专利名称：：用作抗凝血药的大环凝血因子viia抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明提供新颖的大环及其类似物，这些化合物为丝氨酸蛋白酶凝血因子VIIa的选择性抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。
背景技术：
：凝血因子VII为引发凝血级联所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。其在人类血液中以约500ng/mL的浓度存在，其中总量的约1％为蛋白水解活性形式即凝血因子VIIa(Morrissey，J.H.etal.Blood1993，81，734-744)。在钙离子的存在下，凝血因子VIIa以高亲和性与其辅因子即组织因子结合以形成蛋白水解活性提高的复合物(Carson，S.D.andBrozna，J.P.BloodCoag.Fibrinol.1993，4，281-292)。组织因子通常表达在脉管系统周围的细胞中，且因血管损伤或动脉粥样硬化(atherosclerosis)斑破裂而与血液中的凝血因子VIIa接触。一旦形成，则组织因子/凝血因子VIIa复合物通过以下过程来引发血液凝聚使凝血因子X蛋白水解裂解为凝血因子Xa，使凝血因子IX蛋白水解裂解为凝血因子IXa，且使额外的凝血因子VII自活化为VIIa。直接通过组织因子/凝血因子VIIa所产生或间接通过凝血因子IXa的作用所产生的凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.BloodReviews2003，17，S1-S5)。另外，有迹象表明组织因子存在于血液中，其可能呈加密形式，在凝块形成期间对这种加密形式进行解密(Giesen，P.L.A.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，2311-2315；Himber，J.etal.J.Thromb.Haemost.2003，1，889-895)。衍生自血源性组织因子的组织因子/凝血因子VIIa复合物可在凝血级联的扩散(propagation)(凝块生长)及无血管壁损伤情况下的血栓形成(即淤滞诱发的深静脉血栓形成(deepveinthrombosis)或败血症)中起关键作用。血源性组织因子的来源是活跃的研究领域(Morrissey，J.H.J.Thromb.Haemost.2003，1，878-880)。尽管血液凝聚对于调节生物体的止血是必要的，但其也涉及多种病理状况。在血栓形成中，血凝块或血栓可形成且局部阻塞循环，其导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动随后被截留于末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病总称为血栓性或血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)、不稳定型心绞痛(unstableangina)、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病(peripheralocclusivearterialdisease)、短暂性缺血发作(transientischemicattack)及肺栓塞(pulmonaryembolism)。另外，血栓可形成在与血液接触的人造表面(包括导管及人造心脏瓣膜)上。因此，抑制血液凝聚的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.etal.Blood2005，105，453-463)。由于凝血因子VIIa在凝血级联中的关键作用，研究者已假设对凝血因子VIIa的抑制可用于治疗或预防血栓性或血栓栓塞性疾病(Girard，T.J.；Nicholson，N.S.Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，159-163；Lazarus，R.A.，etal.Curr.Med.Chem.2004，11，2275-2290；Frederick，R.etal.Curr.Med.Chem.2005，12，397-417)。若干研究已证实凝血因子VIIa的各种生物及小分子抑制剂具有体内抗血栓的功效，而出血倾向不高。例如，已证明包含凝血因子X轻链与组织因子路径抑制剂第一孔尼兹域(kunitzdomain)的杂交体的生物凝血因子VIIa抑制剂XK1可在动脉血栓形成的大鼠模型中防止血栓的形成，而出血时间或总失血无变化(Szalony，J.A.etal.J.ThrombosisandThrombolysis2002，14，113-121)。另外，小分子活性位点导向的凝血因子VIIa抑制剂在动脉血栓形成的动物模型(Suleymanov，O.，etal.JPharmacologyandExperimentalTherapeutics2003，306，1115-1121；Olivero，A.G.etal.J.Biol.Chem.2005，280，9160-9169；Young，W.B.，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2037-2041；Zbinden，K.G.etal.Bioorg.Med.Chem.2006，14，5357-5369)及静脉血栓形成(veinthrombosis)的动物模型(Szalony，J.A.，etal.ThrombosisResearch2003，112，167-174；Arnold，C.S.，etal.ThrombosisResearch2006，117，343-349)中具有证实的抗血栓功效，而对出血时间或失血影响不大。此外，生物凝血因子VIIa抑制剂重组线虫抗凝血蛋白c2(rNAPc2)目前处于治疗急性冠状动脉综合征的临床研究中。最初临床试验的结果证明rNAPc2可防止经历全膝置换术的患者的深静脉血栓形成(Lee，A.，etal.Circulation2001，104，74-78)，减少经历冠状动脉血管成形术的患者的全身性凝血酶产生(Moons，A.H.M.J.Am.Coll.Cardiol.2003，41，2147-2153)，且降低患有急性冠状动脉综合征的患者的缺血事件的程度及持续时间(Giugliano，R.Petal.WorldCongressofCardiology2006，Barcelona，Poster#3897)。因此，已进行工作以鉴别且优化凝血因子VIIa抑制剂。例如，US5,866,542描述了抑制凝血因子VIIa的重组线虫抗凝血蛋白。US5,843,442披露了具有凝血因子VIIa抑制活性的单克隆抗体或抗体片段，且US5,023,236提供了抑制凝血因子VIIa的三肽及三肽衍生物。尽管本领域已披露了多种凝血因子VIIa抑制剂，但始终需要用于治疗血栓栓塞性病症的丝氨酸蛋白酶的改进抑制剂，尤其是非肽抑制剂。本发明披露了作为凝血因子VIIa抑制剂的新颖大环衍生物及其类似物，且同样披露了这些化合物在治疗血栓栓塞性病症中的用途。另外，也期望发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有改进药理学特征的新化合物。例如，优选的是发现具有改进的凝血因子VIIa抑制活性及与其它丝氨酸蛋白酶相比对凝血因子VIIa具有选择性的新化合物。另外，优选的是发现在体外凝血测定(诸如凝血酶原时间(PT)测定)中具有改进活性的新化合物(对PT测定的描述请参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.ScreeningTestsofHemostasis.DisordersofThrombosisandHemostasisaclinicalguide，2ndedition，McGraw-HillNewYork，2001pp.41-51)。也期望且优选的是发现具有有利及改进特征的化合物，这些特征为以下一类或多类(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体位置活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；及(h)改进制备成本或可行性的因素，这些特征以实例的形式给出且不是限制性的。
发明内容本发明提供可用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子VIIa选择性抑制剂的新颖大环及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。本发明也提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法及中间体。本发明也提供包含可药用载体及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。本发明也提供用于调节凝血级联的方法，其包含将治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要该治疗的宿主。本发明也提供用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的方法，其包含将治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要该治疗的宿主。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。当继续披露时，以展开的形式描述本发明的这些特征及其它特征。具体实施例方式在第一方面，本发明尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药其中环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环A中CR1、CR2、CR3或CR4中的一个来定义；环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环B中CR8、CR9、CR10或CR11中的一个来定义；对于M及L的定义，如其自左至右书写的那样，原子连接次序为(环A)-L-M-(环B)；M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)Y-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；W经0-2个R14取代且选自X为O、S(O)p或NR16；Y为O或NR16a；Z为NH、O或S；R1为H、F、Cl、Br、I、经0-1个OH取代的C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C3-6环烷基；R2为H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的-(CH2)sC3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-(CH2)s-NRc-(5至6元杂环)或-(CH2)s-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-(CH2)s-NRc-(5至6元杂环)或-(CH2)s-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，R2及R3可组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的5至7元碳环或杂环，其中所述碳环及杂环经0-3个Rg1取代；R4为H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；R5为H、-(CH2)qORa、-(CH2)qSRb、-(CH2)rCF3、-(CH2)qOCF3、-(CH2)qOCHF2、-(CH2)qOCH2F、-(CH2)qCN、-(CH2)qNO2、-(CH2)qNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)qNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)qNRcC(O)ORb、-(CH2)qOC(O)ORb、-(CH2)qNRcC(O)NRcRd、-(CH2)qOC(O)NRcRd、-(CH2)qSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2Rb、-(CH2)qNRcSO2CF3、-(CH2)qSO2CF3、-(CH2)qS(O)2Rb、-(CH2)qSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R6为H、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)rOCF3、-(CH2)rOCHF2、-(CH2)rOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)rNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)rNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)rNRcC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)ORb、-(CH2)rNRcC(O)NRcRd、-(CH2)rOC(O)NRcRd、-(CH2)rSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2Rb、-(CH2)rNRcSO2CF3、-(CH2)rSO2CF3、-(CH2)rS(O)2Rb、-(CH2)rSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，R5及R6可结合以形成2至5元亚烷基链(alkylenechain)，其可经0-1个Rf1取代；R7为H或C1-6烷基；或者，R6及R7可结合以形成3-7元碳环或杂环，其中所述碳环可经0-2个Rf1取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R8为H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sSCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sCONRcRd、-(CH2)sSO2Rb、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)n-5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg1取代；R9、R10及R11在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R12及R13在每次出现时独立地为H、F、Cl、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-OC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，连接于同一碳上或两个相邻碳上的任何两个R12或R13可组合以形成包含碳原子及0-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的3至7元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-3个Rg取代；或者，同一碳原子上的两个R12或R13可被氧代代替；任选地，在L中相邻碳原子上的两个R12或R13可被介于所述两个碳原子之间的双键或叁键代替；R14在每次出现时独立地为CN、F、Cl、Br、I、OH、N(R17R17)、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R15在每次出现时独立地为H、-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)、CN、F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R16在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb或-(CH2)s-(5至6元杂环)，其中所述烷基或环烷基任选地经0-2个Re取代，所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R16a在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb或5至6元杂环，其中所述烷基或环烷基任选地经0-2个Re取代，所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R17在每次出现时独立地为H或Me；Ra在每次出现时独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述烷基及环烷基任选地经0-2个Re取代，且所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述烷基及环烷基任选地经0-2个Re取代，且所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代；Rc及Rd在每次出现时独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；或者，Rc及Rd当与同一氮原子连接时组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、O及S(O)p的额外杂原子的4至7元杂环，其中所述杂环经0-2个Rg取代；Re在每次出现时独立地为F、CF3、OH或C1-3烷氧基；Rf在每次出现时独立地为F、Cl、Br、CF3、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Rf1在每次出现时独立地为Rf、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb或-CH2CONHSO2Rb；Rg在每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、CF3、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Rg1在每次出现时独立地为Rg、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb或-CH2CONHSO2Rb；n在每次出现时选自0、1、2、3及4；p在每次出现时选自0、1及2；q在每次出现时选自2或3；r在每次出现时选自1、2或3；且s在每次出现时选自0、1及2。在第二方面，本发明包括第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-及-XC(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；X为O、S或NR16；Z为NH或O；R2为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-SO2NHCORb、-CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、-O(经CO2Ra取代的苄基)或四唑基；或者，R2及R3可组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的5至7元碳环或杂环，其中所述碳环及杂环经0-3个Rg取代；R5为H、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、-CH2CH2CH2ORa、-CH2CONHSO2Rb、-CH2CH2CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Rf取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb、-CH2CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Rf取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；或者，R5及R6可结合以形成2至5元亚烷基链，其可经0-1个Rf1取代；R7为H或C1-6烷基；或者，R6及R7可结合以形成3-7元碳环或杂环，其中所述碳环可经0-2个Rf1取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R8为H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代；R9为H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；且R10及R11在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。在第三方面，本发明包括第一或第二方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环A中CR1、CR2、CR3或CR4中的一个来定义；环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环B中CR8、CR9、CR10或CR11中的一个来定义；其限制条件为当环A为吡啶基时，环B不为吡啶基；M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、XC(R12R13)Y-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；Z为NH或O；R4为H或F；R10及R11为H；且R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)或OH。在第四方面，本发明包括第一、第二或第三方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-XC(R12R13)C(R12R13)-；W经0-2个R14取代且选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa或-CH2CH2CH2ORa；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R10及R11为H；且R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)或-CONH2。在第五方面，本发明包括第一、第二、第三或第四方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；W经0-2个R14取代且选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或环丙基；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa或-CH2CH2CH2ORa；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R8为H、C1-6烷基、ORa、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、苯基或包含碳原子及1-3个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代；R9、R10及R11为H；且R14在每次出现时独立地为F、Cl、甲基、乙基、羟基或甲氧基。在第六方面，本发明包括第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)NR16C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)-、-OC(R12R13)-或-C(R12R13)Y-；W选自Y为O或NMe；Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；R2为H、F、Cl、Br、-ORa、-SRb、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-OC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的-C3-6碳环、-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Me或OCH2CO2H；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R6为H、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R8为-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd或4-吗啉代；R9、R10及R11为H；R12及R13在每次出现时独立地为H、H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙氧基，其限制条件为L中至多两个R12及R13不为H；且R16为H、C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb或-S(O)2Rb。在第七方面，本发明包括任意以上方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)CH2-、-C(R12R13)C(R12R13)O-、-C(R12R13)C(R12R13)NMe-、-C(R12R13)N(C＝OCH3)CH2-、-C(R12R13)NHCH2-、-C(R12R13)CH2-及-OCH2-；W选自R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3为H；R4为H；R5为H、甲基、乙基或-CH2CO2H；R6为H、甲基、乙基、-CO2H或-CH2CO2H；R7为H；且R8为-CONRcRd或-SO2Rb。在第八方面，本发明包括第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中当M为-CONH-时，L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-(CH2)2O-、-CH(Me)CH2O-、-C(Me)2CH2O-、-CH2CH(Me)O-、-CH(Et)CH2O-、-CH2CH(Et)O-、-CH2OCH2-、-(CH2)2NMe-、-(CH2)3NMe-、-CH2NHCH2-及-CH2N(Ac)CH2-；当M为-NHSO2-时，L选自-(CH2)2-及-(CH2)3-；W选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2为H、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3为H；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；R6为H、C1-4烷基、-CO2H、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；R7为H；R8为H、-SO2(C1-4烷基)或-S(C1-4烷基)；R9为H；且R10为H。在第九方面，本发明包括第八方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中W选自和R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5为H、甲基、乙基或-CH2CO2H；R6为H、甲基、乙基、-CO2H、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；且R8为H、-SO2Et、-SO2(异丙基)、-SO2(叔丁基)或-S(异丙基)。在第十方面，本发明提供选自所示实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中环A为苯基；且环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环B中CR8、CR9、CR10或CR11中的一个来定义。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环A中CR1、CR2、CR3或CR4中的一个来定义；且环B为苯基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中环A为苯基；且环B为苯基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-XC(R12R13)Y-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-CONH-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-CONH-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-及-XC(R12R13)C(R12R13)Y-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-CONH-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-SO2NH-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-NHSO2-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-NHCO-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中M为-NHSO2-；且L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W经0-2个R14取代且选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W经0-2个R14取代且选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W经0-2个R14取代且选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W经0-2个R14取代且选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中W选自在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中X为O、S或NH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中X为O。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中X为S。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中X为NR16。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中X为NH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为O、S、NMe或NH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为O或NR16a。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为O或NMe。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为O。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为S。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为NR16a。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为NMe。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Y为NH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Z为NH或O。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中Z为NH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或环丙基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R2为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-SO2NHCORb、-CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、-O(经CO2Ra取代的苄基)或四唑基；或者，R2及R3可组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的5至7元碳环或杂环，其中所述碳环及杂环经0-3个Rg取代。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R2为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R3为H、F、Cl、Me或OCH2CO2H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R4为H或F。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa或-CH2CH2CH2ORa。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R5为H、甲基、乙基或-CH2CO2H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R6为H、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R6为H、甲基、乙基、-CO2H或-CH2CO2H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R7为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R8为H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R8为H、C1-6烷基、ORa、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、苯基或包含碳原子及1-3个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R8为-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd或4-吗啉代。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R8为-CONRcRd或-SO2Rb。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R9为H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R9为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R10及R11在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R10及R11为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R14在每次出现时独立地为F、Cl、甲基、乙基、羟基或甲氧基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)或OH。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)或-CONH2。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16为H、C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb或-S(O)2Rb。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16在每次出现时独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16为C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16a在每次出现时独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16a在每次出现时独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16a为H。在另一个实施方案中，本发明提供化合物，其中R16a为C1-6烷基。在另一个实施方案中，本发明提供包含可药用载体及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含可药用载体及治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供用于制备一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新颖方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于制备一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新颖中间体。在另一个实施方案中，本发明提供用于调节凝血级联的方法，其包含将治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要该治疗的宿主。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的方法，其包含将治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要该治疗的宿主。在另一个实施方案中，血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterialcardiovascularthromboembolicdisorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venouscardiovascularthromboembolicdisorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。在另一个实施方案中，血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(atrialfibrillation)、原发性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暂性缺血发作、中风(stroke)、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterialembolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、脑栓塞(cerebralembolism)、肾栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosisresultingfrommedicalimplants，devices，orproceduresinwhichbloodisexposedtoanartificialsurfacethatpromotesthrombosis)。在另一个实施方案中，本发明提供治疗需要血栓栓塞性病症治疗的患者的新颖方法，其包含以治疗血栓栓塞性病症有效的量给予本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包含以治疗血栓栓塞性病症有效的量给予本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自以下一种或多种物质钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolyticagent)、血纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增生药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道反流病药、生长激素药及/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预处理及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自以下的抗高血压药ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血因子VIIa抑制药、其它血浆激肽释放酶抑制药、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、凝血因子IXa抑制药、凝血因子Xa抑制药及凝血因子XIa抑制药；或选自以下的抗血小板药GPIIb/IIIa阻断药、蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y1受体拮抗药、P2Y12受体拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、血纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药或其组合。在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自氯吡格雷及阿司匹林或其组合的抗血小板药。在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗中使用的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明也提供本发明的化合物在制备用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗血栓性或血栓栓塞性病症中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。在另一个实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明的化合物；及(c)说明该药物组合物可用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的包装说明书。在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其还包含(d)第二容器，其中组件(a)及(b)位于该第二容器内且组件(c)位于该第二容器内部或外部。在另一个实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明的化合物；及(c)说明该药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗血栓性或血栓栓塞性病症的包装说明书。在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其还包含(d)第二容器，其中组件(a)及(b)位于该第二容器内且组件(c)位于该第二容器内部或外部。本发明在不脱离本发明的构思和基本属性的情况下可按其它特定形式来具体化。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任一和所有实施方案均可与任一其它实施方案或多个实施方案结合以描述另外更优选的实施方案。还应当理解，优选实施方案的每一单个要素本身就是独立的优选实施方案。而且，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素结合以描述另外的实施方案。定义本申请所述化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性或外消旋形式。本领域中众所周知如何制备光学活性形式，例如通过对外消旋形式进行拆分或利用光学活性原料或光学活性催化剂来合成。本申请所述化合物中也可存在双键(如链烯烃和C＝N双键)的几何异构体，且所有这类稳定的异构体均包括在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体将得到说明并且可被分离成异构体的混合物或分离成分开的异构体形式。本发明包括结构的所有手性形式、非对映异构体形式、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R、S)时，则包括异构体中的任一构型或多于一种异构体的混合物。制备过程可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为原料。将制备本申请所制备的本发明化合物和中间体的所有方法视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或分级结晶。本发明的化合物及其盐可存在有多种互变异构形式，其中氢原子换位到分子的其它部分，分子中原子之间的化学键因而重排。应当理解，所有互变异构形式只要它们存在就均包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以是游离或水合物形式。优选地，本发明化合物的分子量小于约500、550、600、650、700、750或800克/摩尔。优选地，该分子量小于约800克/摩尔。更优选地，该分子量小于约700克/摩尔。甚至更优选地，该分子量小于约600克/摩尔。本申请所用术语“取代的”的意思是，指定原子上的任意一个或多个氢用从指定组中选定的基团代替，只要不超出指定原子的正常价且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被取代。当提到环系(例如碳环或杂环)用羰基或双键取代时，意思是羰基的碳原子或双键的一个碳原子为环的一部分(即包括在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。当本发明的化合物存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因而，所有示出和声称的氮原子均视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，只要它们不形成Si-N或Si-O键。当任一变量在化合物的任一组成或结构式中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因而，例如如果表明基团取代有0-3个Re，则所述基团可任选取代有至多三个Re基团，且Re在每次出现时独立地选自Re的定义。当示出连接取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可与环上任一原子连接。当列出取代基但没有指出该取代基通过哪个原子连接到给定结构式的化合物的其它部分时，则该取代基可通过该取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合形成稳定的化合物。本申请所用的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以使其一个或多个氢被另一种化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等。“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链的任一稳定点的不饱和碳-碳键。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链的任一稳定点的碳-碳叁键。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。支链环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基。例如，“C1-6烷氧基”(烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及仲戊氧基。类似地，“烷硫基”或“烷基硫基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-、乙基-S-等。本申请所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘；并用“抗衡离子”表示带负电的小物质如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子等。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”包括意在C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。本申请所用的“碳环”意指由碳原子组成的任一稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任一环可以是饱和、部分饱和或芳香性的。这类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及第二环为饱和、部分饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任一形成稳定结构的碳原子处连接到其侧基上。本申请所描述的二环碳环基可在任一碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。“芳基”指单环或多环芳族烃，其例如包括苯基、萘基、菲基等。芳基是众所周知的且例如记载在Hawley’sCondensedChemicalDictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1997)中。芳基可经取代或未经取代。本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的5、6、或7元单环或多环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的，而且其由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成，术语“杂环”或“杂环基”包括其中任一上述杂环与苯环稠合的任一多环基团。氮和硫杂原子可任选氧化成-NO-、-SO-或-SO2-。杂环可在形成稳定结构的任一杂原子或碳原子处连接到其侧基上。本申请所描述的杂环可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果具体指明，杂环中的氮可任选是季铵化的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括“杂芳基”。杂环的实例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚满基、吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。也包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件为当第二环为碳环时第一环不是苯并环)。二环杂环基可在形成稳定结构的任一杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉及1，2，3，4-四氢-喹唑啉。本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指包括至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的稳定单环及多环芳烃。优选的杂芳基为由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、NH、O及S的杂原子构成的稳定的5、6或7元单环或7、8、9或10元二环杂环芳环。应该注意的是，芳族杂环中S及O原子的总数不大于1。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并噁唑啉-2-酮-基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基、苯并二噁烷等。杂芳基可经取代或未经取代。还包括例如含有上述碳环或杂环的稠环和螺环化合物。桥环也包含在碳环或杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时出现桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，所提及的环取代基也可存在于桥上。当在环结构中使用虚线的环时，其表示该环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。术语“抗衡离子”用于表示带负电的小物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。本申请所用的短语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。本申请所用的“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如从无毒的无机或有机酸来制备。举例来说，这类常规的无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸等；及从有机酸制备的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这类盐可如此制备，即在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜的碱或酸反应；通常，非水介质是优选的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举参见Remington’sPharmaceuticalSciences，18thed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。本申请还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子中的一个或多个被该原子的同位素代替(例如C被13C或14C代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这类化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物与靶标蛋白或受体结合的能力中作为标准品或试剂，或用于在体内或体外对结合到生物受体上的本发明化合物进行成像。本发明的化合物在其制备后优选进行分离和纯化，以得到包含以重量计等于或大于98％优选为99％的本发明化合物的合成物(“基本上单纯的”)，然后其如本申请所描述来使用或配制。在本申请中，这类“基本上单纯的”化合物也算作本发明的一部分。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够稳固，经受得住从反应混合物到可用纯度的分离及到有效治疗剂的配制。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。另外，式I化合物可具有前药形成。任一可在体内转化成生物活性剂(即式I化合物)的化合物即为本发明范围和构思内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。这类前药衍生物的实例参见a)DesignofProdrugs，editedbyH.Bundgaard，(Elsevier，1985)和MethodsinEnzymology，Vol.42，atpp.309-396，editedbyK.Widder，et.al.(AcademicPress，1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，editedbyKrosgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5，“DesignandApplicationofProdrugs，”byH.Bundgaard，atpp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，Vol.8，p.1-38(1992)；d)H.Bundgaard，etal.，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.77，p.285(1988)；和e)N.Kakeya，et.al.，ChemPharBull.，Vol.32，p.692(1984)。前药的制备在本领域中是众所周知的且例如记载在MedicinalChemistryPrinciplesandPractice，ed.F.D.King，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK，1994中，在此将其完整引入作为参考。含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其充当在体内水解以产生式I化合物本身的前药。这类前药优选口服给药，因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是活性的，或在水解发生于血液中的情况下，可利用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷酯、C1-6烷基苄酯、4-甲氧基苄酯、茚满酯、萘酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷酯(如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯或丙酰氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷酯(如甲氧基羰氧基甲酯或乙氧基羰氧基甲酯)、甘氨酰氧基甲酯、苯基甘氨酰氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯及其它如青霉素和头孢菌素领域所使用的众所周知的生理上可水解的酯。这类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键结合。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相的溶剂化物和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物等。在本领域中，溶剂化的方法是众所周知的。本申请所用的术语“患者”或“宿主”包括所有哺乳动物物种。本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的疾病状态进行治疗，并且包括(a)预防该疾病状态在哺乳动物中的发生，特别是当该哺乳动物易患该疾病状态但尚未确诊患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即令该疾病状态消退。“治疗有效量”意指单独给药或与其它活性成分联合给药时有效抑制凝血因子VIIa或有效治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当联合给药时，该术语指产生疗效的活性成分的组合量(combinedamount)，无论是依次联合给药还是同时联合给药。化合物的组合优选为协同组合。如在ChouandTalalay，Adv.EnzymeRegul.1984，22:27-55中所述，如果化合物组合给药时的作用(此时即抗凝血作用)大于化合物作为单一药物单独给药时的累加作用，那么出现协同作用。通常，协同作用在化合物为亚适浓度(suboptimalconcentration)时得到最清楚的证实。与单个组分相比，协同作用可体现为所述组合具有较低的细胞毒性、增加的抗血栓作用或某些其它有益的作用。术语“药物组合物”意指包含本发明化合物及至少一种其它药物载体的组合物。“可药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或载体，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式和剂型的特性。根据本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制可药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和特性；含有该药物的组合物所要给药的对象；该组合物的预定给药途径；及所靶向的治疗指征。可药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂之外，这些载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)，这些其它成分包括在制剂中。适宜的可药用载体及选择它们时所涉及的因素记载在各种容易得到的资料中，例如Remington’sPharmaceuticalSciences，17thed.，1990，在此将其完整引入作为参考。实施例中所用的缩写如下定义“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“RT”表示保留时间，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示摩尔质量，“MS”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“LC-MS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“tlc”或“TLC”表示薄层色谱，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。ACN为乙腈，AcOH或HOAc为乙酸，AIBN为偶氮二异丁腈，9-BBN为9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，BINAP为2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，Bn为苄基，Boc为叔丁氧羰基，BOM为苄氧基甲基，BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，Bu为丁基，iBu或i-Bu为异丁基，t-Bu为叔丁基，Cbz为苄氧羰基，DCE为1，2-二氯乙烷，DCM或CH2Cl2为二氯甲烷，DIBAH为氢化二异丁基铝，DIC为1，3-二异丙基碳二亚胺，DIEA为二乙基丙基胺，DMAP为二甲氨基吡啶，DME为甲醚，DMF为二甲基甲酰胺，DMPU为1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，DMSO为二甲基亚砜，DPPA为叠氮化磷酸二苯酯，EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Et为乙基，EtOH为乙醇，EtOAc为乙酸乙酯，Et2O为乙醚，HEPES为4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸，HOAt或HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，HOBt为1-羟基苯并三唑水合物，LAH为氢化锂铝，LDA为二异丙氨基锂，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，mCPBA或MCPBA为间氯过苯甲酸，Me为甲基，MeOH为甲醇，MsCl为甲磺酰氯，NaHMDS为六甲基二硅氮烷基钠(sodiumhexamethyldisilazane)，NaOAc乙酸钠，NBS为N-溴琥珀酰亚胺，OAc为乙酰氧基(acetate)，Pd2(dba)3为三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯，Ph为苯基，PMDTA为N，N，N’，N’，N”-五甲基二亚乙基三胺，Pr为丙基，PyBOP为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，iPr或i-Pr为异丙基，i-PrOH或IPA为异丙醇，TBAF为氟化四丁基铵，TBAI为碘化四丁基铵，TBS为叔丁基二甲基硅基，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，TEA为三乙胺，TFA为三氟乙酸，TFAA为三氟乙酸酐，THF为四氢呋喃，TrCl为三苯甲基氯，TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷，Tr为三苯甲基，且Xantphos为4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨。合成本发明的化合物可按有机合成领域技术人员所已知的多种方法来制备。本发明的化合物可利用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的方法。反应在适合所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应理解的是，存在于分子上的官能性应当与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断，以改变合成步骤的顺序或选择一个优于另一个方案的特定流程方案，以得到所期望的本发明化合物。可用于制备本发明化合物的特别有用的合成方法的概要可参见Larock，R.C.ComprehensiveOrganicTransformations，VCHNewYork，1989。也应理解的是，在本领域中筹划任何合成途径时另一项主要考虑在于明智地选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。对于本领域技术人员，描述各种替换的权威说明为Greene和Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，Wiley-Interscience，3ndEdition，1999)。在此将本申请所引用的所有文献均完整引入作为参考。具有通式(I)的化合物可按照以下流程中所显示的一般方法来制备。其中Z＝NH的式(I)化合物可使用流程1中所显示的一般方法来制备。使用彭塔斯硼酸曼尼希反应(PetasisboronicacidMannichreaction)(Petasis，N.A.，Zavialov，I.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，445-446和Petasis，N.A.，Goodman，A.，Zavialov，I.A.Tetrahedron1997，53，16463-16470.)，使胺1与乙醛酸及苯基硼酸2反应，得到芳基甘氨酸3。此反应通常在以下溶剂中进行诸如(但不限于)甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或乙腈或它们的适当混合物。在一些情况下优选乙腈及二甲基甲酰胺的混合物。氟化醇(诸如六氟异丙醇)为可提高反应速率及/或反应得率的有益添加剂。若必要则按常规或在微波反应器中加热反应混合物以获得有益的反应速率。以下在流程7中及在中间体1的实验过程中描述了胺1的制备。另外，伯胺的制备在有机合成领域中是众所周知的且多种伯胺是可商购到的。在实施例6、8、9、10及11的合成中及在流程8及9中描述了含有受保护苄基胺(PG＝保护基)的苯基硼酸2的制备。另外，可通过有机合成领域技术人员所已知的方法来制备苯基硼酸2。2中的保护基PG可例如为氨基甲酸酯诸如Boc或Cbz，或如在实施例6、8、9、10及11中那样，整个PGNR5CR6R7基团可为腈，其可通过催化氢化成未取代的苄基胺来脱保护。可在适当的条件下自芳基甘氨酸3除脱保护基以提供氨基酸4。可在适于在所述酸与所述胺之间形成酰胺键的条件下使氨基酸4环化成大环5。偶合试剂及条件可参见Bodanszky，“PrinciplesofPeptideSynthesis，SecondEdition”SpringerVerlagEd，Berlin(1993)及最近的综述(Montalbetti，C.A.G.N.，Falque，V.Tetrahedron2005，61，10819-11046)中。偶合试剂包括(但不限于)CDI、DIC及EDCI。任选地，中间体活化的酯可通过添加1当量的1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑来制备。其它偶合试剂包括(但不限于)BOP或HATU，其通常在叔胺碱(tertiarybase)(诸如DIEA或TEA)的存在下来反应。BOP为用于制备式(I)化合物的优选试剂。添加催化量或化学计量的DMAP可提高反应速率或得率。反应可在以下溶剂中进行诸如(但不限于)DCE、DCM、DMF或它们的混合物。最后，可能需要的是，在稀的条件(4的初始浓度<0.1M)下进行大环化反应以利于大环化而不是二聚化。视存在于最终化合物中的特定取代基而定，在大环化步骤之前或之后可能需要脱保护步骤，得到式(I)化合物。流程1能够合成其中Z为NH或O的式(I)化合物的代替彭塔斯化学方法的方法显示于流程2中。此流程显示了L及M基团的明确子集，但本领域技术人员可容易地修改所显示的化学方法以制备含有L及M的其它组合的化合物。起始醛6可市面上购得且可通过有机合成领域技术人员所已知的方法来容易地制备。所述醛通过用例如在EtOAc及水的混合物中的氰化钾及亚硫酸氢钠处理来转化成氰醇7。使所述氰醇与氯化氢的甲醇溶液反应且使中间体亚胺化物(imidate)水解，得到甲酯8。使8中的羟基转化成离去基(LG)诸如卤素或磺酸酯基。氯化物基团(chloride)及三氟甲磺酸酯基(triflate)为用于此反应的优选LG。在溶剂(诸如DCM或DMF)中及在碱(诸如2，6-二甲基吡啶、TEA或DIEA)的存在下使亲核试剂W-ZH与9反应，得到10。除去10中的保护基且使含有亲核基团YH的11与氨基甲酸苯酯12或其合成等效物异氰酸酯或氨甲酰卤反应，得到13。使13中的甲酯水解且除去氮保护基(PG)，得到氨基酸14。随后如流程1中所描述进行环化，得到大环15。流程2作为对流程1及2的代替，如流程3中所示范，可在氨的存在下使醛6与三甲硅基氰缩合，得到氨基腈16。用氯化氢的MeOH溶液处理16，接着用水性方法(aqueousworkup)进行水解，得到氨基酯17。可通过本领域所已知的方法使氨基酯17与芳基卤或杂芳基卤或磺酸酯W-LG偶合。例如，可在钯催化剂和适当配体(例如BINAP)的存在下使用碱(诸如碳酸铯)来使氨基酯17与W-LG偶合以提供酯18。酯18为流程2中酯10的子集，且酯18可利用流程2中所描述的随后方法来转化成式(I)化合物。流程3用于引入Z基团的另一种代替方法显示于流程4中。使用例如斯文条件(Swerncondition)或MnO2来使羟基酯8氧化成酮基酯19。随后在溶剂(诸如DCM或乙腈)中使用例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠用伯胺W-NH2进行还原胺化，得到氨基酯18。可如流程2及3中所指示来使化合物18转化成式(I)化合物。流程4如流程5及6中所显示，重要的合成式(I)化合物的方法为基于烯烃复分解(olefinmetathesis)的方法。有关烯烃复分解的文献请参见Trnka，T.M.，Grubbs，R.H.Acc.Chem.Res.2001，34，18-29及Connon，S.J.，Blechert，S.Ang.Chem.，Int.Ed.2003，42，1900-1923。流程5显示了交叉复分解策略，其中使用烯烃复分解催化剂(例如格鲁布(Grubb’s)第二代钌催化剂(Cl2(PCy3)(IMes)Ru＝CHPh))来使烯丙基(m＝1)或乙烯基(m＝0)衍生物20与乙烯基乙酰胺(q＝1)或丙烯酰胺(q＝0)衍生物21偶合。水解酯且除去胺保护基，得到氨基酸23。随后如流程1中所描述进行酰胺偶合，得到大环24。可通过催化氢化来还原双键，得到具有饱和L基团的大环25。流程5流程6显示了环闭合复分解(ringclosingmetathesis)方法，其中化合物20及21首先独立地脱保护，得到酸26及胺27。如流程1中所描述使所述胺及酸偶合。随后使用例如格鲁布第二代钌催化剂(Cl2(PCy3)(IMes)Ru＝CHPh)来使酰胺28发生环闭合复分解，得到大环24，其可如流程5中所描述来氢化。流程6以下在实施例部分中作为中间体1描述了适当保护(二-Boc)的中间体W-ZH(其中W＝1-氨基异喹啉-6-基且Z＝NH)的合成。4-(N-Boc-氨基甲基)苯胺即适当保护的中间体W-NH2(其中W＝4-氨基甲基苯基且Z＝NH)可市面上购得。3-氨基苯甲酰胺即中间体W-NH2(其中W＝3-氨甲酰基苯基且Z＝NH)也可市面上购得。(4-氨基苯基)(亚氨基)-甲基氨基甲酸叔丁酯即适当保护的中间体W-NH2(其中W＝4-脒基苯基且Z＝NH)可市面上购得。含有W＝1-氨基酞嗪-6-基及Z＝NH的化合物可使用流程3中所显示的方法来制备。以下在流程7中显示了适当保护的中间体W-LG的合成。使4-溴苯甲酸29转化成酰氯且与二乙胺反应。所得到的二乙基苯甲酰胺30通过在-78℃用四甲基哌啶锂(lithiumtetramethylpiperidide)处理接着用DMF淬灭来甲酰化。随后在回流的盐酸中进行环化，得到羟基苯酞31。使所述羟基苯酞31与肼一起在乙醇中回流，得到6-溴酞嗪-1(2H)-酮32。用磷酰氯处理，得到6-溴-1-氯酞嗪33，其通过在130℃与氨饱和的乙二醇反应而转化成1-氨基-6-溴酞嗪34。所述胺通过在乙腈中与一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)及4-二甲氨基吡啶反应来保护。，然后可如流程3中所描述使所得到的溴化物35与苯基甘氨酸酯17偶合。流程7在流程8及9中显示了用于制备式(I)化合物的苄基胺中间体的合成。流程8显示了其中R5＝H的苄基胺中间体的制备。可用硫醇处理硝基氟化物36，得到硫化物37。可用mCPBA将化合物37氧化成砜38。随后进行催化氢化，得到苯胺39，其为合成大环(其中M＝-CONH-及-SO2NH-)中的有用中间体。或者，用铁/乙酸将37还原成苯胺40，接着用硼烷还原，得到苄基胺41。随后例如用Cbz-Cl及碱进行保护，得到中间体42，其也用于合成大环(其中M＝-CONH-及-SO2NH-)。可在合成中的稍后阶段使用mCPBA来将硫化物氧化成砜。在实例中给出了使这些苄基胺中间体与A环中间体偶合，得到关键中间体2的方法。流程8可如流程9中所显示来合成具有R5取代基而非H的苄基胺中间体。可用硫醇处理硝基氟化物43，得到硫化物。，然后所述酸可通过酰氯来转化成甲基酰胺44。随后用铁/乙酸及硼烷进行还原，得到苄基胺46。可将其保护成例如Cbz衍生物47，其为合成大环(其中M＝-CONH-及-SO2NH-)中的有用中间体。可在合成中的稍后阶段使用mCPBA来将硫化物氧化成砜。流程9流程10描绘了合成化合物(其中Y＝O且M＝-CONH-)的代替方法；通过形成氨基甲酸酯来完成环闭合。使化合物48(按照流程1-4来制备)脱保护(PG’保护基)，得到酸49，其接下来与胺50偶合，得到酰胺51。形成酰胺键后，除去第二保护基(PG”保护基)且还原硝基官能团(还原条件诸如H2/Pd-C或Fe/AcOH)，得到氨基醇52。这些中间体用光气(或光气等效物诸如三光气)处理，在原位(insitu)得到氨基甲酰氯中间体，接着将此中间体缓慢添加至碱性反应混合物(诸如三乙胺或哈哥碱(Hunig’sbase))的DCM或乙腈溶液中，实现大环化，得到化合物53。流程10本申请所描述的本发明化合物可具有不对称的中心。例如，式(I)中的手性碳原子(以下用星号指示)以S或R构型存在。因此，每种式(I)化合物的立体异构构型都包括在本发明中。就所有式(I)实施例或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式而言，在优选的立体异构实施例中，所指示的手性碳为R构型。实施例已使用本申请所披露的方法来制备、分离及表征了以下实施例。以下实施例表明了本发明的部分范围而非意在限制本发明的范围。在以下实验过程中，除非另有说明，溶液比以体积关系来表达。NMR化学位移(δ)以百万分数来报道。快速色谱法(对该方法的描述请参见Still，W.C.etal.J.Org.Chem.1978，43，2923)在ISCOCombiFlashTM系统上使用预装填的SiO2筒且用梯度的指定溶剂洗脱来进行。反相高压液相色谱法(HPLC)在C18HPLC色谱柱上使用含有0.1％三氟乙酸的甲醇/水梯度来进行。中间体16-氨基-1-(二叔丁氧羰基氨基)异喹啉中间体1A(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-4-硝基苯甲腈将2-甲基-4-硝基苯甲腈(5.0g，31mmol)及叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(12.2mL，59mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物在70℃在N2下搅拌2h。冷却至室温后，真空除去DMF，然后将粗产物与己烷/EtOAc(5:1)一起研磨。通过过滤收集固体且用己烷洗涤，得到呈黑色固体状的中间体1A(6.5g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.97(s，6H)，5.36(d，J＝13.2Hz，1H)，7.16(d，J＝13.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)。中间体1B2-(2，4-二甲氧基苄基)-6-硝基异喹啉-1(2H)-亚胺将中间体1A(4.6g，21.2mmol)及2，4-二甲氧基苄基胺(4.0mL，1.25当量)的DMPU(10mL)溶液在140℃加热3h。通过真空蒸馏除去溶剂且用己烷/EtOAc(1:1)处理残余物。通过过滤收集固体且用己烷洗涤，得到中间体1B(4.6g，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.81(s，3H)，4.96(s，1H)，6.28(d，J＝6.6Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)。中间体1C6-硝基异喹啉-1-胺将TFA(24mL)添加至中间体1B(11.9g，35mmol)的苯甲醚(24mL)溶液中。将反应混合物在90℃搅拌6h，然后减压除去溶剂。将残余物混悬在MeOH(50mL)中，接着用NaHCO3(3.3g，39mmol)的水(200mL)溶液处理。将混合物在室温搅拌15min且检查pH为9-10。通过过滤收集沉淀物且用水洗涤，得到中间体1C(6.0g，91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝5.7Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.95(d，J＝5.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，8.43(d，J＝9.2Hz，1H)，8.67(d，J＝2.6Hz，1H)。中间体1D6-硝基-1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉将中间体1C(25.0g，0.132mol)、一缩二碳酸二叔丁酯(63.4g，0.29mol)及DMAP(750mg，催化剂)的DMPU(125mL)溶液在70℃搅拌30min。反应混合物用水(300mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释且用水洗涤。分离有机层且真空除去溶剂。使残余物自甲醇中重结晶，得到呈固体状的中间体1D(54.0g，95.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，18H)，7.86(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.2，2.20Hz，1H)，8.6(d，J＝5.7Hz，1H)，8.82(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z801(2M+Na)+。中间体1在Pd/C(5％，5g)的存在下用氢气囊对中间体1D(75.0g，0.193mol)的甲醇/THF(500mL/500mL)溶液进行氢化持续2.0h。过滤掉Pd/C，然后浓缩，得到固体，使其自甲醇中重结晶，得到呈白色固体状的中间体1(65.7g，95.0％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(m，18H)，4.18(s，2H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝5.7Hz，1H)。MS(ESI)m/z741(2M+Na)+。实施例12-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-16-氧杂-4，11-二氮杂-三环[15.2.2.16，10]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，17(21)，18-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐1A4-(4-二羟硼基苯氧基)-丁酸可反复密封管装填有4-(4-溴苯氧基)丁酸(259mg，1.0mmol)、5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](5，5，5’，5’-Tetramethyl-[2，2’]bi[[1，3，2]dioxaborinanyl])(249mg，1.1mmol)、乙酸钾(245mg，2.5mmol)及DMSO(2mL)。所得到的橙色混悬液通过用氮气鼓泡来脱氧气。添加[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(30mg，0.041mmol)，然后将该管紧紧密封且在80℃加热过夜。添加盐酸(1N)，然后混合物用EtOAc(2×)萃取，用水(2×)及盐水(1×)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0至15％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到1A的2，2-二甲基-1，3-丙二醇硼酸酯。将此物质溶解在乙醚中且用NaOH(2N，2×)洗涤。水层用乙醚洗涤，合并，然后用盐酸(6N)酸化至pH为4。通过过滤收集所得到的固体沉淀物，得到呈米色固体状的1A(210mg，94％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.06(m，2H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，6.88(brs，2H)，7.62(brd，2H)。1B4-(3-苄氧羰基-丙氧基)-苯基硼酸将1A(200mg，0.89mmol)、碳酸氢钾(313mg，3.1mmol)及苄基溴(0.163mL，1.4mmol)的DMF(2mL)溶液在60℃加热8h。真空浓缩反应混合物且将残余物在EtOAc与盐酸(1N)之间分配。水层用EtOAc(2×)萃取，接着合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过快速色谱法(30至100％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的1B(86mg，28％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.08(m，2H)，2.56(t，J＝7.0Hz，2H)，4.00(m，2H)，5.12(s，2H)，6.84(2×d，2H)，7.32(m，5H)，7.7-7.5(2×d，2H)。1C4-{4-[(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-羧基-甲基]-苯氧基}-丁酸苄酯将1B(82mg，0.26mmol)、中间体1(72mg，0.20mmol)及乙醛酸一水合物(22mg，0.24mmol)的DCE(1mL)溶液在微波反应器中在100℃加热10min。通过快速色谱法(0至15％MeOH的DCM溶液)纯化此溶液，得到呈黄色油状的污染有1B的1C(110mg，2.511C/1B，以1C的含量计为68％得率)。MS(ESI)m/z686.3(M+H)+。1D4-{4-[(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-(3-硝基-苄基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-丁酸苄酯将1C(110mg，0.16mmol)、3-硝基苄基胺盐酸盐(36mg，0.19mmol)、DIEA(0.084mL，0.48mmol)、HOAt(22mg，0.16mmol)及EDCI(62mg，0.32mmol)在DCM(2mL)及DMF(0.5mL)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物且将残余物与水一起研磨，接着通过快速色谱法(0至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到1D(88mg，67％)。MS(ESI)m/z820.3(M+H)+。1E4-{4-[(3-氨基-苄基氨甲酰基)-(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-甲基]-苯氧基}-丁酸1D(88mg，0.11mmol)的MeOH溶液用10％钯/碳(36mg)进行氢化(55psi)持续三小时。对反应混合物进行过滤，然后真空浓缩，得到呈黄色玻璃状的1E(73mg，97％)。MS(ESI)m/z700.3(M+H)+。1F2-(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-16-氧杂-4，11-二氮杂-三环[15.2.2.16，10]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，17(21)，18-六烯-3，12-二酮将1E(63mg，0.090mmol)、DIEA(0.047mL，0.27mmol)、HOAt(12mg，0.088mmol)及EDCI(35mg，0.18mmol)在DCM(10mL)及DMF(0.5mL)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到1F。MS(ESI)m/z682.3(M+H)+。实施例1将1F(来自先前步骤的总量+来自2mg及4mg规模实验反应的产物)的EtOAc(0.5mL)溶液及氯化氢的二噁烷(1mL，4N)溶液在室温搅拌3h。真空浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例1(15mg，26％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.03-2.19(m，2H)，2.44-2.58(m，2H)，3.95(dd，J＝15.38，3.52Hz，1H)，4.03-4.19(m，2H)，4.73(dd，J＝15.38，8.35Hz，1H)，5.09(s，1H)，5.50(s，1H)，6.70(s，1H)，6.82(d，J＝7.03Hz，1H)，6.93(d，J＝8.35Hz，3H)，7.10-7.20(m，3H)，7.29(d，J＝7.03Hz，1H)，7.46(d，J＝7.03Hz，2H)，7.52(d，J＝7.47Hz，1H)，8.05(d，J＝9.23Hz，1H)，8.49(dd，J＝7.91，3.95Hz，1H)。MS(ESI)m/z482.3(M+H)+。实施例22-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐2A4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基]-丁酸可反复密封管装填有4-溴苯基丁酸(729mg，3.1mmol)、5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](746mg，3.3mmol)、乙酸钾(736mg，7.5mmol)及DMSO(4mL)。所得到的橙色混悬液通过用氮气鼓泡来脱氧气。添加[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(66mg，0.090mmol)，然后将该管紧紧密封且在80℃加热过夜。添加盐酸(1N)，混合物用EtOAc(2×)萃取，用水(2×)及盐水(1×)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0至15％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2A(626mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，6H)，1.97(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，4H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H)。2B4-(4-二羟硼基苯基)-丁酸将2A(343mg，1.24mmol)添加至乙醚(10mL)及NaOH(2mL，2N)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌10min。分离乙醚层，接着用额外的NaOH处理5min。合并的水层用乙醚(2×)洗涤且用盐酸(6N)酸化至pH为4。通过过滤收集所得到的固体沉淀物，得到呈米色固体状的污染有2A的2B(212mg，112B/2A，以2B的含量计为43％得率)。2C4-(3-苄氧羰基-丙基)-苯基硼酸使用类似于制备1B所使用的方法，使2B(212mg，2B及2A的1:1混合物)与苄基溴反应，得到呈白色固体状的2C(90mg，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，2H)，5.08(s，2H)，7.11(d，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.69(d，2H)。2D4-{4-[(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-羧基-甲基]-苯基}-丁酸苄酯将2C(179mg，0.60mmol)、中间体1(179mg，0.50mmol)及乙醛酸一水合物(55mg，0.60mmol)的乙腈(2mL)及DMF(0.2mL)溶液在微波反应器中在100℃加热10min。反应以相同的规模再重复两次，然后对合并的反应混合物进行真空浓缩，与水一起研磨，接着通过快速色谱法(0至15％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈橙色泡沫状的2D(630mg，52％)。MS(ESI)m/z670.4(M+H)+。2E4-{4-[(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-(3-硝基-苄基氨甲酰基)-甲基]-苯基}-丁酸苄酯使用类似于制备1D所使用的方法，使2D(59mg，0.089mmol)与3-硝基苄基胺盐酸盐反应，得到呈透明油状的2E(56mg，80％)。MS(ESI)m/z804.3(M+H)+。2F4-{4-[(3-氨基-苄基氨甲酰基)-(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-甲基]-苯基}-丁酸使用类似于制备1E所使用的方法，对2E(56mg，0.070mmol)进行氢化，得到呈透明玻璃状的2F(41mg，85％)。MS(ESI)m/z684.3(M+H)+。2G2-(1-二叔丁氧羰基氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备1F所使用的方法，使2F(41mg)环化，得到呈黄色油状的2G(11mg，24％)。MS(ESI)m/z666.4(M+H)+。实施例2将2G(11mg，0.016mmol)的溶液溶解在50％TFA/DCM中且在室温搅拌30min。在氮气气流下使溶剂蒸发，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例2(5.3mg，57％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.07-2.19(m，1H)，2.25-2.42(m，3H)，2.61-2.72(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，4.04(dd，J＝15.82，4.39Hz，1H)，4.70(dd，J＝16.04，7.69Hz，1H)，5.15(s，1H)，6.01(s，1H)，6.68(d，J＝2.20Hz，1H)，6.72(d，J＝7.91Hz，1H)，6.83(d，J＝7.03Hz，1H)，6.94(d，J＝7.91Hz，1H)，7.11-7.26(m，4H)，7.29(d，J＝7.03Hz，1H)，7.37(d，J＝7.91Hz，1H)，7.58(d，J＝7.91Hz，1H)，8.05(d，J＝9.23Hz，1H)，8.72(dd，J＝7.25，4.61Hz，1H)。MS(ESI)m/z466.4(M+H)+。实施例3(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过手性HPLC纯化实施例2(156mg，0.269mmol)的甲醇(6mL)溶液，注射两次，每次2.0mL。色谱条件如下ChiralcelOD柱(5cm内径×50cm长，20μ，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，50mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。将产物馏分与来自对实施例2(46mg，游离碱，0.099mmol)的额外分离的产物馏分合并，得到实施例3(峰1，36mg，28％)、峰2(24mg，18％)及峰1和2的混合物(28.5mg，22％)。峰1的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.07-2.20(m，1H)，2.24-2.44(m，3H)，2.60-2.74(m，1H)，2.79-2.93(m，1H)，4.06(d，J＝16.26Hz，1H)，4.63(d，J＝16.26Hz，1H)，5.07(s，1H)，6.00(s，1H)，6.55(d，J＝2.20Hz，1H)，6.66(d，J＝6.15Hz，1H)，6.71(d，J＝7.91Hz，1H)，6.93(d，J＝7.47Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.01，2.42Hz，1H)，7.15(t，J＝7.69Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.34(dd，J＝7.69，1.54Hz，1H)，7.50(d，J＝6.15Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.80(d，J＝9.23Hz，1H)。MS(ESI)m/z466.4(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为6.45min，峰2为7.75min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例42-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6，8，10(20)，15(19)，16-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐4A4-(3-(苄基氧基)-3-氧代丙基)苯基硼酸使用类似于制备1B所使用的方法，使3-(4-二羟硼基苯基)丙酸(388mg，2.00mmol)与苄基溴反应，得到呈白色固体状的4A(355mg，62％)。1HNMR(400MHz，四氢呋喃-d8)δ2.71(t，J＝7.9Hz，2H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)，8.12(d，J＝7.9Hz，2H)。4B2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(3-(苄基氧基)-3-氧代丙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使4A(110mg，0.387mmol)与中间体1(179mg，0.50mmol)及乙醛酸一水合物(55mg，0.60mmol)反应，得到呈黄色固体状的4B(200mg，79％)。MS(ESI)m/z656.4(M+H)+。4C3-(4-(2-(3-硝基苄基氨基)-1-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)丙酸苄酯使用类似于制备1D所使用的方法，使4B(131mg，0.200mmol)与3-硝基苄基胺盐酸盐反应，得到呈透明油状的4C(84mg，53％)。MS(ESI)m/z790.5(M+H)+。4D3-(4-(2-(3-氨基苄基氨基)-1-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)丙酸使用类似于制备1E所使用的方法，对4C(84mg，0.11mmol)进行氢化，得到4D(66mg，93％)。MS(ESI)m/z670.4(M+H)+。实施例4将4D(32mg，0.048mmol)、DIEA(0.030mL，0.17mmol)、HOAt(8mg，0.06mmol)及EDCI(19mg，0.099mmol)在DCM(10mL)及DMF(0.4mL)的混合物中的溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC纯化残余物(MS(ESI)m/z652.4(M+H)+)。将残余物溶解在50％TFA/DCM(1mL)中且在室温搅拌1h。在氮气气流下使溶剂蒸发，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到实施例4(4mg，15％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(t，J＝7.03Hz，2H)，2.88-3.08(m，2H)，3.95(dd，J＝15.82，3.95Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.38，8.79Hz，1H)，5.15(s，1H)，6.70(s，1H)，6.84(d，J＝7.03Hz，1H)，6.97(d，J＝7.47Hz，1H)，7.08-7.20(m，3H)，7.22-7.33(m，3H)，7.48(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.53(d，J＝7.91Hz，1H)，8.09(d，J＝9.23Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)。MS(ESI)m/z452.4(M+H)+。实施例52-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11-二氮杂-三环[15.2.2.16，10]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，17(21)，18-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐5A5-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基)戊酸使用类似于制备2A所使用的方法，使5-(4-溴苯基)戊酸(537mg，2.09mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈白色固体状的5A(429mg，71％)。1HNMR(400MHz，四氢呋喃-d8)δ0.99(s，6H)，1.55-1.70(m，4H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，4H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，2H)。5B5-(4-二羟硼基苯基)-戊酸使用类似于制备2B所使用的方法，使5A(429mg，1.48mmol)与NaOH反应，得到呈灰白色固体状的5B(250mg，76％)。5C4-(5-(苄基氧基)-5-氧代戊基)-苯基硼酸使用类似于制备1B所使用的方法，使5B(250mg，1.13mmol)与苄基溴反应，得到呈透明油状的5C(226mg，79％)。5D2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(5-(苄基氧基)-5-氧代戊基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使5C(187mg，0.599mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈橙色固体状的5D(297mg，87％)。MS(ESI)m/z684.4(M+H)+。5E5-(4-(2-(3-硝基苄基氨基)-1-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)戊酸苄酯将5D(204mg，0.299mmol)、3-硝基苄基胺盐酸盐(68mg，0.36mmol)、DIEA(0.16mL，0.92mmol)及BOP(159mg，0.360mmol)的DMF(数毫升)溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物且将残余物与水一起研磨，接着通过快速色谱法(0至30％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈黄色泡沫状的5E(220mg，90％)。MS(ESI)m/z818.4(M+H)+。5F5-(4-(2-(3-氨基苄基氨基)-1-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)戊酸使用类似于制备1E所使用的方法，对5E(220mg，0.269mmol)进行氢化，得到呈黄色玻璃状的5F(151mg，80％)。MS(ESI)m/z698.4(M+H)+。实施例5使用类似于制备实施例4所使用的方法，使5F(150mg，0.215mmol)环化且脱保护，得到呈白色无定形固体状的实施例5(13mg，10％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.79(m，4H)，2.15-2.35(m，2H)，2.47-2.70(m，2H)，4.07(dd，J＝15.16，4.61Hz，1H)，4.72(dd，J＝15.16，7.69Hz，1H)，5.12(s，1H)，6.00(s，1H)，6.65(s，1H)，6.81(d，J＝7.03Hz，1H)，6.94(d，J＝7.47Hz，1H)，7.10-7.22(m，4H)，7.29(d，J＝7.03Hz，1H)，7.47(d，J＝7.91Hz，3H)，8.05(d，J＝9.23Hz，1H)，8.88(dd，J＝7.69，4.61Hz，1H)。MS(ESI)m/z480.4(M+H)+。实施例62-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐6A2-(乙磺酰基)-5-硝基苯甲腈将乙硫醇(2.8mL，38mmol)添加至2-氟-5-硝基苯甲腈(5.00g，30.1mmol)及三乙胺(9.3mL，67mmol)的DMF(100mL)溶液。将反应混合物搅拌1h，接着倾入水(500mL)中。所得到的沉淀物通过过滤来分离，溶解在DCM中，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。将残余物(6.14g)溶解在DCM(100mL)中，冷却至0℃，然后一次性地用MCPBA(16.0g，71mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着用碳酸氢钠溶液(饱和)、亚硫酸氢钠溶液(10％)及盐水萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的6A(5.6g，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，6H)，1.97(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，4H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H)。6B5-氨基-2-(乙磺酰基)苯甲腈6A(0.554g，2.31mmol)的MeOH(60mL)溶液在室温用10％钯/碳(99mg)进行氢化(60psi)持续3h。对反应混合物进行过滤，然后减压浓缩，得到呈灰白色固体状的6B(464mg，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.25Hz，3H)，3.30(q，J＝7.47Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.89(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)，7.04(d，J＝2.20Hz，1H)，7.83(d，J＝8.79Hz，1H)。6C4-(4-溴苯基)-N-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)丁酰胺将草酰氯(0.175mL，2.0mmol)缓慢逐滴添加至4-(4-溴苯基)丁酸(243mg，1.0mmol)的DCM(3mL)及DMF(2滴)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，接着减压浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，随后与氯仿共蒸发，得到呈棕色油状的粗酰氯。粗酰氯(197mg，0.75mmol)及6B(106mg，0.50mmol)的DCM(1mL)溶液用三乙胺(0.140mL，1.0mmol)及DMAP(10mg，0.08mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌14h。添加DCE(1mL)，且将反应混合物加热至回流持续30h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，然后用1NHCl洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)接着通过反相HPLC来纯化，得到6C(83mg，38％)。MS(ESI)m/z435.2，437.2(M+H)+。6D4-(4-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸用氩气净化含有6C(83mg，0.19mmol)、5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](47.6mg，0.211mmol)、乙酸钾(83mg，0.84mmol)及[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(4.4mg，0.0060mmol)的烧瓶。添加DMSO(1mL)，且通过三次抽真空接着回填氩气来对反应混合物进行脱气。将反应混合物在80℃加热2h，冷却至室温，然后用水(100mL)稀释。水溶液用乙醚(3×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙醚(1mL)、DCM(约0.1mL)及EtOAc(约0.1mL)的混合物中。添加二乙醇胺(22mg，0.21mmol)的异丙醇(0.5mL)溶液，且将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC(在标准酸性条件下)纯化残余物，得到呈透明油状的6D(44mg，57％)。MS(ESI)m/z425.4(M+CH3OH-H2O+H)+。6E2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使6D(43.6mg，0.109mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的6E(42.8mg，52％)。MS(ESI)m/z772.3(M+H)+。6F2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸6E(17mg，0.022mmol)在甲醇(5mL)及1M盐酸(0.050mL)的混合物中的溶液用10％钯/碳(7mg)进行氢化(60psi)持续17h。过滤反应混合物，然后减压浓缩，得到呈黄色固体状的6F(7.1mg，41％)。MS(ESI)m/z776.4(M+H)+。实施例6将6F(7.1mg，0.0092mmol)、DIEA(0.010mL，0.057mmol)及BOP(5.3mg，0.012mmol)的DMF(1.0mL)溶液在室温搅拌1h。真空浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC纯化。将残余物溶解在添加有2滴水的50％TFA/DCM(1.5mL)中且在室温搅拌1.25h。在氮气气流下使溶剂蒸发，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到实施例6(1.30mg，21％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(t，J＝7.25Hz，3H)，2.00-2.15(m，1H)，2.28-2.46(m，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.32-3.49(m，2H)，4.17(dd，J＝16.92，5.49Hz，1H)，5.11(dd，J＝17.36，6.37Hz，1H)，5.18(s，1H)，6.68(dd，J＝15.16，1.54Hz，2H)，6.87(d，J＝7.03Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.03(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.16(dd，J＝9.23，2.20Hz，1H)，7.31(d，J＝7.03Hz，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.61(dd，J＝7.47，1.76Hz，1H)，7.77(d，J＝8.79Hz，1H)，8.04(d，J＝9.23Hz，1H)，8.94(t，J＝5.93Hz，1H)。MS(ESI)m/z558.3(M+H)+。实施例7(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过手性HPLC纯化实施例6(9mg，0.013mmol)的甲醇溶液，得到峰1(2.6mg，34％)及实施例7(峰2，2.4mg，32％)。色谱条件如下ChiralcelOD-H柱(2.5cm内径×25cm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，15mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(t，J＝7.51Hz，3H)，2.02-2.16(m，1H)，2.27-2.48(m，3H)，2.55-2.69(m，1H)，2.87-3.00(m，1H)，3.32-3.47(m，2H)，4.21(d，J＝16.84Hz，1H)，5.05(d，J＝16.84Hz，1H)，5.11(s，1H)，6.58(d，J＝2.20Hz，1H)，6.64(d，J＝1.46Hz，1H)，6.71(d，J＝6.22Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.97，2.38Hz，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.40(d，J＝7.69Hz，1H)，7.48(d，J＝5.86Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)，7.77(d，J＝8.42Hz，1H)，7.83(d，J＝9.15Hz，1H)。MS(ESI)m/z558.3(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为8.65min，峰2为10.08min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例82-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-20-甲基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐8A4-(4-溴-2-甲基苯基)丁酸在室温在氩气下用丁-3-烯酸甲酯(0.5g，5mmol)逐滴处理9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(10mL，5mmol，于THF中的0.5N)。将反应混合物在室温搅拌3h。可反复密封管装填有5-溴-2-碘甲苯(1.48g，5mmol)、甲醇钠(853mg，15.8mmol)及[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(110mg，0.15mmol)的THF(15mL)溶液。硼氢化反应完成后，将其添加至该可反复密封管中，且将合并的反应混合物加热至70℃，保持4h，接着在室温保持数日。反应混合物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用水及盐水萃取，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到513mg不纯的酯。将此物质溶解在THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及1MNaOH(3mL)中且在80℃加热1h。真空除去大部分溶剂，添加1NHCl(4mL)，然后混合物用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的8A(287mg，22％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.96(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42(t，J＝7.25Hz，2H)，2.57-2.65(m，2H)，6.99(d，J＝7.91Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)。8B4-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)丁酰胺将草酰氯(0.200mL，2.29mmol)逐滴添加至8A(287mg，1.12mmol)的DCM(4mL)及DMF(1滴)溶液中。将反应混合物搅拌4h，接着真空浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，接着溶解在甲苯(10mL)中。添加6B(227mg，1.08mmol)，且将反应混合物加热至回流持续2h。真空浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的8B(373mg，77％)。MS(ESI)m/z449.1，451.1(M+H)+。8CN-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯基)丁酰胺使用类似于制备2A所使用的方法，使8B(448mg，1.00mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈灰白色固体状的8C(425mg，88％)。就游离硼酸而言，MS(ESI)m/z413.1(M-H)-。8D4-(4-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备2B所使用的方法，使8C(212mg，0.44mmol)与NaOH反应，接着通过硅胶色谱法(MeOH/DCM)纯化，得到8D(113mg，62％)。1HNMR(400MHz，THF-d8)δ1.21(t，3H)，1.94-2.04(m，2H)，2.40(t，J＝7.25Hz，2H)，2.70(t，J＝7.47Hz，2H)，3.31(q，J＝7.47Hz，2H)，7.01(s，2H)，7.08(d，J＝7.47Hz，1H)，7.53(d，J＝7.47Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.99(d，1H)，1.00(d，J＝2.20Hz，1H)，9.66(s，1H)。8E2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使8D(113mg，0.273mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈灰白色固体状的8E(154mg，72％)。MS(ESI)m/z786.3(M+H)+。8F2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对8E(154mg，0.196mmol)进行氢化，得到8F(158mg，97％)。MS(ESI)m/z790.2(M+H)+。实施例8使用类似于制备实施例6所使用的方法，使8F(158mg，0.192mmol)环化且脱保护，得到呈灰白色无定形固体状的实施例8(22.6mg，17％)。NMR及分析性HPLC与阻转异构体的1:1混合物一致。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.19-1.27(m，6H)，1.86-1.98(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.28(t，J＝8.97Hz，1H)，2.35-2.49(m，4H)，2.65-2.75(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.34-3.45(m，4H)，4.10-4.25(m，3H)，5.09(dd，J＝17.03，5.68Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.14(s，1H)，6.64-6.71(m，4H)，6.80-6.94(m，5H)，6.97(s，1H)，7.05(d，J＝7.69Hz，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.29(d，J＝6.96Hz，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.47(s，1H)，7.76(d，J＝8.42Hz，2H)，8.01(d，J＝4.03Hz，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.89(t，J＝5.86Hz，1H)，8.95(t，J＝6.04Hz，1H)。MS(ESI)m/z572.1(M+H)+。实施例9(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮9A2-(异丙基磺酰基)-5-硝基苯甲腈使用类似于制备6A所使用的方法，使2-氟-5-硝基苯甲腈(2.50g，15.6mmol)与异丙硫醇反应，然后用mCPBA氧化，得到呈白色固体状的9A(3.04g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，J＝7.03Hz，6H)，3.55-3.76(m，1H)，8.38(d，J＝8.35Hz，1H)，8.63(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，8.74(d，J＝2.64Hz，1H)。9B5-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯甲腈使用类似于制备6B所使用的方法，对9A(632mg，2.48mmol)进行氢化，得到呈白色固体状的9B(530mg，95％)。MS(ESI)m/z225.3(M+H)+。9C4-(4-溴苯基)-N-(3-氰基-4-(异丙基磺酰基)苯基)丁酰胺使用类似于制备8B所使用的方法，使9B(364mg，1.62mmol)与4-(4-溴苯基)丁酰氯反应，得到9C(667mg，92％)。MS(ESI)m/z449.1，451.1(M+H)+。9DN-(3-氰基-4-(异丙基磺酰基)苯基)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基)丁酰胺使用类似于制备2A所使用的方法，使9C(600mg，1.34mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕色泡沫状的9D(625mg，97％)。就游离硼酸而言，MS(ESI)m/z413.1(M-H)-。9E4-(4-(3-氰基-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸使用类似于制备2B所使用的方法，使9D(625mg，1.29mmol)与NaOH反应，得到呈棕色泡沫状的9E(508mg，95％)。MS(ESI)m/z413.2(M-H)-。9F2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-氰基-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使9E(100mg，0.241mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色油状的9F(74mg，47％)。MS(ESI)m/z786.3(M+H)+。9G2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-(氨基甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，历时48h对9F(71mg，0.090mmol)进行氢化，得到呈黄色玻璃状的9G(98mg，100％)。MS(ESI)m/z790.3(M+H)+。9H2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使9G(98mg，0.090mmol)环化。将此物质与5mg规模环化的产物合并，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到9H(20mg，27％)。MS(ESI)m/z572.2(M+H)+。实施例9使用类似于制备实施例7所使用的方法，有所修改的是使用25％(1:1乙醇/甲醇)/75％庚烷作为洗脱剂，通过手性HPLC纯化9H(20mg，0.029mmol)，得到峰1(1.65mg，10％)及实施例9(峰2，5.5mg，33％)。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)1.19(d，J＝6.59Hz，3H)，1.35(d，J＝6.96Hz，3H)，2.03-2.15(m，1H)，2.26-2.46(m，3H)，2.56-2.68(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.56-3.73(m，1H)，4.22(d，J＝16.84Hz，1H)，5.04(d，J＝16.84Hz，1H)，5.10(s，1H)，6.57(d，J＝2.20Hz，1H)，6.63(d，J＝1.83Hz，1H)，6.70(d，J＝6.22Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.97，2.38Hz，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.39(d，J＝7.69Hz，1H)，7.49(d，J＝5.86Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.69，1.46Hz，1H)，7.74(d，J＝8.79Hz，1H)，7.81(d，J＝9.15Hz，1H)。MS(ESI)m/z572.1(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为7.76min，峰2为9.19min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例102-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐10A2-(叔丁基磺酰基)-5-硝基苯甲腈使用类似于制备6A所使用的方法，使2-氟-5-硝基苯甲腈(2.50g，15.6mmol)与叔丁基硫醇反应且用mCPBA氧化，得到呈白色固体状的10A(3.14g，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，7.88(d，J＝8.79Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.35，2.64Hz，1H)，8.55(d，J＝2.64Hz，1H)。10B5-氨基-2-(叔丁基磺酰基)苯甲腈使用类似于制备6B所使用的方法，对10A(609mg，2.27mmol)进行氢化，得到呈白色固体状的10B(520mg，96％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.35(s，9H)，6.91(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)，7.07(d，J＝2.20Hz，1H)，7.66(d，J＝8.79Hz，1H)。10C4-(4-溴苯基)-N-(4-(叔丁基磺酰基)-3-氰基苯基)丁酰胺使用类似于制备8B所使用的方法，使10B(250mg，1.05mmol)与4-(4-溴苯基)丁酰氯反应，得到10C(493mg，100％)。MS(ESI)m/z461.2，463.2(M+H)+。10DN-(4-(叔丁基磺酰基)-3-氰基苯基)-4-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基)丁酰胺使用类似于制备2A所使用的方法，使10C(430mg，0.930mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕色泡沫状的10D(431mg，93％)。将此粗物质用于下一步骤。10E4-(4-(4-(叔丁基磺酰基)-3-氰基苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸使用类似于制备2B所使用的方法，使10D(431mg，0.869mmol)与NaOH反应，得到呈棕色固体状的10E(263mg，71％)。1HNMR(400MHz，THF-d8)δ1.34(s，9H)，1.96-2.07(m，2H)，2.35(t，J＝7.25Hz，2H)，2.69(t，J＝7.25Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.16(d，J＝7.91Hz，2H)，7.71(d，J＝8.35Hz，2H)，7.92-7.96(m，1H)，8.01(dd，J＝2.20Hz，1H)，8.23(d，J＝2.20Hz，1H)，9.69-9.77(m，1H)。10F2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(4-(叔丁基磺酰基)-3-氰基苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使10E(129mg，0.301mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到10F(76mg，38％)。MS(ESI)m/z800.4(M+H)+。10G2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-(氨基甲基)-4-(叔丁基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，10F(76mg，0.095mmol)用20％Pd(OH)2(64mg)进行氢化持续72h，得到呈黄色玻璃状的10G(64mg，80％)。MS(ESI)m/z804.3(M+H)+。实施例10使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使10G(64mg，0.076mmol)环化且用三氟乙酸脱保护，得到实施例10(1.58mg，3.0％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.36(s，9H)，2.02-2.16(m，1H)，2.25-2.37(m，1H)，2.39-2.49(m，2H)，2.58-2.70(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，4.36(dd，J＝17.57，4.39Hz，1H)，5.19(s，1H)，5.25(dd，J＝17.39，7.14Hz，1H)，6.53(d，J＝1.83Hz，1H)，6.71(d，J＝2.56Hz，1H)，6.87(d，J＝6.96Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，7.14-7.23(m，3H)，7.31(d，J＝6.96Hz，1H)，7.40(d，J＝8.06Hz，1H)，7.60(d，J＝8.05Hz，1H)，7.75(d，J＝8.42Hz，1H)，8.06(d，J＝9.15Hz，1H)，8.78(t，1H)。MS(ESI)m/z586.2(M+H)+。实施例112-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐11A(3-氰基苯基)-氨基甲酸2-(4-溴苯基)乙酯将四叔丁醇钛(0.080mL，0.21mmol)逐滴添加至异氰酸3-氰基苯酯(228mg，1.58mmol)及2-(4-溴苯基)乙醇(606mg，3.01mmol)的甲苯(10mL)溶液中。沉淀物立即形成且在室温将反应混合物搅拌2h。反应用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用DCM(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将残余固体与DCM/己烷一起研磨，得到呈白色固体状的11A(543mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.95(t，J＝6.81Hz，2H)，4.38(t，J＝6.81Hz，2H)，6.68(s，1H)，7.11(d，J＝8.35Hz，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.38(t，J＝7.91Hz，1H)，7.44(d，J＝8.35Hz，2H)，7.52(d，J＝7.03Hz，1H)，7.76(s，1H)。11B(3-氰基苯基)氨基甲酸2-[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-苯基]乙酯使用类似于制备2A所使用的方法，使11A(516mg，1.50mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到11B(434mg，76％)。将此粗物质用于下一步骤。11C4-(2-((3-氰基苯基)氨甲酰氧基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备2B所使用的方法，使11B(434mg，1.15mmol)与NaOH反应，得到呈固体状的11C(170mg，48％)。1HNMR(400MHz，THF-d8)δ2.98(t，J＝7.03Hz，2H)，4.38(t，J＝6.81Hz，2H)，7.10(s，2H)，7.22(d，J＝7.91Hz，1H)，7.30(d，J＝7.47Hz，1H)，7.39(t，J＝7.91Hz，1H)，7.68(d，J＝8.35Hz，1H)，7.73(d，J＝8.35Hz，2H)，7.87(s，1H)，9.11(s，1H)。11D2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-((3-氰基苯基)氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使11C(100mg，0.32mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到11D(58mg，27％)。MS(ESI)m/z682.2(M+H)+。11E2-(1-二叔丁氧羰基氨基异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-((3-(氨基甲基)苯基)氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对11D(58mg，0.085mmol)进行氢化，得到呈黄色玻璃状的11E(39mg，64％)。MS(ESI)m/z686.3(M+H)+。实施例11使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使11E(39mg，0.054mmol)环化且用三氟乙酸脱保护，得到实施例11(8.5mg，27％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.82-3.06(m，4H)，4.07(dd，J＝16.11，4.03Hz，1H)，4.27-4.39(m，1H)，5.19(s，1H)，6.19(s，1H)，6.64-6.76(m，2H)，6.85(d，J＝6.96Hz，1H)，6.90(d，J＝7.69Hz，1H)，7.14(t，J＝7.87Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.15，2.56Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)，7.31(d，J＝6.96Hz，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.62(dd，J＝8.06，1.83Hz，1H)，8.07(d，J＝9.15Hz，1H)，8.69(s，1H)。MS(ESI)m/z468.2(M+H)+。实施例12(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-20-甲基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过手性HPLC纯化实施例8(0.100g，0.146mmol)的甲醇溶液，得到峰1(28mg，34％)及实施例12(峰2，29mg，35％)。色谱条件如下ChiralpakAS柱(3.0cm内径×25cm长，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，75％CO2/25％甲醇/0.1％二乙胺作为洗脱剂，100巴，40℃，65mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.21-1.33(m，3H)1.87-2.00(m，1H)2.26(s，1H)2.37-2.54(m，5H)2.66-2.76(m，1H)2.89-3.00(m，1H)3.08-3.18(m，1H)3.33-3.51(m，3H)4.23(t，J＝17.36Hz，1H)4.99-5.12(m，2H)6.55-6.62(m，1H)6.64-6.69(m，1H)6.69-6.76(m，1H)6.85-6.95(m，1H)6.97-7.10(m，2H)7.30-7.36(m，2H)7.38-7.51(m，2H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)7.81-7.88(m，1H)，两种阻转异构体的混合物。MS(ESI)m/z572.10(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为20.00min，峰2为24.99min，使用以下色谱条件Whelk-01(R，R)柱(4.6mm内径×250mm长，10微米)，40％(1:1乙醇/甲醇)/60％庚烷/0.1％二乙胺作为洗脱剂，2mL/min的流速，及在264nm处进行紫外检测。实施例13(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮实施例14(S)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过手性HPLC纯化实施例11(30mg，0.052mmol)的甲醇溶液，得到实施例13即峰1(9mg，37％)及实施例14即峰2(9mg，37％)。色谱条件如下ChiralcelOD柱(2.5cm内径×25cm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，50mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例131HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.83-2.97(m，2H)4.10(d，J＝15.82Hz，1H)4.28-4.38(m，1H)4.60-4.73(m，2H)5.11(s，1H)6.20(s，1H)6.58(d，J＝2.20Hz，1H)6.68(d，J＝6.15Hz，2H)6.89(d，J＝7.91Hz，1H)7.03(dd，J＝9.01，2.42Hz，1H)7.13(t，J＝7.91Hz，1H)7.24(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.39(ddd，J＝15.16，7.91，1.98Hz，2H)7.51(d，J＝6.15Hz，1H)7.58(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.82(d，J＝9.23Hz，1H)。MS(ESI)m/z468.05(M+H)+。实施例141HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.82-3.00(m，2H)4.10(d，J＝16.26Hz，1H)4.29-4.40(m，1H)4.68(d，J＝16.26Hz，2H)5.10(s，1H)6.20(s，1H)6.58(d，J＝2.20Hz，1H)6.68(d，J＝6.15Hz，2H)6.89(d，J＝7.47Hz，1H)7.03(dd，J＝9.01，2.42Hz，1H)7.13(t，J＝7.91Hz，1H)7.24(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.39(ddd，J＝15.16，7.91，1.54Hz，2H)7.51(d，J＝6.15Hz，1H)7.58(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.82(d，J＝9.23Hz，1H)。MS(ESI)m/z468.05(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间实施例13为8.18min，实施例14为10.94min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例154-((R)-7-乙磺酰基-3，12-二氧代-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲脒15A5-氨基-2-(乙磺酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯6A(2.0g，8.32mmol)的MeOH(100mL)及盐酸(1N，20mL)溶液用20％Pd(OH)2(380mg)进行氢化(60psi)持续三日。对反应混合物进行过滤，然后用新鲜的催化剂再氢化两次，每次历时三日。对反应混合物进行过滤，接着真空浓缩，与乙酸乙酯及乙醚一起研磨后得到白色固体(2.15g)。将1.0g固体溶解在THF(25mL)及三乙胺(1mL)中且用2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(0.905g，3.67mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物且残余物用DCM及饱和碳酸氢钠萃取两次。合并的有机层用盐水萃取，干燥，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈透明油状的15A(1.07g，88％)。MS(ESI)m/z315.12(M+H)+。15B5-(4-(4-溴苯基)丁酰氨基)-2-(乙磺酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯使用类似于制备6C所使用的方法，不同的是，使用吡啶代替三乙胺，使15A(0.314g，1.00mmol)与4-(4-溴苯基)丁酸偶合，得到呈白色泡沫状的15B(0.540g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23-1.31(m，3H)1.41(s，9H)1.97-2.08(m，2H)2.37(t，J＝7.47Hz，2H)2.59-2.70(m，2H)3.11-3.23(m，2H)4.12(q，J＝7.03Hz，1H)4.50(d，J＝6.15Hz，2H)5.60(t，J＝5.93Hz，1H)7.06(d，J＝8.35Hz，2H)7.39(d，J＝8.35Hz，2H)7.45-7.50(m，1H)7.83-7.95(m，2H)。15C4-(4-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使15B(0.541g，1.0mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.249g，1.1mmol)偶合，接着水解成游离硼酸，得到呈桃红色泡沫状的15C(334mg，82％)。MS(ESI)m/z505.03(M+H)+。15D2-(4-(4-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)-2-(4-氰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使15C(0.101g，0.20mmol)与4-氨基苯甲腈(0.024g，0.2mmol)及乙醛酸一水合物(0.018g，0.2mmol)反应，通过反相HPLC纯化后得到呈白色固体状的15D(78mg，62％)。MS(ESI)m/z634.9(M+H)+。15E2-(4-(4-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)-2-(4-氰基苯基氨基)乙酸将氯化氢(4N的二噁烷溶液，1mL，4mmol)添加至15D(78mg，0.12mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩，得到呈黄色固体状的15E(65mg，100％)。MS(ESI)m/z535.0(M+H)+。15F4-((R)-7-乙磺酰基-3，12-二氧代-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲腈将15E(200mg，0.37mmol)的DMF(7mL)溶液在40℃历时0.5h逐滴添加至BOP(331mg，0.74mmol)及DMAP(226mg，1.85mmol)的DCM(75mL)溶液中。将反应混合物再加热0.5h，接着真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化残余物，得到81mg白色固体。将其与来自先前流程的31mg合并，溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC纯化，得到峰1(48mg，43％)及15F(峰2，40mg，36％)。制备性色谱法的条件如下ChiralcelOD柱(5cm内径×50cm长，20微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，50mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。手性分析性HPLC的保留时间峰1为6.15min，15F为8.17min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。MS(ESI)m/z517.1(M+H)+。实施例15将15F(30mg，0.058mmol)溶解在羟胺的DMSO溶液(3M，0.400mL)中。将反应混合物在70℃加热3h。添加羟胺的DMSO溶液的额外等分液(3M，0.300mL)且继续加热2h。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水及盐水萃取，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将乙酸酐(0.030mL，0.32mmol)添加至残余物的DCM(3mL)溶液中。在室温30min后，对反应混合物进行真空浓缩。将残余物溶解在MeOH中且用10％钯/碳(37mg)进行氢化(50psi)持续2.5h。对反应混合物进行过滤，然后真空浓缩。通过制备性反相HPLC纯化残余物，得到实施例15(7.3mg，19％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.25(t，J＝7.25Hz，3H)2.00-2.16(m，1H)2.27-2.49(m，3H)2.54-2.69(m，1H)2.87-3.00(m，1H)3.32-3.51(m，2H)4.16(dd，J＝16.70，5.27Hz，1H)5.00-5.14(m，2H)6.63(d，J＝1.76Hz，1H)6.76(d，J＝8.79Hz，2H)6.90(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.02(dd，J＝7.91，2.20Hz，1H)7.11(dd，J＝7.91，1.32Hz，1H)7.39(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.52-7.62(m，3H)7.76(d，J＝8.35Hz，1H)8.91(t，J＝5.71Hz，1H)。MS(ESI)m/z534.0(M+H)+。实施例163-[(R)-4-甲基-3，12-二氧代-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基]-苯甲酰胺16A2-(异丙基硫基)-5-硝基苯甲酸将异丙基硫醇(3.06mL，32.8mmol)添加至2-氟-5-硝基苯甲酸(5.06g，27.3mmol)及三乙胺(8.4mL，60.3mmol)的DMF(86mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着真空除去大部分DMF。将残余溶液倾入冰水(500mL)中且通过过滤分离所得到的黄色固体，得到16A(6.5g，100％)。16B2-(异丙基硫基)-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺将草酰氯(1.75mL，19.6mmol)在0℃逐滴添加至16A(2.41g，10mmol)的DCM(20mL)(含有DMF(2滴))混悬液中。将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。对反应混合物进行真空浓缩，然后与甲苯共蒸发两次。将残余物溶解在DCM(25mL)中，然后在0℃逐份添加至盐酸甲胺(2.03g，30.1mmol)及吡啶(8.1mL，100mmol)的DCM(25mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后将残余物与水一起研磨，得到呈黄色固体状的16B(2.08g，82％)。16C5-氨基-2-(异丙基硫基)-N-甲基苯甲酰胺通过115℃的油浴加热16B(1.2g，4.7mmol)在乙醇(30mL)、水(5mL)及乙酸(3.3mL，5.8mmol)的混合物中的混悬液。历时1h逐份添加铁粉(1.80g，32.2mmol)。将反应混合物冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。添加碳酸氢钠溶液，直至其为碱性。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取且合并的有机层用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到呈米色固体状的16C(0.98g，93％)。MS(ESI)m/z225.1(M+H)+。16D4-(异丙基硫基)-3-((甲基氨基)甲基)苯胺将硼烷(1M的THF溶液，10mL，10mmol)在0℃缓慢逐滴添加至16C(0.98g，4.37mmol)的THF(60mL)溶液中。接着将反应混合物加热至70℃，过夜。将反应混合物在冰浴中冷却且通过小心添加盐酸(2N，12mL，24mmol)来淬灭。将反应混合物回流2h，接着真空浓缩至几乎干燥。将残余物与甲醇(3×)共蒸发，用乙酸乙酯及氢氧化钠溶液(2N)稀释。水层用乙酸乙酯(3×)萃取，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到呈透明油状的16D(1.03g，100％)。MS(ESI)m/z211.1(M+H)+。16E5-氨基-2-(异丙基硫基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯将一缩二碳酸二叔丁酯(0.665g，3.05mmol)的乙腈(3mL)溶液在0℃逐滴添加至16D(560mg，2.67mmol)及DMAP(65mg，0.53mmol)的乙腈(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物用水稀释且用DCM(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到16E(0.48g，58％)。MS(ESI)m/z311(M+H)+。16F{3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-异丙基硫基-苯基}-氨基甲酸苯酯将氯甲酸苯酯(0.204mL，1.62mmol)在0℃逐滴添加至16E(0.48g，1.55mmol)的吡啶(0.193mL，2.38mmol)及DCM(3.5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用水稀释且用DCM(2×)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的16F(0.609g，91％)。16G[3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-氨基甲酸苯酯将mCPBA(约77％，0.819g，3.65mmol)在0℃缓慢添加至16F(0.586g，1.36mmol)的DCM(20mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌5h。反应混合物用DCM稀释且用亚硫酸氢钠(2×)、饱和碳酸氢钠及盐水萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈透明泡沫状的16G(0.655g，100％)。MS(ESI)m/z463.0(M+H)+。16H[3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-溴-苯基)-乙酯将氢化钠(60％的油溶液，60mg，1.5mmol)在0℃逐份添加至4-溴苯乙醇(0.718g，3.57)的THF(6mL)溶液中。将反应混合物冷却至-40℃，然后缓慢逐滴添加16G(0.550g，1.19mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物缓慢温热至0℃，接着在0℃搅拌3h。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的16H(0.503g，74％)。16I4-(2-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使16H(0.653g，1.15mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.286g，1.27mmol)偶合，接着水解成游离硼酸，得到呈白色固体状的16I(0.330g，54％)。16J2-(4-(2-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使16I(0.134g，0.25mmol)与间氨基苯甲酰胺(0.035g，0.26mmol)及乙醛酸一水合物(0.023g，0.25mmol)反应，通过反相HPLC纯化后得到呈浅黄色泡沫状的16J(134mg，78％)。MS(ESI)m/z683.1(M+H)+。实施例16将氯化氢(4N的二噁烷溶液，1mL，4mmol)添加至16J(134mg，0.196mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。对反应混合物进行真空浓缩，接着与甲苯共蒸发。接着将残余物溶解在DMF(10mL)中且环化，然后通过反相HPLC按照就15F所描述的流程来纯化。将所得到的白色固体溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC纯化，得到实施例16(峰1，9.8mg，9.2％)及峰2(7.8mg，7.4％)。制备性色谱法的条件如下ChiralcelOD柱(5cm内径×50cm长，20微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，50mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例161HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.20(d，J＝6.59Hz，3H)1.32(d，J＝7.03Hz，3H)2.80-2.99(m，2H)3.46-3.55(m，1H)4.02-4.12(m，1H)4.16(d，J＝17.58Hz，1H)4.78-4.88(m，1H)5.53-5.66(m，2H)6.53(d，J＝2.20Hz，1H)6.82-6.92(m，2H)7.06-7.22(m，5H)7.42(d，J＝7.47Hz，1H)7.67-7.77(m，2H)。MS(ESI)m/z565.1(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为11.56min，峰2为14.01min，使用以下色谱条件ChiralcelOD柱(4.6mm内径×250mm长，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例17(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-4-甲基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮17A5-氨基-2-(乙硫基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用类似于将2-氟-5-硝基苯甲酸自16A转化成16E所使用的合成次序，使2-氟-5-硝基苯甲酸最初与乙硫醇反应随后转化成17A。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19(t，J＝7.25Hz，3H)1.38-1.57(m，9H)2.70(q，J＝7.47Hz，2H)2.76-2.95(m，3H)3.72(br.s.，2H)4.52-4.75(m，2H)6.43-6.59(m，2H)7.27(d，J＝7.91Hz，1H)。17B5-(4-(4-溴苯基)丁酰氨基)-2-(乙硫基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯将草酰氯(0.180mL，2.06mmol)在室温逐滴添加至4-溴苯基丁酸(0.250g，1.03mmol)的DCM(3mL)(含有DMF(1滴))混悬液中。4h后，对反应混合物进行真空浓缩，然后与甲苯共蒸发。将残余物溶解在DCM(2mL)中，然后在室温逐滴添加至17A(0.300g，1.01mmol)、DMAP(0.025g，0.2mmol)及吡啶(1.0mL，12.3mmol)的DCM(2mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后将残余物与水一起研磨，接着通过硅胶色谱法(梯度为0至20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到呈透明油状的17B(0.46g，88％)，其静置即固化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(t，J＝7.03Hz，3H)1.33-1.58(m，9H)1.96-2.04(m，2H)2.33(t，J＝7.47Hz，2H)2.63(t，J＝7.47Hz，2H)2.63(t，J＝7.47Hz，2H)2.74-2.93(m，3H)4.56(br.s.，2H)6.96-7.02(m，0.5H)7.05(d，J＝8.35Hz，2H)7.13(br.s.，0.4H)7.28-7.36(m，0.8H)7.38(d，J＝8.35Hz，2H)7.60-7.72(m，0.4H)7.81-7.98(m，0.9H)8.33(br.s.，1H)。17C5-(4-(4-溴苯基)丁酰氨基)-2-(乙磺酰基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用类似于制备16G所使用的方法，使17B(0.460g，0.88mmol)与mCPBA(0.500g，2.23mmol)反应，得到呈白色泡沫状的17C(0.428g，88％)。MS(ESI)m/z555.0(M+H)+。17D4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使17C(0.428g，0.76mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.202g，0.894mmol)偶合，接着水解成游离硼酸，得到呈白色固体状的17D(0.260g，76％)。MS(ESI)m/z519.0(M+H)+。17E2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使17D(0.130g，0.25mmol)与中间体1(0.090g，0.25mmol)及乙醛酸一水合物(0.027g，0.29mmol)反应，通过反相HPLC纯化后得到17E(109mg，49％)。MS(ESI)m/z890.1(M+H)+。实施例17使用类似于在对实施例16进行最终Boc脱保护及环化时所使用的方法，用氯化氢对17E(109mg，0.122mmol)进行脱保护随后环化，然后通过反相HPLC纯化，得到11mg黄色泡沫。将此物质溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC使用ChiralcelOJ柱纯化，得到实施例17(峰1)及峰2。实施例171HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.25(t，J＝7.51Hz，3H)1.99-2.10(m，1H)2.23-2.58(m，4H)2.94-3.04(m，1H)3.32-3.49(m，2H)3.43(s，3H)4.12(d，J＝17.57Hz，1H)5.63(d，J＝17.21Hz，1H)5.74(s，1H)6.62(s，1H)6.81(d，J＝2.20Hz，1H)6.89-6.98(m，3H)7.08-7.12(m，1H)7.17(dd，J＝9.15，2.20Hz，1H)7.31(d，J＝6.96Hz，1H)7.40(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)7.74(dd，J＝8.06，1.83Hz，1H)7.80(d，J＝8.42Hz，1H)8.03(d，J＝9.15Hz，1H)。MS(ESI)m/z572.1(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为28min，峰2为49min，使用以下色谱条件ChiralcelOJ柱(4.6mm内径×250mm长，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，40％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例18(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4-甲基-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮18A5-(4-(4-溴苯基)丁酰氨基)-2-(异丙基硫基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用类似于制备17B所使用的方法，使16E(0.418g，1.35mmol)与4-溴苯基丁酸(0.340g，1.40mmol)反应，得到呈白色固体状的18A(0.642g，89％)。MS(ESI)m/z537.0(M+H)+。18B5-(4-(4-溴苯基)丁酰氨基)-2-(异丙基磺酰基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用类似于制备16G所使用的方法，使18A(0.642g，1.20mmol)与mCPBA(0.672g，3.00mmol)反应，得到呈白色固体状的18B(0.660g，97％)。MS(ESI)m/z568.9(M+H)+。18C4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使18B(0.660g，1.17mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.290g，1.28mmol)偶合，接着水解成游离硼酸，得到呈白色固体状的18C(0.476g，80％)。MS(ESI)m/z533.0(M+H)+。18D2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使18C(0.151g，0.28mmol)与中间体1(0.101g，0.28mmol)及乙醛酸一水合物(0.026g，0.28mmol)反应，通过反相HPLC纯化后得到呈黄色玻璃状的18D(168mg，66％)。实施例18使用类似于在对实施例16进行最终Boc脱保护及环化时所使用的方法，用氯化氢对18D(168mg，0.186mmol)进行脱保护，得到142mg黄色固体。随后使其分两批(60mg及73mg)来环化，然后通过反相HPLC纯化，得到总共68mg外消旋产物。将43mg此物质溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC纯化，得到呈米色固体状的实施例18(峰1，16.9mg，47％)及呈米色固体状的峰2(15.6mg，43％)。制备性色谱法的条件如下ChiralcelOD柱(0.21cm内径×50cm长，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，25％甲醇/75％CO2/0.1％二乙胺作为洗脱剂，80mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。实施例181HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.11-1.19(m，3H)1.24-1.36(m，3H)1.96-2.06(m，1H)2.21-2.55(m，3H)2.62-2.73(m，1H)2.90-3.01(m，1H)3.41(s，3H)3.54-3.68(m，1H)4.10(d，J＝17.14Hz，1H)5.60(d，J＝17.58Hz，1H)5.64(s，1H)6.57(s，1H)6.66(d，J＝2.20Hz，1H)6.73(d，J＝6.15Hz，1H)6.87-7.00(m，3H)7.01-7.09(m，1H)7.37(d，J＝7.91Hz，1H)7.50(d，J＝5.71Hz，1H)7.69(d，J＝7.91Hz，1H)7.76(dd，J＝8.79，5.27Hz，2H)。MS(ESI)m/z586.0(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为13.94min，峰2为18.41min，使用以下色谱条件Whelk-01(R，R)柱(4.6mm内径×150mm长，10微米)，50％(1:1乙醇/甲醇)/50％庚烷/0.1％二乙胺作为洗脱剂，2mL/min的流速，及在271nm处进行紫外检测。实施例19(R)-2-(1-氨基-8-氟-异喹啉-6-基氨基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮19A(E)-3-(3-氨基-5-氟苯基)丙烯酸甲酯将1-氟-3-碘-5-硝基苯(1.145g，4.29mmol)、乙酸钠(0.430g，5.24mmol)、二乙酸钯(II)(1.7mg，0.0076mmol)、丙烯酸甲酯(0.425mL，4.71mmol)及1-甲基-2-吡咯烷酮(11mL)的混合物在氩气下通过三次冷冻/抽气/融化循环来除气。将反应混合物加热至130℃保持35min，接着在100℃保持14h。反应混合物用水及饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、盐酸(1N)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。将残余物混悬在乙醇(12mL)、水(2.5mL)及乙酸(1.25mmol)的混合物中，然后加热至回流。历时30min逐份添加铁粉(0.519g，9.28mmol)，然后再继续回流30min。对反应混合物进行减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间分配且用玻璃纤维过滤器过滤以除去细小灰色沉淀物。水相用乙酸乙酯(3×)萃取，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的19A(0.328g，74％)。LC-MSm/z196.2(M+H)+。19B(E)-3-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙烯酸甲酯将苄基溴(0.440mL，3.70mmol)添加至19A(0.328g，1.68mmol)及DIEA(0.880mL)的乙腈(5mL)溶液中。将反应混合物在60℃加热14h，接着减压浓缩。将残余固体与乙醚一起研磨两次，溶解在二氯甲烷中，然后用盐酸(1N)及饱和碳酸氢钠溶液萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈白色固体状的19B(0.468g，74％)。LC-MSm/z376.5(M+H)+。19C(E)-3-(3-(二苄基氨基)-5-氟苯基)丙烯酸将氢氧化钠(2mL，2mmol，1.00N的溶液)添加至19B(0.467g，1.24mmol)的四氢呋喃(2mL)及甲醇(1mL)溶液中。将反应混合物在80℃加热1h。添加盐酸(1N)，然后反应混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到呈浅黄色固体状的19C(0.411g，91％)。LC-MSm/z:362.4(M+H)+。19D6-(二苄基氨基)-8-氟异喹啉-1(2H)-酮将氯甲酸乙酯(0.320mL，3.35mmol)的丙酮(5mL)溶液在0℃逐滴添加至19C(1.013g，2.80mmol)在丙酮(30mL)及三乙胺(0.90mL，6.4mmol)的混合物中的混悬液中。将反应混合物搅拌45min，接着历时1h逐滴添加叠氮化钠(0.350g，5.4mmol)的水(8mL)溶液。再过1h后，将反应混合物温热至室温，倾入冰水中，然后通过过滤将固体分离且用水洗涤(不要使固体变干)。注意此酰基叠氮化物中间体具有潜在的爆炸性且应在安全挡板后以小量来处理。将固体溶解在DCM中，干燥(MgSO4)，过滤，然后用氮气气流使体积减小至约2mL。添加二苯基醚(2mL)且直接使用粗酰基叠氮化物溶液。经由加料漏斗将上述酰基叠氮化物溶液缓慢逐滴添加至二苯基醚(8.12g)及三丁胺(2mL)的回流混合物(内部温度约为230℃)中。在反应期间维持无水氮气气流，其经过反应容器而到达起泡器(bubbler)。再继续回流1h，其后真空除去大部分溶剂。将残余物冷却至室温，然后添加己烷。通过过滤收集固体且用己烷洗涤，得到呈灰白色固体状的19D(0.830g，83％)。LC-MSm/z:359.4(M+H)+。19E1-氯-6-(二苄基氨基)-8-氟异喹啉将19D(0.622g，1.74mmol)及磷酰氯(6mL)的混合物在100℃加热1.5h。对反应混合物进行减压浓缩，然后与甲苯共蒸发两次。将冰添加至残余物中，接着添加氢氧化钠(1N的溶液)，直至pH为碱性。混合物用二氯甲烷(3×)萃取，然后合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空干燥，得到呈黄色固体状的19E(0.583g，89％)。19FN6，N6-二苄基-8-氟异喹啉-1，6-二胺将19E(0.500g，1.33mmol)在饱和的氨的乙二醇溶液(30mL，自5gNH3的25g乙二醇溶液制备)中的溶液在带有内部热电偶及加热控制器且额定压力为3000psi而保险片(rupturedisc)为3000psi的Parr不锈钢高压釜中加热至150℃(内部温度)。内部压力达500psi，因此此反应不能在玻璃反应容器中进行。19h后，使反应器冷却至室温，接着在冰浴中进一步冷却。将反应混合物(仍在释放氨气)倾入冰水中，然后通过过滤收集所得到的沉淀物。滤液用二氯甲烷及乙酸乙酯萃取，然后将来自有机萃取液的残余物与沉淀物合并。通过硅胶色谱法(0至30％乙酸乙酯/己烷)纯化此物质，得到呈黄色固体状的19F(328mg，69％)。LC-MSm/z:358.08(M+H)+。19GN6，N6-二苄基-N1，N1-二叔丁氧羰基-8-氟异喹啉-1，6-二胺将一缩二碳酸二叔丁酯(58mg，0.266mmol)添加至19F(21mg，0.059mmol)及DMAP(5mg，0.041mmol)的乙腈(2mL)混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着减压浓缩。通过硅胶色谱法(梯度为0至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到呈透明玻璃状的19G(23mg，70％)。LC-MSm/z:558.3(M+H)+。19HN1，N1-二叔丁氧羰基-8-氟异喹啉-1，6-二胺对19G(77mg，0.14mmol)、20％氢氧化钯(II)/碳(94mg)及乙醇(20mL)的混合物进行氢化(55psi)持续4h。对反应混合物进行过滤，然后减压浓缩，得到呈黄色固体状的19H(47mg，90％)。LC-MSm/z:378.3(M+H)+。19I3-氰基苯基氨基甲酸4-溴苯乙酯将2-(4-溴苯基)乙醇(1.2g，5.97mmol)添加至异氰酸3-氰基苯酯(0.475g，3.3mmol)的无水甲苯(20mL)溶液中，接着添加四叔丁醇钛(0.16mL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过添加饱和氯化铵溶液来淬灭，然后用DCM(3×)萃取。对合并的有机层进行干燥，然后真空浓缩，得到19I(1.08g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.96(t，J＝6.81Hz，2H)4.39(t，J＝6.81Hz，2H)6.70(br.s.，1H)7.13(d，J＝8.35Hz，2H)7.32-7.43(m，2H)7.45(d，J＝8.35Hz，2H)7.53(d，J＝7.03Hz，1H)7.78(br.s.，1H)。19J4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备2A且将其水解成2B所使用的方法，使19I(1.08g，2.86mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.710g，3.14mmol)偶合，接着将一部分此物质水解成游离硼酸，得到呈粗白色固体状的19J(0.340g，两个步骤的得率为72％)。19K2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)-8-氟异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使19J(0.048g，0.15mmol)与19H(0.054g，0.14mmol)及乙醛酸一水合物(0.015g，0.16mmol)反应，反应时间为900秒，通过反相HPLC纯化后得到19K。MS(ESI)m/z700.05(M+H)+。19L2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)-2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)-8-氟异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对19K(0.030g，0.043mmol)进行氢化，得到19L(27mg，90％)。MS(ESI)m/z704.2(M+H)+。实施例19使用类似于制备15F所使用的方法，不同的是，用PyBOP(40mg，0.077mmol)代替BOP，使19L(27mg，0.038mmol)环化，然后通过反相HPLC纯化。随后使用类似于实施例1的最后步骤所使用的方法对上述物质进行脱保护。将所得到的物质溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC纯化，得到峰1(4mg，22％)及实施例19(峰2，2.5mg，14％)。制备性色谱法的条件如下Whelk-01(R，R)柱(2.11cm内径×25cm长，Regis)，40％(1:1乙醇/甲醇)/60％庚烷作为洗脱剂，15mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例191HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.83-2.99(m，3H)4.05(dd，J＝16.29，4.21Hz，1H)4.26-4.35(m，1H)6.17(s，1H)6.59(br.s.，1H)6.68(d，J＝8.05Hz，1H)6.83(dd，J＝7.32，2.20Hz，1H)6.87-6.98(m，2H)7.14(t，J＝7.69Hz，1H)7.22-7.27(m，1H)7.30(d，J＝7.32Hz，1H)7.32-7.36(m，1H)7.38-7.43(m，1H)7.60(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)8.66(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z485.97(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为6.47min，实施例19为10.43min，使用以下色谱条件Whelk-01(R，R)柱(4.6mm内径×250mm长，10微米)，50％(1:1乙醇/甲醇)/50％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例20(R)-2-(1-氨基-8-氟-异喹啉-6-基氨基)-4-甲基-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮20A2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)-8-氟异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使16I(0.160g，0.300mmol)与19H(0.113g，0.300mmol)及乙醛酸一水合物(0.028g，0.30mmol)反应，反应时间为900秒，通过反相HPLC纯化后得到20A(121mg，43％)。MS(ESI)m/z924.1(M+H)+。20B2-(1-氨基-8-氟异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(4-(异丙基磺酰基)-3-((甲基氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于实施例1的最后步骤所使用的方法，使用氯化氢对20A(0.152g，0.16mmol)进行脱保护，得到20B(0.132g，100％)。MS(ESI)m/z623.97(M+H)+。实施例20使用类似于制备15F所使用的方法，不同的是，用PyBOP(172mg，0.33mmol)代替BOP，使20B(132mg，约0.16mmol)环化，然后通过反相HPLC纯化。将所得到的物质溶解在MeOH中，然后通过手性HPLC纯化，得到峰1(6.8mg，14％)及实施例20(峰2，4.8mg，9.6％)。制备性色谱法的条件如下Whelk-01(R，R)柱(2.11cm内径×25cm长，Regis)，40％(1:1乙醇/甲醇)/60％庚烷作为洗脱剂，15mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例201HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.83-2.99(m，3H)4.05(dd，J＝16.29，4.21Hz，1H)4.26-4.35(m，1H)6.17(s，1H)6.59(br.s.，1H)6.68(d，J＝8.05Hz，1H)6.83(dd，J＝7.32，2.20Hz，1H)6.87-6.98(m，2H)7.14(t，J＝7.69Hz，1H)7.22-7.27(m，1H)7.30(d，J＝7.32Hz，1H)7.32-7.36(m，1H)7.38-7.43(m，1H)7.60(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)8.66(br.s.，1H)。MS(ESI)m/z485.97(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为8.35min，实施例20为10.21min，使用以下色谱条件Whelk-01(R，R)柱(4.6mm内径×250mm长，10微米)，60％(1:1乙醇/甲醇)/40％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例213-[17-乙基-4-甲基-3，12-二氧代-7-(丙-2-磺酰基)-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐21A4-(4-溴-2-乙基苯基)丁酸苄酯使用类似于制备8A所使用的方法，使丁-3-烯酸苄酯(3.63g，0.020mmol，其制备参考Cardillo，G.；DeSimone，A.；Mingardi，A.；Tomasini，C.Synlett1995，11，1131-2)与4-溴-2-乙基-碘苯(6.23g，0.020mmol)反应，得到21A(1.5g，21％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(t，J＝7.69Hz，3H)1.84-1.94(m，2H)2.41(t，J＝7.25Hz，2H)2.55-2.62(m，4H)5.12(s，1H)6.96(d，J＝7.91Hz，1H)7.22(dd，J＝7.91，2.20Hz，1H)7.29(d，J＝2.20Hz，1H)7.30-7.40(m，5H)。21B5-(4-(4-溴-2-乙基苯基)丁酰氨基)-2-(异丙基硫基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯将氢氧化锂一水合物(0.176g，4.19mmol)添加至21A(0.504g，1.4mmol)在THF(2mL)、水(2mL)及甲醇(数滴)的混合物中的溶液中。1h后添加额外的氢氧化锂。真空浓缩反应混合物以除去大部分THF及甲醇，用盐酸(1N)酸化，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩，得到呈透明油状的酸(0.376g)。将此物质转化成酰氯，接着使用类似于就制备17B所描述的方法，使上述酰氯与苯胺16E(0.434g，1.4mmol)偶合，得到黄色油状的21B(0.700g，89％)。21C5-(4-(4-溴-2-乙基苯基)丁酰氨基)-2-(异丙基磺酰基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯使用类似于就制备16G所描述的方法，使21B(0.700g，1.25mmol)与mCPBA(0.695g，3.10mmol)反应，得到21C(0.513g，69％)。MS(ESI)m/z595，597.4(M+H)+。21D4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-乙基苯基硼酸使用类似于就制备6D所描述的方法，使21C(0.513g，0.86mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](0.215g，0.952mmol)偶合，然后水解，得到硼酸21D(0.278g，67％)。MS(ESI)m/z561.48(M+H)+。21E2-(4-(4-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-乙基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使21D(0.168g，0.300mmol)与3-氨基苯甲酰胺(0.041g，0.300mmol)及乙醛酸一水合物(0.028g，0.30mmol)反应，通过反相HPLC纯化后得到呈泡沫状的21E(134mg，63％)。MS(ESI)m/z709.52(M+H)+。实施例21使用类似于就制备15E所描述的方法，用氯化氢对21D(134mg，0.189mmol)进行脱保护。将此物质与甲苯(2×)共蒸发，接着使用类似于就制备15F所描述的方法(不同的是用pyBOP代替BOP)来环化，得到实施例21(39mg，30％)，为两种阻转异构体的2:1混合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.00(t，J＝7.51Hz，1H)1.18-1.25(m，3H)1.25-1.40(m，5H)1.87-1.99(m，0.5H)2.04-2.17(m，0.5H)2.19-2.58(m，3.5H)2.68-2.92(m，2.5H)3.10-3.25(m，0.6H)3.53-3.69(m，0.7H)4.05-4.18(m，0.6H)5.55-5.71(m，1H)6.57-6.66(m，1H)6.80(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)6.90(dt，J＝8.42，2.38Hz，1H)6.94-7.03(m，1.4H)7.06(d，J＝8.06Hz，0.7H)7.18-7.36(m，3H)7.37-7.42(m，0.4H)7.47(d，J＝1.46Hz，0.5H)7.74-7.79(m，1H)。MS(ESI)m/z591.4(M+H)+。实施例222-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-甲基-4，11，13-三氮杂-三环[15.2.2.16，10]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，17(21)，18-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐22A3-(4-溴苯基)-N-甲基丙酰胺将EDAC(1.56g，8.1mmol)一次性地添加至3-(4-溴苯基)丙酸(2.5g，7.4mmol)及HOBt(1.1g，8.1mmol)的DMF(6mL)溶液中且将反应混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴添加NH2Me(2.0M的MeOH溶液，29mL，58mmol)。将溶液在0℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌10h。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙醚(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈灰白色固体状的22A(1.7g，67％)。MS(ESI)m/z242.22/244.22(M+H)+。22B3-(4-溴苯基)-N-甲基丙-1-胺将硼烷的THF溶液(1.0M，28mL，28mmol)逐滴添加至22A(1.6g，7.0mmol)的THF(17.5mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min后，将混合物回流4h。将甲醇(20mL)在0℃添加至混合物中，接着逐滴添加20mL6.0M的HCl。回流30min后，真空除去挥发物。逐滴添加50％NaOH(12mL)，同时保持温度低于30℃。所得到的混合物用水(100mL)稀释，然后用乙醚(3×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈透明油状的22B(1.57g，97％)。MS(ESI)m/z227.99/229.99(M+H)+。22C1-(3-(4-溴苯基)丙基)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲将3-异氰酸基苯甲腈(202mg，1.4mmol)一次性地添加至22B(320mg，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。搅拌过夜后，对反应混合物进行真空浓缩，然后通过快速色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈透明油状的22C(430mg，88％)。MS(ESI)m/z371.92/373.92(M+H)+。22D4-(3-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)丙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使22C(210mg，0.54mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈透明油状的22D(146mg，91％)。MS(ESI)m/z338.3(M+H)+。22E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(3-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)丙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使22D(146mg，0.43mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的22E(124mg，41％)。MS(ESI)m/z709.08(M+H)+。22F2-(4-(3-(3-(3-氨基甲基)苯基)-1-甲基脲基)丙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对22E(124mg，0.18mmol)进行氢化持续14h，得到呈黄色玻璃状的22F(95mg，76％)。MS(ESI)m/z713.20(M+H)+。实施例22使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使22F(94mg，0.12mmol)环化。此物质用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例22(8mg，13％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.87-2.14(m，2H)2.57-2.78(m，2H)4.06(dd，J＝15.82，4.39Hz，1H)4.77(dd，J＝16.26，7.91Hz，1H)5.19-5.19(m，1H)5.34(s，1H)6.69(d，J＝1.76Hz，1H)6.78(d，J＝7.47Hz，1H)6.83(d，J＝7.03Hz，1H)7.08-7.15(m，J＝7.91，7.91Hz，1H)7.22(dd，J＝9.23，2.20Hz，1H)7.30(d，J＝7.03Hz，1H)7.32-7.39(m，2H)7.56-7.70(m，J＝8.79Hz，2H)7.73(d，J＝8.35Hz，1H)8.08(d，J＝8.79Hz，1H)8.86(dd，J＝7.91，4.39Hz，1H)。MS(ESI)m/z495.08(M+H)+。实施例232-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-甲基-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐23A2-(4-溴苯基)-N-甲基乙酰胺使用类似于制备22A所使用的方法，使2-(4-溴苯基)乙酸(1.6g，7.0mmol)与甲胺偶合，得到呈白色固体状的23A(2.0g，75％)。MS(ESI)m/z228.20/230.20(M+H)+。23B2-(4-溴苯基)-N-甲基乙胺使用类似于制备22B所使用的方法，在THF中用硼烷还原23A(1.6g，7.0mmol)，得到呈透明油状的23B(1.45g，97％)。MS(ESI)m/z214.22/216.22(M+H)+。23C1-(4-溴苯乙基)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲使用类似于制备22C所使用的方法，使23B(300mg，1.4mmol)与3-异氰酸基苯甲腈反应，得到呈透明油状的23C(406g，81％)。MS(ESI)m/z358.31/360.29(M+H)+。23D4-(2-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使23C(200mg，0.70mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈黄色油状的23D(165mg，91％)。MS(ESI)m/z324.03(M+H)+。23E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使23D(164mg，0.50mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色油状的23E(128mg，44％)。MS(ESI)m/z695.19(M+H)+。23F2-(4-(2-(3-(3-氨基甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对23E(128mg，0.18mmol)进行氢化持续14h，得到呈黄色玻璃状的23F(60mg，46％)。MS(ESI)m/z699.19(M+H)+。实施例23使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使23F(60mg，0.084mmol)环化。此物质用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例23(7mg，17％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.79-2.96(m，2H)3.05(s，3H)4.02(dd，J＝16.04，3.74Hz，1H)4.76(dd，J＝16.26，7.47Hz，1H)4.91(s，1H)5.19(s，1H)5.67(bs，1H)6.66-6.72(m，J＝2.20Hz，1H)6.76-6.89(m，3H)7.05-7.14(m，J＝7.69，7.69Hz，1H)7.14-7.25(m，2H)7.29(d，J＝7.03Hz，1H)7.32-7.46(m，2H)7.61-7.73(m，1H)8.05(d，J＝9.23Hz，1H)8.65-8.78(m，J＝2.64Hz，1H)。MS(ESI)m/z481.11(M+H)+。实施例24(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-13-甲基-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐实施例23(100mg)通过手性HPLC纯化，接着通过反相HPLC再次纯化，得到实施例24(峰1，19mg)及峰2(19mg)。色谱条件如下ChiralcelOD-H(2.0cm×25cm，5微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％MeOH/EtOH(1:1)/70％庚烷，20mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰1的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.79-2.95(m，2H)3.05(s，3H)4.04(d，J＝16.26Hz，1H)4.70(d，J＝16.26Hz，1H)5.13(s，1H)6.60(d，J＝2.20Hz，1H)6.71(d，J＝6.15Hz，1H)6.77-6.88(m，2H)7.01-7.14(m，2H)7.22(d，J＝7.91Hz，1H)7.34(d，J＝7.47Hz，1H)7.41-7.51(m，2H)7.65(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.88(d，J＝9.23Hz，1H)。MS(ESI)m/z481.2(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为8.05min，峰2为10.45min，使用以下色谱条件ChiralOD(4.6×250mm，10微米)，30％(1:1乙醇/甲醇)/70％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例25(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-13-甲基-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮25A3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基甲酸苯酯将氯甲酸苯酯(0.63mL，5mmol)在0℃逐滴添加至6B的二氯甲烷(10mL)及吡啶(0.60mL，7.1mmol)溶液中。搅拌1h后，将反应混合物在1.0MHCl(150mL)与EtOAc(150mL)之间分配。将两层分离，然后有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈白色固体状的25A(1.34g，85％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.32(t，J＝7.45Hz，3H)3.36(q，J＝7.33Hz，2H)7.14-7.21(m，J＝7.58Hz，2H)7.26-7.31(m，J＝7.45，7.45Hz，1H)7.37-7.45(m，J＝7.83，7.83Hz，2H)7.66(bs，1H)7.83(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)。25B1-(4-溴苯乙基)-3-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲将25A(750mg，2.3mmol)及23B(486mg，4.5mmol)连同碳酸钾(627mg，2.3mmol)的DMF(6mL)溶液在50℃加热15h。混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈无色油状的25B(950mg，93％)。MS(ESI)m/z449.89/451.91(M+H)+。25C4-(2-(3-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使25B(950mg，2.1mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈白色固体状的25C(679mg，78％)。MS(ESI)m/z415.93(M+H)+。25D2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使25C(277mg，0.67mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的25D(460mg，88％)。MS(ESI)m/z787.00(M+H)+。25E2-(4-(2-(3-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸在H2气氛(70psi)下将25D(460mg，0.59mmol)的MeOH(50mL)溶液连同催化性拉尼镍(RaneyNi)搅拌20h。反应混合物用硅藻土过滤，然后浓缩，得到呈黄色油状的25E(340mg，73％)。MS(ESI)m/z790.95(M+H)+。实施例25将BOP(380mg，0.86mmol)及DIEA(0.375mL，2.2mmol)添加至25E(340mg，0.49mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中且搅拌15h。真空浓缩混合物。将残余物重新溶解在含有5滴水的CH2Cl2(4mL)及TFA(2mL)中且在40℃搅拌1h。对混合物进行浓缩，然后通过反相HPLC及手性HPLC纯化，得到峰1(3.5mg)及呈白色固体状的实施例25(峰2，2.5mg，5％)。色谱条件如下ChiralcelOD-H(2.0cm×25cm，5微米，ChiralTechnologies，Inc.)，25％MeOH/EtOH(1:1)/75％庚烷，15mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.22(t，J＝7.45Hz，3H)2.79-2.95(m，2H)3.08(s，3H)3.28(q，J＝7.45Hz，2H)4.19-4.38(m，1H)4.99-5.14(m，J＝24.25Hz，1H)5.23(s，1H)5.25(none，1H)6.71(d，J＝2.02Hz，1H)6.85(d，J＝7.07Hz，1H)7.01(s，1H)7.10-7.23(m，J＝9.22，2.40Hz，2H)7.25-7.34(m，J＝7.07Hz，2H)7.37-7.46(m，1H)7.70(d，J＝8.59Hz，2H)8.06(d，J＝9.09Hz，1H)8.74-8.85(m，1H)。MS(ESI)m/z572.93(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为19.26min，峰2为21.62min，使用以下色谱条件ChiralOD(4.6×250mm，10微米)，25％(1:1乙醇/甲醇)/75％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例262-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐26A3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基甲酸4-溴苯乙酯在0℃将NaH(138mg，3.45mmol，60％的油分散液)添加至2-(4-溴苯基)乙醇(833mg，4.1mmol)的THF(7mL)溶液中且搅拌10min。将混合物冷却至-40℃，然后添加25A(500mg，1.38mmol)的THF(7mL)溶液。在历时1h搅拌温热至0℃，然后在0℃搅拌3h后，将混合物在EtOAc与盐水(各100mL)之间分配。将两层分离，然后有机层用5％NaOH、盐水洗涤，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗固体，得到呈白色固体状的26A(600mg，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.12(t，J＝7.47Hz，2H)2.95(t，J＝6.59Hz，2H)3.38(q，J＝7.18Hz，2H)4.36(t，J＝6.59Hz，2H)7.27(d，J＝8.35Hz，2H)7.92(dd，1H)8.00(d，1H)8.08(d，J＝2.20Hz，1H)10.51(s，1H)。26B4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使26A(600mg，2.54mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈白色固体状的26B(455mg，82％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.24(t，J＝7.47Hz，3H)3.01(t，J＝6.81Hz，2H)3.35(q，J＝7.32Hz，2H)4.42(t，J＝6.59Hz，2H)7.29(d，J＝7.91Hz，2H)7.56(d，J＝7.91Hz，2H)7.86(dd，J＝9.01，1.98Hz，1H)7.99(d，J＝8.79Hz，1H)8.11(d，J＝2.20Hz，1H)10.12(s，1H)。26C2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使26B(225mg，0.57mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的26C(374mg，86％)。MS(ESI)m/z773.86(M+H)+。26D2-(4-(2-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备25E所使用的方法，对26C(374mg，0.21mmol)进行氢化持续15h，得到呈黄色玻璃状的26D(270mg，72％)。MS(ESI)m/z777.93(M+H)+。实施例26使用类似于制备实施例25所使用的方法，用BOP使26D(270mg，0.35mmol)环化。此物质用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例26(40mg，21％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.12(t，J＝7.25Hz，3H)2.71-2.83(m，1H)2.85-3.01(m，1H)3.27-3.37(m，2H)4.18(d，J＝11.86Hz，2H)4.64-4.75(m，1H)4.91(dd，J＝16.92，6.37Hz，1H)5.20(d，J＝6.59Hz，1H)6.55(d，J＝2.20Hz，1H)6.66(s，1H)6.78-6.89(m，2H)7.02-7.13(m，2H)7.22-7.44(m，3H)7.58(d，J＝7.03Hz，1H)7.63-7.72(m，2H)8.13(d，J＝9.23Hz，1H)8.42(s，2H)9.72(s，1H)12.40(s，1H)。MS(ESI)m/z559.84(M+H)+。实施例27(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过手性HPLC纯化实施例26(60mg)，得到峰1(14mg)及实施例27(峰2，14mg)。色谱条件如下Whelk-O1(R，R)(500×21.1mm内径，10微米，RegisTechnologies)，60％MeOH/EtOH(1:1)/40％庚烷/0.1％DEA，15mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.22(t，J＝7.42Hz，3H)1.22(t，J＝7.42Hz，3H)2.82-3.01(m，2H)3.32-3.35(m，2H)4.15-4.24(m，1H)4.30(d，J＝17.04Hz，1H)4.76-4.83(m，1H)5.02(d，J＝17.04Hz，1H)5.13(s，1H)6.59(d，J＝2.20Hz，1H)6.66-6.75(m，2H)6.83(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)6.99(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)7.10-7.17(m，1H)7.19-7.25(m，1H)7.43(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H)7.51(d，J＝6.05Hz，1H)7.61(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)7.73(d，J＝8.24Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)。手性分析性HPLC的保留时间峰1为17.75min，峰2为20.50min，使用以下色谱条件Welko-O1(R，R)柱(250×4.6mm内径，5微米)，60％MeOH/EtOH(1:1)/40％庚烷/0.1％DEA作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例283-(7-乙磺酰基-13-甲基-3，12-二氧代-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺28A5-氨基-2-(乙磺酰基)苄基氨基甲酸苄酯将碳酸苄基·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(benzyl2，5-dioxopyrrolidin-1-ylcarbonate)(1.4g，5.7mmol)的DCM(15mL)溶液添加至3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯胺(1.1g，5.1mmol)的DMF(5mL)及TEA(2.75mL)溶液中。将溶液搅拌18h，随后用水(25mL)淬灭。反应混合物用DCM(2×30mL)萃取，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的28A(1.0g，59％)。MS(ESI)m/z349.2(M+H)+。28B3-((苄氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基甲酸苯酯将氯甲酸苯酯(0.38mL，3mmol)在0℃历时30min逐滴添加至28A(1g，3mmol)、DCM(10mL)及吡啶(10mL)的溶液中。反应混合物用1NHCl(50mL)淬灭，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0-100％EtoAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的28B(877mg，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(t，3H)5.06(d，J＝8.35Hz，4H)7.09-7.19(m，5H)7.31-7.36(m，5H)7.42-7.47(m，1H)7.70(d，J＝8.79Hz，1H)7.83(d，J＝8.35Hz，1H)。28C4-溴苯乙基(甲基)氨基甲酸苄酯将氯甲酸苄酯(0.97mL，6.7mmol)逐滴添加至23B(1.1g，5.1mmol)的CH2Cl2(26mL)及三乙胺(1mL，7.5mmol)溶液中。反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈透明油状的28C(1.15g，65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70-2.94(m，5H)3.47(m，2H)5.08(m，2H)6.90-7.12(m，2H)7.26-7.44(m，7H)。28D4-(2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使28C(1.14g，3.3mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈白色固体状的28D(760mg，74％)。MS(ESI)m/z313.97(M+H)+。28E2-(4-(2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使28D(400mg，1.3mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的28E(661mg，76％)。MS(ESI)m/z462.32(M+H)+。28F2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)乙酸将28E(265mg，0.39mmol)及Pd/C(10％，40mg)的溶液在H2(1大气压)下搅拌15h。反应混合物用硅藻土过滤，然后浓缩，得到呈黄色油状的28F(126mg，99％)。MS(ESI)m/z328.29(M+H)+。28G2-(4-(2-(3-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备25B所使用的方法，使28F(227mg，0.69mmol)与28B反应，得到呈黄色固体状的28G(230mg，49％)。MS(ESI)m/z702.44(M+H)+。28H2-(4-(2-(3-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸将28G(225mg，0.32mmol)的THF/MeOH/EtOAc(1:1:1)及HCl(1.0M，1.5mL)溶液连同Pd/C(50mg，10％)在H2(60psi)下搅拌20h。混合物用硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到28H(160mg，83％)。MS(ESI)m/z568.3(M+H)+。实施例28将28H(160mg，0.27mmol)的DMF(4mL)溶液在40℃历时2h逐滴添加至BOP(235mg，0.53mmol)、DMAP(162mg，1.33mmol)及DIEA(0.23mL，1.33mmol)的溶液中。在室温再搅拌2h后，对混合物进行真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例28(30mg，21％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.22(t，J＝7.15Hz，3H)2.80-2.96(m，2H)3.06(s，3H)3.30(m，2H)4.18-4.40(m，1H)4.89-4.99(m，1H)5.07(s，1H)6.78-6.93(m，1H)7.04-7.22(m，5H)7.27-7.42(m，2H)7.62(d，J＝6.60Hz，1H)7.69(d，J＝8.24Hz，1H)8.82(s，1H)。MS(ESI)m/z550.3(M+H)+。实施例293-((R)-7-乙磺酰基-13-甲基-3，12-二氧代-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺实施例28(30mg)通过手性HPLC纯化，接着通过反相HPLC再次纯化，得到峰1(5mg)及实施例29(峰2，5mg)。色谱条件如下ChiralcelAD-H(2.0cm×25cm，5微米，ChiralTechnologies，Inc.)，60％MeOH/EtOH(1:1)/40％庚烷，15mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.21(t，J＝7.47Hz，3H)2.80-2.94(m，J＝3.08Hz，2H)3.06(s，3H)3.30(m，2H)4.18-4.40(m，1H)4.91-4.99(m，1H)5.07(s，1H)6.73-6.85(m，1H)6.93-7.20(m，5H)7.26-7.40(m，J＝7.47Hz，2H)7.63(d，J＝6.59Hz，1H)7.69(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z550.21(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为13.42min，峰2为18.30min，使用以下色谱条件ChiralAD(4.6×250mm，10微米)，40％(1:1乙醇/甲醇)/60％庚烷作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例302-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-20-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐30A4-溴-2-甲基-1-乙烯基苯将KF(870mg，15mmol)、n-Bu4NCl(2.77g，10mmol)、Pd(dba)2(145mg，0.25mmol)、分子筛(4Ang，200mg，活化球)、5-溴-2-碘-1-甲基苯(1.49g，5mmol)、三甲基(乙烯基)硅烷(2.7mL，20mmol)及甲苯(10mL)添加至压力容器中且用氩气吹洗。将瓶密封，然后用微波在170℃处理30min。将混合物冷却至环境温度，用己烷稀释，过滤，然后浓缩。通过快速色谱法(100％己烷)纯化粗油，得到呈透明油状的30A(750mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.31(s，3H)5.31(dd，J＝10.99，1.10Hz，1H)5.62(dd，J＝17.59，1.10Hz，1H)6.84(dd，J＝17.04，10.99Hz，1H)7.26-7.35(m，3H)。30B2-(4-溴-2-甲基苯基)乙醇将30A(1.5g，7.6mmol)在0.5M9-BBN的THF溶液(40mL，20mmol)中的溶液在密封的管中在微波中在120℃加热15min。将混合物在250mL锥形瓶中冷却至0℃。缓慢逐滴添加NaOH(1.0M，40mL)，接着缓慢逐滴添加H2O2(30％，40mL)，同时使内部温度保持低于30℃。添加HCl(1.0M，40mL)，然后混合物用Et2O(2×100mL)萃取。将有机相合并，用NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至50％己烷的EtOAc溶液)纯化粗油，得到呈透明油状的30B(1.05g，64％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm2.30(s，3H)2.80(t，J＝7.20Hz，2H)3.69(t，J＝7.07Hz，2H)7.06(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.28-7.31(m，1H)。30C3-氰基苯基氨基甲酸4-溴-2-甲基苯乙酯将NaH(150mg，60％的油分散液)逐份添加至30B(570mg，2.65mmol)的THF(26.5mL)溶液中且将混合物搅拌30min。将溶液冷却至-78℃，然后一次性地添加3-异氰酸基苯甲腈(382mg，2.65mmol)。移开冷却浴，然后将反应混合物搅拌2h。将水(100mL)添加至反应混合物中，然后其用EtOAc(2×75mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到30C(590mg，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.30(s，3H)2.92(t，J＝6.95Hz，2H)4.28(t，J＝6.95Hz，2H)7.17(d，J＝8.34Hz，1H)7.32(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.39(d，J＝1.77Hz，1H)7.41-7.55(m，2H)7.70(d，J＝8.08Hz，1H)7.85(s，1H)9.97(s，1H)。30D4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使30C(730mg，2.0mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕色油状的30D(420mg，64％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm2.29(s，3H)2.94(t，J＝7.07Hz，2H)4.26(t，J＝7.07Hz，2H)7.11(d，J＝7.33Hz，1H)7.24(d，J＝7.58Hz，1H)7.33(t，J＝7.96Hz，1H)7.36-7.52(m，2H)7.56(d，J＝7.83Hz，1H)7.77(s，1H)。30E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使30D(420mg，1.30mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈棕黄色固体状的30E(308mg)。MS(ESI)m/z696.15(M+H)+。30F2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备25E所使用的方法，对30E(308mg，0.44mmol)进行氢化持续15h，然后通过反相HPLC纯化，得到呈黄色固体状的30F(140mg，45％)。MS(ESI)m/z700.15(M+H)+。实施例30使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使30F(140mg，0.2mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例30(40mg，42％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.32(s，1.5H)2.48(s，1.5H)2.70-2.88(m，1H)3.04-3.22(m，1H)3.88-4.23(m，2H)4.41-4.61(m，1H)4.64-4.80(m，1H)5.09-5.17(m，J＝3.54Hz，1H)6.09-6.26(m，J＝12.13Hz，1H)6.61-6.72(m，2H)6.72-6.83(m，J＝12.88，7.07Hz，1H)6.83-6.94(m，J＝7.58Hz，1H)7.03-7.20(m，3H)7.21-7.33(m，2H)7.36-7.54(m，1H)7.98-8.10(m，J＝9.09，5.05Hz，1H)8.50-8.70(m，1H)，两种阻转异构体的混合物。MS(ESI)m/z482.20(M+H)+。实施例312-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-20-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐31A3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基甲酸4-溴-2-甲基苯乙酯将NaH(230mg，4.4mmol，60％的油分散液)逐份添加至30B(490mg，2.3mmol)的THF(12mL)溶液中且将混合物搅拌30min。将溶液冷却至-40℃，然后一次性地添加25A(760mg，2.3mmol)。移开冷却浴，然后将反应混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至-40℃，然后通过添加NH4Cl(5mL，饱和水溶液)来淬灭。将所得到的混合物在水(50mL)与EtOAc(100mL)之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈白色固体状的31A(745mg，72％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.94(t，J＝7.42Hz，3H)3.11(s，3H)4.19(q，J＝7.15Hz，2H)5.14(t，J＝6.87Hz，2H)7.99(d，J＝8.24Hz，1H)8.14(dd，J＝7.70，2.20Hz，1H)8.21(d，J＝1.65Hz，1H)8.72-8.77(m，1H)8.79-8.84(m，1H)8.90(d，J＝2.20Hz，1H)。31B4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使31A(745mg，1.66mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕黄色泡沫状的31B(468mg，68％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.25(t，J＝7.33Hz，3H)2.34-2.40(m，3H)3.03(t，J＝6.95Hz，2H)3.35(q，J＝7.33Hz，2H)4.39(t，J＝7.07Hz，2H)7.20(d，J＝7.33Hz，1H)7.30-7.43(m，2H)7.86(dd，J＝8.84，1.77Hz，1H)7.99(d，J＝8.84Hz，1H)8.11(d，J＝2.02Hz，1H)10.05(s，1H)。31C2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使31B(468mg，1.1mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈浅黄色固体状的31C(419mg，44％)。MS(ESI)m/z788.07(M+H)+。31D2-(4-(2-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备25E所使用的方法，对31C(419mg)进行氢化持续15h，得到呈黄色玻璃状的31D(400mg，95％)。MS(ESI)m/z792.43(M+H)+。实施例31使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使31D(400mg，0.51mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕黄色固体状的实施例31(100mg，35％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.09-1.24(m，3H)2.27(s，2H)2.49(s，2H)2.67-2.88(m，1H)3.05-3.17(m，1H)3.22-3.28(m，2H)4.05(d，J＝9.89Hz，0.5H)4.13-4.25(m，0.5H)4.29-4.39(m，1H)5.01-5.12(m，2H)5.14-5.18(m，J＝3.30Hz，1H)6.43(none，1H)6.68(d，J＝2.75Hz，1H)6.70-6.78(m，J＝5.50Hz，1H)6.78-6.86(m，1H)6.92-7.16(m，2.5H)7.21(m，0.5H)7.44(m，0.5H)7.51(s，0.5H)7.65-7.74(m，1H)7.90-8.02(m，1H)8.76-8.92(m，J＝6.05Hz，1H)。MS(ESI)m/z574.18(M+H)+。实施例322-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-17，20-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐32A5-溴-1，3-二甲基-2-乙烯基苯使用类似于制备30A所使用的方法，在压力容器中在160℃使5-溴-2-碘-1，3-二甲基苯(15.6g，48mmol)与三甲基(乙烯基)硅烷反应1h，得到呈透明油状的32A(10.0g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.26(s，6H)5.24(dd，J＝17.86，1.92Hz，1H)5.55(dd，J＝11.54，2.20Hz，1H)7.18(s，2H)。32B2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙醇使用类似于制备30B所使用的方法，将32A在压力容器中与9-BBN一起在100℃加热10h，得到呈透明油状的32B(6.7g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.31(s，6H)2.89(t，J＝7.33Hz，2H)3.73(t，J＝7.33Hz，2H)7.16(s，2H)。32C3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨基甲酸4-溴-2，6-二甲基苯乙酯使用类似于制备31A所使用的方法，使32B(400mg，1.75mmol)与25A(579mg，1.75mmol)反应，得到呈白色固体状的32C(480mg，59％)。MS(ESI)m/z465.1/467.1(M+H)+。32D4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使32C(480mg，1.0mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕黄色固体状的32D(240mg，54％)。MS(ESI)m/z453.12(M+Na)+。32E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使32D(240mg，0.56mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的32E(560mg，69％)。MS(ESI)m/z802.07(M+H)+。32F2-(4-(2-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对32E(560mg，0.70)进行氢化持续14h，得到呈黄色固体状的32F(547mg，97％)。MS(ESI)m/z806.12(M+H)+。实施例32使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使32F(547mg，0.68mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕黄色固体状的实施例32(139mg，35％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.18(t，J＝7.42Hz，3H)2.26(s，3H)2.48(s，3H)2.87-2.98(m，1H)3.07-3.18(m，1H)3.19-3.28(m，2H)4.03-4.36(m，2H)5.03-5.08(m，2H)5.11(s，1H)6.64(d，J＝13.74Hz，2H)6.68-6.76(m，1H)6.80(d，J＝8.25Hz，1H)6.93(s，1H)7.07(d，J＝9.34Hz，1H)7.20(d，J＝6.60Hz，1H)7.36(s，1H)7.70(d，J＝8.24Hz，1H)7.94(d，J＝7.70Hz，1H)7.96(none，1H)8.70-8.87(m，1H)。MS(ESI)m/z589.21(M+H)+。实施例33(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-7-乙磺酰基-17，20-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮实施例32(139mg)通过手性HPLC纯化，接着通过反相HPLC再次纯化，得到峰1(40mg)及实施例32(峰2，35mg)。色谱条件如下ChiralcelOD-H(2.0cm×25cm，5微米，ChiralTechnologies，Inc.)，40％MeOH/EtOH(1:1)/60％庚烷，15mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.27(s，3H)2.48(s，3H)2.86-2.95(m，J＝13.19Hz，1H)3.07-3.20(m，1H)3.21-3.33(m，2H)4.04-4.40(m，2H)4.94-5.02(m，2H)5.05(s，1H)6.60(d，J＝1.65Hz，1H)6.66(d，J＝1.65Hz，1H)6.71(d，J＝6.60Hz，1H)6.80(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.95(s，1H)7.02(dd，J＝9.07，1.92Hz，1H)7.33(s，1H)7.40(d，J＝6.05Hz，1H)7.72(d，J＝8.25Hz，1H)7.85(d，J＝9.34Hz，1H)。MS(ESI)m/z588.2(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为7.55min，峰2为10.87min，使用以下色谱条件ChiralAD(4.6×250mm，10微米)，40％(1:1乙醇/甲醇)/60％庚烷/0.1％DEA作为洗脱剂，0.7mL/min的流速，及在270nm处进行紫外检测。实施例34[(S)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐34A(S)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐将(S)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸(500mg，2.4mmol)溶解在2.0MHCL的二噁烷(2mL)溶液中，然后真空浓缩。在另一个烧瓶中在-10℃将亚硫酰氯(0.21mL，2.8mmol)添加至乙醇中。将上述乙醇溶液在-10℃搅拌20min，接着将其添加至(S)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸的HCl盐中。将所得到的溶液在环境温度搅拌1h，然后在40℃搅拌3h。真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的34A(600mg，92％)。MS(ESI)m/z239.09(M+H)+。34B(S)-3-(苄氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯将N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(1.3g，5.2mmol)添加至34A(1.3g，4.7mmol)及DIEA的CH2Cl2(20mL)溶液中。将所得到的溶液在环境温度搅拌1h，接着用CH2Cl2(40mL)稀释，用氯化铵、NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗物质，得到呈透明油状的34B(1.49g，70％)。MS(ESI)m/z395.07(M+Na)+。34C(S)-3-(3-氨基苯基)-3-(苄氧羰基氨基)丙酸乙酯将Fe(1g，18.5mmol，粉末)逐份添加至回流的34B(1.38g，3.7mmol)的EtOH(75mL)/水(16mL)/AcOH(4mL)溶液中。回流1h后，将反应混合物冷却至环境温度。混合物用饱和NaHCO3中和，用水稀释，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗固体，得到呈黄色固体状的34C(1.19g，94％)。343.23(M+H)+。34D(S)-3-(苄氧羰基氨基)-3-(3-((4-溴-2-甲基苯乙氧基)羰基氨基)苯基)丙酸乙酯在0℃将碳酰氯(3.5mmol，1.75mL，20％的甲苯溶液)添加至34C(600mg，1.75mmol)及NaHCO3(1.47g，17.5mmol)的溶液中。在室温搅拌1h后，对溶液进行过滤，然后真空浓缩。将30B(375mg，1.75mmol)的THF(20mL)溶液添加至粗异氰酸酯中且将溶液冷却至-45℃。一次性地添加NaH(93mg)，然后将混合物温热至0℃且在0℃搅拌2h，然后在环境温度搅拌15h。添加氯化铵(5mL，饱和)，反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈黄色油状的34D(578mg，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.15(t，J＝7.15Hz，3H)2.32(s，3H)2.80-2.87(m，J＝6.87，6.87Hz，2H)2.93(t，J＝7.15Hz，2H)4.05(q，J＝7.15Hz，2H)4.30(t，J＝7.15Hz，2H)5.02-5.18(m，3H)6.95-7.09(m，2H)7.23-7.37(m，10H)。34E(S)-4-(2-(3-(1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使34D(800mg，1.37mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈油性棕色固体状的34E(530mg，70％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.16(t，J＝7.20Hz，3H)2.36(s，3H)2.67-2.85(m，2H)3.01(t，J＝7.07Hz，2H)4.06(q，J＝7.16Hz，2H)4.31(t，J＝7.07Hz，2H)4.96-5.11(m，J＝12.55，12.55，12.55Hz，3H)6.99(d，J＝7.33Hz，1H)7.15-7.25(m，J＝7.83，7.83Hz，3H)7.31(s，5H)7.35-7.43(m，3H)。34F2-(4-(2-(3-((S)-1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使34E(400mg，0.73mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色泡沫状的34F(670mg，96％)。MS(ESI)m/z697.15(M+H)+。34G2-(4-(2-(3-((S)-1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸将34F(670mg，0.96mmol)的MeOH(60mL)及HCl(2.5mL，1.0M的水溶液)溶液及Pd/C(60mg)在H2气氛(60psi)下搅拌8h。对溶液进行过滤，然后真空浓缩，得到呈黄色固体状的34G(600mg，89％)。MS(ESI)m/z786.4(M+H)+。实施例34使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使34F(600mg，0.73mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕黄色固体状的实施例34(50mg，23％得率)及其呈棕黄色固体状的非对映异构体(49mg)。MS(ESI)m/z568.12(M+H)+。实施例35[(S)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸三氟乙酸盐将LiOH(1.0M，0.75mL，水溶液)添加至实施例34(46mg，0.08mmol)的THF(1mL)溶液中且在环境温度搅拌30min。对反应混合物进行真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例35(10mg，23％)。MS(ESI)m/z539.3(M+H)+。实施例363-(20-乙基-13-甲基-3，12-二氧代-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺36A4-溴-2-乙基-1-乙烯基苯使用类似于制备30A所使用的方法，使4-溴-2-乙基-1-碘苯(2.1g，6.9mmol)与三甲基(乙烯基)硅烷在压力容器中在175℃反应45min，得到呈透明油状的36A(1.1g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03(t，J＝7.58Hz，3H)2.51(q，J＝7.66Hz，2H)5.15(dd，J＝10.99，1.14Hz，1H)5.47(dd，J＝17.31，1.14Hz，1H)6.74(dd，J＝17.43，11.12Hz，1H)7.08-7.20(m，3H)。36B2-(4-溴-2-乙基苯基)乙醇使用类似于制备30B所使用的方法，将36A(1.98g，5.1mmol)在压力容器中与9-BBN一起在100℃加热15h，得到呈透明油状的36B(0.95g，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23(t，J＝7.58Hz，3H)2.66(q，J＝7.58Hz，2H)2.87(t，J＝6.82Hz，2H)3.83(t，J＝6.82Hz，2H)7.06(d，J＝8.08Hz，1H)7.25-7.31(m，1H)7.32-7.37(m，1H)。36C2-(4-溴-2-乙基苯基)-N-甲基乙胺在0℃将甲磺酸酐(430mg，2.46mmol)逐份添加至36B(470mg，2.05mmol)的CH2Cl2(10mL)及Et3N(0.57mL，4.1mmol)溶液中。在环境温度搅拌15h后，混合物用CH2Cl2(80mL)稀释，用1.0MHCl、NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将粗甲磺酸酯溶解在EtOAc(20mL)及甲胺(33％，5mL)中且在压力管中加热2h。真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的36C(500mg，99％)。MS(ESI)m/z242.0/244.0(M+H)+。36D1-(4-溴-2-乙基苯乙基)-3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲将36C(250mg，1.03mmol)及3-异氰酸基苯甲腈(164mg，1.03mg)的CH2Cl2(10mL)溶液回流30min。对溶液进行真空浓缩，然后通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈黄色固体状的36D(250mg，63％)。MS(ESI)m/z386.04/388.05(M+H)+。36E4-(2-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)乙基)-3-乙基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使36D(500mg，1.3mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕黄色泡沫状的36E(183mg，40％)。MS(ESI)m/z352.6(M+H)+。36F2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)乙基)-3-乙基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使36E(183mg，0.52mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色薄膜状的36F(95mg，37％)。MS(ESI)m/z500.3(M+H)+。36G2-(4-(2-(3-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)-3-乙基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对36F(92mg，0.19mmol)进行氢化持续4h，然后通过制备性HPLC纯化，得到呈黄色固体状的36G(91mg，98％)。MS(ESI)m/z504.3(M+H)+。实施例36使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使36G(91mg，0.18mmol)环化，然后通过反相HPLC纯化，得到呈黄色固体状的实施例36(10mg，11％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.11(t，J＝7.45Hz，1.5H)1.27(t，J＝7.45Hz，1.5H)2.98(s，3H)3.06(d，J＝2.27Hz，2H)3.21(q，J＝7.33Hz，2H)3.66-3.79(m，2H)4.04(dd，J＝16.80，5.94Hz，1H)4.57-4.74(m，1H)5.00-5.12(m，J＝5.05Hz，1H)6.73-6.90(m，J＝21.85，7.20Hz，3H)6.99-7.24(m，6H)7.29-7.40(m，J＝6.32Hz，1H)7.41-7.57(m，1H)7.97(s，1H)。MS(ESI)m/z486.4(M+H)+。实施例373-(17，20-二乙基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺37A5-溴-1，3-二乙基-2-碘苯将4-溴-2，6-二乙基苯胺(10g，44mmol)的乙腈(20mL)溶液逐滴添加至I2(33.4g，131.6mmol)、亚硝酸叔丁酯(7.4mL，65.8mmol)的乙腈(80mL)溶液中，决不可使内部温度超过30℃。在环境温度搅拌4h后，添加Na2SO3(100mL，饱和水溶液)且搅拌1h。混合物用己烷(3×200mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过快速色谱法(100％己烷)纯化粗油，得到呈红色油状的37A(1.9g，13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20(t，J＝7.45Hz，6H)2.77(q，J＝7.58Hz，4H)7.18(s，2H)。37B5-溴-1，3-二乙基-2-乙烯基苯使用类似于制备30A所使用的方法，使37A(1.9g，5.6mmol)与三甲基(乙烯基)硅烷反应，得到呈红色油状的37B(1.2g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.14(t，J＝7.47Hz，6H)2.60(q，J＝7.62Hz，4H)5.21(dd，J＝17.80，1.98Hz，1H)5.51(dd，J＝11.42，1.76Hz，1H)6.64(dd，J＝18.02，11.42Hz，1H)7.18(s，2H)。37C2-(4-溴-2，6-二乙基苯基)乙醇使用类似于制备30B所使用的方法，将37B(1.2g，5mmol)在压力容器中与9-BBN一起在115℃加热1h，得到呈橙色油状的37C(735mg，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(t，J＝7.58Hz，6H)2.66(q，J＝7.49Hz，4H)2.92(t，J＝7.58Hz，2H)3.66-3.77(t，J＝7.57Hz，2H)7.17(s，2H)。37D3-氰基苯基氨基甲酸4-溴-2，6-二乙基苯乙酯使用类似于制备30C所使用的方法，使37C(280mg，1.95mmol)与3-异氰酸基苯甲腈反应，得到呈黄色油状的37D(670mg，86％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.22(t，J＝7.58Hz，6H)2.73(q，J＝7.58Hz，4H)3.06(t，J＝8.1Hz，2H)4.21(t，J＝8.1Hz，2H)7.19(s，2H)7.32-7.39(m，1H)7.40-7.50(m，J＝8.08，8.08Hz，1H)7.66(d，J＝8.34Hz，1H)7.86(s，1H)。37E4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二乙基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使37D(670mg，1.7mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕色油状的37E(278mg，45％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.16(t，J＝7.45Hz，6H)2.68(q，J＝7.41Hz，4H)3.03(t，J＝7.83Hz，2H)4.14(t，J＝7.82Hz，2H)7.13-7.29(m，2H)7.30-7.45(m，2H)7.59(d，J＝7.83Hz，1H)7.80(s，1H)9.42(s，1H)。37F2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二乙基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使37E(80mg，0.22mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色油状的37F(81mg，70％)。MS(ESI)m/z515.21(M+H)+。37G2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二乙基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对37F(81mg，0.16mmol)进行氢化持续16h，得到呈黄色固体状的37G(85mg，99％)。MS(ESI)m/z519.3(M+H)+。实施例37使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使37F(90mg，0.15mmol)环化，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例37(5mg，6％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.11(t，J＝7.45Hz，3H)1.28(t，J＝7.33Hz，3H)2.48-2.81(m，2H)2.83-3.21(m，4H)4.12(s，1H)4.63(s，1H)4.98(s，1H)6.17(s，1H)6.65(d，J＝8.08Hz，1H)6.78-6.95(m，2H)7.03-7.22(m，5H)7.29(s，1H)8.39-8.57(m，1H)8.72(s，1H)。MS(ESI)m/z501.3(M+H)+。实施例38(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮38A2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二乙基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使37E(200mg，0.55mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色油状的38A(304mg，75％)。MS(ESI)m/z738.22(M+H)+。38B2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3，5-二乙基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对38A(304mg，0.41mmol)进行氢化，然后通过制备性HPLC纯化，得到呈黄色固体状的38B(150mg，49％)。MS(ESI)m/z742.5(M+H)+。实施例38使用类似于制备实施例28所使用的方法，用PyBOP代替BOP使38B(150mg，0.2mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的外消旋的实施例38(20mg，27％)。通过手性HPLC纯化外消旋体，得到峰1(5mg)及实施例38(峰2，5mg)。色谱条件如下Whelk-O1(R，R)(500×21.1mm内径，10微米，RegisTechnologies)，40％MeOH/EtOH(1:1)，60％庚烷作为洗脱剂，15mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。峰2的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.11(t，J＝7.42Hz，3H)1.30(t，3H)2.50-3.22(m，6H)4.08(d，J＝16.49Hz，1H)4.74(d，J＝15.94Hz，1H)5.10(s，1H)6.19(s，1H)6.59-6.74(m，2H)6.79(d，J＝6.60Hz，1H)6.88(d，J＝7.70Hz，1H)7.00-7.20(m，3H)7.31-7.42(m，2H)7.98(d，J＝9.34Hz，1H)。MS(ESI)m/z524.2(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为7.94min，峰2为11.40min，使用以下色谱条件Welko-O1(R，R)柱(250×4.6mm内径，5微米)，50％MeOH/EtOH(1:1)，50％庚烷，0.1％DEA作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例39[(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐39A(R)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐使用类似于制备34A所使用的方法，使(S)-3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸(2.1g，10mmol)与亚硫酰氯反应，得到呈白色固体状的39A(2.75g，99％)。MS(ESI)m/z239.08(M+H)+。39B(R)-3-(苄氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯使用类似于制备34B所使用的方法，使39A(2.75g，10mmol)与N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺反应，得到呈白色固体状的39B(3.1g，83％)。MS(ESI)m/z395.13(M+Na)+。39C(R)-3-(3-氨基苯基)-3-(苄氧羰基氨基)丙酸乙酯使用类似于制备34C所使用的方法，使39B(3.1g，8.3mmol)与Fe反应，得到呈白色固体状的39C(2.7g，95％)。MS(ESI)m/z343.35(M+H)+。39D(R)-3-(苄氧羰基氨基)-3-(3-((4-溴-2-甲基苯乙氧基)羰基氨基)苯基)丙酸乙酯使用类似于制备34D所使用的方法，使39C(1.12g，3.3mmol)与30B(700mg，3.3mmol)反应，得到呈无色油状的39D(1.07g，56％)。MS(ESI)m/z583.13/585.13(M+H)+。39E(R)-4-(2-(3-(1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使39D(1.07g，1.84mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕黄色泡沫状的39E(640mg，64％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.14(t，J＝7.15Hz，3H)2.65-2.86(m，2H)2.99(t，J＝7.15Hz，2H)4.05(q，J＝7.15Hz，2H)4.19-4.35(m，2H)4.93-5.14(m，3H)6.98(d，J＝7.70Hz，1H)7.12-7.33(m，8H)7.34-7.45(m，2H)7.45-7.59(m，1H)9.14(s，1H)。39F2-(4-(2-(3-((R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使39E(440mg，0.8mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈棕色油状的39F(538mg，44％)。MS(ESI)m/z920.6(M+H)+。实施例39G2-(4-(2-(3-((R)-1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对39F(538mg，0.58mmol)进行氢化，然后通过制备性HPLC纯化，得到呈黄色薄膜状的39G(270mg，59％)。MS(ESI)m/z786.4(M+H)+。实施例39使用类似于制备实施例28所使用的方法，使39G(600mg，0.73mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕色固体状的实施例39(80mg，41％)。MS(ESI)m/z568.43(M+H)+。实施例40[(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸三氟乙酸盐使用类似于制备实施例35所使用的方法，使实施例39(40mg，0.07mmol)与LiOH反应，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕黄色固体状的实施例40(12mg，32％)。MS(ESI)m/z539.4(M+H)+。实施例41[(R)-2-(3-氨甲酰基-苯基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯41A2-(4-(2-(3-((R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使39E(200mg，0.36mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈棕色油状的41A(232mg，44％)。MS(ESI)m/z697.4(M+H)+。41B2-(4-(2-(3-((R)-1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对41A(232mg，0.33mmol)进行氢化，得到呈黄色固体状的41B(202mg，87％)。MS(ESI)m/z563.2(M+H)+。实施例41使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使41B(202mg，0.31mmol)环化，然后通过反相HPLC纯化，得到呈棕色固体状的实施例41(50mg，26％)。MS(ESI)m/z545.2(M+H)+。实施例42[(R)-2-(3-氨甲酰基-苯基氨基)-20-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸使用类似于制备实施例35所使用的方法，使实施例41(40mg，0.07)与LiOH反应，然后通过反相HPLC纯化，得到呈黄色固体状的实施例42(15mg，39％)。MS(ESI)m/z517.2(M+H)+。实施例433-[20-乙基-3，12-二氧代-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基]-4-氟-苯甲酰胺43A[3-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-氨基甲酸2-(4-溴-2-乙基-苯基)-乙酯在-40℃将NaH(190mg，4.7mmol)一次性地添加至16G(547mg，1.2mmol)及36B(1000mg，4.4mmol)的THF(20mL)溶液中。历时2h将反应混合物缓慢温热至环境温度，然后搅拌15h。反应混合物用饱和柠檬酸淬灭，然后用EtOAc稀释。混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的43A(650mg，92％)。MS(ESI)m/z597.1/599.1(M+H)+。43B4-(2-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使43A(650mg，1.1mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈棕色油状的43B(362mg，59％)。MS(ESI)m/z563.2(M+H)+。43C2-(4-(2-(3-((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使43B(362mg，0.65mmol)与3-氨基-4-氟苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色油状的43C(296mg，62％)。MS(ESI)m/z729.3(M+H)+。实施例43将HCl(4.0M的二噁烷溶液，10mL)添加至43C(296mg，0.41mmol)的EtOAc(10mL)溶液中且搅拌1h。对溶液进行真空浓缩。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使固体环化，然后通过反相HPLC纯化，得到由阻转异构体的混合物组成的呈灰白色固体状的实施例43(40mg，16％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.71(t，J＝7.70Hz，1.5H)1.94-2.05(m，6H)2.09(t，J＝7.42Hz，1.5H)3.14-3.27(m，0.5H)3.35-3.69(m，3H)3.78-3.99(m，2.5H)4.04(s，1.5H)4.04(s，1.5H)4.17-4.37(m，1H)4.73-5.03(m，3H)5.47-5.64(m，1H)6.25-6.44(m，J＝21.71，17.31Hz，1H)6.48-6.61(m，J＝5.50Hz，1H)7.04-7.20(m，1H)7.52(d，J＝7.70Hz，0.5H)7.61-7.77(m，2H)7.79-7.95(m，2.5H)8.02-8.16(m，1H)8.22-8.33(m，1H)8.37-8.64(m，2H)。MS(ESI)m/z611.20(M+H)+。实施例443-[(R)-20-乙基-3，12-二氧代-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基]-4-氟-苯甲酰胺阻转异构体1实施例453-[(R)-20-乙基-3，12-二氧代-7-(丙-2-磺酰基)-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基]-4-氟-苯甲酰胺阻转异构体2通过手性HPLC纯化实施例43(37mg)以分离对映异构体及阻转异构体峰1(2.5mg)、峰2(3.5mg)、实施例44(2.5mg)及实施例45(3.5mg)。色谱条件如下ChiralpackAD(250×20mm内径，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％IPA/30％EtOH/40％庚烷/0.1％DEA，18mL/min的流速，及在270nm处进行紫外检测。峰3的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.99(t，J＝7.70Hz，3H)1.23(d，J＝7.15Hz，3H)1.33(d，J＝6.60Hz，3H)2.39-2.53(m，J＝14.57，7.42Hz，1H)2.68-2.78(m，J＝13.74Hz，1H)2.81-2.94(m，1H)3.33(s，3H)3.43-3.56(m，1H)3.74-3.88(m，1H)4.08-4.30(m，2H)4.59(s，1H)5.52-5.71(m，2H)6.48(d，J＝2.20Hz，1H)6.84(dd，J＝8.25，2.20Hz，1H)6.95-7.04(m，2H)7.07-7.18(m，1H)7.31-7.40(m，2H)7.52-7.62(m，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z611.3(M+H)+。峰4的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.19-1.40(m，9H)2.67-2.94(m，3H)3.17(d，J＝13.74Hz，1H)3.32(s，3H)3.46-3.60(m，1H)3.76-3.85(m，1H)4.02(dd，J＝10.99，2.75Hz，1H)4.17(d，J＝17.04Hz，1H)4.59(s，1H)5.54-5.68(m，2H)。MS(ESI)m/z611.3(M+H)+。手性分析性HPLC的保留时间峰1为7.62min，峰2为11.75min，峰3为15.88min，峰4为21.12min，使用以下色谱条件ChiralpackAD(250×4.6mm内径，10微米，ChiralTechnologies，Inc.)，30％IPA/30％EtOH/40％庚烷/0.1％DEA，1mL/min的流速，及在270nm处进行紫外检测。实施例463-(20-乙基-7-异丙基硫基-4-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺46A(4-溴-2-乙基苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷将咪唑(2.1g，30.6mmol)添加至36B(3.5g，15.3mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.5g，6.8mmol)。将反应混合物搅拌2h，接着用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈无色油状的46A(4.3g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.02(s，6H)0.86(s，9H)1.20(t，J＝7.42Hz，3H)2.63(q，J＝7.51Hz，2H)2.79(t，J＝7.15Hz，2H)3.74(t，J＝7.15Hz，2H)7.22(dd，J＝7.97，1.92Hz，1H)7.29(d，J＝2.20Hz，1H)。46B4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3-乙基苯基硼酸在-78℃将正丁基锂(4.7mL)添加至46A(2.1g，6.1mmol)的THF溶液中。在-78℃搅拌10min后，逐滴添加硼酸三甲酯(1.0mL，12.3mmol)。温热至环境温度后，将反应混合物再搅拌2h。在-40℃将HCl(1.0M，30mL，水溶液)添加至混合物中，然后在-20℃搅拌30min。溶液用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化所得到的油，得到呈透明油状的46B(0.90mg，48％)。MS(ESI)m/z307.4(M-H)-。46C2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙基-4-(2-羟基乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使46B(1.4g，4.1mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈黄色固体状的46C(1.25g，88％)。MS(ESI)m/z343.3(M+H)+。46D3-(2-((5-氨基-2-(异丙基硫基)苄基)(甲基)氨基)-1-(3-乙基-4-(2-羟基乙基)苯基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺将EDCI(67mg，0.35mmol)、HOAt(80mg，0.58mmol)及三乙胺(0.79mL，0.58mmol)添加至46C(100mg，0.3mmol)及16D(67mg，0.3mmol)的溶液中且在50℃搅拌4h。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗油，得到呈黄色固体状的46D。MS(ESI)m/z535.4(M+H)+。实施例46在0℃将碳酰氯(0.072mL，0.14mmol，20％的甲苯溶液)逐滴添加至46D(70mg，0.13mmol)的乙腈(20mL)溶液中。将混合物在环境温度搅拌30min。添加DMPU(0.5mL)，然后将溶液在40℃经由注射泵历时4h添加至三乙胺(0.18mL，1.3mmol)的乙腈(150mL)溶液中。对溶液进行真空浓缩，与较早流程的产物(30mg46D)合并，然后通过HPLC纯化，得到两种阻转异构体峰1(16mg，15％)及实施例46(峰2，31mg，30％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.23(t，J＝6.87Hz，6H)1.30(t，J＝7.70Hz，3H)2.70-2.90(m，4H)3.19(s，3H)3.18-3.18(m，1H)4.00-4.04(m，2H)5.44(d，J＝17.04Hz，1H)5.63(s，1H)6.07(d，J＝2.75Hz，1H)6.70(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.95-7.04(m，1H)7.11(s，2H)7.19-7.27(m，2H)7.29-7.36(m，2H)7.52(s，1H)。MS(ESI)m/z561.4(M+H)+。分析性HPLC的保留时间峰1为6.52min，峰2为6.76min，使用以下色谱条件PhenomenexLuna(S-5)C-18(4.6×750mm，5微米)，10％至90％梯度MeOH的水溶液(含有0.2％H3PO4)作为洗脱剂，2.5mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。实施例473-(20-乙基-7-异丙基磺酰基-4-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺在-40℃将过氧化氢(50％，0.2mL)逐滴添加至实施例46(31mg，0.055mmol)的TFA(0.4mL)溶液中。将反应混合物搅拌30min，然后在-20℃搅拌2h。将反应混合物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的实施例47(6mg，18％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.21(d，J＝7.15Hz，3H)1.27-1.35(m，6H)2.68-2.97(m，3H)3.18(d，J＝13.74Hz，1H)3.28(s，3H)3.42-3.57(m，1H)4.03(dd，J＝10.99，2.20Hz，1H)4.16(d，J＝17.59Hz，1H)5.54-5.64(m，2H)6.52(s，1H)6.85(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)6.97(dd，J＝13.19，7.70Hz，2H)7.03-7.12(m，1H)7.18-7.30(m，2H)7.30-7.37(m，1H)7.53(s，1H)7.73(d，J＝8.24Hz，1H)。MS(ESI)m/z593.4(M+H)+。实施例483-((R)-20-乙基-7-异丙基硫基-4-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺48A(R)-3-(2-((5-氨基-2-(异丙基硫基)苄基)(甲基)氨基)-1-(3-乙基-4-(2-羟基乙基)苯基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺通过手性HPLC分离46D(660mg)，得到48A(峰1，250mg)及其对映异构体(峰2，250mg)。色谱条件如下ChiralcelOD-H(5.0cm×50cm，520微米，ChiralTechnologies，Inc.)，MeOH/EtOH(1:1)0.1％DEA，50mL/min的流速，及在220nm处进行紫外检测。MS(ESI)m/z535.5(M+H)+。实施例48使用类似于制备实施例46所使用的方法，使48A(200mg，0.36mmol)与碳酰氯反应，然后通过HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例48(峰1，38mg，18％)及呈白色固体状的峰2(72mg，34％)。峰1的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.10(t，J＝7.42Hz，3H)1.18-1.28(m，J＝9.34，6.60Hz，6H)2.51-2.64(m，1H)2.73(d，J＝14.29Hz，1H)2.81-2.86(m，1H)2.88-2.99(m，1H)3.13-3.18(m，1H)3.18(s，3H)3.94-4.03(m，1H)4.08-4.19(m，1H)5.46(d，J＝17.04Hz，1H)5.64(s，1H)5.94-6.12(m，1H)6.69(dd，J＝7.70，2.20Hz，1H)7.05(d，J＝9.34Hz，1H)7.21-7.48(m，7H)。MS(ESI)m/z561.6(M+H)+。实施例493-((R)-20-乙基-7-异丙基磺酰基-4-甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺使用类似于制备实施例47所使用的方法，使实施例48(40mg，0.07mmol)与过氧化氢反应，得到呈白色固体状的实施例49(7mg，17％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.95(t，J＝7.42Hz，3H)1.09-1.24(m，J＝6.87，1.37Hz，6H)2.34-2.46(m，2H)2.63-2.80(m，4H)3.01-3.13(m，2H)3.22(s，3H)3.40-3.51(m，2H)4.02-4.19(m，3H)4.70-4.81(m，2H)5.52(d，J＝17.04Hz，1H)5.60(s，1H)6.30(s，1H)6.84(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)6.90(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H)6.95(s，1H)6.99-7.05(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.16-7.24(m，2H)7.30(d，J＝7.70Hz，1H)7.53(dd，J＝7.70，1.65Hz，1H)7.66(d，J＝8.25Hz，1H)7.72(s，1H)9.73(s，1H)。MS(ESI)m/z593.3(M+H)+。实施例50[(2R，5R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐50A(4-溴-2，6-二甲基苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷使用类似于制备46A所使用的方法，使32B(3.0g，13.1mmol)与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到呈透明油状的50A(3.58g，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm-0.01(s，9H)2.30(s，6H)2.84(t，J＝7.70Hz，2H)3.66(t，J＝7.70Hz，2H)7.13(s，2H)。50B4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3，5-二甲基苯基硼酸使用类似于制备46B所使用的方法，使50A(3.58g，10.5mmol)与硼酸三甲酯反应，得到呈白色固体状的50B(1.45g，45％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm-0.03(s，6H)0.85(s，9H)2.33(s，6H)2.92(t，J＝7.15Hz，2H)3.75(t，J＝7.42Hz，2H)7.20(s，2H)。50C2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使50B(1.43g，4.6mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈橙色固体状的50C(1.1g，39％)。MS(ESI)m/z566.6(M+H)+。50D(3R)-3-(2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基苯基)乙酰氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸乙酯将EDC(187mg，0.97mmol)及HOAt(132mg，0.97mmol)添加至39A(268mg，0.97mmol)及50C(500mg，0.89mmol)deDMF(10mL)溶液中。将三乙胺(0.36mL，2.7mmol)添加至反应混合物中，然后将其在50℃搅拌3h。反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的50D(580mg，83％)。MS(ESI)m/z786.9(M+H)+。50E(3R)-3-(3-氨基苯基)-3-(2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基苯基)乙酰氨基)丙酸乙酯将50D(580mg，0.74mmol)的MeOH(30mL)溶液连同Pd/C(35mg)在H2(50psi)下一起搅拌2h。对反应混合物进行过滤，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗固体，得到呈黄色固体状的50E(400mg，72％)。MS(ESI)m/z756.6(M+H)+。实施例50在0℃将碳酰氯(0.16mL，0.32mmol，20％的甲苯溶液)逐滴添加至50E(200mg，0.26mmol)的乙腈(20mL)溶液中。在环境温度搅拌30min后，使氩气鼓泡经过反应混合物持续5min。将反应混合物在40℃历时4h逐滴添加至三乙胺(0.37mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌15h，真空浓缩，溶解在CH2Cl2/TFA(1:1)中，然后搅拌1h。对溶液进行真空浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到实施例50(33mg，43％)及其非对映异构体(37mg)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.25(t，J＝7.07Hz，3H)2.31(s，3H)2.50(s，3H)2.66-2.81(m，1H)2.82-3.05(m，3H)3.09-3.25(m，1H)4.18(q，J＝7.07Hz，2H)5.06(s，1H)5.26-5.41(m，1H)6.29(s，1H)6.62-6.72(m，2H)6.89(dd，J＝17.05，7.45Hz，2H)7.00(s，1H)7.07-7.20(m，2H)7.25(d，J＝7.07Hz，1H)7.36(s，1H)7.98(d，J＝9.09Hz，1H)8.57(d，J＝7.33Hz，1H)。MS(ESI)m/z582.6(M+H)+。实施例51[(2R，5R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸三氟乙酸盐使用类似于制备实施例35所使用的方法，使实施例50(30mg，0.05mmol)与LiOH反应，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例51(20mg，71％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm2.32(s，3H)2.51(s，3H)2.66-2.79(m，1H)2.81-3.00(m，2H)3.09-3.27(m，1H)5.05(s，1H)5.30(dd，J＝10.23，4.17Hz，1H)6.28(s，1H)6.60-6.77(m，2H)6.89-7.05(m，3H)7.10-7.20(m，2H)7.28(d，J＝7.07Hz，1H)7.36(s，1H)8.00(d，J＝9.09Hz，1H)。MS(ESI)m/z545.2(M+H)+。实施例52[2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-4-基]-乙酸三氟乙酸盐52A2，2，2-三氟-N-(3-硝基苄基)乙酰胺将三氟乙酸酐(1.6mL，11.7mmol)添加至(3-硝基苯基)甲胺盐酸盐(2.0g，10.6mmol)及Et3N(3.7mL，26.6mmol)的溶液中。反应混合物用CH2Cl2稀释，用Na2CO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈灰白色固体状的52A(2.0g，76％)。247.3(M-H)-。52B2-(2，2，2-三氟-N-(3-硝基苄基)乙酰氨基)乙酸叔丁酯将2-溴乙酸叔丁酯添加至52A(950mg，3.8mmol)的DMF(8mL)(含有Cs2CO3(1.5g，4.6mmol))溶液中且搅拌15h。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈透明油状的52B(850mg，61％)。MS(ESI)m/z361.3(M-H)-。52C2-(3-硝基苄基氨基)乙酸叔丁酯将K2CO3(1.5g，11mmol)添加至52B(800mg，2.2mmol)的MeOH/H2O(2:1，9mL)溶液中，然后将混合物回流2h。真空除去挥发物，然后剩余的水性混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到呈透明油状的52C(275mg，47％)。MS(ESI)m/z267.1(M+H)+。52D2-(2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰氨基)乙酸叔丁酯将EDCI(142mg，0.74)、HOAt(101mg，0.74mmol)及三乙胺(0.18mL，1.35mmol)按此顺序添加至50C(380mg，0.67mmol)及52C(197mg，0.74mmol)的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌3h。溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至100％EtOAc的乙烷溶液)纯化粗固体，得到呈黄色固体状的52D(230mg，42％)。MS(ESI)m/z814.9(M+H)+。52E2-(N-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基苯基)乙酰氨基)乙酸叔丁酯将52D(230mg，0.28mmol)的MeOH(5mL)溶液连同Pd/C(15mg)一起在H2(60psi)下搅拌3h。反应混合物用硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到呈黄色固体状的52E(200mg，90％)。MS(ESI)m/z784.85(M+H)+。实施例52使用类似于制备实施例50所使用的方法，使52E(200mg，0.25mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的实施例52(100mg，71％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm2.39(s，3H)2.49(s，3H)3.77-3.99(m，2H)4.02-4.20(m，1H)4.79(d，J＝18.69Hz，1H)5.04(s，1H)5.36(s，1H)5.42(d，J＝17.04Hz，1H)6.08(s，1H)6.70(d，J＝7.70Hz，1H)6.89(d，J＝7.70Hz，1H)6.94-7.02(m，2H)7.08-7.25(m，3H)7.32(d，J＝6.60Hz，1H)7.38(s，1H)8.04(d，J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)m/z554.5(M+H)+。实施例53[(2R，5R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐53A2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)乙醛在0℃将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane)(5.2g，12.5mmol)逐份添加至32B(2.6g，11.4mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中，然后将混合物在环境温度搅拌2h。对反应混合物进行过滤，然后与NaOH(1.0M，40mL)一起搅拌10min。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到呈淡黄色油状的53A(2.6g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.24(s，6H)3.71(d，J＝1.77Hz，2H)7.20-7.20(m，2H)9.66(t，J＝1.89Hz，1H)。53B(E)-4-(4-溴-2，6-二甲基苯基)丁-2-烯酸叔丁酯在0℃将2-(二甲氧基膦酰基)乙酸叔丁酯(2.5mL，12.7mmol)逐滴添加至NaH(490mg，12.7mmol，60％的油分散液)的THF(60mL)溶液中。在环境温度搅拌30min后，添加53A(2.6g，11.4mmol)的THF(10mL)溶液且在环境温度搅拌1h。将反应混合物倾入50mL饱和NaHCO3/400mL水中，然后用乙醚萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗固体，得到呈白色固体状的53B(2.35g，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(s，9H)2.22(s，6H)3.43(dd，J＝5.56，1.77Hz，2H)5.43(dt，J＝15.54，2.02，1.89Hz，1H)6.92(dt，J＝15.66，5.56Hz，1H)7.17(s，2H)。53C(E)-4-(4-溴-2，6-二甲基苯基)丁-2-烯酸在0℃将TFA(10mL)添加至53B(2.35g)的CH2Cl2(20mL)溶液中且搅拌4h。浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体状的53C(1.95g，99％)。MS(ESI)m/z267.2/269.2(M-H)-。53D(R，E)-3-(苄氧羰基氨基)-3-(3-(4-(4-溴-2，6-二甲基苯基)丁-2-烯酰氨基)苯基)丙酸乙酯在0℃将BOP(1.3g，3.0mmol)添加至53C(675mg，2.5mmol)、39C(1.0g，2.75mmol)及三乙胺(5.0mmol)的乙腈(25mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌2h，然后在环境温度搅拌15h。对混合物进行真空浓缩，然后通过快速色谱法(0％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到呈白色固体状的53D(800mg，54％)。MS(ESI)m/z593.3/595.3(M+H)+。53E(R，E)-4-(4-(3-(1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨基)-4-氧代丁-2-烯基)-3，5-二甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使53D(1000mg，2.2mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈黄色粉末状的53E(775mg，82％)。MS(ESI)m/z559.54(M+H)+。53F(R)-2-(4-((Z)-4-(3-((R)-1-(苄氧羰基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨基)-4-氧代丁-2-烯基)-3，5-二甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使53D(718mg，1.3mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈橙色泡沫状的53E(900mg，75％)。MS(ESI)m/z930.8(M+H)+。53E(R)-2-(4-(4-(3-((R)-1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3，5-二甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸将53D(400mg，0.43mmol)的MeOH(10mL)及HCl(0.50mL，1.0M)溶液连同Pd/C(80mg)一起在H2(60psi)下搅拌15h。对反应混合物进行过滤，然后浓缩，得到呈黄色固体状的53E(300mg，87％)。MS(ESI)m/z798.6(M+H)+。实施例53使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使53E(300mg，0.38mmol)环化，用TFA脱保护，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例53(50mg，46％)及其呈白色固体状的非对映异构体(12mg)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm1.94-2.11(m，1H)2.29(s，3H)2.35-2.49(m，3H)2.52(s，3H)2.67-2.94(m，4H)4.18(q，J＝7.24Hz，2H)5.04(s，1H)5.21-5.35(m，1H)6.28(s，1H)6.62-6.75(m，2H)6.81-6.92(m，2H)6.97(d，J＝7.58Hz，1H)7.09-7.22(m，1H)7.24-7.36(m，2H)8.02(d，J＝9.35Hz，1H)8.59(d，J＝7.33Hz，1H)。MS(ESI)m/z580.6(M+H)+。实施例54[(2R，5R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，20-二甲基-3，12-二氧代-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-5-基]-乙酸三氟乙酸盐使用类似于制备实施例35所使用的方法，使实施例53(47mg，0.08mmol)与LiOH反应，然后通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例54(28mg，63％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.96-2.10(m，1H)2.27(s，3H)2.37-2.49(m，3H)2.52(s，3H)2.72-2.91(m，4H)5.04(s，1H)5.24-5.35(m，1H)6.28(s，1H)6.63(d，J＝2.27Hz，1H)6.66-6.74(m，1H)6.81-6.90(m，2H)6.99(d，J＝7.83Hz，1H)7.09(dd，J＝9.35，2.27Hz，1H)7.12-7.19(m，J＝7.83，7.83Hz，1H)7.23(d，J＝7.07Hz，1H)7.34(s，1H)7.95(d，J＝9.09Hz，1H)8.66(d，J＝7.33Hz，1H)。实施例552-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17-甲基-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮55A4-(4-溴-2-甲基苯基)-4-氧代丁酸在-25℃将溴化异丙基镁(0.5mL，0.5mmol)添加至4-溴-1-碘-2-甲基苯(148mg，0.5mmol)的THF(10mL)溶液中且搅拌3h。添加琥珀酸酐(55mg，0.55mmol)，然后将反应混合物搅拌18h。混合物用水(10mL)淬灭，用1NNaOH(10mL)、1NHCl(10mL)及盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈结晶固体状的55A(42mg，31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98(t，3H)2.42(q，2H)2.73(t，2H)4.10(t，2H)6.82(d，1H)7.02(d，1H)7.09(t，2H)7.15(t，1H)7.36(d，1H)7.58-7.63(m，1H)。55B4-(4-溴-2-甲基苯基)丁酸将三乙基硅烷(0.8mL，5mmol)添加至55A(542mg，2mmol)的TFA(5mL)溶液中，然后将混合物在90℃加热7h。反应混合物用1NNaOH(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL)洗涤。水层用1NHCl酸化至pH为1，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空浓缩有机层，然后通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的55B(216mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98(t，3H)2.42(q，2H)2.73(t，2H)4.10(t，2H)6.82(d，1H)7.02(d，1H)7.09(t，2H)7.15(t，1H)7.36(d，1H)7.58-7.63(m，1H)。55C4-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(3-氰基苯基)丁酰胺使用类似于制备6C所使用的方法，使55B(216mg，0.84mmol)与3-氨基苯甲腈反应，得到呈固体状的55C(228mg，76％)。MS(ESI)m/z358.1(M+H)+。55D4-(4-(3-氰基苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使55C(200mg，0.56mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的55D(200mg，56％)。MS(ESI)m/z323.2(M+H)+。55E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(4-(3-氰基苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使55D(200mg，0.623mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的55E(200mg，46％)。MS(ESI)m/z694.4(M+H)+。55F2-(4-(4-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-4-氧代丁基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对55E(220mg，0.289mmol)进行氢化持续18h，得到呈固体状的55F(164mg，82％)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δppm1.22-1.28(m，18H)1.93(q，2H)2.31(s，3H)2.40(t，J＝7.25Hz，2H)2.67(t，2H)3.35(s，1H)3.82(s，2H)6.59-6.63(m，J＝1.76Hz，1H)7.10(t，J＝8.35Hz，2H)7.18-7.44(m，6H)7.57(t，2H)7.98(d，J＝5.71Hz，1H)。实施例55使用类似于制备实施例6所使用的方法，用BOP使55F(200mg，0.287mmol)环化。此物质用三氟乙酸脱保护，然后通过反相HPLC及手性HPLC纯化，得到实施例55(峰1，10mg，15％)及峰2(10mg，15％)。色谱条件如下Whelk-O1(R，R)(500×21.1mm内径，10微米，RegisTechnologies)，60％MeOH/EtOH(1:1)，40％庚烷，0.1％DEA作为洗脱剂，20mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。峰1的分析数据1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.00(m，1H)2.18-2.28(m，1H)2.30(s，1.5H)2.34-2.43(m，2H)2.46(s，1.5H)2.48-2.69(m，2H)2.91-3.11(m，1H)4.08(t，J＝16.76Hz，1H)4.64(dd，J＝21.44，15.94Hz，1H)5.03(d。手性分析性HPLC的保留时间峰1为11.22min，峰2为16.00min，使用以下色谱条件Welko-O1(R，R)柱(250×4.6mm内径，5微米)，60％MeOH/EtOH(1:1)，40％庚烷，0.1％DEA作为洗脱剂，1mL/min的流速，及在254nm处进行紫外检测。实施例563-(17-乙基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺56A3-氰基苯基氨基甲酸4-溴-2-乙基苯乙酯使用类似于制备30C所使用的方法，使36B(687mg，3mmol)与3-异氰酸基苯甲腈(432mg，3mmol)反应，得到呈油状的56A(630mg，57％)。MS(ESI)m/z373.2(M+H)+。56B4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使56A(630mg，1.69mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的56B(350mg，61％)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δppm0.98(t，3H)2.42(q，2H)2.73(t，2H)4.10(t，2H)6.82(d，1H)7.02(d，1H)7.09(t，2H)7.15(t，1H)7.36(d，1H)7.58-7.63(m，1H)。56C2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使56B(175mg，0.52mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的56C(175mg，72％)。MS(ESI)m/z487.3(M+H)+。实施例56使用类似于制备6F所使用的方法，对56C(175mg，0.36mmol)进行氢化持续5h，得到呈油状的2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸(170mg，97％)。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使粗物质环化，然后通过HPLC纯化，得到实施例56(13mg，8％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.15(t，J＝7.70Hz，1H)1.29(t，J＝7.42Hz，2H)2.55-2.68(m，1H)2.69-2.98(m，3H)3.06-3.26(m，1H)3.93-4.25(m，1.6H)4.37-4.51(m，0.4H)4.55-4.86(m，2H)5.00-5.10(m，J＝5.50Hz，1H)6.19(s，1H)6.66(d，J＝7.70Hz，1H)6.87(d，J＝7.15Hz，1H)6.91-6.98(m，1H)7.07-7.20(m，2H)7.20-7.27(m，2H)7.27-7.36(m，2H)7.40(s，1H)。MS(ESI)m/z473.3(M+H)+。实施例572-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐57A2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使56B(175mg，0.52mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的57A(186mg，52％)。MS(ESI)m/z710.5(M+H)+。实施例57使用类似于制备6F所使用的方法，对57A(180mg，0.25mmol)进行氢化持续5h，得到呈油状的2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸(180mg)。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使粗油环化，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例57(16mg，13％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.13(t，J＝7.70Hz，1H)1.34(t，J＝7.42Hz，2H)2.70-3.01(m，3H)3.09-3.25(m，1H)3.95-4.38(m，2H)4.40-4.83(m，2H)5.10-5.19(m，1H)6.19(s，1H)6.63-6.76(m，2H)6.82-6.93(m，2H)7.07-7.27(m，4H)7.28-7.34(m，2H)7.39-7.55(m，1H)8.00-8.12(m，1H)8.56-8.76(m，1H)。MS(ESI)m/z496.3(M+H)+。实施例583-(13-甲基-3，12-二氧代-4，11，13-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺58A2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使23D(170mg，0.52mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的58A(157mg，64％)。MS(ESI)m/z472.3(M+H)+。58B2-(4-(2-(3-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基脲基)乙基)苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对58A(245mg，0.52mmol)进行氢化持续5h，得到呈油状的58B(239mg，97％)。MS(ESI)m/z476.1(M+H)+。实施例58使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使58B(150mg，0.316mmol)环化，然后通过HPLC纯化，得到实施例58(47mg，33％)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δppm2.86(t，J＝5.93Hz，3H)3.05(s，3H)4.03(d，J＝15.82Hz，1H)4.63(d，1H)5.09(s，1H)6.82(d，J＝6.59Hz，2H)6.88-6.94(m，1H)7.16-7.24(m，4H)7.27(d，2H)7.31(d，J＝7.47Hz，1H)7.46(d，J＝8.35Hz，1H)7.57(d，J＝7.91Hz，1H)。MS(ESI)m/z458.3(M+H)+。实施例59(S)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-5，17-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐59A(S)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸苄酯将碳酸苄基·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.36g，5.5mmol)添加至(S)-1-(3-硝基苯基)乙胺HCl(1g，4.95mmol)的CH2Cl2(70mL)及DIEA(2.2mL，12.4mmol)溶液中且将反应混合物搅拌1h。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈白色固体状的59A(1.76g，99％)。MS(ESI)m/z323.02(M+Na)+。59B(S)-1-(3-氨基苯基)乙基氨基甲酸苄酯历时30min将Fe粉(1.6g，29.5mmol)逐份添加至回流的59A(1.7g，5.9mmol)、EtOH(60mL)、水(15mL)及AcOH(4mL)的溶液中。将混合物加热45min，随后冷却至环境温度，用硅藻土过滤。过滤，然后真空浓缩，得到呈油状的59B(1.5g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43(d，J＝6.59Hz，3H)5.00-5.17(m，2H)5.40(d，J＝7.47Hz，1H)6.53-6.60(m，2H)6.69(d，J＝7.47Hz，1H)7.11(t，J＝7.69Hz，1H)7.29-7.39(m，5H)。59C(S)-4-(2-(3-(1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基溴使用类似于制备34D所使用的方法，使59B(1.5g，5.5mmol)与30B反应，得到呈油状的59C(2.46g，9％)。MS(ESI)m/z512.2(M+H)+。59D(S)-4-(2-(3-(1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使59C(2.46g，4.8mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的59D(560mg，22％)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δppm1.25-1.41(m，J＝4.39Hz，3H)2.27(s，3H)2.61(s，2H)2.92(s，2H)4.22(s，2H)4.64(s，1H)6.84-7.56(m，12H)。59E2-(4-(2-(3-((S)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使59D(280mg，0.588mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的59E(313mg，63％)。MS(ESI)m/z848.7(M+H)+。实施例59使用类似于制备6F所使用的方法，对59E(313mg，0.37mmol)进行氢化持续18h，得到呈油状的2-(4-(2-(3-((S)-1-氨基乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸(188mg)。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使粗油(188mg，0.26mmol)环化，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例59(15mg，4％)。MS(ESI)m/z496.3(M+H)+。实施例602-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，17-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐60A甲基(3-硝基苄基)氨基甲酸苄酯将碳酸苄基·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.65g，6.6mmol)添加至N-甲基-1-(3-硝基苯基)甲胺(1g，6mmol)的CH2Cl2(24mL)及DIEA(2.7mL，15mmol)溶液中且将反应混合物搅拌1h。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用NH4Cl、NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到呈白色固体状的60A(1.75g，99％)。MS(ESI)m/z301.03(M+H)+。60B3-氨基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯历时30min将Fe粉(1.63g，29.0mmol)逐份添加至回流的60A(1.7g，5.8mmol)、EtOH(60mL)、水(15mL)及AcOH(4mL)的溶液中。将混合物加热45min，随后冷却至环境温度，用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到呈油状的60B(1.5g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25-1.41(m，J＝4.39Hz，3H)2.27(s，3H)2.61(s，2H)2.92(s，2H)4.22(s，2H)4.64(s，1H)6.84-7.56(m，12H)。60C4-(2-(3-(((苄氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基溴使用类似于制备34D所使用的方法，使60B(1.6g，5.9mmol)与30B反应，得到呈油状的60C(2.0g，69％)。MS(ESI)m/z512.2(M+H)+。60D4-(2-(3-(((苄氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使60C(2.9g，5.6mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的60D(720mg，28％)。MS(ESI)m/z475.3(M-H)-。60E2-(4-(2-(3-(((苄氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使60D(350mg，0.73mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的60E(535mg，87％)。MS(ESI)m/z848.1(M+H)+。实施例60使用类似于制备6F所使用的方法，对60E(535mg，0.63mmol)进行氢化持续18h，得到呈油状的2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(3-甲基-4-(2-(3-((甲基氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)苯基)乙酸(350mg，77％)。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使粗油环化，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例60(2.88mg，1.2％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.33(s，1.5H)2.49(s，1.5H)2.65-2.84(m，1H)3.05-3.19(m，1H)3.24(s，1.5H)3.26(s，1.5H)3.81-4.06(m，1.5H)4.32-4.35(m，0.5H)5.28-5.51(m，1H)5.62-5.76(m，1H)5.94-6.04(m，1H)6.69(d，J＝7.91Hz，1H)6.78-6.85(m，1H)6.84-6.94(m，2H)7.07-7.36(m，6H)7.51-7.66(m，1H)8.02(d，J＝9.23Hz，1H)。MS(ESI)m/z496.4(M+H)+。实施例612-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17-氯-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐61A4-溴-2-氯-1-乙烯基苯使用类似于制备30A所使用的方法，使4-溴-2-氯-1-碘苯(8g，25mmol)与三甲基(乙烯基)硅烷在压力容器中在160℃反应1h，然后以类似于30A的方式处理，得到呈油状的61A(5.2g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm5.41(d，J＝11.86Hz，1H)7.02(dd，J＝17.36，11.21Hz，1H)7.35(dd，1H)7.41(d，1H)7.52(d，J＝1.76Hz，1H)。61B2-(4-溴-2-氯苯基)乙醇使用类似于制备30B所使用的方法，将61A(5g，23mmol)在压力容器中与9-BBN一起在100℃加热10h，然后如30B那样处理，得到呈油状的61B(2.9g，54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm2.95(t，J＝6.59Hz，2H)3.85(t，J＝6.59Hz，2H)7.14(d，J＝7.91Hz，1H)7.33(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.52(d，J＝2.20Hz，1H)。61C3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯将一缩二碳酸二叔丁酯(45g，205mmol)的DCM(70mL)溶液逐滴添加至3-(氨基甲基)苯胺(25g，205mmol)及TEA(80mL，451mmol)的DCM(500mL)及乙腈(200mL)溶液中。将混合物搅拌1h，随后真空浓缩。通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈结晶固体状的61C(43g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42-1.47(m，9H)4.18(d，J＝5.71Hz，2H)6.52-6.65(m，3H)7.07(t，J＝7.91Hz，1H)。61D4-(2-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-氯苯基溴使用类似于制备34D所使用的方法，使61C(1.94g，8.73mmol)与61B反应，得到呈油状的61D(1.84g，50％)。MS(ESI)m/z385.1(M+H)+。61E4-(2-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-氯苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使61D(1.84g，3.8mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的61E(750mg，44％)。MS(ESI)m/z447.1(M-H)-。61F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-氯苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使61E(350mg，0.781mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的61F(547mg，86％)。MS(ESI)m/z822.0(M+2H)+。实施例61将61F(547mg，0.67mmol)在二噁烷(10mL)及4MHCl/二噁烷(5mL)中在环境温度搅拌6h，然后浓缩，得到呈油状的粗苄基胺(346mg，98％)。使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使油环化，随后浓缩，然后通过HPLC纯化，得到实施例61(6.2mg，2.0％)。MS(ESI)m/z502.3(M+H)+。实施例623-(17-乙氧基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺62A4-溴-2-乙氧基-1-硝基苯将NaOEt(21％重量/重量，50mL)添加至4-溴-2-氟-1-硝基苯(3g，13.6mmol)及EtOH(50mL)的溶液中。将混合物搅拌2h，随后真空浓缩。通过快速色谱法(0-100％EtoAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的62A(3g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49(t，3H)4.19(q，2H)7.22(dd，2H)7.71-7.81(m，1H)。62B4-溴-2-乙氧基苯胺历时30min将Fe粉(5g，89.3mmol)逐份添加至回流的62A(3.0g，12.2mmol)、EtOH(60mL)、水(15mL)及AcOH(10mL)的溶液中。将混合物加热1h，随后冷却至环境温度，用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到呈油状的62B(2.5g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(t，J＝7.03Hz，3H)4.02(q，J＝6.88Hz，2H)6.57(d，J＝7.91Hz，1H)6.85-6.90(m，2H)。62C4-溴-2-乙氧基-1-碘苯在0℃历时30min将碘(6g，2.4mmol)及t-BuONO(1.44g，1.4mmol)的乙腈(100mL)溶液逐滴添加至62B(2.5g，1.2mmol)的乙腈(30mL)溶液中，然后搅拌1.5h。混合物用Na2SO3水溶液淬灭，同时使温度保持低于10℃。搅拌1h后，混合物用己烷(3×100mL)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)，随后真空浓缩，然后通过快速色谱法(0-5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的62C(2g，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.47(t，J＝7.03Hz，4H)4.06(q，J＝7.03Hz，2H)6.83(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)6.90(d，J＝2.20Hz，1H)7.59(d，J＝8.35Hz，1H)。62D4-溴-2-乙氧基-1-乙烯基苯使用类似于制备30A所使用的方法，使62C(2g，6.1mmol)与三甲基(乙烯基)硅烷在压力容器中在160℃反应1h，然后以类似于30A的方式处理，得到呈油状的62D(1.4g，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(t，J＝7.03Hz，3H)4.02(q，J＝6.74Hz，2H)5.27(d，J＝10.99Hz，1H)5.74(d，1H)6.92-7.01(m，2H)7.04(d，1H)7.31(d，J＝7.91Hz，1H)。62E2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙醇使用类似于制备30B所使用的方法，将62D(700mg，3.3mmol)在压力容器中与9-BBN一起在100℃加热10h，然后如30B那样处理，得到呈固体状的62E(620mg，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(t，J＝6.95Hz，3H)2.85(t，J＝6.32Hz，2H)3.81(t，J＝6.32Hz，2H)4.02(q，J＝7.07Hz，2H)6.96(s，1H)6.99-7.03(m，2H)。62F3-氰基苯基氨基甲酸4-溴-2-乙氧基苯乙酯将NaH(346mg，8.7mmol，60％的油分散液)一次性地添加至3-异氰酸基苯甲腈(567mmol，3.9mmol)及62E(960mg，3.9mmol)的THF(40mL)溶液中，然后移开冷却浴。在环境温度搅拌2h后，添加1.0N柠檬酸(50mL)，然后混合物用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过快速色谱法(0％至60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余物，得到呈浅黄色固体状的62F(611mg，50％)。MS(ESI)m/z411.0/413.0(M+H)+。62G4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙氧基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使62F(811mg，2.1mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈白色固体状的62G(400mg，54％)。MS(ESI)m/z355.2(M+H)+。62H2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙氧基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使62G(150mg，0.423mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的62H(175mg，80％)。MS(ESI)m/z503.2(M+H)+。62I2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙氧基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对62H(212mg，0.42mmol)进行氢化持续18小时，得到呈油状的62I(190mg，89％)。MS(ESI)m/z507.3(M+H)+。实施例62使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使62I(190mg，0.38mmol)环化，然后通过HPLC纯化，得到实施例62(23mg，13％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.36(t，J＝6.81Hz，1.5H)1.47(t，J＝6.81Hz，1.5H)3.09-3.25(m，4H)3.88-4.28(m，4H)4.98-5.05(m，J＝4.39Hz，1H)6.15-6.30(m，J＝13.18Hz，1H)6.60-6.72(m，1H)6.82-6.96(m，3H)6.98-7.29(m，7H)。MS(ESI)m/z489.3(M+H)+。实施例632-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17-乙氧基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐63A2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙氧基苯基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使62G(250mg，0.706mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈固体状的63A(329mg，64％)。MS(ESI)m/z726.4(M+H)+。63B2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-乙氧基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对63A(329mg，0.45mmol)进行氢化持续18h，得到呈油状的63B(300mg，91％)。MS(ESI)m/z731.4(M+H)+。实施例63使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使63B(300mg，0.41mmol)环化，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例63(35mg，17％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.34(t，J＝7.03Hz，1.5H)1.50(t，J＝7.03Hz，1.5H)2.92-3.00(m，1H)3.13-3.26(m，1H)3.89-4.18(m，3H)4.19-4.34(m，1H)5.10-5.19(m，1H)6.22(m，1H)6.59-6.94(m，4H)7.02-7.35(m，6H)7.98-8.12(m，1H)。MS(ESI)m/z512.3(M+H)+。实施例643-((2R，5R)-5，17-二甲基-3，12-二氧代-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-2-基氨基)-苯甲酰胺64A(R)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸苄酯将(R)-1-(3-硝基苯基)乙胺(3g，18mmol)的DMF(10mL)溶液添加至碳酸苄基·2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(4.95g，19.9mmol)及TEA(10mL)的DCM(50mL)溶液中。将混合物搅拌2h，然后用水(50mL)淬灭。将有机层分离，然后干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。通过快速色谱法(0-35％EtoAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的64A(5g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(d，J＝6.59Hz，3H)4.87-4.98(m，1H)5.00-5.15(m，2H)7.34(s，5H)7.49(t，J＝7.69Hz，1H)7.64(d，J＝7.03Hz，1H)8.11(d，J＝7.91Hz，1H)8.17(s，1H)。64B(R)-1-(3-氨基苯基)乙基氨基甲酸苄酯历时30min将Fe粉(5g，89mmol)逐份添加至回流的64A(5g，16.7mmol)、EtOH(100mL)、水(30mL)及AcOH(15mL)的溶液中。将混合物加热1h，随后冷却至环境温度，用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到呈油状的64B(2.7g，61％)。MS(ESI)m/z271.2(M+H)+。64C(R)-3-(1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨基甲酸((4-溴-2-甲基苯基)乙基)酯使用类似于制备34D所使用的方法，使64B(2.7g，10mmol)与30B反应，得到呈油状的64C(1.8g，72％)。MS(ESI)m/z513.2(M+H)+。64D(R)-4-(2-(3-(1-苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨基甲酰氧基)乙基-3-甲基苯基硼酸使用类似于制备6D所使用的方法，使64C(1g，1.96mmol)与5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷]反应，得到呈固体状的64D(175mg，19％)。MS(ESI)m/z475.3(M+H)+。64E2-(4-(2-(3-((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使64D(175mg，0.37mmol)与3-氨基苯甲酰胺及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的64E(175mg，70％)。MS(ESI)m/z625.3(M+H)+。64F2-(4-(2-(3-((R)-1-氨基乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对64E(175mg，0.28mmol)进行氢化持续18h，得到呈油状的64F(116mg，85％)。MS(ESI)m/z491.1(M+H)+。实施例64使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使64F(116mg，0.24mmol)环化，然后通过HPLC纯化，得到实施例64(7.39mg，13％)。MS(ESI)m/z473.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δppm2.86(t，J＝5.93Hz，3H)3.05(s，3H)4.03(d，J＝15.82Hz，1H)4.63(d，1H)5.09(s，1H)6.82(d，J＝6.59Hz，2H)6.88-6.94(m，1H)7.16-7.24(m，4H)7.27(d，2H)7.31(d，J＝7.47Hz，1H)7.46(d，J＝8.35Hz，1H)7.57(d，J＝7.91Hz，1H)。实施例65(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-5，17-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐65A2-(4-(2-(3-((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备2D所使用的方法，使64D(175mg，0.37mmol)与中间体1及乙醛酸一水合物反应，得到呈油状的65A(300mg，95％)。MS(ESI)m/z848.5(M+H)+。65B2-(4-(2-(3-((R)-1-氨基乙基)苯基氨甲酰氧基)乙基)-3-甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备6F所使用的方法，对65A(300mg，0.35mmol)进行氢化持续18h，得到呈油状的65B(220mg，88％)。MS(ESI)m/z714.2(M+H)+。实施例65使用类似于制备实施例28所使用的方法，用BOP使65B(220mg，0.31mmol)环化，用三氟乙酸脱保护，然后通过HPLC纯化，得到实施例65(6.1mg，4％)。MS(ESI)m/z496.2(M+H)+。实施例6614-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-2-氧杂-5，12-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐66A(3-氨基-苄基)-氨基甲酸苄酯在0℃将氯甲酸苄酯(936mg，5.5mmol)逐滴添加至3-氨基苄基胺(610mg，5mmol)及TEA(1.01g，10mmol)的10mLTHF溶液中。将混合物在室温搅拌30min。反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到66A(911mg，71％)。MS(ESI)m/z257.3(M+H)+。66B{3-[2-(4-溴-苯氧基)-乙酰基氨基]-苄基}-氨基甲酸苄酯将4-溴苯氧基乙酸(222mg，0.96mmol)、66A(246mg，0.96mmol)、EDCI(250mg，1.3mmol)、HOAt(30mg，0.22mmol)及DIEA(0.5mL，3mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到66B(398mg，88％)。MS(ESI)m/z469.1(M+H)+。66C4-(2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基硼酸密封管装填有66B(235mg，0.5mmol)、5，5，5’，5’-四甲基-[2，2’]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷](135mg，0.6mmol)、乙酸钾(98mg，1.25mmol)及DMSO(2mL)。所得到的橙色混悬液通过用氮气鼓泡来脱氧气。添加[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(30mg，0.041mmol)，然后将管密封且在80℃加热3h。反应混合物用水淬灭，接着用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用硅胶垫过滤，然后浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到66C(157mg，72％)。MS(ESI)m/z435.4(M+H)+。66D2-(4-(2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸在密封管中将66C(127mg，0.29mmol)、中间体1(116mg，0.32mmol)及乙醛酸一水合物(33mg，0.35mmol)的CH3CN(4mL)/DMF(0.5mL)溶液在65℃加热16h。对此混合物进行浓缩，接着通过快速色谱法(0至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到呈黄色固体状的66D(152mg，68％得率)。MS(ESI)m/z806.6(M+H)+。66E2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸将10％Pd/C(约20mg)添加至66D(152mg)的10mLMeOH溶液中。在5psi对混合物进行氢化持续20min。对反应混合物进行过滤，浓缩，然后通过快速色谱法(0至25％MeOH的DCM溶液)纯化，得到66E(85mg，68％)。MS(ESI)m/z672.4(M+H)+。66F14-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-氧杂-5，12-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮将66D(55mg，0.082mmol)的10mLDMF溶液经由注射泵历时3h逐滴添加至PyBOP(88mg，0.17mmol)、DMAP(49mg，0.4mmol)及TEA(40mg，0.4mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。将溶液在室温搅拌16h。溶液用1MH3PO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至80％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到66F(8.5mg，16％)。MS(ESI)m/z654.8(M+H)+。实施例66将TFA(1mL)添加至66F(8.5mg，0.013mmol)的1mLCH2Cl2溶液中。将溶液在室温搅拌1h，接着浓缩。通过反相HPLC纯化，得到5mg(85％)实施例66。MS(ESI)m/z454.5(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm3.78-4.01(m，2H)4.66(dd，J＝15.94，8.79Hz，2H)4.80-4.88(m，1H)5.06(s，1H)6.68(d，J＝2.20Hz，1H)6.78(d，J＝7.15Hz，1H)6.89-7.05(m，3H)7.12(t，J＝7.70Hz，1H)7.18(dd，J＝9.34，2.20Hz，1H)7.22(d，J＝7.15Hz，1H)7.38(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.61(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)8.00(d，J＝9.34Hz，1H)8.30(s，1H)。实施例672-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-14-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐67A(4-溴-苄氧基)-乙酸在0℃将4-溴苄醇(2.11g，11.3mmol)的无水THF(10mL)溶液添加至含有NaH(1g，25mmol)的无水THF(25mL)溶液的烧瓶中。将溶液在0℃搅拌1h，接着添加溴乙酸(1g，7.14mmol)的无水THF(10mL)溶液。将溶液回流3h，接着冷却。添加MeOH(1mL)的水(100mL)溶液，然后混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。水层用1NHCl酸化至pH为2，接着用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到67A(1.66g，95％)。MS(ESI)m/z169.0(M-OCH2CO2H)+。67B3-(2-(4-溴苄氧基)乙酰氨基)苄基氨基甲酸苄酯将EDCI(288mg，1.5mmol)、HOAt(14mg，0.1mmol)及DIEA(0.54mL，3mmol)添加至67A(245mg，1mmol)及66A(268mg，1.05mmol)的DMF(4mL)溶液中。将混合物在室温搅拌16h，接着用水淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到67B(300mg，62％)。MS(ESI)m/z483.3(M+H)+。67C4-((2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自67B(233mg，0.48mmol)来获得67C(172mg，80％)。MS(ESI)m/z430.2(M-H2O)+。67D2-(4-((2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自67C(150mg，0.33mmol)来获得67D(116mg，43％)。MS(ESI)m/z820.9(M+H)+。67E2-(4-((2-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备66E所使用的方法，自67D(116mg，0.14mmol)来获得67E(79mg，82％)。MS(ESI)m/z686.8(M+H)+。67F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-14-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备66F所使用的方法，自67E(79mg，0.115mmol)来获得67F(40mg，53％)。MS(ESI)m/z668.4(M+H)+。实施例67使用类似于制备实施例66所使用的方法，自67F(40mg，0.06mmol)来获得实施例67(20mg，79％)。MS(ESI)m/z468.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm4.03(d，J＝16.26Hz，1H)4.24(s，2H)4.61-4.81(m，3H)5.25(s，1H)5.36(s，1H)6.71(d，J＝2.20Hz，1H)6.84(d，J＝7.03Hz，1H)6.97(d，J＝7.03Hz，1H)7.16-7.23(m，2H)7.24(d，J＝2.64Hz，1H)7.31(d，J＝7.03Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.48-7.53(m，1H)7.57-7.62(m，1H)7.81(dd，J＝7.69，1.98Hz，1H)8.07(d，J＝9.23Hz，1H)。实施例6814-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-4，12-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-13-酮三氟乙酸盐68AN-(4-溴苯乙基)-3-氰基苯磺酰胺在0℃将3-氰基-苯磺酰氯(580mg，2.88mmol)的THF(10mL)溶液添加至2-(4-溴苯基)乙胺(600mg，3.13mmol)及TEA(800mg，8mmol)的THF(10mL)溶液中。将混合物在室温搅拌2h，用水淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到68A(708mg，71％)。MS(ESI)m/z365.3(M+H)+。68B4-(2-(3-氰基苯基磺酰氨基)乙基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自68A(365mg，1mmol)来获得68B(256mg，78％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.73(t，J＝7.03Hz，2H)3.16(t，J＝7.25Hz，2H)6.99-7.24(m，2H)7.48(d，J＝7.47Hz，1H)7.59(t，J＝7.91Hz，1H)7.67(q，J＝7.91Hz，1H)7.91(d，J＝8.35Hz，1H)8.02(d，J＝8.35Hz，1H)8.06(s，1H)。68C2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(3-氰基苯基磺酰氨基)乙基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自68B(250mg，0.76mmol)来获得68C(300mg，56％)。MS(ESI)m/z702.3(M+H)+。68D2-(4-(2-(3-(氨基甲基)苯基磺酰氨基)乙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸将Pd/C(50mg)添加至68C(160mg)的10mLMeOH溶液中。在60psi对混合物进行氢化持续60min。对混合物进行过滤，浓缩，然后通过快速色谱法(0至15％MeOH的DCM溶液)纯化，得到68D(108mg，66％)。MS(ESI)m/z706.3(M+H)+。68E14-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-5，5-二氧代-5λ6-硫杂-4，12-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-13-酮使用类似于制备66F所使用的方法，自68D(58mg，0.082mmol)来获得68E(18mg，32％)。MS(ESI)m/z688.9(M+H)+。实施例68使用类似于制备实施例66所使用的方法，自68E(18mg，0.026mmol)来获得实施例68(14mg，91％)。MS(ESI)m/z488.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.62-2.77(m，2H)3.10-3.24(m，1H)3.33-3.44(m，1H)3.90(dd，J＝14.29，4.40Hz，1H)4.61(dd，J＝14.29，8.24Hz，1H)5.06(s，1H)6.70(s，1H)6.80-6.87(m，2H)6.92-6.98(m，1H)7.17(d，J＝6.05Hz，1H)7.21(dd，J＝9.34，2.20Hz，1H)7.29(d，J＝7.15Hz，1H)7.34(t，J＝7.70Hz，1H)7.46(d，J＝7.70Hz，1H)7.49(d，J＝7.70Hz，1H)7.66(d，J＝7.70Hz，1H)8.06(d，J＝9.34Hz，1H)8.13(dd，J＝8.24，4.40Hz，1H)。实施例692-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-11，11-二氧代-11λ6-硫杂-4，12-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3-酮三氟乙酸盐69AN-(3-(4-溴苯基)丙基)-3-氰基苯磺酰胺使用类似于制备68A所使用的方法，自3-(4-溴苯基)丙-1-胺(630mg，3.31mmol)来获得69A(228mg，67％)。MS(ESI)m/z365.2(M+H)+。69B4-(3-(3-氰基苯基磺酰氨基)丙基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自69A(221mg，0.58mmol)来获得69B(160mg，80％)。MS(ESI)m/z345.2(M+H)+。69C2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(3-(3-氰基苯基磺酰氨基)丙基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自69B(159mg，0.46mmol)来获得69C(200mg，61％)。MS(ESI)m/z716.5(M+H)+。69D2-(4-(3-(3-(氨基甲基)苯基磺酰氨基)丙基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备68D所使用的方法，自69C(198mg，0.28mmol)来获得69D(155mg，78％)。MS(ESI)m/z720.6(M+H)+。69E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-11，11-二氧代-11λ6-硫杂-4，12-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3-酮使用类似于制备66F所使用的方法，自69D(82mg，0.114mmol)来获得69E(43mg，54％)。MS(ESI)m/z702.4(M+H)+。实施例69使用类似于制备实施例66所使用的方法，自69E(30mg，0.043mmol)来获得实施例69(23mg，88％)。MS(ESI)m/z502.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.66-1.91(m，2H)1.90-2.05(m，2H)2.68-2.81(m，1H)3.93(dd，J＝14.94，4.39Hz，1H)4.64(dd，J＝14.94，7.91Hz，1H)6.65(s，1H)6.82(d，J＝7.03Hz，1H)6.94-7.01(m，2H)7.10(d，J＝7.47Hz，1H)7.16(d，J＝7.91Hz，1H)7.34(s，1H)7.40(d，J＝5.27Hz，1H)7.42-7.48(m，2H)7.48-7.58(m，3H)7.61-7.71(m，2H)8.15(d，J＝9.23Hz，1H)8.39(s，2H)8.68(dd，J＝7.91，4.39Hz，1H)12.12-12.36(m，1H)。实施例702-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-14-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐70A2-(4-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在0℃将ClAlMe2(9mL，1M，9mmol)的溶液逐滴添加至含有N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(878mg，9mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液的圆底烧瓶中。将溶液在室温搅拌30min。在0℃逐滴添加4-溴苯基乙酸乙酯(1.09g，4.05mmol)的溶液。将溶液在室温搅拌1h，用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到70A(1.03g，80％)。MS(ESI)m/z258.1(M+H)+。70B1-(4-溴苯基)丁-2-酮在0℃将70A(516mg，2mmol)的10mLTHF溶液添加至含有EtMgCl(10mL，2M的THF溶液，20mmol)的圆底烧瓶中。将溶液在室温搅拌30min，接着用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到70B(288mg，65％)。MS(ESI)m/z227.1(M+H)+。70C1-(4-溴苯基)丁-2-醇在0℃将NaBH4(110mg，2.98mmol)添加至70B(478mg，2.1mmol)的5mLMeOH溶液中。将溶液在室温搅拌30min，接着用EtOAc稀释，用H2O及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到70C(460mg，96％)。MS(ESI)m/z221.2(M-OH)+。70D4-(2-羟基丁基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自70C(471mg，2.06mmol)来获得70D(98mg，79％)。MS(ESI)m/z177.3(M-OTBS)+。70E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基丁基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自70D(74mg，0.38mmol)来获得70E(140mg，65％)。MS(ESI)m/z566.6(M+H)+。70F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-[4-(2-羟基-丁基)-苯基]-N-(3-硝基-苄基)-乙酰胺将70E(140mg，0.25mmol)与3-硝基苄基胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)、PyBOP(156mg，0.3mmol)、TEA(76mg，0.75mmol)的DMF(3mL)溶液混和且在室温搅拌16h。混合物用H2O稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到70F(180mg，63％)。MS(ESI)m/z700.8(M+H)+。70GN-(3-氨基-苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-[4-(2-羟基-丁基)-苯基]-乙酰胺将10％Pd/C(20mg)添加至70F(110mg，0.16mmol，10mL的MeOH溶液)的溶液中。在40psi对混合物进行氢化持续3h，接着过滤，然后浓缩，得到70G(107mg，100％)。MS(ESI)m/z670.7(M+H)+。70H2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-14-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮在0℃将COCl2(20％的甲苯溶液，0.07mL，0.13mmol)的溶液添加至70G(77mg，0.115mmol)的20mLCH3CN溶液中。将溶液在室温搅拌30min，接着用氩气鼓泡5min。将此溶液在65℃经由注射泵历时4h逐滴添加至TEA(110mg，1mmol)的20mLCH3CN溶液中。将溶液在室温搅拌16h，接着浓缩。通过反相制备性HPLC纯化，得到70H(15mg，19％)。(ESI)m/z696.5(M+H)+。实施例70使用类似于制备实施例66所使用的方法，自70H(15mg，0.022mmol)来获得实施例70(3.0mg，28％)。MS(ESI)m/z496.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.88-1.15(m，3H)1.63-1.90(m，2H)2.54-2.75(m，1H)2.92-3.10(m，1H)3.82-4.74(m，1H)4.92-5.11(m，2H)5.09-5.31(m，1H)6.16(d，J＝29.88Hz，1H)6.58-6.84(m，2H)6.83-6.98(m，2H)7.08-7.41(m，5H)7.45-7.71(m，2H)8.06(t，J＝9.67Hz，1H)。实施例71及722-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-14-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐，分别为非对映异构体1及2。71A及72A，分别为非对映异构体1及22-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-14-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮通过快速色谱法(0至40％EtOAc/己烷)纯化70H(5mg)，得到71A(1.5mg)，接着得到72A。MS(ESI)m/z696.5(M+H)+(对于每种中间体)。实施例71使用类似于制备实施例66所使用的方法，自71A(1.5mg，0.022mmol)来获得实施例71(0.90mg)。MS(ESI)m/z496.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.88-1.41(m，3H)1.63-1.88(m，2H)2.58-2.72(m，1H)2.94-3.19(m，1H)3.81(d，J＝15.39Hz，1H)4.91-5.08(m，2H)5.15(s，1H)6.20(s，1H)6.64(s，1H)6.72(d，J＝8.24Hz，1H)6.79(d，J＝7.15Hz，1H)6.92(d，J＝7.15Hz，1H)7.15(t，J＝7.97Hz，1H)7.20(d，J＝7.70Hz，1H)7.24(d，J＝9.34Hz，1H)7.29(d，J＝7.15Hz，1H)7.37(d，J＝8.25Hz，1H)7.50(dd，J＝10.99，8.24Hz，2H)8.07(d，J＝9.34Hz，1H)。实施例72使用类似于制备实施例66所使用的方法，自72A(2.5mg，0.022mmol)来获得实施例72(1.98mg)。MS(ESI)m/z496.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.96-1.39(m，3H)1.63-1.86(m，2H)2.56-2.72(m，1H)2.98-3.10(m，1H)4.13(dd，J＝16.49，4.95Hz，1H)4.67(dd，J＝16.49，7.15Hz，1H)4.98-5.12(m，1H)5.20(s，1H)6.09-6.23(m，1H)6.63-6.70(m，1H)6.71-6.76(m，1H)6.85-6.94(m，2H)7.08-7.23(m，3H)7.25-7.35(m，2H)7.43-7.53(m，1H)7.62-7.70(m，1H)8.06(t，J＝9.89Hz，1H)。实施例732-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-15-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐73A2-(4-溴苯基)丙酸乙酯在-78℃将4-溴苯基乙酸乙酯(4.00g，16.5mmol)的20mLTHF溶液添加至LDA(8.66mL，2M的庚烷/THF/乙基苯溶液，17.3mmol)的30mLTHF溶液中。将混合物在-78℃搅拌30min，接着添加碘甲烷(10.7mL，2M的甲基叔丁基醚溶液，21.5mmol)的溶液。将混合物在-78℃搅拌10min，接着从冷却浴移开，然后搅拌30min。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc稀释。有机相用水、饱和Na2SO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至10％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，得到3.07g呈无色油状的73A。MS(ESI)m/z257.1，259.1(M+H)+。73B2-(4-溴苯基)丙-1-醇在-78℃将氢化二异丁基铝(35.7mL，35.7mmol，1M的己烷溶液)的溶液添加至73A(3.06g，11.9mmol)的50mLCH2Cl2溶液中。将混合物从冷却浴移开，搅拌1h，接着再冷却至-50℃，然后用EtOAc(2mL)淬灭。反应混合物用H2O稀释，接着用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用1”SiO2垫过滤，接着浓缩，得到2.34g呈无色油状的73B。MS(ESI)m/z197.1(M-OH)+。73C(2-(4-溴苯基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷将咪唑(1.11g，16.3mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(1.97g，13.1mmol)添加至73B(2.34g，10.9mmol)的30mLDMF溶液中。将混合物在室温搅拌3h，接着用己烷稀释。有机相用H2O(2×)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至10％EtOAc/己烷梯度)纯化产物，得到2.00g呈无色油状的73C。MS(ESI)m/z197.1(M-OTBS)+。73D4-(1-(叔丁基二甲基硅基氧基)丙-2-基)苯基硼酸在-78℃将n-BuLi(1.6M，0.2mL，0.32mmol)添加至73C(100mg，0.3mmol，2mL的无水THF溶液)的溶液中，接着添加B(OMe)3(0.1mL，0.9mmol)。将溶液在-78℃搅拌2h。添加1NHCl(4mL)，然后搅拌30min。混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。通过ISCO(0-80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到73D(37mg，40％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.03(d，J＝3.52Hz，6H)0.84-0.89(m，9H)1.33(d，J＝7.03Hz，3H)2.92-3.06(m，1H)3.62-3.79(m，2H)7.36(d，J＝7.91Hz，2H)8.16(d，J＝7.91Hz，2H)。73E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丙-2-基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自73D(37mg，0.126mmol)来获得73E(39mg，57％)。MS(ESI)m/z552.5(M+H)+。73F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丙-2-基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺使用类似于制备70F所使用的方法，自73E(26mg，0.047mmol)来获得73F(32mg，99％)。MS(ESI)m/z686.5(M+H)+。73GN-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺使用类似于制备70G所使用的方法，自73F(30mg，0.044mmol)来获得73G(23mg，80％)。MS(ESI)m/z656.5(M+H)+。73H2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-15-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备70H所使用的方法，自73G(23mg，0.035mmol)来获得73H(12mg，50％)。MS(ESI)m/z682.5(M+H)+。实施例73使用类似于制备实施例66所使用的方法，自73H(12mg，0.018mmol)来获得实施例73(7mg，82％)。MS(ESI)m/z482.4。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.20-1.44(m，3H)3.02-3.18(m，1H)3.93-4.19(m，2H)4.24-4.70(m，2H)5.18(d，J＝15.94Hz，1H)6.15(d，J＝30.23Hz，1H)6.62-6.74(m，2H)6.85(t，J＝7.42Hz，1H)6.90(d，J＝7.15Hz，1H)7.13(t，J＝7.70Hz，1H)7.16-7.21(m，1H)7.30(d，J＝6.05Hz，2H)7.38(d，J＝8.25Hz，1H)7.48(dd，J＝12.09，8.25Hz，1H)7.61(dd，J＝57.99，7.97Hz，1H)8.06(dd，J＝9.34，4.95Hz，1H)。实施例742-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-15，15-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐74A2-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-醇按照制备73B的方法，由2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.15g，8.36mmol)得到1.93g呈无色油状的74A。MS(ESI)m/z211.1(M-OH)+。74B(2-(4-溴苯基)-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷按照制备73C的方法，由74A(1.93g，8.42mmol)得到3.04g呈无色油状的74B。MS(ESI)m/z211.1(M-OTBS)+。74C4-(1-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-甲基丙-2-基)苯基硼酸使用类似于制备73D所使用的方法，自74B(512mg，1.49mmol)来获得74C(58mg，13％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm-0.05至0.02(m，6H)0.87(d，J＝3.52Hz，9H)1.36(d，J＝3.08Hz，6H)3.61(d，J＝3.08Hz，2H)7.53(dd，J＝8.13，2.86Hz，2H)8.17(dd，J＝7.91，3.08Hz，2H)。74D2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自74C(58mg，0.188mmol)来获得74D(59mg，56％)。MS(ESI)m/z566.6(M+H)+。74E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺使用类似于制备70F所使用的方法，自74D(58mg，0.104mmol)来获得74E(35mg，51％)。MS(ESI)m/z700.3(M+H)+。74FN-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙酰胺使用类似于制备70G所使用的方法，自74E(32mg，0.046mmol)来获得74F(28mg，95％)。MS(ESI)m/z670.7(M+H)+。74G2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-15，15-二甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备70H所使用的方法，自74F(27mg，0.04mmol)来获得74G。MS(ESI)m/z696.6(M+H)+。实施例74使用类似于制备实施例66所使用的方法，自74G来获得实施例74(9.5mg)。MS(ESI)m/z496.5(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.43(d，J＝8.35Hz，6H)3.90-4.55(m，2H)4.71-4.99(m，2H)5.19(s，1H)6.12(s，1H)6.64-6.73(m，2H)6.83(d，J＝7.03Hz，1H)6.89(d，J＝7.91Hz，1H)7.13(t，J＝7.69Hz，1H)7.19(dd，J＝9.23，2.20Hz，1H)7.29(d，J＝7.47Hz，1H)7.36-7.46(m，2H)7.53-7.66(m，2H)8.05(d，J＝9.23Hz，1H)。实施例752-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-15-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐75A2-(4-溴苯基)丁酸乙酯在-78℃将LDA(2M，2mL，4mmol)添加至2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(972mg，4mmol)的10mL无水THF溶液中。将溶液温热至室温且搅拌2h，接着再冷却至-78℃。添加EtI(0.52mL)，接着将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，接着用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法(0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到75A(228mg，21％)。MS(ESI)m/z271.0(M+H)+。75B2-(4-溴苯基)丁酸将LiOH水溶液(1M，2mL，2mmol)添加至75A(228mg，0.85mmol)的3mLTHF溶液中，然后将反应混合物在室温搅拌16h。添加水(20mL)，接着混合物用1NHCl酸化(pH＝2)，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到75B(150mg，73％)。MS(ESI)m/z243.0(M+H)+。75C2-(4-溴苯基)丁-1-醇将BH3(2M的THF溶液，0.5mL，1mmol)添加至75B(96mg，0.4mmol)的3mLTHF溶液中。将溶液在室温搅拌16h。添加EtOAc(20mL)，有机相用1MH3PO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到75C(86mg，96％)。MS(ESI)m/z211.2(M-H2O)+。75D4-(1-羟基丁-2-基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自75C(128mg，0.56mmol)来获得75D(74mg，68％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.79(t，J＝7.25Hz，3H)1.50-1.63(m，1H)1.79-1.91(m，1H)2.56-2.68(m，1H)3.66(d，J＝7.03Hz，2H)7.20(d，J＝7.91Hz，2H)7.55(d，J＝7.91Hz，2H)。75E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丁-2-基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自75D(74mg，0.38mmol)来获得75E(94mg，44％)。MS(ESI)m/z566.6(M+H)+。75F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丁-2-基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺使用类似于制备70F所使用的方法，自75E(94mg，0.17mmol)来获得75F(60mg，51％)。MS(ESI)m/z700.8(M+H)+。75GN-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(1-羟基丁-2-基)苯基)乙酰胺使用类似于制备70G所使用的方法，自75F(60mg，0.086mmol)来获得75G(57mg，99％)。MS(ESI)m/z670.7(M+H)+。75H2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-15-乙基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备70H所使用的方法，自75G(57mg，0.085mmol)来获得75H(25mg，42％)。MS(ESI)m/z696.6(M+H)+。实施例75使用类似于制备实施例66所使用的方法，自75H(25mg，0.035mmol)来获得实施例75(17mg，94％)。MS(ESI)m/z496.6(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm0.80-0.95(m，3H)1.64-1.92(m，2H)2.73-2.96(m，1H)3.96-4.45(m，2H)4.62-4.86(m，2H)5.18(d，J＝19.33Hz，1H)6.15(d，J＝36.91Hz，1H)6.63-6.74(m，2H)6.84(dd，J＝7.03，3.52Hz，1H)6.89(d，J＝7.47Hz，1H)7.09-7.40(m，5H)7.48(t，J＝10.11Hz，1H)7.52-7.73(m，1H)8.06(dd，J＝9.23，5.27Hz，1H)。实施例76(R)-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-15-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐76A(R)-4-苄基-3-(2-(4-溴苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮在-78℃将n-BuLi(2.83mL，1.6M，4.52mmol)逐滴添加至含有(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(800mg，4.51mmol)的THF(10mL)溶液的圆底烧瓶中。将溶液在-78℃搅拌10min。添加2-(4-溴苯基)乙酰氯(1.0g，4.28mmol)的10mLTHF溶液。将溶液在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌3h，接着用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到76A(1.29g，80％)。MS(ESI)m/z374.1(M+H)+。76B(R)-4-苄基-3-((R)-2-(4-溴苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮在-78℃将NaHMDS(1.3mL，1.0M，1.3mmol)逐滴添加至76A(380mg，1.01mmol)的THF(5mL)溶液中。将溶液在-78℃搅拌3h。添加MeI(0.62mL，10mmol)的2mLTHF溶液。将溶液在-78℃搅拌3h，然后在-40℃搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到76B(70mg，18％)。MS(ESI)m/z388.3(M+H)+。76C(R)-2-(4-溴苯基)丙酸在0℃将H2O2(0.33mL，50％，5.4mmol)逐滴添加至76B(209mg，0.54mmol)的THF(5mL)溶液中，接着添加LiOH水溶液(1.1mL，1.0M，1.1mmol)。将溶液在室温搅拌2h。添加Na2SO3水溶液(1M，20mL)，然后在室温搅拌30min。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，用1NHCl酸化至pH＝2，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到76C(110mg，90％)。MS(ESI)m/z229.0(M+H)+。76D(R)-2-(4-溴苯基)丙-1-醇在0℃将BH3(1M的THF溶液，0.4mL，4mmol)添加至76C(95mg，0.42mmol)的THF(3mL)溶液中。将混合物在室温搅拌16h。添加EtOAc(20mL)，然后有机相用1MH3PO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到76D(90mg，100％)。MS(ESI)m/z197.0(M-H2O+H)+。76E(R)-2-(4-二羟硼基苯基)丙-1-醇使用类似于制备66C所使用的方法，自76D(95mg，0.44mmol)来获得76E(77mg，97％)。MS(ESI)m/z163.1(M-H2O+H)+。76F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-((R)-1-羟基丙-2-基)苯基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自76E(77mg，0.43mmol)来获得76F(200mg，87％)。MS(ESI)m/z552.3(M+H)+。76G2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-((R)-1-羟基丙-2-基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺使用类似于制备70F所使用的方法，自76F(190mg，0.34mmol)来获得76G(172mg，87％)。MS(ESI)m/z686.4(M+H)+。76HN-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-((R)-1-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺使用类似于制备70G所使用的方法，自76G(172mg，0.25mmol)来获得76H(145mg，88％)。MS(ESI)m/z656.4(M+H)+。76I(R)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-15-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮使用类似于制备70H所使用的方法，自76H(80mg，0.122mmol)来获得76I(20mg，24％)。MS(ESI)m/z682.6(M+H)+。实施例76使用类似于制备实施例70所使用的方法，自76I(19mg，0.028mmol)来获得实施例76(13.2mg，98％)。MS(ESI)m/z482.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.24-1.45(m，3H)3.01-3.19(m，1H)3.92-4.15(m，2H)4.25-4.86(m，2H)5.18(d，J＝14.94Hz，1H)6.15(d，J＝29.00Hz，1H)6.62-6.74(m，2H)6.82(t，J＝7.47Hz，1H)6.89(d，J＝7.91Hz，1H)7.07-7.23(m，3H)7.25-7.34(m，2H)7.35-7.73(m，2H)8.05(dd，J＝9.23，4.83Hz，1H)。实施例77及782-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-14-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐，分别为非对映异构体1及2。77A1-(4-溴苯基)丙-2-醇将硼氢化钠(976mg，25.8mmol)在0℃历时5min逐份添加至4-溴苯基丙酮(5.00g，23.5mmol)的乙醇(100mL)溶液中。将混合物在室温搅拌15h，接着用5％柠檬酸淬灭。真空除去挥发性溶剂。混合物用水稀释，用1NHCl将pH调节至4.5，接着水相用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，用SiO2垫过滤(用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱)，然后浓缩，得到4.90g呈无色油状的77A。MS(ESI)m/z197.1(M-OH)+。77B(1-(4-溴苯基)丙-2-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷按照制备73C的方法，由77A(4.90g，22.8mmol)得到6.51g(87％)呈无色油状的77B。MS(ESI)m/z197.1(M-OTBS)+。77C4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)丙基)苯基硼酸按照制备73D的方法，由77B(2.14g，6.50mmol)得到1.04g(54％)呈无色固体状的77C。MS(ESI)m/z295.2(M+H)+。77D2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)丙基)苯基)乙酸按照制备66D的方法，由77C(200mg，0.68mmol)得到295mg(65％)呈灰白色固体状的77D。MS(ESI)m/z666.4(M+H)+。77E2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)丙基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺按照制备70F的方法，由77D(150mg，0.225mmol)得到172mg(96％)呈棕色玻璃状的77E。MS(ESI)m/z800.5(M+H)+。77F2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基丙基)苯基)-N-(3-硝基苄基)乙酰胺将TBAF(1M的THF溶液，1mL，1mmol)的溶液添加至77E(172mg，0.215mmol)的3mLTHF溶液中。将混合物在35℃搅拌17h，接着浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水(2×)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至100％EtOAc/己烷)纯化，得到38mg(26％)呈黄色玻璃状的77F。MS(ESI)m/z686.4(M+H)+。77GN-(3-氨基苄基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(4-(2-羟基丙基)苯基)乙酰胺按照制备70G的方法，由77F(38mg，0.055mmol)得到29mg(80％)呈白色固体状的77G。MS(ESI)m/z656.5(M+H)+。77H及77I2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-14-甲基-13-氧杂-4，11-二氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮，分别为非对映异构体1及2。按照制备70H的方法，由77G(29mg，0.055mmol)在快速色谱法(0至100％EtOAc/己烷)后得到6.8mg(23％)呈无色残余物状的77H，接着得到9.0mg(30％)呈橙色固体状的77I。MS(ESI)m/z656.5(M+H)+(对于每种非对映异构体)。实施例77按照制备实施例66的方法，由77H(6.8mg)得到5.2mg呈白色固体状的实施例77。MS(ESI)m/z482.4(M+H)+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm8.58(d，J＝8.35Hz，1H)8.08(d，J＝9.23Hz，1H)7.50(t，J＝8.57Hz，2H)7.37(d，J＝7.91Hz，1H)7.29(d，J＝7.03Hz，1H)7.25(d，J＝10.55Hz，1H)7.20(d，J＝7.91Hz，1H)7.14(t，J＝7.91Hz，1H)6.91(d，J＝7.47Hz，1H)6.79(d，J＝7.03Hz，1H)6.71(d，J＝7.91Hz，1H)6.64(s，1H)6.21(s，1H)5.18-5.27(m，1H)5.15(s，1H)4.91-4.99(m，1H)3.86-3.94(m，1H)2.99(d，J＝11.86Hz，1H)2.64(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)1.40(d，J＝6.59Hz，3H)。实施例78按照制备实施例66的方法，由77I(9.0mg)得到5.2mg呈白色固体状的实施例78。MS(ESI)m/z482.4(M+H)+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm8.77(t，J＝6.15Hz，1H)8.05(d，J＝9.23Hz，1H)7.65(dd，J＝7.69，1.54Hz，1H)7.48(dd，J＝7.69，1.10Hz，1H)7.32(d，J＝7.03Hz，1H)7.28(dd，J＝8.13，1.54Hz，1H)7.15-7.19(m，2H)7.13(t，J＝7.69Hz，1H)6.88(t，J＝6.15Hz，2H)6.73(d，J＝1.76Hz，1H)6.66(d，J＝7.91Hz，1H)6.14(s，1H)5.25-5.34(m，J＝17.41，6.12，6.12，2.86Hz，1H)5.20(s，1H)4.67(dd，J＝16.48，6.81Hz，1H)4.13(dd，J＝16.48，5.05Hz，1H)3.04(dd，J＝13.40，1.98Hz，1H)2.65(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)1.41(d，J＝6.59Hz，3H)。实施例7914-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-17，18-二甲基-9-(乙磺酰基)-2-氧杂-5，12-二氮杂-三环[13.2.2.16，10]二十碳-1(18)，6(20)，7，9，15(19)，16-六烯-4，13-二酮三氟乙酸盐79A2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙酸将4-溴-2，6-二甲基苯酚(1.00g，4.97mmol)的THF(10mL)溶液在室温历时5min添加至氢化钠(60％，437mg，10.9mmol)的THF(10mL)混悬液中。将微红色混悬液在室温搅拌10min，接着添加溴乙酸(691mg，4.97mmol)的5mLTHF溶液。将混悬液在室温搅拌20h。真空蒸发挥发性溶剂，接着混合物用20mLH2O稀释。用1NHCl将pH调节至7，接着用Et2O(2×)萃取水相。水相用1NHCl酸化至pH＝2，接着用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到1.10g(85％)呈无色固体状的79A。MS(ESI)m/z259.0(M+H)+。79B5-(2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)乙酰氨基)-2-(乙磺酰基)苄基氨基甲酸苄酯将POCl3(0.040mL，0.425mmol)在-15℃逐滴添加至79A(100mg，0.386mmol)及28A(148mg，0.386mmol)的2mL吡啶溶液中。将混合物在此温度搅拌20min，接着用水淬灭。混合物用EtOAc稀释，用水(2×)、1NHCl、水、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到222mg(98％)呈无色油状的79B。MS(ESI)m/z589.2(M+H)+。79C4-(2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)-3，5-二甲基苯基硼酸按照制备66C的方法，由79B(375mg，0.636mmol)在反相制备性HPLC后得到302mg(86％)呈无色固体状的79C。MS(ESI)m/z555.3(M+H)+。79D2-(4-(2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸按照制备66D的方法，由79C(150mg，0.271mmol)得到205mg(82％)呈橙色固体状的79D。MS(ESI)m/z926.5(M+H)+。79E2-(4-(2-(3-(氨基甲基)-4-(乙磺酰基)苯基氨基)-2-氧代乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸将10％Pd/C(30mg)添加至79D(190mg，0.205mmol)的5mL甲醇溶液中。对反应混合物进行抽真空然后用H2吹洗(3×)，接着在H2气氛下搅拌1h。对反应混合物进行过滤，然后浓缩，得到151mg(93％)呈橙色固体状的79E。MS(ESI)m/z926.5(M+H)+。实施例79将79E的5mLDMF溶液在室温经由注射泵历时4h添加至PyBOP(197mg，0.379mmol)、DMAP(116mg，0.95mmol)及TEA(0.132mL，0.95mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将混合物在室温搅拌15h，接着浓缩。所得到的物质用EtOAc稀释，用水(2×)、饱和NaHCO3及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。残余物用5mLTFA处理。将混合物搅拌5min，接着浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到6.5mg呈黄色固体状的实施例79。MS(ESI)m/z574.3(M+H)+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm8.68-8.74(m，1H)8.09(d，J＝9.34Hz，1H)7.82(d，J＝8.79Hz，1H)7.38(s，1H)7.32(d，J＝7.15Hz，1H)7.24-7.23(m，1H)7.22(t，J＝2.20Hz，1H)6.98(s，1H)6.88(d，J＝7.15Hz，1H)6.74(d，J＝2.20Hz，1H)5.81(d，J＝1.85Hz，1H)5.11(s，1H)5.05(dd，J＝16.49，7.15Hz，1H)4.62-4.71(m，2H)4.29(dd，J＝17.04，4.95Hz，1H)3.37-3.32(m，2H)2.40(s，3H)2.19(s，3H)1.24(t，J＝7.15Hz，3H)。实施例8014-乙酰基-2-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮三氟乙酸盐80A2-(4-溴苄基氨基)乙酸苄酯将乙酸(2.9mL，50mmol)及TEA(1.4mL，10.0mmol)添加至甘氨酸苄酯盐酸盐(2.02g，10.0mmol)及4-溴苯甲醛(1.85g，10.0mmol)的50mLDCE混悬液中，得到澄清溶液。添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g，20.0mmol)。将混悬液在室温搅拌17h。混合物用饱和NaHCO3中和，然后用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到80A(2.13g，64％)。MS(ESI)m/z334.0(M+H)+。80B2-(N-(4-溴苄基)乙酰氨基)乙酸苄酯将TEA(0.229mL，1.65mmol)及乙酸酐(0.156mL，1.65mmol)添加至80A(500mg，1.50mmol)的5mLCH2Cl2溶液中。将混合物在室温搅拌2h，接着浓缩。通过快速色谱法(0至100％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到80B(560mg，99％)。MS(ESI)m/z376.0(M+H)+。80C4-((N-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)甲基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自80B(188mg，0.5mmol)来获得80C(140mg，82％)。MS(ESI)m/z342.2(M+H)+。80D2-(4-((N-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)乙酰氨基)甲基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自80C(140mg，0.38mmol)来获得80D(80mg，65％)。MS(ESI)m/z713.2(M+H)+。80E2-(N-(4-(1-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-(3-硝基苄基氨基)-2-氧代乙基)苄基)乙酰氨基)乙酸苄酯将80D(280mg，0.39mmol)与3-硝基苄基胺盐酸盐(116mg，0.61mmol)、PyBOP(277mg，0.53mmol)及TEA(202mg，2mmol)的DMF(3mL)溶液混和且在室温搅拌16h。混合物用H2O稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到80E(150mg，45％)。MS(ESI)m/z847.5(M+H)+。80F2-(N-(4-(2-(3-氨基苄基氨基)-1-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)苄基)乙酰氨基)乙酸将10％Pd/C(20mg)添加至80E(148mg，0.18mmol)的10mLMeOH溶液中。在40psi对混合物进行氢化持续3h，接着过滤，然后浓缩，得到80F(115mg，100％)。MS(ESI)m/z727.7(M+H)+。80G14-乙酰基-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮将80F(40mg，0.055mmol)的DMF(8mL)溶液经由注射泵历时6h添加至BOP(30mg，0.065mmol)、TEA(0.07mL，0.5mmol)的40mLCH2Cl2溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，接着用饱和NH4Cl淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过快速色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到80G(21mg，54％)。MS(ESI)m/z709.5(M+H)+。实施例80将TFA(1mL)添加至80G(15mg，0.021mmol)的1mLCH2Cl2溶液中。将溶液在室温搅拌1h，接着浓缩。通过反相HPLC纯化，得到4mg(38％)实施例80。MS(ESI)m/z509.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.43-2.90(m，3H)3.95-4.24(m，3H)4.34-4.57(m，1H)4.69-4.85(m，1H)5.15-5.26(m，2H)5.76-5.88(m，1H)6.69(s，1H)6.80-6.89(m，2H)6.97(t，J＝8.35Hz，1H)7.17-7.24(m，2H)7.27-7.46(m，3H)7.53(t，J＝6.81Hz，1H)7.65-7.78(m，1H)8.06(d，J＝9.23Hz，1H)。实施例812-(1-氨基-异喹啉-6-基氨基)-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-3，12-二酮81A2-((4-溴苄基)(叔丁氧羰基)氨基)乙酸苄酯将TEA(0.229mL，1.65mmol)及Boc2O(360mg，1.65mmol)添加至80A(500mg，1.50mmol)的5mLCH2Cl2溶液中。将混合物在室温搅拌2h，接着添加额外的Boc2O(50mg)。将混合物再搅拌30min，接着浓缩。通过快速色谱法(0至40％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到81A(599mg，92％)。MS(ESI)m/z434.1(M+H)+。81B2-((4-溴苄基)(叔丁氧羰基)氨基)乙酸将LiOH(0.5mL，3mmol)添加至81A(325mg，0.75mmol)的THF(5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩。将水(20mL)添加至残余物中，然后有机相用CH2Cl2(2×20mL)洗涤。水层用1NHCl酸化，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到81B(262mg，100％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.36-1.51(m，9H)3.76-3.99(m，2H)4.44(d，J＝5.71Hz，2H)7.18(d，J＝8.35Hz，2H)7.41-7.49(m，2H)。81C{[3-(苄氧羰基氨基-甲基)-苯基氨甲酰基]-甲基}-(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁酯使用类似于制备67B所使用的方法，自81B(139mg，0.40mmol)来获得81C(226mg，97％)。MS(ESI)m/z582.3(M+H)+。81D4-(((2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基硼酸使用类似于制备66C所使用的方法，自81C(221mg，0.38mmol)来获得81D(161mg，78％)。MS(ESI)m/z548.5(M+H)+。81E2-(4-(((2-(3-((苄氧羰基氨基)甲基)苯基氨基)-2-氧代乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备66D所使用的方法，自81D(152mg，0.28mmol)来获得81E(102mg，40％)。MS(ESI)m/z919.5(M+H)+。81F2-(4-(((2-(3-(氨基甲基)苯基氨基)-2-氧代乙基)(叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)-2-(1-(二(叔丁氧羰基)氨基)异喹啉-6-基氨基)乙酸使用类似于制备66E所使用的方法，自81E(90mg，0.1mmol)来获得81F(30mg，39％)。MS(ESI)m/z745.8(M+H)+。81G2-(1-二(叔丁氧羰基)氨基-异喹啉-6-基氨基)-3，12-二氧代-4，11，14-三氮杂-三环[14.2.2.16，10]二十一碳-1(19)，6，8，10(21)，16(20)，17-六烯-14-羧酸叔丁酯使用类似于制备66F所使用的方法，自81F(19mg，0.024mmol)来获得81G(14mg，73％)。MS(ESI)m/z767.6(M+H)+。实施例81使用类似于制备实施例66所使用的方法，自81G(40mg，0.02mmol)来获得实施例81(3.6mg，79％)。MS(ESI)m/z467.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm3.90-3.96(m，1H)4.05-4.14(m，3H)4.20(d，J＝13.18Hz，1H)4.43(d，J＝13.18Hz，1H)4.76(dd，J＝16.48，7.25Hz，1H)5.28(s，1H)6.07(s，1H)6.68(d，J＝1.76Hz，1H)6.75(d，J＝8.79Hz，1H)6.83(d，J＝7.03Hz，1H)7.03(d，J＝7.47Hz，1H)7.19-7.24(m，2H)7.31(d，J＝7.03Hz，1H)7.49-7.53(m，2H)7.83(d，J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝9.23Hz，1H)。用途本发明的化合物为凝血因子VIIa的抑制剂且可用作用于预防或治疗哺乳动物血栓栓塞性病症的抗凝血药。一般而言，血栓栓塞性病症为由血凝块引起的循环系统疾病(即涉及血纤维蛋白形成、血小板活化及/或血小板凝集的疾病)。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症(或症状)”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室(chambersoftheheart)中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自(但不限于)以下的特定病症不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉及脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。应注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括(但不限于)以下的病状引起动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。相信本发明化合物的抗凝血或抗血栓作用归结于对凝血因子VIIa的抑制。本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓的形成或存在；血液在血管内的凝固，这可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由血凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述血凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一血管。本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。本发明的化合物作为凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性可分别使用相关纯化丝氨酸蛋白酶及适当的合成底物来确定。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物的速率。底物的水解导致对硝基苯胺(pNA)的释放，其以分光光度法通过测量405nM处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致氨基甲基香豆素(AMC)的释放，其以分光光度法通过在380nM处激发，然后测量460nM处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下405nM处吸光度变化率的降低说明对酶的抑制。这些方法是本领域技术人员所已知的。将此测定的结果表示为抑制常数Ki。在pH为7.4的含有0.5％PEG8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05MHEPES缓冲液中确定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为2-5nM的纯化人凝血因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人凝血因子VIIa(NovoNordisk)、浓度为18-35nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-Pna(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来确定。一般而言，已在凝血因子VIIa测定中确定本发明的优选化合物(诸如在上述实施例中所披露的具体化合物)具有活性且显示出等于或小于15μM的Ki，由此证明本发明的化合物作为凝血因子VIIa尤其有效的抑制剂因此作为凝血级联的抑制剂及作为预防或治疗哺乳动物血栓栓塞性病症的抗凝血药是有效的。更优选的化合物具有等于或小于5μM优选等于或小于1μM更优选等于或小于0.5μM甚至更优选等于或小于0.1μM的Ki。在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.05MTRIS碱及0.5％PEG8000中确定凝血因子IXa。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem)来确定。一般而言，认为在凝血因子IXa测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。在pH为7.4的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中确定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.0003M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe)，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来确定。一般而言，认为在凝血因子Xa测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。在pH为7.4的含有145mMNaCl、5mMKCl及0.1％PEG8000(聚乙二醇；JTBaker或FisherScientific)的50mMHEPES缓冲液中确定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.00025M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来确定。一般而言，认为在凝血因子XIa测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。在pH为7.4的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中确定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)及浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)来确定。用于计算Ki的Km值为0.00005至0.00007M。一般而言，认为在血浆激肽释放酶测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。在pH为7.4的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中确定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(HaematologicTechnologies或EnzymeResearchLaboratories)及浓度为0.0002M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来确定。一般而言，认为在凝血酶测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。化合物的选择性可通过给定蛋白酶的Ki值与所关注蛋白酶的Ki值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FVIIa的选择性＝对蛋白酶P的Ki/对FVIIa的Ki)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。使用Lineweaver-Burk的方法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelisconstant)Km。Ki值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度变化与时间的比值)。使用以下关系式来计算Ki值(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及Ki＝IC50/(1+S/Km)，其用于竞争性抑制剂；其中vo为在不存在抑制剂的情况下对照的速度；vs为在存在抑制剂情况下的速度；I为抑制剂的浓度；A为保留的最小活性(通常锁定为零)；B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；n为希尔系数(Hillcoefficient)，即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；Ki为酶-抑制剂复合物的解离常数；S为底物的浓度；且Km为对底物的米氏常数。本发明的化合物作为抗血栓药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，所述血栓形成模型包括体内电诱导的颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型。体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型Wong等人所描述的兔ECAT模型(JPharmacolExpTher2000，295，212-218)可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段以监测血流量。在血栓形成开始之前给予(静脉注射、腹腔注射、皮下或口服给药)试验药物或载体。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。在90分钟时段内连续测量颈动脉血流量，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算90分钟的总颈动脉血流量。然后，通过将90分钟的总颈动脉血流量转化成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为对照血流已连续保持90分钟的结果。通过非线性最小二乘法回归过程利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来评价化合物的ED50(在90分钟内将平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型Wong等人所描述的兔AV分流模型(Wong，P.C.etal.JPharmacolExpTher2000，292，351-357)可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV-分流器流入股静脉。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显的血栓形成。40分钟后，将分流器切断并称量被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器之前给予(静脉注射、腹腔注射、皮下或口服给药)试验药物或载体。测定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归过程利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来评价ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。这些其它治疗剂包括但不限于其它抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂或血栓溶解或纤维蛋白溶解剂。“联合给药”或“联合治疗”的意思是，将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时或在不同时间点以任意顺序先后给药。因而，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任意市售的低分子量肝素例如LOVANOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如ArixtraTM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中所披露的抑制剂)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的凝集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的可药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫及西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR1)拮抗剂(例如SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的可药用盐或前药。本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)也意在包括ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，而P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140及它们的可药用盐或前药。氯吡格雷是甚至更优选的药物。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(即例如血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员所已知的，而且意图将这些抑制剂与本发明的化合物联用。这类抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837、WO98/37075和WO02/044145中所公开的那些物质及它们的可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C端氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。本申请所用的术语“血栓溶解剂(或溶解纤维蛋白剂)(或溶栓剂或纤溶剂)”指溶解血凝块(血栓)的药物。这类药物包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其可药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028489中所描述，其公开内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链或单链尿激酶，后者在本申请中也称之为尿激酶原。用于与本发明化合物联用的合适的抗心律不齐药的实例包括I类药物(诸如普罗帕酮)；II类药物(诸如卡维地洛(carvadiol)及普萘洛尔)；III类药物(诸如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特及伊布利特)；IV类药物(诸如地尔硫及维拉帕米)；K+通道开放剂，诸如IAch抑制剂及IKur抑制剂(例如像在WO01/40231中所披露的化合物)。用于与本发明化合物联用的合适的抗高血压药的实例包括α-肾上腺素能阻断剂；β-肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和咪拉地尔(mybefradil))；利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋噻米、莫唑胺(musolimine)、布美他尼、氨苯喋啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西纳普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；血管紧张素AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦)；ET-A受体拮抗剂(如司他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及在美国专利5612359和6043265中所公开的化合物)；双效ET-A/AT-1拮抗剂(如在WO00/01389中所公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双效NEP-ACE抑制剂)(如奥马曲拉、gemopatrilat及硝酸酯)；和β阻断剂(如心得安、纳多洛尔或者卡维地洛)。用于与本发明化合物联用的合适的强心苷的实例包括洋地黄及哇巴因。用于与本发明化合物联用的合适的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯及依普利酮(eplirinone)。用于与本发明化合物联用的合适的抗糖尿病药的实例包括双胍类(如二甲双胍)；葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；胰岛素类(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(如瑞格列奈)；磺脲类(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合(如格列本脲盐酸二甲双胍(glucovance))；噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮)；PPAR-α激动剂；PPAR-γ激动剂；PPAR-α/γ双效激动剂；SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂(如在WO00/59506中所所公开的那些)；类高血糖素肽-1(GLP-1)；及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。用于与本发明化合物联用的合适的抗抑郁药的实例包括奈法唑酮及舍曲林。用于与本发明化合物联用的合适的抗炎药的实例包括泼尼松；地塞米松；依那西普(enbrel)；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧化酶抑制剂(包括NSAID及COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿斯匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。用于与本发明化合物联用的合适的抗骨质疏松药的实例包括阿伦膦酸盐和雷洛昔芬。用于与本发明化合物联用的合适的激素代替疗法的实例包括雌激素(如结合雌激素(congugatedestrogens))和雌二醇。用于与本发明化合物联用的合适的抗肥胖药的实例包括奥利斯特、aP2抑制剂(如在WO00/59506中所公开的那些)及大麻素受体CB1拮抗剂(如利莫那班、AVE-1625、SR-147778和CP-945598)。用于与本发明化合物联用的合适的抗焦虑药的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮及双羟萘酸羟嗪。。用于与本发明化合物联用的合适的抗增生药的实例包括环孢霉素A、紫杉醇、多柔比星、环硫酰胺(epithilone)、顺铂及卡铂。用于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药包括HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及其它他汀类)；多价螯合剂(消胆胺及考来替泊)；烟酸；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；及普罗布考。用于与本发明化合物联用的合适的抗溃疡和胃食管反流疾病的药物的实例包括法莫替丁、雷尼替丁及奥美拉唑。本发明的化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂)的联用优选提供比单用所述化合物和治疗剂更有利的功效，优选同时允许使用各自更低的剂量。更低的剂量使副作用的可能性最小化，从而使安全范围变大。优选的是，至少一种治疗剂以次治疗剂量(sub-therapeuticdose)给药。更优选的是，所有治疗剂都以次治疗剂量给药。“次治疗剂量”指治疗剂本身对所治疗的症状或疾病不产生期望疗效的量。“协同性联用(synergisticcombination)”指联用时所观察到的效果大于各药物单用时的效果之和。本发明的化合物还可用作标准或参考化合物，例如在涉及抑制血浆激肽释放酶、凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa及/或XIa的试验或测定中用作质量标准或对照。这些化合物可按商用试剂盒的形式提供，例如，用于在涉及血浆激肽释放酶、凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa及/或XIa的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物比较。这可使实验人员确保测定正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明的化合物来测试所述测定或方案的有效性。本发明的化合物也可用于涉及血浆激肽释放酶、凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa及/或XIa的诊断性测定中。例如，血浆激肽释放酶、凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa及/或XIa在未知样品中的存在可通过以下方法来测定将相关发色底物(例如针对凝血因子VIIa的S2288)添加至一系列含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观测到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到，则可断定存在凝血因子VIIa。本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包括(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，该第一治疗剂包括本发明的化合物或其可药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，该包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性病症。该制品可进一步包括(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一和第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧，其也可置于第二容器内而不采用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，包装说明书可置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是，包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或者，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理该制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品监督管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载该药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷的或涂布的信息)的可印刷的材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。剂量和制剂本发明的化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给药，所有给药形式均采用药学领域技术人员所已知的剂型。它们可以单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据选定的给药途径和标准的药学实践来选择。当然，本发明化合物的给药方案根据已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症发展所需要的药物有效量并开具处方。根据一般指导，当将各活性成分用于所指出的效果时，各活性成分的每日口服剂量的范围为约0.001-1000mg/kg体重，优选为每天约0.01-100mg/kg体重，最优选为约0.1-20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.1-10mg/kg/分钟。本发明的化合物可按单一的日剂量来给药，或将总的日剂量以每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内载体以鼻内形式来给药，或通过经皮途径利用经皮的皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然是连续的而非间歇的。化合物通常与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规的药学实践相一致。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药组分可与口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述惰性载体有乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明的化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1-1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不愉快的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的，以选择性地在胃肠道崩解。口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。一般地，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或其组合均为适宜的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。适宜的药物载体参见本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington’sPharmaceuticalSciences。如果本发明的化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每公斤患者体重约0.1-100毫克的本发明化合物和约1-7.5毫克的第二抗凝血剂。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可按约5-10毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血剂可按约1-5毫克/剂量单位的量存在。如果本发明的化合物与抗血小板药联用，那么根据一般指导，每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.01-25毫克的本发明的化合物和约50-150毫克的抗血小板药，优选为约0.1-1毫克的本发明的化合物和约1-3毫克的抗血小板药。如果本发明的化合物与血栓溶解剂联用，那么每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.1-1毫克的本发明化合物，就血栓溶解剂而言，当与本发明的化合物联用时，血栓溶解剂单独给药时的通常剂量可降低约70-80％。当两种或多种前述第二治疗剂与本发明的化合物联用时，鉴于联用时各治疗剂的累加或协同作用，各组分在典型日剂量和典型剂型中的量一般相对于其单用时的通常剂量可降低。特别当以单个剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明的化合物和第二治疗剂在单个剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单个剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(亦即降低)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，该材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得该组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以进一步使各活性组分分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。根据本发明所公开的内容，本领域技术人员容易明了这些及其它减小本发明组合产品各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。权利要求1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环A中CR1、CR2、CR3或CR4中的一个来定义；环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环B中CR8、CR9、CR10或CR11中的一个来定义；对于M及L的定义，如其自左至右书写的那样，原子连接次序为(环A)-L-M-(环B)；M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)Y-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；W经0-2个R14取代且选自X为O、S(O)p或NR16；Y为O或NR16a；Z为NH、O或S；R1为H、F、Cl、Br、I、经0-1个OH取代的C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C3-6环烷基；R2为H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的-(CH2)sC3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-(CH2)s-NRc-(5至6元杂环)或-(CH2)s-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-(CH2)s-NRc-(5至6元杂环)或-(CH2)s-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，R2及R3可组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的5至7元碳环或杂环，其中所述碳环及杂环经0-3个Rg1取代；R4为H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；R5为H、-(CH2)qORa、-(CH2)qSRb、-(CH2)rCF3、-(CH2)qOCF3、-(CH2)qOCHF2、-(CH2)qOCH2F、-(CH2)qCN、-(CH2)qNO2、-(CH2)qNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)qNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)qNRcC(O)ORb、-(CH2)qOC(O)ORb、-(CH2)qNRcC(O)NRcRd、-(CH2)qOC(O)NRcRd、-(CH2)qSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2Rb、-(CH2)qNRcSO2CF3、-(CH2)qSO2CF3、-(CH2)qS(O)2Rb、-(CH2)qSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R6为H、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)rOCF3、-(CH2)rOCHF2、-(CH2)rOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)rNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)rNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)rNRcC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)ORb、-(CH2)rNRcC(O)NRcRd、-(CH2)rOC(O)NRcRd、-(CH2)rSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2Rb、-(CH2)rNRcSO2CF3、-(CH2)rSO2CF3、-(CH2)rS(O)2Rb、-(CH2)rSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，R5及R6可结合以形成2至5元亚烷基链，其可经0-1个Rf1取代；R7为H或C1-6烷基；或者，R6及R7可结合以形成3-7元碳环或杂环，其中所述碳环可经0-2个Rf1取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R8为H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sSCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sCONRcRd、-(CH2)sSO2Rb、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(经CO2Ra取代的苄基)、-(CH2)s四唑基、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)n-5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg1取代；R9、R10及R11在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R12及R13在每次出现时独立地为H、F、Cl、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-OC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf1取代的-(CH2)s-C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；或者，连接于同一碳上或两个相邻碳上的任何两个R12或R13可组合以形成包含碳原子及0-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的3至7元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环经0-3个Rg取代；或者，同一碳原子上的两个R12或R13可被氧代代替；任选地，在L中相邻碳原子上的两个R12或R13可被介于所述两个碳原子之间的双键或叁键代替；R14在每次出现时独立地为CN、F、Cl、Br、I、OH、N(R17R17)、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R15在每次出现时独立地为H、-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)、CN、F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R16在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb或-(CH2)s-(5至6元杂环)，其中所述烷基或环烷基任选地经0-2个Re取代，所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R16a在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb或5至6元杂环，其中所述烷基或环烷基任选地经0-2个Re取代，所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R17在每次出现时独立地为H或Me；Ra在每次出现时独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述烷基及环烷基任选地经0-2个Re取代，且所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，其中所述烷基及环烷基任选地经0-2个Re取代，且所述苯基及苄基任选地经0-2个Rf取代；Rc及Rd在每次出现时独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；或者，Rc及Rd当与同一氮原子连接时组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、O及S(O)p的额外杂原子的4至7元杂环，其中所述杂环经0-2个Rg取代；Re在每次出现时独立地为F、CF3、OH或C1-3烷氧基；Rf在每次出现时独立地为F、Cl、Br、CF3、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Rf1在每次出现时独立地为Rf、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb或-CH2CONHSO2Rb；Rg在每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、CF3、OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；Rg1在每次出现时独立地为Rg、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb或-CH2CONHSO2Rb；n在每次出现时选自0、1、2、3及4；p在每次出现时选自0、1及2；q在每次出现时选自2或3；r在每次出现时选自1、2或3；且s在每次出现时选自0、1及2。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-及-XC(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；X为O、S或NR16；Z为NH或O；R2为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的C3-6碳环、-(CH2)s-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-SO2NHCORb、-CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、-O(经CO2Ra取代的苄基)或四唑基；或者，R2及R3可组合以形成包含碳原子及0-2个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子的5至7元碳环或杂环，其中所述碳环及杂环经0-3个Rg取代；R5为H、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、-CH2CH2CH2ORa、-CH2CONHSO2Rb、-CH2CH2CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Rf取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb、-CH2CONHSO2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、经0-2个Rf取代的-(CH2)s-C3-6碳环或-(CH2)s-5至6元杂环，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；或者，R5及R6可结合以形成2至5元亚烷基链，其可经0-1个Rf1取代；R7为H或C1-6烷基；或者，R6及R7可结合以形成3-7元碳环或杂环，其中所述碳环可经0-2个Rf1取代，且所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg1取代；R8为H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子及1-4个选自N、O及S(O)p的杂原子，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代；R9为H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；且R10及R11在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中环A为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环A中CR1、CR2、CR3或CR4中的一个来定义；环B为苯基或吡啶基异构体，所述吡啶基异构体通过用N代替式(I)环B中CR8、CR9、CR10或CR11中的一个来定义；其限制条件为当环A为吡啶基时，环B不为吡啶基；M为-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、XC(R12R13)Y-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-SO2NH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHCO-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-；Z为NH或O；R4为H或F；R10及R11为H；且R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)或OH。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-或-NHSO2-；当M为-CONH-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；当M为-NHSO2-时，L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-及-XC(R12R13)C(R12R13)-；W经0-2个R14取代且选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa或-CH2CH2CH2ORa；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R10及R11为H；且R15在每次出现时独立地为-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)或-CONH2。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-及-C(R12R13)C(R12R13)Y-；W经0-2个R14取代且选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、甲氧基、乙氧基或环丙基；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa或-CH2CH2CH2ORa；R6为H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R8为H、C1-6烷基、ORa、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、苯基或包含碳原子及1-3个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中所述苯环及杂环经0-3个Rg取代；R9、R10及R11为H；且R14在每次出现时独立地为F、Cl、甲基、乙基、羟基或甲氧基。6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中环A为苯基；环B为苯基；M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)NR16C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)-、-OC(R12R13)-或-C(R12R13)Y-；W选自Y为O或NMe；Z为NH；R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、乙烯基、2-丙烯基、乙炔基、甲氧基或乙氧基；R2为H、F、Cl、Br、-ORa、-SRb、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-OC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-S(O)2Rb、经0-2个Re取代的C1-6烷基、C1-4氟烷基、经0-2个Re取代的C2-4烯基、经0-2个Re取代的C2-4炔基、经0-2个Rf取代的-C3-6碳环、-(5至6元杂环)、-NRc-(5至6元杂环)或-O-(5至6元杂环)，其中所述杂环包含碳原子及1-3个选自N、NRc、O及S(O)p的杂原子且经0-2个Rg取代；R3为H、F、Cl、Me或OCH2CO2H；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R6为H、C1-4烷基、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra或-CH2C(O)NRcRd；R7为H；R8为-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd或4-吗啉代；R9、R10及R11为H；R12及R13在每次出现时独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙氧基，其限制条件为L中至多两个R12及R13不为H；且R16为H、C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb或-S(O)2Rb。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中M为-CONH-；L选自-C(R12R13)C(R12R13)CH2-、-C(R12R13)C(R12R13)O-、-C(R12R13)C(R12R13)NMe-、-C(R12R13)N(C＝OCH3)CH2-、-C(R12R13)NHCH2-、-C(R12R13)CH2-及-OCH2-；W选自R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R3为H；R4为H；R5为H、甲基、乙基或-CH2CO2H；R6为H、甲基、乙基、-CO2H或-CH2CO2H；R7为H；且R8为-CONRcRd或-SO2Rb。8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中当M为-CONH-时，L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-(CH2)2O-、-CH(Me)CH2O-、-C(Me)2CH2O-、-CH2CH(Me)O-、-CH(Et)CH2O-、-CH2CH(Et)O-、-CH2OCH2-、-(CH2)2NMe-、-(CH2)3NMe-、-CH2NHCH2-及-CH2N(Ac)CH2-；当M为-NHSO2-时，L选自-(CH2)2-及-(CH2)3-；W选自Z为NH；R1为H、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2为H、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3为H；R4为H；R5为H、C1-4烷基、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；R6为H、C1-4烷基、-CO2H、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；R7为H；R8为H、-SO2(C1-4烷基)或-S(C1-4烷基)；R9为H；且R10为H。9.权利要求8的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中W选自和R1为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2为H、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5为H、甲基、乙基或-CH2CO2H；R6为H、甲基、乙基、-CO2H、-CH2CO2H或-CH2CO2Et；且R8为H、-SO2Et、-SO2(异丙基)、-SO2(叔丁基)或-S(异丙基)。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自所示实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。11.一种药物组合物，其包含可药用载体及权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。12.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。13.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。14.权利要求13的化合物用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。15.权利要求13的化合物用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。全文摘要本发明大体上涉及新颖的式(I)大环或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中变量A、B、L、M、W、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10如本申请所定义。这些化合物为丝氨酸蛋白酶凝血因子VIIa的选择性抑制剂，其可用作药物。文档编号C07D413/12GK101389613SQ200680053407公开日2009年3月18日申请日期2006年12月21日优先权日2005年12月23日发明者E·斯科特·普里斯特利,丹尼尔·L·切尼,尼古拉斯·R·沃茨,彼得·W·格伦兹申请人:布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司