08(1H，brs). 实施例A-18)9-羟基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点197-199℃ NMR(CDCl3)δ1.96-2.04(2H，m)，3.34(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.0Hz)，6.70(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.55(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.03(1H，brs). 实施例A-19)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点215-217℃ NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(2H，m)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，3.69(2H，t，J＝4.7Hz)，3.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.53(1H，d，J＝6.3Hz)，6.67(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 实施例A-20)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点237-239℃ NMR(CDCl3)δ4.18-4.21(2H，m)，4.26-4.29(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，6.57(1H，d，J＝6.3Hz)，6.71(1H，d，J＝6.3Hz)，6.86(2H，d，J＝8.1Hz)，6.97-7.02(3H，m)，7.29-7.35(4H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，11.84(1H，brs). 实施例A-21)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点256-257℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.70(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.8Hz，5.1Hz)，8.48(1H，m)，8.78(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，11.98(1H，s). 实施例A-22)2-二甲基氨基甲酰基甲基-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.03(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，8.82(1H，s)，10.54(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.83(1H，s). 实施例A-23)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.67-3.72(2H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.54(1H，d，J＝6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.52(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 实施例A-24)2-呋喃-2-基甲基-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点234-237℃ NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.98(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.1Hz，3.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝0.6Hz，3.3Hz)，6.93(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.36(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.6Hz，2.1Hz)，8.74(1H，s)，10.56(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.85(1H，s). 实施例A-25)2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点288-291℃ NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30(2H，m)，7.34-7.39(4H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz)，12.01(1H，s). 实施例A-26)2-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点218-219℃ NMR(CDCl3)δ1.82(1H，m)，2.24(1H，q，J＝8.4Hz)，2.36(1H，m)，2.56(1H，m)，2.83(1H，m)，3.00(1H，m)，3.63(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.19(1H，m)，7.11(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.23-7.39(7H，m)，7.56(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝6.0Hz)，12.14(1H，s). 实施例A-27)9-羟基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点233-236℃ NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.11(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.72(1H，d，J＝6.3Hz)，6.96-7.04(3H，m)，7.15(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32-7.36(3H，m)，8.56(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.87(1H，brs). 实施例A-28)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点208-210℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(6H，s)，2.17(2H，s)，2.25(6H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.46(1H，d，J＝6.0Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝6.3Hz)，12.18(1H，brs). 实施例A-29)9-羟基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点197-198℃ NMR(CDCl3)δ1.81(2H，tt，J＝6.3Hz，6.9Hz)，2.31(4H，brs)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.49(4H，brt，J＝4.5Hz)，3.80(2H，t，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.34(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.16(1H，s). 实施例A-30)2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 [化学式53]
1)将95.6g(0.625mol)4-羟基-6-甲基烟酸溶解于950mL乙酸和190mL水中，用15分钟加入39mL(0.750mol)溴。将溶液在60℃下搅拌5小时，然后减压下馏去溶剂，加入200mL甲醇，滤取晶体。减压下馏去溶液，向残余物中再次加入甲醇，滤取晶体。合并，得到142.2g为无色晶体的5-溴-4-羟基-6-甲基烟酸20(98％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，8.56(1H，s)，13.45(1H，brs)，14.80(1H，brs). 2)将138g(0.596mol)上述化合物20、148g(0.775mol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和100g(0.656mol)1-羟基苯并三唑溶解于970mL二甲基甲酰胺中，加入79mL(0.715mol)4-氟苄胺。在室温下将反应液搅拌9小时，然后加入2000mL水，滤取晶体，用乙醚洗涤。得到156g为无色晶体的5-溴-N-(4-氟苄基)-4-羟基-6-甲基烟酰胺21(77％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.20(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.38(1H，s)，10.50(1H，t，J＝5.9Hz)，12.72(1H，brs). 3)将75.2g(222mmol)上述化合物21和21.1g(111mmol)碘化铜(I)溶解于750mL二甲基甲酰胺中，加入216mL(888mmol)28％甲醇钠-甲醇溶液，在105℃下搅拌100分钟。冷却后加入800mL冰水，滤除不需要物质。向溶液中加入443mL 2M盐酸，滤取晶体。得到56.0g为无色晶体的N-(4-氟苄基)-4-羟基-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺22(87％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.24(1H，s)，10.68(1H，t，J＝6.0Hz)，12.21(1H，brs). 4)冰冷却下，用30分钟时间向100g(344mmol)上述化合物22、46mL(447mmol)苄醇和128mL(516mmol)三丁基膦的1000mL四氢呋喃溶液中加入280mL(516mmol)40％偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液。冰冷却下搅拌30分钟，然后升温至室温，进一步搅拌2小时。减压下馏去溶剂，向残余物中加入100mL甲苯和2000mL己烷，滤除析出的晶体。减压下馏去溶剂，向残余物中加入200mL二乙醚和2000mL己烷，滤除析出的晶体，减压下馏去溶剂，将残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到68.5g为无色晶体的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基烟酰胺23(52％)。
NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.91-7.00(2H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.87(1H，brs)，8.97(1H，s). 5)在冰冷却下，用30分钟向67.5g(177mmol)上述化合物23的350mL氯仿溶液中加入49.5g(186mmol)间氯过苯甲酸(65％)的350mL氯仿溶液。冰冷却下搅拌45分钟，然后升温至室温，搅拌75分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向残余物中加入200mL二乙醚，滤取47.8g析出的晶体。减压下馏去溶剂，将残余物用硅胶柱层析(甲苯/丙酮)纯化，得到2.65g晶体。合并，得到50.5g为无色晶体的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-6-甲基-1-氧基烟酰胺24(72％)。
NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.16(2H，s)，6.93-6.70(2H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.81(1H，s). 6)将49.4g(125mmol)上述化合物24溶解于350mL乙酸酐中，在80℃下搅拌30分钟。减压下馏去溶剂，然后溶解于500mL甲醇中，冰冷却下加入7.5mL(31.3mmol)28％甲醇钠-甲醇溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入安柏莱特IR-120B，直至溶液为中性，然后滤去固体物质。减压下馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化。得到25.4g为无色晶体的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-6-羟基甲基-5-甲氧基烟酰胺25(51％)。
NMR(CDCl3)δ3.42(1H，brs)，3.89(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，5.23(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.03(1H，s). 7)在冰冷却下，向25.0g(63.1mmol)上述化合物25、44.8mL(631mmol)二甲基亚砜、和44.3mL(378mmol)三乙胺的250mL氯仿溶液中加入50.2g(315mmol)三氧化硫吡啶络合物，在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入水，减压下馏去氯仿，用乙酸乙酯萃取残余物。将萃取液水洗，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向残余物中加入二乙醚，滤取17.7g晶体。减压下馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化，得到3.16g晶体。合并，得到20.9g为无色晶体的4-苄氧基-N-(4-氟苄基)-6-甲酰基-5-甲氧基烟酰胺26(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，5.30(2H，s)，6.93-6.70(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.83(1H，brs)，9.20(1H，s)，10.26(1H，s). 8)冰冷却下，向300mg(0.761mmol)上述化合物26的1mL甲醇溶液中加入111mg(1.99mmol)氢氧化钾的1mL甲醇溶液，再加入251mg(1.00mmol)碘的4mL甲醇溶液，在该温度下搅拌1小时。向反应液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液和水，滤取析出的晶体。得到275mg为无色晶体的4-苄氧基-5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(85％)。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.26(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.81(1H，brs)，9.09(1H，s). 9)向5.51g(36.8mmol)碘化钠的50mL乙腈悬浮液中加入4.66mL(36.8mmol)氯三甲基硅烷，在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，向该溶液中加入2.60g(6.13mmol)上述化合物27，然后在该温度下搅拌20分钟。向反应液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，使所得固体物质重结晶(丙酮-二异丙基醚)，得到1.73g为无色晶体的5-(4-氟苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-2-甲酸甲酯28(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.04(6H，s)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，8.63(1H，s)，9.68(1H，brs)，10.34(1H，brs). 10)将900mg(2.12mmol)上述化合物28溶解于8mL甲醇中，加入4mL 2N氢氧化钠水溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，然后加入3mL 2M盐酸，滤取晶体。得到474mg为无色晶体的4-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸29(54％)。
NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.36(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.87(1H，brs)，9.03(1H，s). 11)按照步骤21的方法，由641mg(2mmol)上述化合物29得到932mg化合物30的粗纯化产物。在室温下，向6mL该二噁烷溶液中加入3mL2当量盐酸水溶液，然后在70℃下加温30分钟，冷却至室温，加入碳酸氢钠。水洗析出的晶体，干燥，得到513mg化合物31(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(1H，brs)，3.82(3H，s)，3.83(1H，brs)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，brs)，4.70(1H，brs)，5.84(1H，brs)，7.10-7.20(4H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.68(1H，brs)，8.57(1H，s)，10.41(1H，brs). 12)向513mg(1.1mmol)上述化合物31的5mL乙腈溶液中加入520mg(2.2mmol)Burgess试剂，在70℃下加温1.5小时。冷却至室温后加入水，中止反应，用氯仿萃取，水洗后用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析，将用氯仿-甲醇洗脱的组分减压浓缩，得到95mg化合物32(19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.08(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.1Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.27-7.40(4H，m)，8.57(1H，s)，10.54(1H，brs). 13)向95mg(0.2mmol)上述化合物32中加入2g吡啶盐酸盐，在180℃下加温5分钟。冷却至室温后加入水，水洗析出的晶体，干燥，得到86mg实施例A-30(93％)。
熔点290-293℃ 元素分析C23H17F2N3O4として 计算值(％)C，63.16；H，3.92；F，8.69；N，9.61. 分析值(％)C，62.97；H，3.87；F，8.36；N，9.65. 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，4.95(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.30-7.57(5H，m)，8.78(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.9Hz)，11.9(1H，brs). 实施例A-31)2-[3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-丙基]-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点281-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.00(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，6.97(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.30(1H，t，J＝5.2Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.93(1H，s)，8.27(1H，s)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.6Hz)，12.05(1H，s). 实施例A-32)2-(2-苄氧基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点191℃ NMR(DMSO-d6)δ3.76(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝5.2Hz)，4.52(2H，s)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，d，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.25-7.36(7H，m)，8.53(1H，s)，10.60-10.64(1H，m)，11.92(1H，brs). 实施例A-33)9-羟基-2-(2-羟基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点287℃ NMR(DMSO-d6)δ3.63-3.68(2H，m)，3.81-3.84(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝5.8Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.9Hz)，12.12(1H，brs). 按照与实施例B-1同样的方法，合成以下的实施例化合物B-2～B-28。
实施例B-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点218-220℃ NMR(DMSO-d6)δ2.19(6H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.79(2H，s)，4.37(2H，s)，4.52(2H，d，J＝4.5Hz)，7.15(2H，t，J＝9.0Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.45(1H，t，J＝6.3Hz)，12.40(1H，s). 实施例B-3)9-羟基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点205-207℃ NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，s)，2.50(4H，s)，3.54(4H，s)，3.63(2H，s)，3.81(2H，s)，4.40(2H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.45(1H，t，J＝5.7Hz)，12.48(1H，s). 实施例B-4)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点232-235℃ 元素分析C23H27FN4O4 计算值(％)C，62.43；H，6.15；F，4.29；N，12.66. 分析值(％)C，61.78；H，5.76；F，4.04；N，12.50. NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.46(6H，m)，2.38-2.50(6H，m)，3.61(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，m)，4.37(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.50(1H，brs). 实施例B-5)9-羟基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氢-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点278-280℃ 元素分析C21H24FN3O4 计算值(％)C，62.83；H，6.03；F，4.73；N，10.47. 分析值(％)C，62.45；H，6.00；F，4.50；N，10.43. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.37-1.44(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，4.37-4.44(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.46(1H，t，J＝6Hz)，12.54(1H，brs). 实施例B-6)9-羟基-2-(2-异丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点210-212℃ 元素分析C21H24FN3O5 计算值(％)C，60.42；H，5.80；F，4.55；N，10.07. 分析值(％)C，59.77；H，5.66；F，4.42；N，10.01. NMR(DMSO-d6)δ1.08(6H，d，J＝6Hz)，3.54-3.66(5H，m)，3.79-3.83(2H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.42(1H，brs). 实施例B-7)9-羟基-2-异丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点286-287℃ NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，3.64-3.70(2H，m)，4.36-4.38(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.79(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.0Hz)，12.60(1H，brs). 实施例B-8)2-环己基-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.81(10H，m)，3.69-3.72(2H，m)，4.29-4.36(3H，m)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.8Hz)，12.59(1H，brs). 实施例B-9)2-(4-氟-苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点271-272℃ NMR(DMSO-d6)δ3.71-3.75(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，7.13-7.23(4H，m)，7.33-7.45(4H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.36(1H，brs). 实施例B-10)9-羟基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-间甲苯酰基-氨基)-乙基]-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点185-188℃ NMR(CDCl3)δ1.12-1.18(3H，m)，2.26(3H，s)，3.30-4.40(10H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.57(2H，brs)，6.97-7.02(2H，m)，7.04-7.16(1H，m)，7.26-7.34(3H，m)，8.23(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.29(1H，brs). 实施例B-11)9-羟基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点207-209℃ NMR(CDCl3)δ1.92-1.96(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.1Hz)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，t，J＝6.6Hz)，3.82-3.86(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43-10.47(1H，m)，12.26(1H，brs). 实施例B-12)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-四氢-呋喃-2-基甲基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点250-251℃ NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝8.4Hz，13.8Hz)，4.25-3.73(7H，m)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，dd，J＝5.4Hz，8.4Hz)，8.31(1H，s)，10.47(1H，t，5.1Hz)，12.29(1H，brs). 实施例B-13)4-[7-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔点258-260℃ NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.92(4H，m)，4.14-4.43(6H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.4Hz)，12.27(1H，brs). 实施例B-14)2-(2-乙酰基氨基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点249-251℃ NMR(CDCl3)δ1.93(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，4.59(2H，s)，6.99-7.04(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，8.30(1H，s). 实施例B-15)9-羟基-2-(3-异丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点239-241℃ NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.0Hz)，1.88-1.96(2H，m)，3.48-3.57(3H，m)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77-3.81(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.30(1H，s)，10.45-10.49(1H，m)，12.42(1H，brs). 实施例B-16)2-(4-二甲基氨基-苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点260-262℃ NMR(CDCl3)δ2.97(6H，s)，3.59-3.63(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，4.67(2H，s)，6.70-6.78(2H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.34(2H，m)，8.27(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，12.45(1H，brs). 实施例B-17)9-羟基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺酰-1-苄基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点266-270℃ NMR(DMSO-d6)δ3.75-3.81(2H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.44(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，12.28(1H，brs). 实施例B-18)9-羟基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点238-240℃ NMR(CDCl3)δ1.93(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.31(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75-3.79(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，t，J＝7.8Hz)，12.38(1H，brs). 实施例B-19)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点196-197℃ NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52-1.63(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(2H，t，J＝4.2Hz)，3.76(2H，t，J＝4.2Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.19-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz)，12.29(1H，brs). 实施例B-20)9-羟基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点200-201℃ NMR(CDCl3)δ3.96-4.02(4H，m)，4.20-4.28(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.89(2H，m)，6.96-7.02(3H，m)，7.28-7.34(4H，m)，8.31(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.15(1H，brs). 实施例B-21)2-二甲基氨基甲酰基甲基-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点245℃ NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，3.83-3.87(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.42(2H，s)，4.60(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.33(1H，s). 实施例B-22)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点201-202℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，3.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，brs)，12.28(1H，brs). 实施例B-23)9-羟基-1，8-二氧代-2-苯乙基-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点241℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，brs)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97(2H，brs)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.22-7.36(7H，m)，8.24(1H，brs)，10.45(1H，brs)，12.31(1H，brs). 实施例B-24)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.03(6H，s)，2.25(2H，brs)，2.37(6H，s)，3.55(2H，s)，3.86-3.90(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.30(1H，s)，10.46(1H，t，J＝4.5Hz)，12.43(1H，brs). 实施例B-25)9-羟基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点181-185℃ NMR(CDCl3)δ2.08(2H，brs)，2.73(6H，brs)，3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80-3.84(6H，m)，4.22-4.26(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.28(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.19(1H，brs). 实施例B-26){2-[7-(4-氟苄基氨基甲酰基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]乙基}磺酸二乙酯 NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，2.1-2.23(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，3.99-4.06(4H，m)，4.37-4.41(2H，m)，7.52(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，12.34(1H，s). 实施例B-27)2-(3-叔丁基氨基-丙基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点216℃ NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.18(2H，s)，2.92(2H，s)，3.40(2H，s)，3.90(2H，s)，4.39(2H，s)，4.59(2H，s)，7.01(2H，t，J＝11.6Hz)，7.31(2H，m)，8.34(1H，s)，10.48(1H，s). 实施例B-28)9-羟基-2-(2-羟基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 熔点213℃ NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.63(4H，m)，3.80-3.84(2H，m)，4.36-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(1H，t，J＝5.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.32-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.8Hz)，12.52(1H，brs). 实施例K-1)2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 [化学式64] [化学式91]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3)
1)在室温下，向3.00g(7.57mmol)化合物13的30mL二氯甲烷溶液中加入0.79mL(9.08mmol)草酰氯和催化剂量的二甲基甲酰胺，直接搅拌1.5小时，在0℃下加入2.00g(8.33mmol)N’-(4-氟-苄基)-肼甲酸叔丁酯和1.16mL(8.33mmol)三乙胺的30mL二氯甲烷溶液，升温至室温，搅拌1.5小时。加入氯化铵水溶液，用氯仿萃取，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液正己烷-乙酸乙酯)纯化，得到133mg化合物59，收率为85％。
NMR(CDCl3)δ4.20(1H，brs)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，brs)，5.60(1H，brs)，6.82(1H，s)，6.91(2H，t，J＝8.4Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.10(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，7.22-7.36(7H，m)，8.52(1H，d，J＝6.6Hz)，10.24(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz). 2)N’-(4-氟-苄基)-肼甲酸叔丁基酯按照文献记载的方法合成(J.Med.Chem.1996，39，3203-3216)。在0℃下，向597mg(0.966mmol)化合物59中加入4当量的盐酸(乙酸乙酯溶液)，升温至室温，搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂，得到500mg化合物60，收率为100％。
NMR(CDCl3)δ4.53(4H，s)，5.20(2H，s)，6.81-7.35(13H，m)，8.48(1H，s)，10.60(1H，s)，11.80(1H，s). 3)在0℃下，向180mg(0.347mmol)化合物60的1.8mL二氯甲烷溶液中加入26μL(0.417mmol)乙醛和40μL(0.694mmol)乙酸，升温至室温，搅拌4小时。减压下浓缩反应液，将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到165mg化合物61，收率为87％。
NMR(CDCl3)δ0.83(3H，s)，3.46(1H，s)，4.31(1H，s)，4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，s)，5.11(2H，s)，6.07(1H，s)，6.96-7.67(13H，m)，8.00(1H，s)，10.22(1H，s). 4)按照实施例B-1的合成方法合成实施例化合物K-1。
熔点247-249℃ NMR(CDCl3)δ1.24(3H，m)，4.54(3H，m)，4.80(2H，m)，6.22(1H，s)，7.06(4H，m)，7.37(4H，m)，8.03(1H，s)，10.09(1H，s)，11.57(1H，s). 按照与实施例K-1同样的方法，合成下述的实施例化合物K-2～K-6。
实施例K-2)2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 熔点＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，5.16(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(4H，m)，7.36(4H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.20(1H，s). 实施例K-3)2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-异丁基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 熔点206℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.0Hz)，0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(2H，s)，1.55(1H，t，J＝9.3Hz)，4.50(3H，m)，4.89(1H，d，14.1Hz)，5.50(1H，s)，7.06(1H，s)，7.33-7.44(4H，m)，8.43(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.44(1H，s). 实施例K-4)2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-异丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 熔点207℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.6Hz)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.79(1H，d，J＝14.4Hz)，5.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，7.13-7.22(4H，m)，7.33-7.44(4H，m)，8.40(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.0Hz)，11.44(1H，s). 实施例K-5)4-环丙基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 熔点235℃ NMR(DMSO-d6)δ0.30-0.57(4H，m)，1.09(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.78(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.4Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，s). 实施例K-6)4-叔丁基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟苄基酰胺 熔点270℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，4.45(1H，d，J＝14.4Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.03(1H，d，J＝14.4Hz)，5.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.13-7.24(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.41(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.51(1H，s). 本发明进一步包含以下的化合物。
[化学式77]
Z＝C，Ra＝H
[化学式78]
Z＝C，Rb＝H [化学式79]
Z＝O，Ra＝H
[化学式80]
Z＝O，Rb＝H [化学式81]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Ra＝H
[化学式82]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Rb＝H [化学式83]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Ra＝H
[化学式84]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Rb＝H [化学式85]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Ra＝H
[化学式86]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Rb＝H [化学式87]
Z＝C [化学式88]
Z＝O [化学式89]
Z＝NRC(RC＝-CH3) [化学式90]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) [化学式92]
(R)m＝4-F [化学式93]
(R)m＝2，4-F [化学式94]
(R)m＝2-F，3-Cl [化学式95]
(R)m＝4-F [化学式96]
(R)m＝2，4-F [化学式97]
(R)m＝2-F，3-Cl [化学式103]
进一步合成了以下的化合物。
化合物(I-10)的一个方案 [化学式104]
化合物(I-6)的一个方案 [化学式105]
以下给出具体的化合物。“Ex No.”表示实施例编号。
[化学式106]
[化学式107]
[化学式108]
[化学式109]
[化学式110]
[化学式111]
[化学式112]
[化学式113]
[化学式114]
[化学式115]
[化学式116]
[化学式117]
[化学式118]
[化学式119]
[化学式120]
[化学式121]
[化学式122]
[化学式123]
[化学式124]
[化学式125]
[化学式126]
[化学式127]
[化学式128]
以下给出上述化合物的物性。实施例化合物K-7～K-41按照与实施例K-1同样的方法合成。
实施例K-7)2-(4-氟-苄基)-9-羟基-4-(2-羟基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.68(1H，dd，J＝6.6Hz，12.3Hz)，3.15(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.55(1H，d，J＝14.7Hz)，4.64(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.7Hz)，5.47(1H，m)，7.01(1H，d，2.7Hz)，7.13-7.43(8H，m)，8.34(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例K-8)4-(2-乙酰基氨基-乙基)-2-(4-氟-苄基)-9-羟基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，1.78(3H，s)，2.87(1H，m)，4.52(1H，s)，4.72(1H，s)，5.42(1H，s)，7.02(1H，s)，7.16-7.43(8H，m)，7.82(1H，s)，8.48(1H，s)，10.40(1H，s)，11.57(1H，s). 实施例K-9)5-羟基-9-异丁基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氢-4a，8a，9a-三氮杂-蒽-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.92(6H，t，J＝6.0Hz)，1.46-1.86(7H，m)，2.75-3.08(3H，m)，4.41(1H，m)，4.52(2H，m)，5.56(1H，m)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝6.0Hz，8.7Hz)，8.39(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 实施例K-10)5-羟基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氢-4a，8a，9a-三氮杂-蒽-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56(2H，m)，1.79(2H，m)，2.94(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(1H，s)，7.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.34(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，8.40(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 实施例K-11)8-羟基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氢-1H-3a，4a，9a-三氮杂-环戊[b]萘-6-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(2H，t，J＝6.0Hz)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.49(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，s). 实施例K-12)9-羟基-2-异丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.43(3H，m)，5.01(1H，d，J＝12.6Hz)，5.38(1H，d，J＝13.2Hz)，6.01(1H，s)，6.89(1H，m)，7.07(1H，m)，7.23(1H，m)，8.14(1H，s)，10.30(1H，s). 实施例K-13)9-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.33(3H，s)，3.54(3H，m)，3.98(1H，s)，4.55(1H，s)，5.19(1H，m)，5.38(1H，s)，7.08(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.10(1H，s). 实施例K-14)9-羟基-2，3-双-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.43(7H，m)，4.07(1H，m)，4.55(1H，s)，5.15(1H，d，J＝12.6Hz)，5.46(1H，d，J＝13.2Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.4Hz)，10.97(1H，s). 实施例K-15)8-羟基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氢-1H-3a，4a，9a-三氮杂-环戊[b]萘-6-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，quint，J＝7.5Hz)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.76(2H，t，J＝6.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝5.7Hz，8.7Hz)，8.47(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，s). 实施例K-16)[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酸 NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 实施例K-17)9-羟基-2-甲基-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，3.55(4H，s)，3.84(2H，s)，4.54(2H，d，J＝4.5Hz)，5.39(2H，s)，7.07(1H，m)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝4.5Hz)，11.19(1H，s). 实施例K-18)3-二甲基氨基甲酰基甲基-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，3.16(3H，s)，3.81(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.41(2H，s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.37(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.3Hz)，11.10(1H，s). 实施例K-19)9-羟基-2-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.25(2H，m)，3.15(3H，s)，3.40(2H，s)，3.81(1H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(2H，s)，7.07(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝6.0Hz)，11.08(1H，s). 实施例K-20)乙酸2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ3.11(2H，t，J＝6.3Hz)，3.14(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07(1H，s)，4.15(1H，s)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.42(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.04(1H，s). 实施例K-21)9-羟基-3-(2-羟基乙基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.90(2H，s)，3.17(3H，s)，3.53(2H，d，J＝4.2Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(1H，t，J＝4.8Hz)，5.37(1H，br s)，5.42(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.40(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 实施例K-22)乙酸2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，2.61(3H，s)，3.47(1H，m)，4.22(3H，m)，4.55(2H，br s)，5.22(1H，br s)，5.37(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.3Hz)，11.00(1H，s). 实施例K-23)9-羟基-2-(2-羟基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.20(1H，br s)，3.62(2H，br s)，3.89(1H，br s)，4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，t，J＝5.7Hz)，5.27(1H，br s)，5.34(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.22(1H，s). 实施例K-24)9-羟基-3-羟基甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.26(3H，s)，3.55(2H，m)，4.15(1H，br s)，4.51(2H，m)，4.53(1H，d，J＝6.0Hz)，5.21(1H，br s)，5.57(1H，br s)，6.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.12(1H，s). 实施例K-25)[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-9-羟基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酸甲酯 NMR(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，4.28(1H，br s)，4.56(1H，br s)，4.56(1H，d，J＝5.7Hz)，5.34(1H，br s)，5.35(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，10.60(1H，s). 实施例K-26)3-(2-乙氧基-乙基)-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，br s)，3.37(2H，q，J＝6.6Hz)，3.47(2H，s)，4.54(1H，d，J＝6.0Hz)，5.36(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.09(1H，br s). 实施例K-27)9-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.72(2H，br s)，2.86(2H，br s)，3.16(3H，s)，3.21(2H，br s)，4.55(1H，d，J＝5.7Hz)，5.37(1H，br s)，5.43(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.50(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，br s). 实施例K-28)3-(2-乙酰基氨基-乙基)-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.80(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，d，J＝4.8Hz)，5.36(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，7.93(1H，t，J＝5.1Hz)，8.42(1H，s)，10.42(1H，t，J＝4.8Hz)，11.18(1H，br s). 实施例K-29)3-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.38(2H，s)，2.85(2H，s)，3.16(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(1H，br s)，5.45(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.35(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，11.03(1H，br s). 实施例K-30)9-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-2-丙基-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64(2H，m)，3.00(2H，t，J＝5.14Hz)，3.07(1H，m)，3.20(3H，s)，3.20(1H，m)，3.42(2H，m)，4.54(2H，s)，5.22(1H，d，12.6Hz)，5.48(1H，d，12.6Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.13(1H，br s). 实施例K-31)9-羟基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，3.26(3H，s)，4.61(2H，d，J＝2.7Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.26-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.40(1H，brs). 实施例K-32)9-羟基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-(四氢-呋喃-3-基)-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺(非对映异构体混合物1∶1) 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.70(1H，m)，3.15(3H，d，J＝7.1Hz)，3.14-3.83(m)，4.49-4.53(2H，m)5.40-5.50(1H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.43 and8.53(1H，s)，10.30-10.40(1H，brt)，11.30(1H，brs). 实施例K-33)9-羟基-2，3-二甲基-4-吗啉-4-基甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，3.27(3H，s)，4.03-3.66(m)，4.58(2H，d，J＝5.71Hz)，6.09(1H，s)，7.26-7.16(2H，m)，7.45-7.36(2H，m)，8.57(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.04Hz)，11.44(1H，br s). 实施例K-34)9-羟基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-苯乙基-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，3.15-3.52(m)，，4.53(2H，d，J＝2.7Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.31(1H，s)，8.51(1H，brs)，10.29(1H，brs). 实施例K-35)9-羟基-4-异丙基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70 and 1.02(each 3H，d，J＝6.2Hz)，2.63(3H，s)，，3.16(3H，s)，3.25-3.52(1H，m)，4.51(2H，m)，5.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.46(1H，s)，10.30-10.40(1H，m)，11.27(1H，brs). 实施例K-36)9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，4.50-4.70(3H，m)，5.47(1H，brs)，6.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.36(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.9Hz)，11.26(1H，brs). 实施例K-37)9-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.14(2H，m)，3.27(3H，s)，3.33(3H，s)，3.46-3.62(2H，m)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.20-5.27(2H，m)，6.75-6.90(2H，m)，7.26-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)10.30-10.40(1H，brt). 实施例K-38)3-乙基-9-羟基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.85-3.08(2H，m)，3.31(3H，s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-5.37(2H，m)，6.75-6.87(2H，m)，7.32-7.43(1H，m)，8.34(1H，brs)，10.30-10.45(1H，m)，11.13-11.31(1H，m). 实施例K-39)2-乙基-9-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.35(1H，t，J＝7.13Hz)，3.28-2.90(1H，m)，3.37(3H，s)，3.53(3H，s)，3.75-3.58(1H，m)，4.28-4.08(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.48-5.05(2H，m)，6.90-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.31(1H，s)，0.50-10.41(1H，m). 实施例K-40)1-羟基-2，11-二氧代-2，6，7，9，10，11-六氢-8-氧杂-4a，5a，10a-三氮杂-环庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.41(2H，br s)，3.82(2H，br s)，4.12(2H，br s)，4.55(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.95(1H，br s)，5.32(1H，br s)，6.75-6.83(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.31(1H，br s). 实施例K-41)1-羟基-2，11-二氧代-2，7，8，9，10，11-六氢-6H-4a，5a，10a-三氮杂-环庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.68(1H，br s)，1.91(4H，br s)，2.92(1H，br s)，3.00(1H，br s)，3.21(1H，br s)，4.39(1H，br s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(1H，br s)，5.22(1H，br s)，6.79-6.82(2H，m)，7.27-7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，br s). 实施例N-1)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 O-1)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 [化学式129]
1)使用按照化合物65的合成方法合成的化合物67，按照以下的顺序合成化合物68。
向23.3g(49.4mmol)上述化合物67的230mL DMF溶液中加入13.7g(98.8mmol)碳酸钾，在室温下搅拌90分钟。接着加入10.8g(54.4mmol)O-(2，4-二硝基苯基)-羟胺，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得晶体用二乙醚洗涤，得到21.7g 1-氨基-3-苄基氧基-5-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺68(收率90％)。
NMR(CDCl3)δ3.25(3H，s)，3.42(2H，t，J＝4.9Hz)，3.48(2H，t，J＝4.9Hz)，4.60(2H，d，J＝4.8Hz)，4.60(2H，br s)，5.27(3H，s)，6.74-6.84(2H，m)，7.34-7.43(6H，m)，7.77(1H，br s)，9.37(1H，br s)，10.38(1H，t，J＝4.8Hz). 2)向10g(20.6mmol)上述化合物68的300mL甲苯溶液中加入790mg(26.3mmol)仲甲醛和3.16g(52.6mmol)乙酸，在80℃下加热搅拌40分钟。冷却后馏去溶剂。无需纯化残留物，溶解于500mL DMF中，冰冷却下加入25.7g(78.9mmol)碳酸铯，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得晶体用二乙醚洗涤，得到9.85g 5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮69(收率96％)。
NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.7Hz)，3.62(2H，t，J＝4.7Hz)，4.51(2H，d，J＝7.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.29(2H，s)，5.88(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.54-7.58(2H，m)，8.51(1H，s)10.41(1H，t，J＝5.9Hz). 3)按照化合物15的合成方法，由72.2g化合物69得到76.3mg 5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮70(89％)。
NMR(CDCl3)δ3.28(3H，s)，3.66(2H，s)，3.80(2H，br s)，3.30(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.69(2H，br s)，5.35(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.39(7H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝1.9Hz，7.7Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.2Hz)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz). 4)按照实施例A-1的合成方法，由76.3mg化合物70得到44.3mg实施例N-1(69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.79(2H，br s)，4.41(2H，br s)，4.59(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.4Hz)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.67(1H，br s). 5)按照实施例A-1的合成方法，由100g化合物69得到54.3mg实施例O-1(66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，d，J＝8.2Hz)，5.91(1H，t，J＝8.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 按照与实施例N-1同样的方法，合成以下实施例化合物N-2～N-57。
实施例N-2)3-(4-氟-苄基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，4.80(2H，br s)，7.02-7.48(7H，m)，8.24(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 实施例N-3)5-羟基-3-异丙基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.66(1H，m)，4.79(2H，s)，7.07(1H，m)，7.27(1H，m)，7.40(1H，m)，8.28(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 实施例N-4)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.67(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(4H，br s)，7.00-7.50(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 实施例N-5)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.86(3H，s)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.4Hz)，11.79(1H，br s). 实施例N-6)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 实施例N-7)5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.0Hz)，2.88(3H，s)，3.37(1H，m)，3.60(4H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.74(1H，br s). 实施例N-8)5-羟基-3-(3-异丙氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(6H，d，J＝6.0Hz)，1.81(2H，m)，2.87(3H，s)，3.38(1H，m)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.81(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.27(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，br s). 实施例N-9)3-呋喃-2-基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.70(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(1H，s)，4.83(2H，br s)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61(s，1H)，8.28(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz)，11.50(1H，br s). 实施例N-10)3-金刚烷-1-基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52(8H，m)，1.94(3H，br s)，2.88(3H，s)，3.28(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，8.24(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 实施例N-11)3-环丙基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.81(4H，m)，2.80(1H，m)，2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.72(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.26(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，br s). 实施例N-12)3-(3-氯-2-氟-苄基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，4.88(2H，br s)，7.03-7.59(6H，m)，8.31(1H，s)，10.28(1H，t，J＝65.7Hz)，11.46(1H，br s). 实施例N-13)3-环丙基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.33(2H，d，J＝4.8Hz)，0.51(2H，d，J＝6.6Hz)，1.12(1H，m)，2.89(3H，s)，3.36(2H，d，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.88(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 实施例N-14)1，3-双-环丙基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.31-1.09(6H，m)，3.33(4H，br s)，4.54(2H，d，J＝5.4Hz)，4.97(2H，br s)，7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.39(1H，m)，8.31(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.1Hz)，11.80(1H，br s). 实施例N-15)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.90(4H，m)，3.44-4.07(5H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.23(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 实施例N-16)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 实施例N-17)3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.60(2H，s)，4.77(2H，br s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，s)，6.98(1H，s)，7.05(1H，m)，7.28(1H，m)，7.40(1H，m)，8.22(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.65(1H，br s). 实施例N-18)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝6,9Hz)，2.88(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6.6Hz)，3.60(2H，d，J＝4.8Hz)，3.66(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 实施例N-19)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.79(2H，m)，1.93(2H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，2.90(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 实施例N-20)3-(3-十二烷氧基-丙基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.3Hz)，1.22(20H，br s)，1.44(2H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝5.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz)，11.85(1H，br s). 实施例N-21)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.89(3H，s)，3.25-3.81(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，brs)，7.06(1H，m)，7.27(1H，m)，7.42(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.64(1H，br s). 实施例N-22)3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.23(4H，s)，4.54(2H，m)，4.55(2H，s)，4.78(1H，brs)，6.78-7.41(6H，m)，8.25(1H，s)，10.35(1H，s)，11.66(1H，br s). 实施例N-23)3-[3-(2-乙基-己氧基)-丙基]-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.40(17H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.24(2H，d，5.7Hz)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.85(1H，br s). 实施例N-24)1-丁基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.39Hz)，1.79-1.34(4H，m)，3.14-3.00(2H，m)，3.41(3H，s)，3.83-3.62(4H，m)，4.69(2.2H，d，J＝6.21Hz)，4.95-4.71(1H，m)，6.92-6.79(1H，m)，7.49-7.37(1H，m)，8.51(1H，s)，10.47(1H，brt，J＝6.21Hz)，11.82-11.53(1H，brs). 实施例N-25)5-羟基-1-异丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.01(6H，brm)，3.38(3H，s)，3.48(1H，s)，3.68-3.61(2H，m)，3.76-3.70(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.88Hz)，4.91-4.83(2H，m)，6.90-6.77(2H，m)，7.46-7.35(1H，m)，8.44(1.4H，s)，10.40(1H，brt，J＝6.88Hz)，11.58(1H，brs). 实施例N-26)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.79(2H，br s)，3.19(1H，br s)，3.35(3H，s)，3.38(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.77Hz)，3.65(2H，t，J＝4.53Hz)，3.74(2H，br s)，4.66(2H，d，J＝5.77Hz)，4.94-4.70(2H，m)，6.91-6.76(2H，m)，7.45-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.77-11.46(1H，m). 实施例N-27)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，br s)，2.96(2H，t，J＝7.22Hz)，3.32(3H，s)，3.73-3.57(4H，m)，4.06(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝4.20Hz)，5.03-4.60(2H，m)，6.19(2H，t，J＝2.0Hz)，6.65(2H，t，J＝2.0Hz)，6.91-6.79(2H，m)，7.47-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.43-10.31(1H，m)，11.68-11.47(1H，m). 实施例N-28)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.38(3H，s)，3.87-3.60(6H，m)，4.27(1H，br s)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.77(1H，br s)，6.13(1H，s)，6.92-6.75(2H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.45(1H，s)，10.37(1H，br s)，11.69(1H，br s). 实施例N-29)1-(2，4-二硝基-苯基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，br s)，3.36(3H，s)，3.60(2H，br s)，4.55(2H，d，J＝9.40Hz)，5.41(2H，br s)，7.12-7.03(1H，m)，7.26(1H，d，J＝9.74Hz)，7.31-7.21(1H，m)，7.49-7.36(1H，m)，8.47-8.38(1H，m)，8.49(1H，s)，9.01(1H，d，J＝9.74Hz)，10.23-10.20(1H，m)，11.56(1H，br s). 实施例N-30)1-乙基-5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.60Hz)，1.99-1.91(2H，m)，3.13(2H，q，J＝15.19，7.60Hz)，3.35(3H，s)，3.49(2H，t，J＝5.62Hz)，3.66(2H，t，J＝7.22Hz)，4.67(2H，d，J＝7.72Hz)，8.49(1H，s)，10.41(1H，br s)，11.73(1H，br s). 实施例N-31)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.39-3.32(2H，m)，3.66(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.21Hz)，6.87-6.77(3H，m)，7.41-7.31(1H，m)，7.48(1H，dt，J＝10.63，3.99Hz)，7.60(1H，td，J＝7.76，1.62Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.14，1.59Hz)，8.42(1H，s)，10.26(1H，t，J＝6.21Hz). 实施例N-32)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-嘧啶-2-基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.72-3.41(3H，m)，4.14-4.01(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.37Hz)，5.25(1H，d，J＝13.60Hz)，6.15(1H，d，J＝13.60Hz)，6.92-6.81(2H，m)，7.13(1H，t，J＝4.11Hz)，7.50-7.40(1H，m)，8.57(2H，d，J＝4.11Hz)，8.60(1H，s)，10.51-10.37(1H，m)，11.49(1H，br s). 实施例N-33)3-环丙基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.33(2H，m)，0.70-0.60(2H，m)，1.22-1.02(1H，m)，3.54(2H，d，J＝7.05Hz)，4.41(2H，br s)，4.65(2H，d，J＝6.29Hz)，4.93(2H，br s)，6.90-6.79(2H，m)，7.46-7.33(3H，m)，7.84(1H，td，J＝7.76，1.79Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.36(1H，t，J＝6.29Hz)，11.83(1H，br s). 实施例N-34)3-环丙基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.07-0.94(4H，m)，2.90-2.80(1H，m)，4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝6.21Hz)，4.74(2H，br s)，6.91-6.77(2H，m)，7.46-7.32(3H，m)，7.80(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.38(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.87Hz)，10.36(1H，t，J＝5.71Hz)，12.06-11.70(1H，m). 实施例N-35)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.37-3.30(2H，m)，3.56(2H，br s)，4.58(1H，d，J＝5.87Hz)，5.84-5.41(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，7.18(2H，d，J＝10.24Hz)，7.36-7.24(1H，m)，7.52-7.42(1H，m)，8.24(2H，d，J＝9.40Hz)，8.35(1H，s)，10.37-10.21(1H，m)，11.63-11.34(1H，m). 实施例N-36)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 实施例N-37)3-(3-氯-2-氟-苄基)-5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.24-3.01(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55-3.49(2H，m)，4.66(2H，d，J＝7.22Hz)，4.81(2H，br s)，4.85(2H，br s)，6.89-6.77(3H，m)，7.20-7.13(1H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.51(1H，s)，10.44-10.28(1H，m). 实施例N-38)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 实施例N-39)3-苯并[1，3]二噁唑-5-基甲基-5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.06(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.46(4H，t，J＝5.00Hz)，4.72-4.62(2H，m)，6.01(2H，s)，6.89-6.78(2H，m)，7.45-7.32(1H，m)，8.49(1H，s)，10.39-10.36(1H，m)，11.93-11.50(1H，m). 实施例N-40)5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.21Hz)，3.38(3H，s)，3.82-3.50(5H，m)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.89(2H，br s)，6.88-6.78(2H，m)，7.44-7.34(1H，m)，8.53(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.87Hz). 实施例N-41)1-(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.54(3H，br s)，4.03(1H，br s)，4.66(2H，d J＝5.7Hz)，5.30(1H，br s)，5.92(1H，s)，6.78-6.88(2H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.64(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.7Hz)，11.52(1H，s). 实施例N-42)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.49(1H，t，J＝2.5Hz)，3.38(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(2H，t，J＝4.5Hz)，3.96(2H，d，J＝2.5Hz)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.53(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.62(1H，br s). 实施例N-43)1-呋喃-3-基甲基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.63(2H，d，J＝3.9Hz)，3.70(2H，br s)，4.06(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(2H，br s)，6.45(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.48(1H，t，J＝1.8Hz)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.60(1H，br s). 实施例N-44)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.62(2H，t，J＝3.9Hz)，3.69(2H，br s)，4.20(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝1.3Hz，5.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.9Hz，5.0Hz)，8.22(1H，s)，10.28(1H，J＝6.2Hz)，11.60(1H，br s). 实施例N-45)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.36(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.74(2H，br s)，4.20(2H，s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(2H，br s)，6.27(1H，d，J＝3.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝1.9Hz，3.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝0.8Hz，1.9Hz)，8.20(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例N-46)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.49(3H，s)，3.67(2H，t，J＝4.5Hz)，3.76(2H，br s)，4.43(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝5.5Hz)，4.78(2H，br s)，6.80-6.90(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.5Hz，5.1Hz)，8.41(1H，br s)，10.37(1H，br s). 实施例N-47)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.89(3H，d，J＝4.5Hz)，3.35(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.8Hz)，3.72(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，br s)，6.72(1H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.49(1H，s)，10.23(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，br s). 实施例N-48)1-氟甲基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.72(4H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.4Hz)，4.80(2H，s)，4.90(2H，s)，4.77-4.87(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.52(1H，s)，10.10(1H，s)，11.65(1H，br s). 实施例N-49)1-(4-氟-苄基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.61(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.15(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.07(2H，t，J＝5.6Hz)，7.23-7.36(3H，m)，8.27(1H，s)，10.24(1H，t，J＝5.7Hz)，11.60(1H，br s). 实施例N-50)5-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.68(2H，br s)，3.80(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.65(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，8.28(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 实施例N-51)1-苄基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.31(3H，s)，3.60(2H，t，J＝4.2Hz)，3.68(2H，br s)，4.17(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.25-7.39(6H，m)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 实施例N-52)5-羟基-1，3-双-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝4.5Hz)，3.61(2H，t，J＝4.5Hz)，3.72(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.51(1H，s)，10.38(1H，br s)，11.62(1H，br s). 实施例N-53)1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(2H，br s)，3.96(2H，br s)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(2H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.56(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.60(1H，br s). 实施例N-54)5-羟基-1-(2-羟基-乙基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.25(2H，br s)，3.37(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.2Hz)，3.73(2H，br s)，3.82(2H，t，J＝4.2Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.63(1H，br s)，10.45(1H，br s)，11.6(1H，br s). 实施例N-55)1-环丙基甲基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br s)，0.60(2H，m)，0.94(1H，m)，2.93(2H，br s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(2H，t，J＝4.5Hz)，4.67(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.56(1H，s)，10，42(1H，J＝5.9Hz)，11.61(1H，br s). 实施例N-56)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.68(2H，br s)，3.75(2H，br s)，4.38(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.34(1H，s)，8.74(1H，br s)，10.26(1H，t，J＝5.9Hz). 实施例N-57)1-乙基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，7.13)，3.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.36(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.5Hz)，3.71(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.45(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.9Hz)，11.59(1H，br s). 按照与实施例O-1同样的方法合成以下的实施例化合物O-2～O-13。
实施例O-2)3-(4-氟-苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，4.64(4H，br s)，7.02-7.44(7H，m)，7.64(1H，t，J＝5.4Hz)，7.98(1H，s)，10.52(1H，s). 实施例O-3)5-羟基-3-异丙基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(1H，m)，4.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 实施例O-4)3-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(4H，s)，6.44(2H，m)，7.06(1H，m)，7.27(2H，m)，7.40(2H，m)，7.64(2H，s)，8.06(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，11.56(1H，br s). 实施例O-5)5-羟基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.53(1H，d，J＝3.8Hz)，4.76(2H，d，J＝7.8Hz)，4.85(2H，s)，7.00-7.40(5H，m)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 实施例O-6)5-羟基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 实施例O-7)5-羟基-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，br s)，3.55(4H，br s)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.2Hz)，11.79(1H，br s). 实施例O-8)5-羟基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 实施例O-9)5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，d，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，3.58(1H，m)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.28(1H，m)，7.38(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 实施例O-10)5-羟基-3-(3-异丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，1.78(2H，m)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(3H，m)，4.53(2H，d，J＝6.3Hz)，4.72(2H，d，J＝13.5Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝6.3Hz)，11.87(1H，br s). 实施例O-11)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.59(1H，m)，3.01(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)，4.50(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(1H，m)，7.03(1H，m)，7.19(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.63(1H，br s). 实施例O-12)3-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-羟基-4，6-二氧基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(6H，br s)，5.98(2H，s)，6.84-7.77(7H，m)，10.73(1H，br s). 实施例O-13)5-羟基-4，6-二氧代-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62-2.50(2H，m)，3.10(1H，t，J＝7.30Hz)，3.87(1H，t，J＝7.39Hz)，4.49(1H，d，J＝6.88Hz)，4.57(3H，d，J＝5.88Hz)，4.75(2H，d，J＝7.89Hz)，6.59-6.57(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.48-7.36(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.89Hz)7.76(1H，td，J＝7.64，1.85Hz)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d，J＝3.86Hz)，10.42(1H，t，J＝5.71Hz)，11.71(1H，br s). 实施例P-1)1-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[21-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 [化学式130]
1)使用按照化合物70的合成方法合成的化合物71，按照以下顺序合成化合物72。
在冰冷却下，向200mg(0.369mmol)化合物71的10mL THF溶液中加入145mg(0.553mmol)三苯膦、251μL(0.553mmol)偶氮二羧酸二乙酯的40％wt甲苯溶液、120mg(0.553mmol)N-甲基-邻硝基苯磺酰胺，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析纯化。由用己烷/乙酸乙酯(1∶19v/v)洗脱的组分中得到143mg为油状物的N-{2-[5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-邻硝基-苯磺酰胺72(收率52％)。
NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.13(1H，br s)，3.34(1H，br s)，3.37(3H，s)，3.62(6H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，s)，5.29(1H，br s)，5.35(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.57(2H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.08-8.05(1H，m)，8.55(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz). 2)在室温下，向106.6mg(0.144mmol)化合物72和99.5mg(0.72mmol)碳酸钾的5mL DMF溶液中加入23.8mg(0.216mmol)苯硫醇，搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用硫酸镁干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析纯化。由用氯仿/甲醇(85∶15v/v)洗脱的组分中得到39.1mg为油状物的5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮73(收率49％)。
NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.29(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.65(6H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.6Hz)，4.72(2H，br s)，5.32(2H，br s)，6.76-6.88(2H，m)，7.29-7.40(4H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.6Hz). 3)在冰冷却下，向45mg(0.081mmol)化合物73的5mL二氯甲烷溶液中加入24.6mg(0.243mmol)三乙胺和16.5mg(0.162mmol)乙酸酐，在室温下搅拌30分钟。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析纯化。由用氯仿-甲醇(95∶5v/v)洗脱的组分中得到48.0mg为油状物的N-{2-[5-苄基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺74(收率100％)。
NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，3.34(3H，s)，3.36(4H，br s)，3.61(2H，brs)，3.70(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.73(2H，s)，5.31(2H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.29-7.41(4H，m)，7.55-7.58(2H，m)，10.43(1H，t，J＝5.9Hz). 4)按照实施例A-1的合成方法，由72.2mg化合物74得到46.1mg实施例P-1(75％)。
2.13(3H，s)，3.09(3H，s)，3.56(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.75(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89(2H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.4Hz)，11.65(1H，br s). 实施例Q-1)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 [化学式131]
1)在室温下，向150mg(0.301mmol)化合物69的2mL THF溶液中加入327mg(3.010mmol)甲氧基乙酰氯和47.6mg(0.602mmol)吡啶，在60℃下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，由用氯仿-甲醇(97∶3v/v)洗脱的组分中得到168.0mg为油状物的标题化合物75(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.46(3H，s)，3.60(3H，br s)，3.86(1H，br s)，4.27(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，5.06-4.88(2H，m)，5.51-5.20(2H，m)，5.73-5.56(1H，m)，6.92-6.79(4H，m)，7.47-7.31(4H，m)，7.64-7.57(2H，m)，8.43(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.96Hz). 2)按照实施例A-1的合成方法，由168mg化合物75得到80g实施例Q-1(57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.49(3H，s)，3.49(3H，s)，3.69-3.60(2H，m)，3.87-3.70(2H，m)，4.27(2H，s)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.25-5.04(1H，br m)，5.88-5.69(1H，br m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.35(1H，m)，8.42(1.3H，s)，10.23(1H，br s)，11.55-11.27(1H，m). 按照与实施例Q-1同样的方法，合成以下的实施例化合物Q-2～Q-15。
实施例Q-2)1-乙酰基-3-(4-氟-苄基)-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.63(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.29(1H，br s)，5.55(1H，br s)，7.03-7.44(7H，m)，8.26(1H，s)，10.25(1H，t，J＝6.3Hz)，11.23(1H，br s). 实施例Q-3)3-(4-氟-苄基)-5-羟基-1-(2-甲氧基-乙酰基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，4.02(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，m)，5.22(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.04-7.46(7H，m)，8.11(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例Q-4)1-苯甲酰基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.05(3H，s)，3.65-3.31(4H，m)，4.69(2H，d，J＝4.87Hz)，5.58-5.22(2H，m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.36(2H，m)，7.67-7.56(2H，m)，7.78-7.69(2H，m)，7.88-7.76(2H，m)，8.46(1H，s)，10.28(1H，brt，J＝4.87Hz)，11.58-11.34(1H，m). 实施例Q-5)5-羟基-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.61-3.31(4H，m)，3.92(3H，s)，4.65(1H，d，J＝7.32Hz)，5.55-5.27(2H，m)，6.90-6.75(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.69Hz)，7.45-7.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.69Hz)，8.39(1H，s)，10.29(1H，br s)，11.61-11.30(1H，m). 实施例Q-6)1-(4-氟-苯甲酰基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.09(3H，s)，3.44(2H，br s)，3.57(2H，br s)，4.69(0.9H，d，J＝5.29Hz)，5.49-5.34(0.8H，m)，6.91-6.80(2H，m)，7.35-7.26(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，7.92-7.79(2H，m)，8.45(1H，s)，10.27(1H，t，J＝5.29Hz)，11.44(1H，br s). 实施例Q-7)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-甲基-苯甲酰基)--4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.07(2.9H，s)，3.46-3.36(2H，m)，3.63-3.49(2H，m)，4.69(1H，d，J＝6.04Hz)，5.42(1H，br s)，6.91-6.79(1.1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.23Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.23Hz)，8.46(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.04Hz)，11.47(1H，br s). 实施例Q-8)5-羟基-1-异丁酰基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.19(4H，m)，2.81(1H，t，J＝6.97Hz)，3.41(3H，s)，3.74-3.59(3H，m)，3.96-3.82(1H，m)，4.68(2H，d，J＝5.71Hz)，5.09(0H，d，J＝10.91Hz)，5.65(1H，d，J＝12.09Hz)，6.93-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，10.24(1H，t，J＝12.09Hz)，11.39(1H，br s). 实施例Q-9)1-环丙烷羰基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17-0.96(6H，m)，1.51(1H，s)，3.40(3H，s)，3.62(3H，br s)，4.08-3.96(1H，m)，4.69(1H，d，J＝7.39Hz)，5.07-5.02(1H，br m)，5.81-5.78(1H，brm)，6.92-6.80(2H，m)，7.48-7.36(1H，m)，8.58(1H，s)，10.25(1H，t，J＝7.39Hz)，11.47(1H，br s). 实施例Q-10)1-(Flurane-2-羰基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.51(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.71Hz)，5.36(1H，br s)，6.02(1H，br s)，6.68(1H，s)，6.90-6.78(2H，m)，7.46-7.34(1H，m)，7.68(1H，s)，8.43(1H，s)，10.27(1H，br s)，11.41(1H，br s). 实施例Q-11)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(噻吩-2-羰基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.54-3.44(2H，m)，3.69-3.61(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.55Hz)，5.53-5.25(1H，m)，5.88-5.62(1H，m)，6.94-6.76(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝5.04，4.40Hz)，7.45-7.34(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝4.40，1.10Hz)，7.81(1H，dd，J＝5.04，1.10Hz)，8.43(1H，s)，10.30-10.24(1H，m). 实施例Q-12)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(2-氧代基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.11(3H，s)，3.52(2H，br s)，3.70(1H，br s)，3.78(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(1H，br s)，5.75(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，br s)，8.44(3H，s)，10，20(1H，br s). 实施例Q-13)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1，7-二甲酸7-(2，4-二氟-苄基酰胺)1-二甲基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.08(6H，s)，3.35(3H，s)，3.57(2H，t，J＝4.5Hz)，3.69(2H，brs)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 实施例Q-14)5-羟基-1-甲磺酰基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.18(3H，s)，3.38(3H，s)，3.64(2H，s)，3.70(1H，br s)，3.87(1H，m)，4.64(2H，d，J＝5.7Hz)，5.15(1H，d，J＝13.2Hz)，5.49(1H，d，J＝13.2Hz)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.55(1H，s)，10.10(1H，t，5.7Hz)，11.55(1H，br s). 实施例Q-15)1-乙酰基-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.37(3H，s)，3.60(2H，br s)，3.67(1H，br s)，3.81(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(1H，br s)，5.61(1H，br s)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.43(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.39(1H，br s). 本发明进一步提供以下的化合物。
[化学式132]
[化学式133]
[化学式134]
[化学式135]
[化学式136]
[化学式137]
[化学式138]
[化学式139]
[化学式140]
[化学式141]
[化学式142]
[化学式143]
[化学式144]
[化学式145]
[化学式146]
[化学式147]
[化学式148]
[化学式149]
[化学式150]
[化学式151]
[化学式152]
以下给出上述化合物的化学名和物性。
实施例N-59-1)5-羟基-1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6.0H，s)，1.60-1.78(2.0H，m)，3.27(2.0H，br s)，3.41(3.0H，s)，3.63-3.82(4.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.83(2.0H，br s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.38-7.45(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.62Hz). 实施例N-60-1)5-羟基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 实施例N-61)5-羟基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-62)5-羟基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-63)5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(6.0H，d，J＝6.04Hz)，2.50(3.0H，s)，3.48-3.55(1.0H，m)，3.59-3.65(2.0H，m)，3.65-3.72(2.0H，m)，3.77(1.0H，br s)，4.28(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.67(1.0H，br s)，4.79(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.44(1.0H，br s)，10.36(1.0H，br s). 实施例N-64)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(2.0H，m)，2.51(3.0H，s)，3.33(3.0H，s)，3.50(2.0H，t，J＝7.00Hz)，3.69(2.0H，br s)，4.26(1.0H，br s)，4.60-4.70(1.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.35-7.46(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.37(1.0H，br s)，11.80(1.0H，br s). 实施例N-65)5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 实施例N-66)5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3.0H，s)，3.37(3.0H，s)，3.69(2.0H，t，J＝4.62Hz)，3.81(2.0H，br s)，4.35(2.0H，br s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.90(2.0H，br s)，6.81-6.88(2.0H，m)，7.15(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.23(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.69(1.0H，t，J＝7.81Hz)，8.21(1.0H，s)，10.33(1.0H，s). 实施例N-67)5-羟基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 实施例N-68)5-羟基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-69)5-羟基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-70)5-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 实施例N-71)5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 实施例N-72)5-羟基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 实施例N-73)5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6.0H，d，J＝6.21Hz)，3.56-3.64(1.0H，m)，3.68-3.71(2.0H，m)，3.81(2.0H，br s)，4.41(2.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝6.21Hz)，4.92(2.0H，br s)，6.79-6.86(2.0H，m)，7.31-7.42(3.0H，m)，7.83(1.0H，t，J＝7.97Hz)，8.21(1.0H，s)，8.65-8.67(1.0H，m)，10.31(1.0H，t，J＝10.00Hz). 实施例N-74)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羟基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3.0H，t，J＝6.97Hz)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.46(2.0H，q，J＝7.05Hz)，3.53(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.26(2.0H，br s)，4.60-4.71(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.49(1.0H，br s)，10.39(1.0H，br s). 实施例N-75)5-羟基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 实施例N-76)5-羟基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 实施例N-77)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-78)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-79)3-(2-乙氧基-乙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3.0H，t，J＝6.97Hz)，3.55(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.68-3.84(3.0H，m)，4.26(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.88Hz)，4.85(2.0H，br s)，6.30(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.38(1.0H，t，J＝2.43Hz)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.33-7.43(1.0H，m)，7.48(1.0H，t，J＝0.92Hz)，8.22(1.0H，s)，10.32(1.0H，t，J＝7.00Hz)，11.66(1.0H，brs). 实施例N-80)3-(3-乙氧基-丙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3.0H，t，J＝7.05Hz)，1.90-2.01(2.0H，m)，3.47(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.54(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.23(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，6.32(1.0H，d，J＝2.85Hz)，6.38(1.0H，dd，J＝3.27，1.76Hz)，6.79-6.87(2.0H，m)，7.32-7.44(1.0H，m)，7.48(1.0H，dd，J＝1.93，0.76Hz)，8.29(1.0H，s)，10.34(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例N-81)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3.0H，t，J＝7.39Hz)，1.53-1.65(2.0H，m)，1.92-2.03(2.0H，m)，3.39(2.0H，t，J＝6.71Hz)，3.55(2.0H，t，J＝5.54Hz)，3.71(2.0H，br s)，4.24(2.0H，s)，4.61-4.85(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝5.88Hz)，6.33(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.39(1.0H，br s)，6.80-6.91(2.0H，m)，7.33-7.44(1.0H，m)，7.49(1.0H，br s)，8.30(1.0H，s)，10.33-10.36(1.0H，br m). 实施例N-82)5-羟基-3-(2-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-氧代基-丁基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.22(2H，t)，2.24(3H，s)，2.74(2H，br)，3.40(3H，s)，3.68(2H，t，J＝3.68Hz)，3.78(2H，t，J＝3.68Hz)，4.68(2H，s，J＝5.71Hz)，4.77(2H，br)，6.77-6.91(2H，m)，7.36(1.0H，m)，8.40(1.0H，s)，10.35(1.0H，s)，11.66(1.0H，br). 实施例N-83)1-乙基-5-羟基-3-(3-异丙基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.22Hz)，1.91-1.99(2H，m)，3.15(2H，q，J＝7.16Hz)，3.58(2H，t，J＝5.71Hz)，3.59(1H，q，J＝6.2Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，4.71(2H，d，J＝5.88Hz)，4.74(2H，br)，6.81-6.90(2H，m)，7.38-7.46(1H，m)，8.50(1.0H，s)，10.43(1H，s)，11.74(1H，s). 实施例N-84)5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.21(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.79(2H，s)，5.01(1H，s)，6.82-6.86(1.0H，m)，7.03(1H，dd，J＝5.20，3.53Hz)，7.11-7.12(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7.72Hz)，7.36-7.38(2.0H，m)，7.77(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.04Hz)，10.30(1H，t，J＝6.04Hz). 实施例N-85)3-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.82(2H，br)，4.85(2H，s)6.40(1H，dd，J＝3.27，1.93Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.80-6.89(2H，m)，7.27(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.77(1H，td，J＝7.72，1.68Hz)，8.28(1.0H，s)，8.65(1H，d，J＝4.70Hz)，10.30(0.6H，t，J＝5.71Hz). 实施例N-86)3-金刚烷-1-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.77(15H，m)，2.03(2H，s)，4.34(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.80(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.33-7.40(3H，m)，7.78(1H，dt，J＝7.55，1.68Hz)，8.32(1H，s)，8.63-8.66(1H，m)，10.36(1H，t，J＝5.88Hz)，11.73(1H，br). 实施例N-87){2-[7-(2，4-二氟-苄基氨基甲酰基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，t，J＝7.14Hz)，2.00(2H，s)，3.34(2H，br)3.41(3H，s)，3.66(2H，br)，3.74(2H，br)，4.15(4H，q，J＝7.14Hz)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，4.82(2H，s)，6.79-6.88(2.1H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.51(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝5.91Hz)，11.58(1H，br). 实施例N-88)3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.18(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.69(2H，br)，4.73(2H，s)，6.01(2H，s)，6.80(1H，s)，6.83-6.88(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.75(1H，td，J＝7.68，1.79Hz)，8.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.04Hz)，10.32(1H，t，J＝5.88Hz). 实施例N-89)3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.22(2H，t，J＝8.73Hz)，4.19(2H，s)，4.60(2.0H，t，J＝8.64Hz)，4.73(4H，s)，6.75(1H，d，J＝7.39Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.06Hz)，7.17-7.22(2H，m)，7.31-7.41(2H，m)，7.78(1H，t，J＝7.30Hz)，8.24(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.70Hz)，10.29(1H，t，J＝8.73Hz)，11.78(1H，br). 实施例N-90)3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环已烯-6-基甲基)-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.23(3H，s)，4.27(4H，s)，4.62(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(4H，s)，6.78-6.87(5H，m)，7.22(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.79(1H，d，J＝6.71Hz)，8.23(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1H，d，J＝6.04Hz)，11.81(1H，br). 实施例N-91)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32-3.98(9H，m)，4.43(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2H，br)，6.80-6.88(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.86(1H，t，J＝8.73Hz)，8.27(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1.0H，d，J＝5.87Hz)，11.60(1H，br). 实施例N-92)1-(2-二乙基氨基-乙基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6.0H，t，J＝7.05Hz)，2.56(4H，q，J＝7.23Hz)，2.66(2H，t，J＝4.89Hz)，3.16(2H，br)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.20Hz)，3.76(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.87Hz)，4.90(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.54(1H，s)，10.40(1.0H，t，J＝5.79Hz). 实施例N-93)5-羟基-3-(3-异丙基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-1.99(2H，m)，2.55(1H，t，J＝2.52Hz)，3.54(2H，t，J＝5.71Hz)，3.58(1H，t，J＝6.21Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，3.94(2H，d，J＝2.35Hz)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.85(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.57(1H，s)，10.38(1H，br)，11.74(1H，br). 实施例N-94)1-(4-乙基-4-羟基-己基)-5-羟基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7.39Hz)，1.50(4H，q，J＝7.39Hz)，1.46-1.57(4H，m)，3.09(2H，br)，3.39(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.12Hz)，3.74(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.80(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.50(1H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.54Hz)，11.60(1H，br). 实施例N-95)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.13Hz)，1.92-2.01(2H，m)，3.52-3.60(3H，m)，3.75(2H，br)，4.36(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.88Hz)，4.81(2H，br)，6.81-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.77-7.84(1H，m)，8.36(1.0H，s)，8.66(1H，d，J＝4.03Hz)，10.38(1H，s)，11.87(1H，br). 实施例N-96)5-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.53Hz)，3.83(2H，t，J＝4.03Hz)，4.43(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.88Hz)，4.90(2H，br)，6.81-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.23(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.51Hz)，10.32(1H，t，J＝5.21Hz)，11.68(1H，br). 实施例N-97)5-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.50Hz)，3.75(2H，br)，4.44(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.95Hz)，4.89(2H，br)，6.78-6.85(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，8.39(1H，s)，8.80(1H，s)，10.25(1H，t，J＝5.64Hz). 实施例N-98)5-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.74(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.50Hz)，3.76(2H，t，J＝4.27Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.86(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，6.98(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，8.16(1.0H，s)，10.26(1H，t，J＝5.95Hz)，11.65(1H，br). 实施例N-99)1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-5-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.63(3H，br)，3.97(3H，br)，4.62(2H，d，J＝5.64Hz)，4.75(2H，br)，6.77-6.86(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.21(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.64Hz)，11.57(1H，br). 实施例N-100)1-环丙基甲基-5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br)，0.58(2H，br)，0.84-0.97(1H，m)，1.10(3H，s)，1.12(3H，s)，1.86-1.94(2H，m)，2.91(2H，br)，3.47-3.57(3H，m)，3.65(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.80Hz)，4.77(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 实施例N-101)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.93-2.01(2H，m)，3.4-3.59(3H，m)，3.75(2H，br)，4.49(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.86(2H，br)，6.82-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.48(1H，s)，8.85(1H，s)，10.32(1H，br). 实施例N-102)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.97(2H，m)，3.25(2H，br)，3.38(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.54Hz)，3.56-3.60(2H，m)，3.67(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.82(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.51(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.04Hz)，11.79(1H，br). 实施例N-103)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-2.00(2H，m)，3.52-3.59(3H，m)，3.74(2H，br)，4.40(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.71Hz)，4.82(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)，8.89(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.71Hz)，11.84(1H，br). 实施例N-104)1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.21Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.30(3H，s)，3.34(3H，s)，3.49-3.57(3H，m)，3.99(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.65(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.29(1H，s)，10.29(1H，t，J＝5.71Hz)，11.77(1H，br). 实施例N-105)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-1-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.04Hz)，1.78(2H，br)，1.88-1.97(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.71Hz)，3.35(3H，s)，3.46-3.58(5H，m)，3.68(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(2H，br)，6.80-6.87(2.4H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.46(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.71Hz)，11.75(1H，br). 实施例N-106)5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-1-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50-3.56(3H，m)，3.71(2H，br)，4.25(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.21Hz)，4.66(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.48(1H，s)，10.37(1H，t，J＝6.21Hz)，11.85(1H，br). 实施例N-107)5-羟基-3-异丙基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.71Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.76(2H，s)，4.90(1H，q，J＝6.71Hz)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.54，6.86Hz)，8.22(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.12Hz)，10.31(1H，t，J＝6.71Hz)，11.89(1H，br). 实施例N-108)5-羟基-3-异丙基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.71Hz)，4.35(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.78(2H，br)，4.92(1H，q，J＝6.79Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.43(1H，s)，8.82(1H，s)，10.27(1H，t，J＝6.79Hz). 实施例N-109)1-呋喃-3-基甲基-5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.10Hz)，1.83-1.91(2H，m)，3.48-3.55(3H，m)，3.62(2H，br)，4.06(2.5H，s)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.38(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.80Hz)，11.75(2H，br). 实施例N-110)1-呋喃-3-基甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.94(2H，m)，3.30(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.64Hz)，3.61(2H，br)，4.05(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，d，J＝1.07Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.48(1H，t，J＝1.68Hz)，8.37(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 实施例N-111)3-(2-乙氧基乙基)-5-羟基-1-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3.0H，t，J＝7.02Hz)，2.46(3H，s)，3.48(2.4H，q，J＝7.02Hz)，3.65(2H，t，J＝4.12Hz)，3.75(2H，br)，4.23(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.95Hz)，4.74(2H，br)，6.09(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.40(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.95Hz)，11.66(1H，br). 实施例N-112)5-羟基-3-异丙基-1-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7.22Hz)，2.52(3H，s)，4.22(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.88Hz)，4.67(2H，br)，4.91(1H，q，J＝7.22Hz)，6.15(1H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.48(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.54Hz)，11.89(1H，br). 实施例N-113)1-呋喃-3-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 实施例N-114)5-羟基-1-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，4.12(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.54Hz)，4.65(2H，br)，4.96(2H，br)，6.01(1H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝5.20，3.36Hz)，7.10(1H，d，J＝2.85Hz)，7.21-7.41(2H，m)，8.41(1H，s)，10.31(1H，br)，11.56(1H，br). 实施例N-115)3-呋喃-2-基甲基-5-羟基-1-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，4.17(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.73(2H，br)，4.81(2H，br)，6.07(1.H，s)，6.40(1H，dd，J＝3.36，1.85Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.35-7.43(2H，m)，8.44(1H，s)，10.32(1H，br)，11.58(1H，br). 实施例N-116)1-呋喃-3-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 实施例N-117)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.90-1.98(2H，m)，3.51-3.59(3H，m)，3.70(2H，br)，4.24(2H，s)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.70(2H，br)，6.32(1H，d，J＝3.19Hz)，6.37-6.39(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.30(1H，s)，10.35(1H，br)，11.80(2H，br). 实施例N-118)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMS0-d6)δ1.85(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，d)，4.47(2H，s)，4.98(2H，br s)，6.98-7.59(6H，m)，7.81(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.86(1H，s). 实施例N-119)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(2H，q，J＝7.1Hz)，1.82(2H，t，J＝6.7Hz)，2.87(3H，s)，3.29(2H，t，J＝10Hz)，3.42(2H，t，J＝5.8Hz)，3.51-3.55(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.08(01H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.40(1H，d，J＝7.1Hz)，8.27(1H，s)，10.37(1H，s). 实施例N-120)3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，3.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.54(6H，m)，4.76(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.06Hz)，7.10(2H，m)，7.23(2H，m)，7.39(1H，m)，8.22(1H，s)，10.35(1H，s). 实施例N-121)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.61(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.61(1H，m)，2.88(3H，s)，3.42-3.51(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.25(1H，s)，10.38(1H，s). 实施例N-122)3-呋喃-3-基甲基-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.52(2H，s)，4.56(2H，s)，4.80(1H，s)，6.54(1H，s)，7.06(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.40(1.0H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，8.24(1H，s)，10.30(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例N-123)3-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝16.2，6.6Hz)，3.56-3.85(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.78-5.12(4H，m)，6.77-6.86(2H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.24(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.21(1H，s)，10.39(1H，s)，11.59(1H，brs). 实施例N-124)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-苯氧基-丙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][[1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.06(2H，dd，J＝10.6，4.0Hz)，2.88(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，s)，6/90-7.30(m，8H)，8.26(1H，s)，10.36(1H，s). 实施例N-125)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.24(2H，m)，1.58(1H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，2.91(3H，s)，3.36(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.5Hz)，4.83(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.5，7.1Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.29(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.5Hz). 实施例N-126)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.8Hz)，1.48(2H，m)，2.87(3H，s)，3.35(2H，m)，3.60(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，7.09(1H，m)，7.26(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 实施例N-127)5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-苯氧基-乙基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.89(2H，s)，4.21(2H，t，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.4Hz)，4.95(2H，s)，7.18(8H，m)，8.31(1H，s，)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例N-128)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝6.9Hz)，1.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，3.42(4H，m)，3.53(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例N-129)3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-羟基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.82(3H，s)，3.59(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.85(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，br s). 实施例N-130)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.90(2H，m)，3.24(3.6H，s)，3.39(2H，t，J＝7.13Hz)，3.55(2H，t，J＝7.13Hz)，4.35(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.93(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81(2H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，br s). 实施例N-131)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.85(2H，m)，3.22(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(1H，s)，4.12(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.93(2H，s)，7.07(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.36，8.64Hz)，8.34(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.79(1H，br s). 实施例N-132)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.70(6H，m)，4.36(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，t，J＝8.0，2.2Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.73(1H，s). 实施例N-133)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-1.89(2H，m)，3.39-3.45(4H，m)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，4.93(1H，s)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.3Hz)，7.27(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(2H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，s). 实施例N-134)1-环丙基甲基-5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.00(2H，m)，0.37(2H，s)，0.88(1.H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.36(3H，s)，3.49(2H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.9Hz). 实施例N-135)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.85(2H，m)，3.16(3H，s)，3.21(3H，s)，3.33(6H，m)，3.49(2H，dd，J＝12.2，5.0Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.84(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.34(1H，s). 实施例N-136)5-羟基-1，3-双-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.0(2H，m)，3.18(3H，s)，3.23(3H，s)，3.35-3.62(6H，m)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.87(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.19(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.5Hz). 实施例N-137)5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，2.78(3H，s)，3.25(3H，s)，3.33-3.43(3H，m)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，m)，7.05(1H，td，J＝8.3，2.1Hz)，7.23(1H，dt，J＝13.7，5.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝15.3，8.5Hz)，8.23(1H，s)，10.38(1H，s)，11.82(1H，s). 实施例N-138)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.88(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42(s，2H)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.96(2H，s)，7.07(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s)，9.10(1H，d，J＝1.7Hz)，10.17(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 实施例N-139)5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，br s)，3.25(3H，s)，3.32(2H，m)，3.44(1H，m)，4.31(1H，br s)，4.45(2H，d，J＝5.6Hz)，4.79(1H，m)，4.95(2H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.19-7.34(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 实施例N-140)5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，br s)，2.38(3H，s)，3.21(3H，s)，3.42-3.54(3H，m)，4.30(2H，br s)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，m)，6.41(1H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.24(1H，dt，J＝13.7，5.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝15.4，8.7Hz)，8.00(1H，s)，10.19(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 实施例N-141)5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.84(2H，m)，3.25(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，7.04-7.39(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.85(1H，s). 实施例N-142)5-羟基-3-(3-异丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.46(6H，d，J＝6.0Hz)，1.76-1.84(2H，m)，3.49(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，m)，7.03-7.39(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.80(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.90(1H，s). 实施例N-143)5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，3.27(3H，s)，3.37-3.62(3H，m)，4.21(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74-4.90(2H，m)，7.02-7.35(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.68(1H，s)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.92(1H，s). 实施例N-144)5-羟基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.26(2H，m)，1.61(2H，d，J＝12.4Hz)，1.95(1H，m)，3.23(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.7Hz)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.4Hz)，4.96(2H，br s)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，s)，8.52(1H，d，J＝3.9Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，s). 实施例N-145)5-羟基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-1-基)-丙基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.98(4H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，3.22-3.44(6H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.95(2H，br s)，7.02-7.38(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.76(1H，s)，10.16(1H，t，J＝6.0Hz)，11.82(1H，s). 实施例N-146)1-乙基-5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，3.05(2H，m)，3.26(3H，s)，3.43-3.56(3H，m)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75(1H，m)，4.84(2H，s)，7.08(1H，td，J＝8.6，2.6Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝13.6Hz)，10.31(1H，t，J＝5.8Hz)，11.85(1H，s). 实施例N-147)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-1-乙基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.78(3H，m)，3.07-3.75(11H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，s)，7.05-7.11(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz). 实施例N-148)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.29(2H，m)，1.57(2H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，3.19(3H，s)，3.25(8H，m)，3.84(2H，d，J＝11.3Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，brs)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.2Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7139(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.26(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 实施例N-149)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.40-3.79(13H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.89(2H，m)，7.03-7.44(3H，m)，8.25(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.58(1H，s). 实施例N-150)5-羟基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(2H，td，J＝14.0，7.2Hz)，1.82(2H，m)，3.31(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.55(2H，s)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz)，4.68-5.00(2H，br s)，7.02-7.39(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，s). 实施例N-151)5-羟基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，s)，1.48(2H，s)，3.64(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，s)，7.25-7.37(5H，m)，7.56(1H，s)，7.76(1H，s)，10.17(1H，s)，11.79(1H，s). 实施例Q-16)1-乙酰基-5-羟基-3-(2-异丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6.0H，d，J＝6.21Hz)，2.23(3.0H，s)，3.59-3.67(4.0H，m)，3.96(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.95-5.11(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.35-7.45(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.21(1.0H，t，J＝7.00Hz). 实施例Q-17)1-乙酰基-5-羟基-3-(3-异丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.21Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.15(3H，s)，3.49-3.59(3H，m)，3.58(1H，br)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.93(1H，br)，5.63(1H，br)，6.81-6.89(2H，m)，7.36-7.44(1H，br)，8.51(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.87Hz)，11.62(1H，br). 实施例Q-18)1-乙酰基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 实施例Q-19)1-乙酰基-5-羟基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，br s)，2.27(3H，br s)，3.24(3H，s)，3.38(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.67(1H，br s)，5.12(1H，br s)，5.68(1H，br s)，7.03-7.44(3H，m)，8.28(1H，s)，10.28(1H，s). 实施例Q-20)1-乙酰基-5-羟基-4，6-二氧代-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.21(2H，m)，1.52(2H，m)，1.89(1H，m)，2.25(3H，br s)，3.21(4H，m)，3.84(2H，d，J＝9.0Hz)，4.54(2H，d，J＝5.88Hz)，5.31-5.65(2H，m，)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.38(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.8Hz)，11.44(1H，s). 实施例Q-21)1-乙酰基-3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羟基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 2.30(3H，s)，3.19-3.77(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31-5.44(2H，m)，7.04-7.45(3H，m)，8.25(1H，s)，10.27(1H，s). 实施例Q-22)1-乙酰基-5-羟基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.79(2H，m)，2.24(3H，m)，3.21(3H，s)，3.52(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.5Hz)，5.24-5.61(2H，m)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.37(1H，s)，10.26(1H，s). 实施例Q-23)1-乙酰基-5-羟基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟苄基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 本发明进一步提供以下的化合物。
[化学式153]
化合物(I-6)中，R4和R22选自以下的取代基，本发明提供由它们的组合形成的所有的化合物。
R4 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、苄基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、吗啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、吡啶基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基 R22 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环丙基甲基、1-金刚烷基甲基、2-金刚烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、苄基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、吗啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氢呋喃甲基、二噁烷甲基、四氢吡喃甲基、吡啶基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、氰基甲基、2，2，2-三氟甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、新戊基、碳硼烷甲基、氟甲基、二甲基脲、甲磺酰基、苯磺酰基、噻吩磺酰基、乙酰胺基乙基、烯丙基、炔丙基、异噁唑甲基、二甲基硫脲、巴豆基、甲氧基甲基、18-冠醚甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基 试验例1 根据以下给出的测定方法研究HIV整合酶抑制作用。
(1)DNA溶液的制备 按照与WO2004/024693号的试验例1所记载的方法相同的方法，制备2pmol/μL底物DNA溶液和5pmol/μL靶DNA溶液。靶DNA各溶液先煮沸，然后缓慢降低温度，使互补链之间退火，然后使用。底物DNA和靶DNA的各序列如该试验例所述。
(2)抑制率(IC50值)的测定 将链霉抗生物素(Vector Aaboratories公司制备)溶解于0.1M碳酸缓冲液(组成90mM Na2CO3，10mM NaHCO3)，浓度为40μg/mL。将各50mL该溶液加入到免疫板(NUNC公司制备)的孔中，在4℃下静置过夜，使其吸附。接着将各孔用磷酸缓冲液(组成13.7mM NaCl，0.27mM KCl，0.43mM Na2HPO4，0.14mM KH2PO4)洗涤2次，然后加入300μL含有1％脱脂乳的磷酸缓冲液，封闭30分钟。再将各孔用磷酸缓冲液洗涤2次，然后加入50μL底物DNA溶液(2pmol/μL)，振荡下、在室温下吸附30分钟，然后用磷酸缓冲液洗涤2次，接着用蒸馏水洗涤一次。
向按照上述方法制备的各孔中加入12μL缓冲液(组成150mMMOPS(pH 7.2)，75mM MnCl2，50mM 2-巯基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-组分V)、51μL由39μL蒸馏水制备的反应溶液。接着加入9μL整合酶溶液(30pmol)，充分混合。作为负对照(NC)的孔中，加入9μL稀释液(组成20mM MOPS(pH 7.2)，400mM谷氨酸钾，1mM EDTA，0.1％NP-40，20％甘油，1mM DTT，4M脲)，使用免疫板混合器充分混合。
将板在30℃下温育60分钟，然后去除反应液，用250μL洗涤缓冲液(组成150mM MOPS(pH 7.2)，50mM 2-巯基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-组分V)洗涤三次。
接着，向各孔中加入12μL缓冲液(组成150mM MOPS(pH 7.2)，75mM MgCl2，50mM 2-巯基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-组分V)、53μL由41μL蒸馏水制备的反应溶液。再向各孔中加入6μL被检化合物的DMSO溶液，向作为正对照(PC)的孔中加入6μL DMSO，用板混合器充分混合。将板在30℃下温育30分钟，然后加入1μL靶DNA(5pmol/μL)，使用板混合器充分混合。
将各板在30℃下温育10分钟后，去除反应液，用磷酸缓冲液洗涤2次。接着将碱性磷酸酶标记的抗洋地黄毒苷抗体(绵羊Fab片段Boehringer公司制备)用抗体稀释液稀释为2000倍，加入100μL，在30℃下结合1小时，然后依次用含有0.05％吐温20的磷酸缓冲液洗涤2次，再用磷酸缓冲液洗涤一次。接着，加入150μL碱性磷酸酶显色缓冲液(组成10mM磷酸对硝基苯酯(Vector Laboratories公司制备)，5mMMgCl2，100mM NaCl，100mM Tris-盐酸(pH 9.5))，在30℃下反应2小时，加入50μL 1N NaOH溶液，中止反应，然后测定各孔的吸光度(OD405nm)，按照以下的计算式求出抑制率(IC50)。
抑制率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}] C abs.化合物的孔的吸光度 NC abs.NC的吸光度 PC abs.PC的吸光度 本发明的化合物对HIV显示强的整合酶抑制作用。
[表1] 制剂例 “活性成分”的术语是指本发明的化合物、其互变异构体、它们的制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(制剂例1) 硬质明胶胶囊使用以下成分制备。
用量 (mg/胶囊) 活性成分250 淀粉(干燥) 200 硬脂酸镁10 合计460mg (制剂例2) 片剂使用下述成分制备 用量 (mg/片剂) 活性成分250 纤维素(微晶)400 二氧化硅10 (烟熏，fumed) 硬脂酸 5 合计665mg 将成分混合，压缩，制成各重量为665mg的片剂。
权利要求
1.下式所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物
[化学式1]
式中，
R1表示氢或低级烷基；
X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基；
R4为氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基，该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的杂原子基团，其中Ra为氢或低级烷基；
虚线表示键的存在或非存在；
B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，这种情况下，虚线不存在；
B2为NR22时，R4和R22可一起形成可被取代的杂环；
B2为CHR21时，R4和R21可一起形成可被取代的杂环；
B1和B2各自独立，为C、CR23或N，此时，B1和B2部分可一起形成可被取代的杂环；
R20、R21、R22和R23各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基，所述被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的杂原子基团，其中R5与R4独立、选自与R4相同的取代基组。
2.权利要求1的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示
[化学式2]
式中，
G环表示可被取代的杂环；
R1表示氢或低级烷基；
X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基；
R14表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基，所述被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的杂原子基团，其中R5与R4独立、选自与R4相同的取代基组。
3.权利要求1的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式所示
[化学式3]
式中，
R1表示氢或低级烷基；
X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基；
R4表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基，该低级烷基中可以存在选自O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的杂原子基团，其中Ra为氢或低级烷基；
B1和B2其中一方为CR20R21，另一方为NR22；
R20、R21和R22各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基。
4.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22，所述R20、R21和R22与权利要求3的情形含义相同。
5.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21，所述R20、R21和R22与权利要求3的情形含义相同。
6.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1是NR22，所述R22与权利要求3的情形含义相同；B2是CH2。
7.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22，所述R22表示氢、可被取代的低级烷基、低级链烯基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基；B2为CH2。
8.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R4为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基。
9.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22，所述R22为氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基；B2为CH2；R4为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基。
10.权利要求3的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中B1为NR22，所述R22表示氢、可被取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族杂环基、可被取代的5～6元杂环基低级烷基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的苯甲酰基、取代磺酰基，其中可被取代的低级烷基的取代基为氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基、氰基、卤素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基低级炔基、羟基，可被取代的低级烷基羰基的取代基为低级烷氧基，可被取代的苯甲酰基的取代基为低级烷氧基，取代磺酰基的取代基为低级烷基、芳基、杂环基；B2为CH2；R4为可被取代的低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、可被取代的苯基、可被取代的苄基、可被取代的5～6元芳族杂环基、可被取代的5～6元杂环基低级烷基，其中可被取代的低级烷基的取代基为氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基、芳基氧基。
11.权利要求1的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示
[化学式4]
式中，
R1表示氢或低级烷基；
X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基；
C环表示可被取代的杂环或可被取代的碳环；
B1和B2各自独立，表示C、CR23或N；
R23表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基；
虚线表示键的存在或非存在；
R4表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸残基、被可被取代的磷酸残基取代的芳基、被可被取代的磷酸残基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸残基取代的羟基、被可被取代的磷酸残基取代的氨基、或被可被取代的磷酸残基取代的低级烷基，该低级烷基中可以存在选自CO、O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的杂原子基团，其中Ra为氢或低级烷基。
12.权利要求1的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，所述化合物由下式表示
[化学式5]
式中，
R1表示氢或低级烷基；
X表示单键，选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团，或者可存在该杂原子基团的低级亚烷基或低级亚链烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氢、卤素、羟基、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基氧基、或可被取代的氨基；
H环表示可被取代的杂环；
R24表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的低级链烯基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的低级链烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低级烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的杂环基、可被取代的杂环基低级烷基、可被取代的杂环基氧基、羟基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷基羰基、可被取代的环烷基羰基、可被取代的环烷基低级烷基羰基、可被取代的低级烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低级烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的杂环基羰基、可被取代的杂环基低级烷基羰基、可被取代的杂环基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基。
13.权利要求1～12中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢或低级烷基。
14.权利要求1～12中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中X为低级亚烷基；R2为苯基或至少被卤素取代的苯基。
15.权利要求1～12中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R3为氢。
16.权利要求1～12中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物，其中R1为氢或低级烷基；X为低级亚烷基；R2为苯基或被1～2个卤素取代的苯基；R3为氢。
17.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～16中任一项的化合物、其制药上可接受的盐或它们的溶剂合物。
18.权利要求17的药物组合物，该药物组合物是抗HIV药。
全文摘要
本发明提供具有抗病毒作用、特别是HIV整合酶抑制活性的新型化合物以及含有该化合物的药物，特别是抗HIV药。所述化合物由通式(I)表示(式中，R1表示氢或低级烷基；X表示低级亚烷基等；R2表示可被取代的芳基；R3表示氢、卤素、羟基等，R4表示氢、可被取代的低级烷基等；虚线表示键的存在或非存在；B1和B2其中一方为CR20R21、另一方为NR22，此时不存在虚线；或者B1和B2各自独立，为C、CR23或N，此时B1和B2部分可一起形成可被取代的杂环；R20、R21、R22、R23各自独立，表示氢、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基等)。
文档编号C07D471/04GK101346376SQ20068004873
公开日2009年1月14日 申请日期2006年10月26日 优先权日2005年10月27日
发明者吉田弘志, 川筋孝, 大司照彦, 垰田善之 申请人:盐野义制药株式会社