一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法
【专利摘要】本发明在于提供了一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法，该制备方法，其特点在于包括以下步骤：3?[（3?氨基?4?甲胺基苯甲酰基）（吡啶?2?基）氨基]丙酸乙酯（2）和氯乙酸酐发生闭环反应生成N?[[2?(氯甲基)?1?甲基?1H?苯并咪唑?5?基]羰基]?N?2?吡啶基?β?丙氨酸乙酯（4），（4）与4?氨基苯甲脒二盐酸盐发生缩合反应得到3?（{2?[(4?脒基?苯亚氨)?亚甲基] ?1?亚甲基?1H?苯并咪唑?5?羰基}?吡啶?2?亚胺）?丙酸乙酯（3）。该方法收率高，条件温和，纯化方便，符合工业化生产的需求。
【专利说明】
-种甲横酸达比加群醋中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种甲横酸达比加群醋中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲横酸达比加群醋（Dabigatran Etexilate Mesylate),由德国勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim)公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为 Pradaxa泰毕全。甲横酸达比加群醋是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血 药物，可W直接作用于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，从而阻断血栓的形成。作为一种新 型的合成口服类抗凝药，具有良好的临床治疗W及较高的安全性，其使用方便、起效迅速与 食物药物相互作用小，出血风险较低，不需按时检测凝血指标。由于它的种种优点，使其临 床应用前景乐观。甲横酸达比加群醋的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领 域的一项重大进展，具有里程碑意义。
[0003] 甲横酸达比加群醋，属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，白色结晶粉末状，在水中溶解 度为1.8mg/ml，易溶于甲醇，微溶于乙醇，常溫下稳定。化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基） 幾基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]川比晚-2-基)氨 基]丙酸乙醋甲横酸盐，结构如式(1)所示：
甲横酸达比加群醋已经有较多文献报道，所公开的的合成路线主要有两条： 合成路线一:专利DE102005061624公布了早期的合成路线。该方法W3-[(3-氨基-4-甲 胺基苯甲酯基）（化晚-2-基)氨基]丙酸乙醋（2)为原料，在丙烷憐酸酢(PPA)或者N，N'-幾基 二咪挫(CDI)存在下缩合得到苯并咪挫类化合物，苯并咪挫类化合物经钮碳催化还原后，得 到3-({2-[(4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亚胺)- 丙酸乙醋（3)，中间体（3)再经成醋、成盐得到甲横酸达比加群醋（1)。合成路线如下：
二:近年来公开的制备方法(专利W02012152855)W3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基） (化晚-2-基）氨基]丙酸乙醋（2)为原料，与N-(4-氯基苯基）甘氨酸在N，N'-幾基二咪挫 (CDI)或者1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下缩合、闭环得到3- [[2-[ (4-氯基苯基氨基）甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基]川比晚-2-基)氨基]丙酸乙 醋，3-[[2-[(4-氯基苯基氨基）甲基]-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基](化晚-2-基)氨基]丙 酸乙醋经Pinnter成脉反应制得3-({2-[(4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪 挫-5-幾基}-化晚-2-亚胺)-丙酸乙醋（3)，中间体(3)再经成醋、成盐得到甲横酸达比加群 醋（1)。合成路线如下：
W上两条路线均设及中间体(3)的制备。路线一在制备中间体(3)时钮碳易中毒，且当 原料投入超过公斤时需要多次分批添加新鲜钮碳，增加生产成本且易燃易爆，给生产带来 危险隐患。路线二制备中间体(3)过程中用到Pinner成脉反应，主要有Ξ种合成方法:第一 种方法需要通入干燥的氯化氨气体、氨气，具有高毒性、强腐蚀性和刺激性，污染环境，且需 要经过柱层析纯化，后处理麻烦；第二种方法采用盐酸径胺经甲酸锭、钮碳还原，金属钮催 化剂成本较高;第Ξ种方法是先后与氯化氨气体及碳酸锭反应，反应时间长，反应不充分且 杂质多，同样需要柱层析纯化。综合Ξ种合成条件均存在一定缺点，不利于中间体(3)的工 业化的生产。
[0004] 下文描述了一种如式(3)所示的甲横酸达比加群醋中间体的制备方法。中间体(3) 化学名为3-({2-[(4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亚胺)-丙酸乙醋。该制备方法成功地避开了上述路线的不利反应条件，产品收率高，条件溫 和，纯化方便，符合工业化生产的需求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供了一种甲横酸达比加群醋中间体的制备方法。该制备方 法，其特点在于包括W下步骤:3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）川比晚-2-基)氨基]丙酸乙 醋（2)和氯乙酸酢闭环反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2- 化晚基-β-丙氨酸乙醋(4)，（4)与4-氨基苯甲脉二盐酸盐发生缩合反应得到3-( {2-[ (4-脉 基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1Η-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亚胺)-丙酸乙醋（3)。该 方法产品收率高，条件溫和，纯化方便，符合工业化生产的需求。合成路线如下：
本发明的合成路线具体包括W下两个步骤； 第一步：将式（2)3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚-2-基）氨基]丙酸乙醋
与氯乙酸酢发生闭环反应，得到式(4)N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾 基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋(4)。
[0006] 本发明所述的闭环反应的起始原料(2)为市售品，化学名为3-[(3-氨基-4-甲胺基 苯甲酯基）（化晚-2-基)氨基]丙酸乙醋，CAS号为212322-56-0。
[0007] 本发明中的闭环反应优选的反应过程为:原料(2)和氯乙酸酢，在溶剂及无机碱存 在下，揽拌加热反应。反应液过滤，滤液减压蒸干，残余物重结晶，得到化合物(4)。
[000引本发明中的闭环反应无机碱优选碳酸钟、碳酸钢，更优选碳酸钟。
[0009] 本发明中的闭环反应溫度优选40~78°C，更优选40~65°C;反应时间优选1~4小时， 更优选^2小时。
[0010] 第二步:式(4)化合物N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化 晚基-β-丙氨酸乙醋
与式巧)化合物，4-氨基苯甲脉二盐酸盐发生缩合反应，
得到3-({2-[(4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1Η-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亚胺)-丙酸乙醋(3)。
[0011] 本发明中的缩合反应优选的反应过程为:在两相溶剂中加入式(4)化合物和式巧） 化合物，在舰化物、无机碱、相转移催化剂存在下加热揽拌反应。反应液经降溫、析晶、抽滤， 得到(3)。
[0012] 本发明中的缩合反应的舰化物优选舰化钢、舰化钟，更优选舰化钢。
[0013] 本发明中的缩合反应的两相溶剂，一相为水，另一相为与水互不相溶的有机溶剂， 有机溶剂优选乙酸下醋、乙酸乙醋，更优选乙酸下醋。
[0014] 本发明中的缩合反应无机碱优选碳酸钟、碳酸氨钢，更优选碳酸钟。
[0015] 本发明中的缩合反应相转移催化剂优选四下基漠 化锭、四下基氯化锭，更优选四 下基漠 化锭。
[0016] 本发明中的缩合反应时间优选2~10小时，更优选2~4小时。
[0017] 本发明研究人员惊奇地发现，式(4)化合物与式巧)化合物的反应通过加入舰化物 进行活化，由于式(4)化合物易溶于有机溶剂，式（5)化合物易溶于水，加入相转移催化剂 后，式(4)化合物与式巧)化合物得W在两相间充分反应，大大提高了目标产物式(3)化合物 的收率及含量，同时反应条件更溫和，反应时间更短，且更为经济。
[001引本发明制备方法的优势在于，W3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚-2-基)氨 基]丙酸乙醋（2)为起始原料，与氯乙酸酢来合成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5- 基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋（4)，（4)再与廉价易得的4-氨基苯甲脉二盐酸盐缩 合，因为引入了相转移催化剂，使得反应在水相和有机溶剂两相之间得W充分进行，明显更 有效地合成化合物(3)。不仅反应溫度较低，而且得到中间体(3)纯度和收率均较高，成功的 避开了原有路线Pinner反应必须使用的氨气，氨气，贵重金属钮等的不利条件。
[0019] 因此本发明的合成路线具有W下特点：制备简单，反应原料易得，明显有助于降低 成本，副产物少，反应收率明显提高，总收率达到75%，获得的3-({2-[ (4-脉基-苯亚氨)-亚 甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亚胺)-丙酸乙醋(3)的纯度高，易实行工 业化生产。
【具体实施方式】
[0020] 实施例1 (1)闭环反应 室溫下向反应器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）川比晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2始和14.5g氯乙酸酢，揽拌加热至65°C保溫2小时，降溫至40°C，加入 碳酸钟15g，40°C保溫4小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔下基酸降溫至0°C 析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋 (4)29.5g，收率90%，产品HPLC纯度98.0%。4 - NMR (CDCl3)Sl.l ( t，3Η，-邸3)，δ2.7 (t，2H，-C出-)，52.8( s，3H，-NC出），δ4.1 ( m，2H，-NC出-)，δ4.2 ( s， 2H，-C此-)，54.4 ( t，2H，-CH2CI )，δ6.5( m，IH，Ar - H )，δ6.8( m，IH ,Py - H ) ,57.2( m , 2H ,Ar - H ) ,57.4( m , IH ,Py - H ) ,58.0( m , IH ,Py -H ) ，δ8.5( m ， IH ，Py - H )。
[0021] (2)缩合反应 室溫下向反应器中依次加入1.5g舰化钢，6.6g碳酸钟，0.75g四下基漠化锭，然后加入 50ml水和65ml乙酸下醋，揽拌。固体全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脉二盐酸盐，全溶，氮气保护下 缓慢升溫至40°C快速揽拌反应2小时。有大量黄色固体析出，降溫至室溫揽拌析晶化，后降 溫至5~10°C揽拌析晶化，抽滤，滤饼用冷乙酸下醋洗涂后于40°C减压干燥至恒重，得到类白 色固体3-( {2-[ (4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亚 胺)-丙酸乙醋（3)10.9g，收率88%，产品HPLC纯度98.5%</H -醒R (DMS0-d6)Sl.l ( t， 3H，-CH3 )，δ2.7 ( t，2H，-C出-)，δ3.8 ( s，3H, -NC出），δ4.0 ( t，2H，- NC出-)，δ4.2 ( q，2H，-0C此-)，δ4.7 ( s，2H，-NC出-)，δ6.8( d，2H，Ar -H ) ,56.9( m , IH , Ar - H ) ,57.1 ( m , IH ,Py - H ) , 57.2( m , IH ,Py - H ) ,57.4 ( m , IH , Ar - H ) , δ 7.5( m , IH , Ar - H ) ,57.5( m , IH ,Py - H )， 57.8( d ， 2H ， Ar - H ) ， 58.4( m ， IH ，Py - H )，δ8.7( brs ， 2H ，-NH-)， 58.9( brs ， 2H ，-N出）。
[0022] 实施例2 (1)闭环反应 室溫下向反应器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2始和14.5g氯乙酸酢，揽拌加热至65°C保溫2小时，反应液略降溫后加 入碳酸钟15g，65°C保溫2小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔下基酸降溫至0 °C析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙 醋(4)29.8g，收率 91%，产品HPLC 纯度 98.0%。
[0023] (2)缩合反应 室溫下向反应器中依次加入1.5g舰化钢，8.0g碳酸氨钢，0.75g四下基氯化锭，然后加 入50ml水和65ml乙酸下醋，揽拌。固体全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯 并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脉二盐酸盐，全溶，氮气保护 下缓慢升溫至40°C快速揽拌反应10小时。有大量黄色固体析出，降溫至室溫揽拌析晶化，后 降溫至5~10°C揽拌析晶化，抽滤，滤饼用冷乙酸下醋洗涂后于40°C减压干燥至恒重，得到类 白色固体3-({2-[(4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2- 亚胺)-丙酸乙醋(3)10.5邑，收率85%，产品册1(：纯度98.3% 实施例3 (1)闭环反应 室溫下向反应器中依次加入120ml乙酸乙醋、3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酯基）（化晚- 2-基)氨基]丙酸乙醋2?和14.5g氯乙酸酢，揽拌加热至65°C保溫2小时，略降溫后，加入碳 酸钢12g，升溫至78°C反应1小时。过滤，滤液减压蒸干，残余物用150ml甲基叔下基酸降溫至 〇°C析晶，得到N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸 乙醋(4)29. Ig，收率89%，产品HPLC纯度98.1 %。
[0024] (2)缩合反应 室溫下向反应器中依次加入1.5g舰化钟，6.6g碳酸钟，0.75g四下基漠化锭，然后加入 50ml水和65ml乙酸乙醋，揽拌。固体全溶后，加入lO.Og N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并 咪挫-5-基]幾基]-N-2-化晚基-β-丙氨酸乙醋和4-氨基苯甲脉二盐酸盐，全溶，氮气保护下 缓慢升溫至40°C快速揽拌反应4小时。有大量黄色固体析出，降溫至室溫揽拌析晶化，后降 溫至5~10°C揽拌析晶化，抽滤，滤饼用冷乙酸乙醋洗涂后于40°C减压干燥至恒重，得到类白 色固体3-( {2-[ (4-脉基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲基-1H-苯并咪挫-5-幾基}-化晚-2-亚 胺)-丙酸乙醋(3)10.7旨，收率86%，产品册1(：纯度98.5%。
【主权项】
1. 一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法，其特点在于包括以下步骤： (a) 3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2)和氯乙酸酐闭环 反应生成N-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯 (4); (b) Ν-[[2-(氯甲基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-基]羰基]-Ν-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯 (4)与4-氨基苯甲脒二盐酸盐缩合反应得到3-({2-[ (4-脒基-苯亚氨)-亚甲基]-1-亚甲 基-1Η-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亚胺)-丙酸乙酯(3)。2. 权利要求1所述的方法，步骤(b)的缩合反应，其特征在于:在两相溶剂中加入化合物 (4)和4-氨基苯甲脒二盐酸盐，在碘化物、无机碱、相转移催化剂存在下加热搅拌反应，反应 液经降温、析晶、抽滤，得到化合物(3)。3. 权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碘化物选自碘化钠、碘化钾。4. 权利要求2所述的方法，其特征在于，两相溶剂其中一相为水，另一相为与水互不相 溶的有机溶剂，有机溶剂选自乙酸丁酯、乙酸乙酯。5. 权利要求2所述的方法，其特征在于，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠。6. 权利要求2所述的方法，其特征在于，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化 铵。
【文档编号】C07D401/12GK106083822SQ201610673494
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月17日 公开号201610673494.9, CN 106083822 A, CN 106083822A, CN 201610673494, CN-A-106083822, CN106083822 A, CN106083822A, CN201610673494, CN201610673494.9
【发明人】周小明, 周世杰, 王艳, 刘勇, 姜雨
【申请人】本溪经济开发区博美医药新技术开发有限公司