蛋白激酶抑制剂的制作方法

专利名称：蛋白激酶抑制剂的制作方法
本申请要求2005年12月29日提交的美国临时申请序列号No.60/754,685的优先权。
发明领域 本发明涉及抑制蛋白激酶的化合物、含该化合物的组合物以及将该化合物用于治疗疾病的方法。

背景技术：
许多人类疾病的特征为增加的且失控的细胞生长。在许多情况中，该生物学现象受增大的生长因子信号驱动。此外，这些病理学状况通常需要扩大的血液供给和新的血管生成。蛋白激酶为细胞增殖和内皮细胞扩张的重要组分。因此激酶为特征为失控的细胞生长的病理状况中治疗介入的重要靶向。
发明概述 因此，本发明一个实施方案涉及抑制蛋白激酶并具有式I的化合物和其盐、前药、前药的盐及其代谢物
其中 X1或X2中一个为C且另一个为C或N； X3为C(H)、C(C1-C4-烷基)或N；X4为N或C；X5为C(H)或N；X6为C(H)或N； A1为R1或R2； R1为与苯、杂芳烃或杂环烷烃稠合的苯基，所述苯、杂芳烃或杂环烷烃为未稠合或与苯稠合； R2为与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； B1为R3、R4、R5或W1； R3为未稠合或与苯、杂芳烃或R3A稠合的苯基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R4为未稠合或与苯、杂芳烃或R4A稠合的杂芳基；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R5为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R5A稠合；R5A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； W1为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被一个或两个独立选自以下的基团取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5； W2为未稠合或与苯、杂芳烃或W2A稠合的苯基；W2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； W3为未稠合或与苯、杂芳烃或W3A稠合的杂芳基；W3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； W4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或W5A稠合；W5A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； W5为烷基、链烯基或炔基； 其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R6为R7、R8、R9或R10； R7为未稠合或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R8为未稠合或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R10为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被1或2个独立选自以下的基团取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R11为烷基、链烯基、炔基、R12、R13、R14或T1； R12为未稠合或与苯、杂芳烃或R12A稠合的苯基；R12A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R13为未稠合或与苯、杂芳烃或R13A稠合的杂芳基；R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和 R14为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R14A稠合；R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； T1为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2； T2为烷基、链烯基或炔基； 其中由R7、R8、R9和R11表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中 R15为烷基、链烯基、炔基，其各自为未取代或被苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代；其中 R16为烷基、链烯基或炔基；且其中 R15的苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基为未取代或被O(烷基)取代。
另一实施方案涉及式I化合物，其中 X1或X2中一个为C，且另一个为C或N； X3为C(H)或N；X4为N或C；X5为N；X6为C(H)； A1为R1或R2； R1为与苯、杂芳烃或杂环烷烃稠合的苯基，所述苯、杂芳烃或杂环烷烃为未稠合或与苯稠合； R2为与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； B1为R3、R4、R5或W1； R3为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基； R4为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； R5为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合； W1为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被以下基团取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5； W2为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基； W3为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； W4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合； W5为烷基、链烯基或炔基； 其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R6为R7、R8、R9或R10； R7为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基； R8为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合； R10为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R11为烷基、链烯基、炔基、R12、R13、R14或T1； R12为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基； R13为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基； R14为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合； T1为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2； T2为烷基、链烯基或炔基； 其中由R7、R8、R9和R11表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中 R15为烷基、链烯基、炔基，其各自为未取代或被以下基团取代苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2；其中 R16为烷基、链烯基或炔基；且其中 R15的苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基为未取代或被O(烷基)取代。
又一实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物。
又一实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂、治疗有效量的式I化合物和一种或多种其他治疗药。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患与蛋白激酶过度表达或上调有关的疾病的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物。又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患与蛋白激酶过度表达或上调有关的疾病的方法，所述方法包括给予其放射治疗和治疗有效量的式I化合物。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括给予其放射治疗和治疗有效量的式I化合物。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患与蛋白激酶过度表达或上调有关的疾病的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物和一种或多种其他治疗药。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患涉及蛋白激酶过度表达或上调的疾病的方法，所述方法包括给予其放射治疗和治疗有效量的式I化合物以及一种或多种其他治疗药。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物和一种或多种其他治疗药。
又一实施方案涉及治疗哺乳动物所患颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌的方法，所述方法包括给予其放射治疗和治疗有效量的式I化合物以及一种或多种其他治疗药。
又一实施方案涉及以下化合物和其盐、酯、酰胺、前药以及其酯、酰胺和前药的盐 1.顺式-4-(4-(4-氨基-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 2.顺式-4-(4-(4-氨基-3-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 3.顺式-4-(4-(4-氨基-3-(2-环丙基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 4.顺式-4-(4-(4-氨基-3-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 5.反式-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 6.顺式-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 7.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 8.反式-3-(2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 9.反式-3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 10.反式-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 11.反式-3-(2-(3，4-二氯苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 12.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 13.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 14.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 15.反式-3-(2-(3-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 16.反式-3-(2-(4-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 17.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(1-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 18.反式-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 19.反式-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 20.反式-3-(2-(2-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 21.反式-3-(2-(3-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 22.反式-3-(2-(3-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 23.反式-3-(2-(4-氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 24.反式-3-(2-(4-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 25.反式-3-(2-(3，4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 26.反式-3-(2-(2，6-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 27.反式-3-(2-(2，3-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 28.反式-3-(2-((3-氟苯基)氨基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 29.反式-3-(2-苄基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 30.反式-3-(2-苄基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 31.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)吡咯烷-3-醇； 32.顺式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)吡咯烷-3-醇； 33.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 34.顺式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 35.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 36.顺式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 37.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 38.顺式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 39.反式-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 40.顺式-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 41.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 42.顺式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 43.2-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺； 44.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-3-甲酰胺； 45.顺式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-3-甲酰胺； 46.反式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-甲酰胺； 47.顺式-1-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-甲酰胺； 48.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 49.反式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 50.顺式-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 51.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 52.2-(3-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酰胺； 53.反式-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 54.顺式-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 55.4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己醇； 56.顺式-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 57.顺式-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-5-(2-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 58.顺式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 59.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 60.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 61.反式-3-(2-苯氨基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 62.反式-3-(2-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 63.反式-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-4-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 64.反式-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 65.反式-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 66.反式-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 67.反式-3-(2-苄基-1，3-苯并噁唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 68.反式-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 69.反式-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 70.反式-3-(2-苄基-1，3-苯并噁唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 71.反式-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 72.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 73.(2S)-1-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-3-吗啉-4-基丙-2-醇； 74.反式-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 75.反式-3-(2-(3-三氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 76.反式-3-(3-((2，4-二甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 77.反式-3-(3-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 78.反式-3-(3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 79.反式-3-(3-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 80.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(3-((3-硝基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 81.反式-3-(3-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 82.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 83.反式-3-(3-(苄基氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 84.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 85.反式-3-(3-((4-叔丁基苯基)氨基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 86.反式-3-((5-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯酚； 87.反式-3-(3-((2-氟-5-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 88.反式-3-(3-((2，5-二甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 89.反式-3-(3-((2，5-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 90.反式-3-(3-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺；和 91.反式-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-苯氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 92.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 93.(反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 94.(反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 95.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 96.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 97.(反式)-3-(2-(2，3-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 98.(反式)-3-(2-(3，4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 99.(反式)-3-(2-(3，5-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 100.(反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 101.(顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 102.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 103.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 104.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 105.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 106.(反式)-3-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 107.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 108.N-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)甲磺酰胺； 109.4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸乙酯； 110.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 111.3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 112.(反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 113.(顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 114.(反式)-3-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 115.(反式)-3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 116.(反式)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 117.(反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 118.(反式)-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 119.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 120.(反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 121.(反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 122.(反式)-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 123.(反式)-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 124.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 125.3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 126.(反式)-3-(1-(环己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 127.(反式)-3-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 128.(反式)-3-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 129.(反式)-3-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 130.(反式)-3-(1-(2，6-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 131.(反式)-3-(1-(2，5-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 132.(反式)-3-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 133(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 134.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 135.(反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 136.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 137.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 138.4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己醇； 139.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 140.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 141.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 142.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 143.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 144.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 145.(顺式)-5-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 146.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 147.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 148.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 149.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 150.2-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)乙醇； 151.(反式)-2-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)乙醇； 152.(顺式)-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)甲醇； 153.(反式)-(1-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)甲醇； 154.(顺式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 155.(反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 156.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 157.3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙腈； 158.3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 159.1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 160.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 161.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 162.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 163.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 164.3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙腈； 165.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 166.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((4-苄基吗啉-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 167.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 168.1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 169.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 170.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 171.1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 172.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 173.1-((4-苄基吗啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 174.(反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 175.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 176.(反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 177.(顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 178.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 179.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 180.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 181.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 182.5-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 183.5-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 184.(反式)-3-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 185.(反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 186.(反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 187.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 188.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 189.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 190.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 191.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 192.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 193.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 194.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 195.(反式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 196.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 197.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 198.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 199.(反式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 200.(顺式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 201.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 202.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-乙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 203.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-丙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 204.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 205.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 206.(反式)-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 207.(反式)-3-(2-苄基-1H-吲哚-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 208.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 209.(反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 210.(3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯基)甲醇； 211.4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)-3-甲基苯酚； 212.3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯酚； 213.4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯甲酸乙酯； 214.(反式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯甲酸； 215.(顺式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯甲酸； 216.(反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 217.(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 218.3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)-4-氯苯甲酸； 219.(反式)-3-(2-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 220.(反式)-3-(2-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 221.3-(4-(4-(4-氨基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 222.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 223.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 224.3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 225.3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 226.2-(4-(4-(4-氨基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 227.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 228.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 229.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 230.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 231.3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 232.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 233.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 234.(顺式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-异丙基哌嗪-2-酮； 235.(顺式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-异丙基哌嗪-2-酮； 236.(顺式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-乙基哌嗪-2-酮； 237.(顺式)-4-(4-(4-氨基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环己基)-1-乙基哌嗪-2-酮； 238.5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 239.5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 240.7-叔丁基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 241.7-叔丁基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 242.3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 243.(反式)-4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯甲酸； 244.(顺式)-4-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)苯甲酸； 245.3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 246.3-(2-(3-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 247.3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 248.3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 249.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 250.(顺式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 251.(顺式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)丙-1-醇； 252.(反式)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)丙-1-醇； 253.2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)乙醇； 254.2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)乙氧基)乙醇； 255.(顺式)-(2S)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)丙-1，2-二醇； 256.(反式)-(2S)-3-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)丙-1，2-二醇； 257.2，2′-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氮烷二基)二乙醇； 258.(顺式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-β-丙氨酸； 259.(反式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-β-丙氨酸； 260.(反式)-4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己醇； 261.N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-L-丙氨酸； 262.(顺式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-D-丙氨酸； 263.(反式)-N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-D-丙氨酸； 264.N-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-N-甲基甘氨酸； 265.(反式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 266.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 267.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 268.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 269.(顺式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 270.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 271.3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 272.2-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇； 273.3-(4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基)丙-1-醇； 74.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 275.2-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇； 276.3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 277.3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 278.(反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 279.(顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 280.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 281.3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 282.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 283.(顺式)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 284.(顺式)-1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 285.(顺式)-1-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺； 286.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 287.(反式)-3-(2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 288.(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 289.(顺式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 290.(反式)-4-(4-氨基-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己醇； 291.(反式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 292.(顺式)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 293.(反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 294.(反式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 295.(顺式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 296.(反式)-2-((6-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)苯酚； 297.3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 298.1-(4-((4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 299.(反式)-3-(2-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 300.3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 301.2-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇； 302.3-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基)丙-1-醇； 303.3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 304.3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 305.3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 306.2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 307.3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 308.(顺式)-1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 309.1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 310.(反式)-1-(4-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 311.2-(2-((4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)乙氧基)乙醇； 312.2-(1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)乙醇； 313.(1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-基)甲醇； 314.(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 315.(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 316.3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 317.2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 318.(反式)-1-(4-(4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 319.1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-醇； 320.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 321.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 322.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-2-酮； 323.(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-2-酮； 324.(反式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 325.(顺式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 326.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 327.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 328.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 329.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 330.(顺式)-2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)乙氧基)乙醇； 331.(反式)-2-(2-((4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)氨基)乙氧基)乙醇； 332.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 333.(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 334.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 335.(反式)-1-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌啶-4-醇； 336.(反式)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 337.(顺式)-1-(4-(4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 338.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 339.4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己酮； 340.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 341.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 342.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 343.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 344.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 345.(反式)-3-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇； 346.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 347.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-哌嗪-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 348.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 349.(反式)-(5-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基)(苯基)甲酮； 350.(反式)-3-(2-苄基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 351.(反式)-3-二苯并[b，d]噻吩-3-基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 352.(反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 353.(顺式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 354.(反式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 355.(反式)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 356.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 357.(顺式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 358.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 359.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 360.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 361.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 362.(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； 363.(反式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 364.(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-甲酸乙酯； 365.(顺式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 366.(反式)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 367.(顺式)-1-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 368.(反式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 369.(反式)-1-(4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 370.(反式)-1-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 371.(顺式)-1-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 372.(反式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 373.(顺式)-4-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇； 374.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 375.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 376.(反式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 377.(顺式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 378.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 379.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 380.(反式)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 381.(顺式)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 382.(反式)-3-(2-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 383.(反式)-3-(2-(环戊基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 384.(反式)-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 385.(反式)-3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 386.(反式)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 387.(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 388.(顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 389.(反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 390.(顺式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 391.(反式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇； 392.(顺式)-2-(4-(4-(4-氨基-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基)乙醇。
发明详述 本文化合物可变部分由标识符表示(含数字和/或字母上标的大写字母)并可特别地具体化。
应理解的是对于所有的部分和其组合存在合适的化合价，具有超过一个原子的一价部分通过其左端连接。
还应理解的是可变部分的具体实施方案可与具有相同标识的另一特定实施方案相同或不同。
文中使用的术语“环状部分”是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基、苯基、螺烷基、螺烯基、螺杂烷基和螺杂烯基。
文中使用的术语“环烷烃”是指C3-环烷烃、C4-环烷烃、C5-环烷烃和C6-环烷烃。
文中使用的术语“环烷基”是指C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基和C6-环烷基。
文中使用的术语“环烯烃”是指C4-环烯烃、C5-环烯烃和C6-环烯烃。
文中使用的术语“环烯基”是指C4-环烯基、C5-环烯基和C6-环烯基。
文中使用的术语“杂芳烃”是指呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
文中使用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
文中使用的术语“杂环烷烃”是指具有1、2或3个被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷烃，还指具有1、2或3个未置换或被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烷烃。
文中使用的术语“杂环烷基”是指具有1、2或3个被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷基，还指具有1、2或3个未置换或被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烷基。
文中使用的术语“杂环烯烃”是指具有1、2或3个被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯烃，还指具有1、2或3个未置换或被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烯烃。
文中使用的术语“杂环烯基”是指具有1、2或3个被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯基，还指具有1、2或3个未置换或被独立选自O、S、S(O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个被N置换的CH部分的环烯基。
文中使用的术语“链烯基”是指C2-链烯基、C3-链烯基、C4-链烯基、C5-链烯基和C6-链烯基。
文中使用的术语“烷基”是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基和C6-烷基。
文中使用的术语“炔基”是指C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基和C6-炔基。
文中使用的术语“C2-链烯基”是指乙烯基。
文中使用的术语“C3-链烯基”是指1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基(异丙烯基)和1-丙烯-3-基(烯丙基)。
文中使用的术语“C4-链烯基”是指1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基。
文中使用的术语“C5-链烯基”是指2-亚甲基-3-丁烯-1-基、2-亚甲基-丁-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-丁烯-2-基、3-甲基-1，3-丁二烯-1-基、3-甲基-1，3-丁二烯-2-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、1，3-戊二烯-1-基、1，3-戊二烯-2-基、1，3-戊二烯-3-基、1，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-2-基、1，4-戊二烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2，4-戊二烯-1-基、2，4-戊二烯-2-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-1-基和4-戊烯-2-基。
文中使用的术语“C6-链烯基”是指2，2-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1，3-丁二烯-1-基、2，3-二甲基-2-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-2-基、3，3-二甲基-1-丁烯-1-基、3，3-二甲基-1-丁烯-2-基、2-乙烯基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙烯基-2-丁烯-1-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、2-乙基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙基-2-丁烯-1-基、2-乙基-3-丁烯-1-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、1，3-己二烯-1-基、1，3-己二烯-2-基、1，3-己二烯-3-基、1，3，5-己三烯-1-基、1，3，5-己三烯-2-基、1，3，5-己三烯-3-基、1，4-己二烯-1-基、1，4-己二烯-2-基、1，4-己二烯-3-基、1，5-己二烯-1-基、1，5-己二烯-2-基、1，5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯-2-基、2-己烯-3-基、2，4-己二烯-1-基、2，4-己二烯-2-基、2，4-己二烯-3-基、2，5-己二烯-1-基、2，5-己二烯-2-基、2，5-己二烯-3-基、3-己烯-1-基、3-己烯-2-基、3-己烯-3-基、3，5-己二烯-1-基、3，5-己二烯-2-基、3，5-己二烯-3-基、4-己烯-1-基、4-己烯-2-基、4-己烯-3-基、5-己烯-1-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亚甲基-3-甲基-3-丁烯-1-基、2-亚甲基-3-甲基丁-1-基、2-亚甲基-3-戊烯-1-基、2-亚甲基-4-戊烯-1-基、2-亚甲基戊-1-基、2-亚甲基戊-3-基、3-亚甲基-1-戊烯-1-基、3-亚甲基-1-戊烯-2-基、3-亚甲基戊-1-基、3-亚甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-亚甲基-1，4-戊二烯-2-基、3-亚甲基-戊-2-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、2-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1，3-戊二烯-1-基、2-甲基-1，3-戊二烯-3-基、2-甲基-1，4-戊二烯-1-基、2-甲基-1，4-戊二烯-3-基、2-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-3-基、2-甲基-2，4-戊二烯-1-基、2-甲基-2，4-戊二烯-3-基、2-甲基-3-戊烯-1-基、2-甲基-3-戊烯-2-基、2-甲基-3-戊烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-1-基、2-甲基-4-戊烯-2-基、2-甲基-4-戊烯-3-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-2-基、3-甲基-1，3-戊二烯-1-基、3-甲基-1，3-戊二烯-2-基、3-甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-甲基-1，4-戊二烯-2-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、3-甲基-2，4-戊二烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-3-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-2-基、4-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-1，3-戊二烯-1-基、4-甲基-1，3-戊二烯-2-基、4-甲基-1，3-戊二烯-3-基、4-甲基-1，4-戊二烯-1-基、4-甲基-1，4-戊二烯-2-基、4-甲基-1，4-戊二烯-3-基、4-亚甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2，4-戊二烯-1-基、4-甲基-2，4-戊二烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-3-基、4-甲基-4-戊烯-1-基和4-甲基-4-戊烯-2-基。
文中使用的术语“C1-烷基”是指甲基。
文中使用的术语“C2-烷基”是指乙基。
文中使用的术语“C3-烷基”是指丙-1-基和丙-2-基(异丙基)。
文中使用的术语“C4-烷基”是指丁-1-基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基和2-甲基丙-2-基(叔丁基)。
文中使用的术语“C5-烷基”是指2，2-二甲基丙-1-基(新戊基)、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基。
文中使用的术语“C6-烷基”是指2，2-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-2-基、3，3-二甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊-1-基和4-甲基戊-2-基。
文中使用的术语“C2-炔基”是指乙炔基。
文中使用的术语“C3-炔基”是指1-丙炔-1-基和2-丙炔-1-基(炔丙基)。
文中使用的术语“C4-炔基”是指1-丁炔-1-基、1，3-丁二炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基和3-丁炔-2-基。
文中使用的术语“C5-炔基”是指2-甲基-3-丁炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、3-甲基-1-丁炔-1-基、1，3-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-3-基、2，4-戊二炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-1-基和4-戊炔-2-基。
文中使用的术语“C6-炔基”是指2，2-二甲基-3-丁炔-1-基、3，3-二甲基-1-丁炔-1-基、2-乙基-3-丁炔-1-基、2-乙炔基-3-丁炔-1-基、1-己炔-1-基、1-己炔-3-基、1，3-己二炔-1-基、1，3，5-己三炔-1-基、1，4-己二炔-1-基、1，4-己二炔-3-基、1，5-己二炔-1-基、1，5-己二炔-3-基、2-己炔-1-基、2，5-己二炔-1-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基、3，5-己二炔-2-基、4-己炔-1-基、4-己炔-2-基、4-己炔-3-基、5-己炔-1-基、5-己炔-2-基、5-己炔-3-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、2-甲基-3-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲基-4-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-3-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1，4-戊二炔-1-基、3-甲基-1，4-戊二炔-3-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-甲基-1-戊炔-1-基和4-甲基-2-戊炔-1-基。
文中使用的术语“C4-环烷烃”是指环丁烷。
文中使用的术语“C5-环烷烃”是指环戊烷。
文中使用的术语“C6-环烷烃”是指环己烷。
文中使用的术语“C4-环烯烃”是指环丁烯和1，3-环丁二烯。
文中使用的术语“C5-环烯烃”是指环戊烯和1，3-环戊二烯。
文中使用的术语“C6-环烯烃”是指环己烯、1，3-环己二烯和1，4-环己二烯。
文中使用的术语“C3-环烯基”是指环丙-1-烯-1-基和环丙-2-烯-1-基。
文中使用的术语“C4-环烯基”是指环丁-1-烯-1-基和环丁-2-烯-1-基。
文中使用的术语“C5-环烯基”是指环戊-1-烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基和环戊-1，3-二烯-1-基。
文中使用的术语“C6-环烯基”是指环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环己-1，3-二烯-1-基、环己-1，4-二烯-1-基、环己-1，5-二烯-1-基、环己-2，4-二烯-1-基和环己-2，5-二烯-1-基。
文中使用的术语“C3-环烷基”是指环丙-1-基。
文中使用的术语“C4-环烷基”是指环丁-1-基。
文中使用的术语“C5-环烷基”是指环戊-1-基。
文中使用的术语“C6-环烷基”是指环己-1-基。
本发明化合物可包含R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中定义。含不对称取代的碳原子并具有等量R和S构型的化合物为外消旋体。一种构型较另一种构型过量的原子被指定为过量构型，优选过量约85％-90％，更优选过量约95％-99％，且仍更优选过量大于约99％。因此，本发明意欲包括本发明化合物的外消旋混合物和相对和绝对非对映异构体。
在Z或E构型中本发明化合物还可包含碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z”表示较大的两取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧，术语“E”表示较大的两取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧。本发明化合物还可以“Z”和“E”异构体混合物的形式存在。
本发明化合物还可以互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的一个质子从一个原子转移到另一个原子上。互变异构体实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。
含NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物可由这些部分连接前药形成部分。前药形成部分通过代谢过程脱除并在体内释放具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药用于调节化合物的药物代谢动力学性质(如溶解性和/或疏水性、胃肠道吸收、生物利用度、组织渗透性和清除速率)。
由体外或体内代谢过程产生的式I化合物的代谢物也可用于治疗与激酶过度表达或上调有关的疾病。
可在体外或体内代谢形成式I化合物的某些前体化合物也可用于治疗与激酶过度表达或上调有关的疾病。
式I化合物可以酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。式I化合物的盐在分离过程或以下其纯化过程中制备。酸加成盐为那些衍生自式I化合物与酸的反应的盐。因此，式I化合物的下列盐意欲包括在本发明内，所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。化合物的碱加成盐为那些衍生自式I化合物与阳离子(如锂、钠、钾、钙和镁)的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的盐。
式I化合物可通过例如颊内、眼内、口服、渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节腔内注射、输注和置于体内(例如脉管系统)给予。
式I化合物的治疗有效量取决于所治受试者、治疗的疾病和严重程度、含该化合物的组合物、给药时间、给药途径、疗程、效力、清除速率以及是否共同给予其他药物。以单一剂量或分开剂量每天给予哺乳动物含式I化合物的组合物，用于制备该组合物的式I化合物的量为约0.001至约200mg/kg体重。单一剂量组合物包含该量或其少量多份(submultiple)的组合。
式I化合物可与或不与赋形剂一同给予。赋形剂包括但不限于包覆剂和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、矫味剂、润湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、增甜剂、增溶剂、润湿剂及其混合物等。
用于制备口服给予的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄基醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八烷醇酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物等。用于制备眼用或口服给予的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、胚芽油、花生油、丙三醇、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。用于制备渗透给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃类、乙醇、水及其混合物等。用于制备胃肠道外给予的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物等。用于制备直肠或阴道给予的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物等。
式I化合物还被期望用作与以下药物联用的化学治疗药放线菌素、烷化剂、蒽醌类抗生素、抗叶酸剂、抗雌激素药、抗代谢剂、抗雄激素剂、抗微管剂、芳香酶抑制剂、博来霉素、Ca2+三磷腺苷(ATP)酶抑制剂、胞嘧啶类似物、deltoids/类视黄醇、二氢叶酸还原酶抑制剂、脱氧核糖核苷酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂、多巴胺能神经毒素、糖皮质激素、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素治疗剂、免疫治疗剂、肌苷酸(IMP)脱氢酶抑制剂、异戊二烯化抑制剂、促黄体激素释放激动剂、人的雷怕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂、多重耐药性(MDR)抑制剂、丝裂霉素、光动力学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、含铂化合物、放射、受体酪氨酸激酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、血小板反应蛋白模拟物、尿嘧啶类似物、长春花生物碱类和维生素D3类似物，如但不限于γ-辐射或其他化学治疗药如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐、放线菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、9-氨基喜树碱、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其盐、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其盐、阿那曲唑、AP-23573、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素a2、博来霉素b2、硼替佐米(bortezamib)、白消安、campathecins、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔单抗、CHOP(CCytoxan

(环磷酰胺)；HAdriamycin

(羟基多柔比星)；O长春新碱(Oncovin

)；P泼尼松)、苯丁酸氮芥、CHIR258、顺铂、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖胞苷、环磷酰胺、胞嘧啶阿糖胞苷、柔红霉素、达卡巴嗪、放线菌素d、达沙替尼、柔红霉素、去铁胺、去甲竹红菌素A、缩酚酸肽、地塞米松、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、埃坡霉素D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺(EICAR)、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷、氟达拉滨、氟他胺、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、戈舍瑞林、N-(2-(4-羟基苯氨基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、依马替尼、干扰素-α、干扰素-γ、IPI-504、伊立替康、KH 1060、拉帕替尼、亚叶酸钙、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-苯基吡啶鎓(phyenylpyridinium)、MG132、丝裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、霉酚酸、丝裂霉素C、亚硝脲、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光增敏剂Pc4、phtalocyanine、吡柔比星、普卡霉素、泼尼松、丙卡巴肼、PTK787、PU24FC1、PU3、radicicol、雷洛昔芬、雷怕霉素、ratitrexed、类视黄醇如pheuretinide、利巴韦林、利昔妥单抗(Rituxin

)、索拉非尼、十字孢碱、类固醇如地塞米松和泼尼松、辛酰基苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、紫杉醇、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、毒胡萝卜素、硫鸟嘌呤、血小板反应蛋白-1、噻唑呋林、托泊替康、trapoxin、曲妥单抗、曲奥舒凡、曲古抑菌素A、三甲曲沙、曲磷胺、肿瘤坏死因子、丙戊酸、VER49009、维拉帕米、vertoporfin、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨维生素D3、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星或其组合。
为了测定式I化合物与代表性蛋白激酶(蛋白酪氨酸激酶)的结合，使用以下测定方法 在体外激酶测定中使用均相时间分辩荧光(HTRF)检测和测定激酶活性的抑制。HTRF测定按照Mathis，G.，HTRF(R)技术(HTRF(R)Technology).J Biomol.Screen，1999.4(6)第309-314页)中所述进行。该方案适合于测定特定蛋白酪氨酸激酶(PTK)的活性。下文描述了进行HTRF实验的优选方案。采用这些方案来测定化合物对其他激酶的活性在本领域技术人员的能力范围内。
在代表性实验中，将10μL KDR(如文中所述制备)与10μL抑制剂(不同浓度，最终DMSO浓度为2％)和10μL ATP(最终浓度为125μM)在反应缓冲液(50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1％BSA和1mM DTT，最终体积为40μL)中混合。该反应通过在黑色96孔板(Packard)中加入Bio-fgfr肽(Genemed Biotechnologies，Inc.，San Francisco，CA，最终浓度为0.5μM)启动。在室温下培养45分钟后，该反应通过加入60μL终止/revelation缓冲液猝灭，从而加入30mMEDTA、1μg/mL链霉抗生物素-APC(Prozyme)、50ng/mL抗磷酸酪氨酸mAb PT66-K Europium Cryptate、30mM HEPES，pH7.5、120mM KF、0.005％Tween-20、0.05％BSA)。在室温下将猝灭的反应放置1小时，随后在时间分辩荧光检测器(Envision，Perkin Elmer)中读数(同时在615nm和665nm下读数)。615nm和665nm信号的比率用于计算IC50。Ki值如Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108中所述计算。
使用分离自HUVEC细胞的cDNAs经PCR产生人KDR细胞内域(aa789-1354)的编码序列。还在该蛋白的N-端引入poly-His6序列。在Xba 1和Not 1位点将该片断克隆在转染带菌体pVL1393中。通过使用BaculoGold Transfection试剂(PharMingen)共转染产生重组杆状病毒(BV)。重组BV经板纯化并经Western分析证实。对于蛋白制备，SF-9细胞以2×106/mL生长在SF-900-II介质中，并以每个细胞0.5板形成单位(MOI)感染。在感染48小时后收集细胞。
表达(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9细胞通过加入50mL TritonX-100溶胞缓冲液(20mM Tris，pH8.0、137mM NaCl、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、1μg/mL亮肽酶素)由1L细胞培养物溶胞成细胞碎片。在4℃、19,000rpm下在SorvalSS-34旋转器中将溶胞物离心30分钟。将溶胞液施加在5ml NiCl2螯合的琼脂糖柱上，用50mM HEPES，pH7.5、0.3M NaCl平衡。KDR使用含0.25M咪唑的相同的缓冲液洗脱。使用SDS-PAGE和测定激酶活性的ELISA分析(如下所述)分析柱流分。将纯化的KDR交换至25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT缓冲液中并保存在-80℃下。结果示于表1和2中。表1KDR抑制(nM) 表2 KDR抑制(μM) 流程1
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为式1化合物将前者、RxCHO、过硫酸氢钾制剂(oxone)与碱反应。碱包括碳酸钾等。该反应通常在环境温度下、DMF/水中进行。
流程2
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为式2化合物将前者、RxCO2H与酸的水溶液反应。酸包括HCl等。该反应通常在回流下进行。
流程3
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为6-溴-2-苯氧基-1H-苯并咪唑将前者、1，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷与碱反应。碱包括碳酸钠等。该反应通常在环境温度下、溶剂(如乙酸乙酯)中进行。式1A化合物为可用于得到A1的前体化合物的另一实例。
流程4
可如下将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(实施例280A)转化为式3化合物将前者、RxCH2CO2H与偶合剂反应。偶合剂包括1，1′-羰基二咪唑等。该反应通常在50℃下、溶剂(如THF等)中进行。
流程5
可如下将式3化合物转化为式5化合物将前者与式4化合物(按照WO 2005/074603和A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)、碱和催化剂反应。碱包括碳酸钠等。催化剂包括二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷加成物等。该反应通常在约130℃下、DME和水等的混合物、微波反应器中进行。
流程6
可如下将式5化合物转化为式6化合物将前者与乙酸反应。该反应通常在约100℃下进行。
流程7
可如下将5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑(实施例133A)转化为式7化合物将前者与RxSO3H反应。该反应通常在约170℃下、溶剂(如DMF)、微波反应器中进行。
流程8
可如下将式1、1A、2、7、13、15、17、19、21和23化合物转化为式8化合物将前者中的一个与二硼酸二频哪醇酯、醋酸钾和催化剂反应。催化剂包括二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷加成物等。溶剂包括DMF等。该反应通常在约100℃下进行。
流程9
可如下将式8和式11化合物转化为式9化合物将前者中的一个与式4化合物、碱和催化剂反应。碱包括碳酸钠等。催化剂包括二氯化双(三苯基膦)合钯(II)等。该反应通常在约130℃下、溶剂(如DME、DMF、水或其混合物)、微波反应器中进行。
流程10
式10化合物(如实施例188B中所述制备)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(实施例280A)可被转化为式11化合物。该反应通常在室温下、溶剂(如甲醇等)中进行。
流程11
可如下将式12化合物(如实施例185C中所述制备)转化为式13化合物将前者、原甲酸三乙酯和酸反应。酸包括三氟乙酸等。该反应通常在室温下、溶剂(如二氯甲烷等)中进行。
流程12
可如下将式14化合物转化为式15化合物将前者、RxX7(其中X7为卤素)和碱反应。碱包括氢化钠等。该反应通常在0℃-环境温度下、溶剂(如DMF等)中进行。
流程13
可如下将式15化合物转化为式16化合物将前者与酸反应。酸包括多磷酸等。该反应通常在约90-100℃下进行。
流程14
可如下将2-氨基-5-溴苯酚(如实施例58B中所述制备)转化为式17化合物将前者、RxNCS、硫酸铜和碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在环境温度下、溶剂(如THF等)中进行并使用硅胶。
流程14
可如下将式18化合物(如实施例57A中所述制备)转化为式19化合物将前者、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应。该反应通常在环境温度下、溶剂(如THF)中进行。
流程15
可如下将式20化合物(如实施例76B中所述制备)转化为式21化合物将在微波反应器中前者与碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在约170℃下、溶剂(如乙腈)中进行。
流程16
可如下将式22化合物转化为式23化合物将前者与4-氯-2-氨基苯硫醇反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如苯)中进行。
流程17
可如下将2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺转化为式24化合物将前者、式4化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2和碱反应。碱包括碳酸钠等。该反应通常在约80℃下、DME/水中进行。
流程18
可如下将式24化合物转化为式25化合物将前者、RxCHO和Na2S2O4反应。该反应通常在约130℃下、甲醇、乙醇或其混合物中进行。
流程19
可如下将式24化合物转化为式26化合物将前者、氢和催化剂反应。催化剂包括钯/碳、Raney镍等。该反应通常在约40℃至约100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与CH3CH2OC(NH)Rx·HCl反应。该反应通常在约25℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与式(CH3CH2O)3CRx化合物反应。该反应通常在约80℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与RxNCS反应并将由此形成的产物与偶合剂反应。偶合剂包括DCC、EDCI等。反应通常在THF中连续进行，第一步温度为25℃至约50℃和第二步温度为约50℃。
流程20
可如下将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)转化为式27化合物，在Mitsunobu条件下将前者与醇反应随后烷化或还原胺化反应。
流程21
可如下将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)转化为式28化合物使用标准烷化条件将前者与4-氟苯甲醛反应，随后在标准还原胺化条件使用胺反应。
流程22
式27和28化合物可被转化为式28A化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And CatalystsNewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程23
可如下将式29化合物(如实施例31B中所述制备)转化为式30A和式30B化合物将前者、RcNH2和还原剂反应。还原剂包括氰基硼氢化钠等。该反应通常在含几滴乙酸的溶剂(如甲醇)等中进行。该反应通常在约70℃下进行。
流程24
可如下将(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(实施例283A)转化为式31化合物将前者、B1CO2H、催化剂和偶合剂反应。催化剂包括DMAP等。偶合剂包括DCC、EDCI等。该反应通常在室温或高于室温下、溶剂(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中进行。
流程25
可如下将式32化合物转化为式33化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约55℃下、溶剂(如乙腈)中进行。
流程26
可如下将式33化合物转化为式34化合物将前者与N-碘琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程27
可如下将式34化合物转化为式35化合物将前者与氨反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如异丙醇、二噁烷等或其混合物)中进行。
流程28
式35化合物可被转化为式36化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Pal1adium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程29
可如下将化合物6-(氨基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮转化为式37化合物将前者、A1COCl和碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在约50℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程30
可如下将式37化合物转化为式38化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约100℃下、溶剂(如甲苯等或其混合物)中进行。
流程31
可如下将式38化合物转化为式39化合物将前者与1-(4-甲氧基苯基)甲胺反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如二噁烷等)中进行。
流程32
可如下将式39化合物转化为式40化合物将前者、氢和催化剂反应。催化剂包括钯/碳等。该反应通常在约25℃至约100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中进行。
流程33
可如下将式40化合物转化为式41化合物将前者与N-溴琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF等)中进行。
流程34
式41化合物可被转化为式42化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程35
可如下将式42化合物转化为式42A化合物将前者与三氟乙酸反应。该反应通常在约100℃下、溶剂(如二氯甲烷等)、微波反应器中进行。
流程36
可如下将化合物6-(氨基甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮转化为式43化合物将前者、B1CO2H、催化剂、偶合剂反应。催化剂包括DMAP等。偶合剂包括DCC、EDCI等。该反应通常在室温或高于室温下、溶剂(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中进行。
流程37
可如下将式43化合物转化为式44化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如乙腈中)进行。
流程38
可如下将式44化合物转化为式45化合物将前者与N-碘琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程39
可如下将式45化合物转化为式46化合物将前者与POCl3、1，2，4-三唑和吡啶反应随后与氨反应。该反应通常在溶剂(如异丙醇等)中进行。
流程40
式46化合物可被转化为式47化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程41
可如下将式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)转化为式49化合物将前者与B1X7(其中X7为卤素)、碱和相转移催化剂反应。碱包括碳酸钾等。相转移催化剂包括1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)等。该反应通常在25℃或更高温度下、溶剂(如DMF)中进行。
可如下将式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)转化为式49化合物将前者与B1OH、DIAD和PPh3反应。该反应通常在25℃或更高温度下、溶剂(如THF)中进行。
流程42
可如下将式49化合物转化为式50化合物将前者与氨反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如异丙醇、二噁烷等或其混合物)中进行。
流程43
式50化合物可被转化为式51化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
在体外激酶测定中使用均相时间分辩荧光(HTRF)检测和测定激酶活性的抑制。HTRF分析按照已知的方法(Technology.J Biomol.Screen，1999.4(6)第309-314页)中所述进行。
该方案适合于测定特定PTK的活性。例如，以下给出了进行HTRF实验的优选方案。适合于测定化合物对其他激酶的活性的这些方法的适当变化在本领域技术人员的能力范围内。
在代表性实验中，将10μL KDR(如文中所述制备)与10μL抑制剂(不同浓度，最终DMSO浓度为2％)和10μL ATP(最终浓度为125μM)在反应缓冲液(50mM HEPES，pH7.5、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1％BSA和1mM DTT，最终体积为40μL)中混合。该反应通过在黑色96孔板(Packard)中加入Bio-fgfr肽(购自Genemed Biotechnologies，Inc.，San Francisco，CA，最终浓度为0.5μM)启动。在室温下培养45分钟后，该反应通过加入60μL终止/revelation缓冲液猝灭，从而加入30mM EDTA、1μg/mL链霉抗生物素-APC(Prozyme)、50ng/mL抗磷酸酪氨酸mAb PT66-K Europium Cryptate、30mM HEPES，pH7.5、120mM KF、0.005％Tween-20、0.05％BSA。在室温下将猝灭的反应放置1小时，随后在时间分辩荧光检测器(Envision，Perkin Elmer)中读数(同时在615nm和665nm下读数)来计算IC50。Ki值如Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108中所述计算。
相关的方法被用于测定本发明化合物对c-Kit、IGF-IR、EGFR、Src和ErbB2酪氨酸激酶活性的抑制作用。
使用分离自HUVEC细胞的cDNAs经PCR产生人KDR细胞内域(aa789-1354)的编码序列。还在该蛋白的N-端引入poly-His6序列。在Xba 1和Not 1位点上将该片断克隆在转染带菌体pVL1393中。通过使用BaculoGold Transfection试剂(PharMingen)共转染产生重组杆状病毒(BV)。重组BV经板纯化并经Western分析证实。对于蛋白制备，SF-9细胞以2×106/mL生长在SF-900-II介质中，并以每个细胞0.5板形成单位(MOI)感染。在转染48小时后收集细胞。
表达(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9细胞通过加入50mL TritonX-100胞溶缓冲液(20mM Tris，pH8.0、137mM NaCl、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM PMSF、10μg/mL抑肽酶、1μg/mL亮肽酶素)由1L细胞培养物裂解成细胞碎片。在4℃、19,000rpm下、Sorval SS-34旋转器中将胞溶物离心30分钟。将细胞胞溶液施加在5ml NiCl2螯合的琼脂糖柱上，用50mM HEPES，pH7.5、0.3M NaCl平衡。KDR使用含0.25M咪唑的相同的缓冲液洗脱。使用SDS-PAGE和测定激酶活性的ELISA分析(如下所示)分析柱流分。将纯化的KDR交换至25mM HEPES、pH7.5、25mM NaCl、5mM DTT缓冲液中并保存在-80℃中。
获自这些测定的数据举例说明了式I化合物用作蛋白激酶抑制剂并由此期望用于治疗表达任何激酶家族成员的疾病。
涉及蛋白激酶家族成员过度表达或上调的疾病包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞白血病、成髓细胞白血病、腺癌性白血病、血管肉瘤性白血病、星形细胞瘤性白血病、骨髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B-细胞型淋巴癌、异常增殖改变(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶状瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、lymphagioendothelio-sarcoma、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病、源于T-cell或B-细胞的淋巴恶性病、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成神经管细胞癌、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经间质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、

巨球蛋白血症、睾丸癌、子宫癌和维尔姆斯瘤。
还预期式I化合物抑制衍生自癌症或肿瘤的细胞生长，所述癌症或肿瘤为如乳腺癌(包括雌激素受体阳性的乳腺癌)、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡性或弥散性大B细胞型淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-非敏感性前列腺癌)和睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)。
还预期式(I)化合物抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌或瘤如胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科Burkitts淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、儿科psteosarcoma、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌。
例如，在Endocrine Rev.21，215(2000)，Br.J.Cancer 92，1467(2005)，Cytokine Growth Factor Rev.7，133(1996)和Biochem.Pharm.51，1101(1996)(IGF1R-1)；Biochem.Biophys.Acta 1198，165(1994)，New Eng.J.Med.344，783(2001)(ErbB2)；Cancer Metastasis Rev.22，337(2003)，J.Clin.Invest.91，53(1993)和BBRC 243，503(1998)(SRC-1)；Science 279，577(1998)和NELM 344，1038(2001)中报导了膀胱癌、乳腺癌、颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌中涉及的蛋白激酶。
另一实施方案包括治疗哺乳动物所患特征为不受调节的蛋白激酶活性的疾病的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种其他治疗药，同时给予放射治疗或不给予放射治疗。
当与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcr-Ab1激酶抑制剂、生物反应调节剂、周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase)抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白质(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制剂、哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapomycin)抑制剂、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID′s)、铂化学治疗剂、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids(凯林甙)、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等一起应用时，式(I)化合物预期也是适用的。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP 40101M) 、环磷酰胺、氮烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源性生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血栓粘合素(thrombospondin)类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcr-Ab1激酶抑制剂包括

(BMS-354825)、

(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(CYC-202，R-罗可嘌呤(roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、

(艾托考昔)、

(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREXTM(塞来考昔)、COX-189(鲁米考昔)、CT-3、

(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(罗非考昔)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、

(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、

(吉非替尼)、

(厄洛替尼和OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡纳替尼(canertinib))、

(曲妥单抗)、

(拉帕替尼)、

(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、anti-HER/2neu双特异性抗体、B7her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、

NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司酯化物(temsirolimus)等。
非甾体抗炎药包括

(双水杨酯)、

(二氟尼柳)、

(布洛芬)、

(酮洛芬)、

(萘丁美酮)、

(吡罗昔康)布洛芬乳膏、

和

(萘普生)、

(双氯芬酸)、

(吲哚美辛)、

(舒林酸)、

(托美丁)、

(依托度酸)、

(酮咯酸)、

(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化学治疗剂包括顺铂、

(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、

(卡铂)、沙铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
血栓粘合素类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括

(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、Macugen(倍加他尼)、

(索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑替尼(GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、

(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、伐他拉尼、ZACTIMATM(凡德他尼，ZD-6474)等。
抗代谢物包括

(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、

(卡培他滨)、卡莫氟、

(克拉屈滨)、氯苯吩嗪、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、羟基脲、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、

(吉西他滨)、羟基脲、

(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋啉、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉素、

(博来霉素)、柔红霉素、

或

(多柔比星)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、

(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、若贝霉素、净司他丁斯酯(stimalamer)、链佐星、

(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令、贝洛替康、BN-80915、

(盐酸依立替康)、喜树碱、

(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林、

或

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。
抗体包括

(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒塞单抗、

(西妥昔单抗)、HUMAX-

(扎木单抗)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、

(依决洛单抗)、

(WX G250)、

(利妥昔单抗)、替西木单抗、曲妥单抗等。
激素疗法包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、

(比卡鲁胺)、

(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、法倔唑、

(托瑞米芬)、

(氟维司群)、

(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、

或

(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、

(甲地孕酮)、

(米非司酮)、

(尼鲁米特)、

(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、强的松、

(非那雄胺)、曲洛司坦(rilostane)、SUPREF

(布舍瑞林)、

(促黄体激素释放激素(LHRH))、组氨瑞林(vantas)、

(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin，戈舍瑞林)等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、

(aliretinoin)、

(脂质体维甲酸)、

(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括

(硼替佐米)、mg132、NPI-0052、PR-171等。□ 免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACT-

(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n1及它们的组合等。其它药物包括

BAM-002、

(他索那敏)、

(托西莫单抗)、

(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、

(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-OlO、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆单抗奥佐米星)、

(非格司亭)、OncoVAC-CL、

(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、

沙格司亭、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、

乌苯美司、

Z-100、WF-10、

(阿地白介素)、

(胸腺法新)、

(达克珠单抗)、

(90Y-替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂为调节活有机体或生物反应如组织细胞存活、生长或分化的防御机制使之具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿苷、

(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、

(吉西他滨)、

(ratitrexed)，TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括

(硫鸟嘌呤)和PURI-

(巯嘌呤)。
抗有丝分裂药包括巴他布林、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、

(多西他赛)、PNU100940(109881)、埃坡霉素B(帕妥匹隆)、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。
本发明化合物也旨在用作增强放射治疗效能的放射增敏剂。放射治疗的实例包括但不限于外线束放射治疗(external beamradiotherapy)、远距放射疗法、近距放射疗法(brachtherapy)和封闭与非封闭源放射治疗。
此外，式(I)化合物可以与其它化学治疗药物联用，所述药物例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、


或

(洛伐他汀)、

(poly I:poly C12U，合成的RNA)、APTOSYNTM(依昔舒林)、

(帕米磷酸)、阿格拉宾(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、

(他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)，CeaVacTM(癌症疫苗)、

(西莫白介素)、

(二盐酸组胺)、CERVARIXTM(人乳头瘤病毒疫苗)、

(C:

(环磷酰胺)；H:

(羟基多柔比星)；O:长春新碱

P:强的松)、CyPatTM、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、

(T4N5脂质体洗剂)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩扎啕林(enzastaurin)、EPO906、

(四价体人乳头瘤病毒(6，11，16，18型)重组疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、反义核酸药物(genasense)、GMK(神经节糖苷联合疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米法莫肽(mifamurtide))、罗纳法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVAST

(AE-941)、

(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、

(喷司他丁)、

(一种核糖核酸酶)、

(黑素瘤疫苗疗法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECTNTM(卢比替康)、

(基于抗体的细胞药物)、

MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚(paditaxel)、PANDIMEXTM(包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参皂苷苷元)、帕尼单抗(panitumumab)、

-VF(试验期癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯氧二醇、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、

(卡妥索单抗)、

(来那度胺)、RSR13(乙法昔罗)、

LA(兰瑞肽)、

(阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(PT100)、

(贝沙罗汀)、

(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、

(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、

(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFeradeTM(腺病毒载体含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、

或

(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、

(三氧化二砷)、

ukrain(源自白屈菜植物的生物碱)、vitaxin(抗α ν β 3抗体)、

(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELISTM(曲贝替定)、ZD-6126，

(右雷佐生)、zometa(唑来膦酸)、佐柔比星等。
还预期式(I)化合物抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌或瘤包括胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科Burkitts淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、儿科psteosarcoma、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。
式I化合物可通过化学合成方法制备，制备实施例如下文所示。应理解的是，如必要，方法中的步骤顺序可变化，试剂、溶剂和反应条件可用特别体积的那些替代，易反应部分可被保护或脱保护。
用于C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。
用于C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1，3-二氧杂环己烷基缩酮、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二硫杂环己烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
用于NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、α-氨基丙酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、苯亚甲基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
用于OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基(phosphonio))乙氧基羰基等。
以下缩写具有下示含义。
ADDP指1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶； AD-mix-β指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4)的混合物； AIBN指2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)； 9-BBN指9-硼杂二环[3.3.1]壬烷； Cp指环戊二烯； (DHQD)2PHAL指氢化奎尼丁1，4-酞嗪二基二醚(hydroquinidine1，4-phthalazinediyl diethyl ether)； DBU指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-碳烯； DCC指二环己基碳二亚胺； DIBAL指氢化二异丁基铝； DIEA指二异丙基乙基胺； DMAP指N，N-二甲基氨基吡啶； DME指1，2-二甲氧基乙烷； DMF指N，N-二甲基甲酰胺； dmpe指1，2-双(二甲基膦基)乙烷； DMSO指二甲亚砜； dppa指叠氮磷酸二苯酯； dppb指1，4-双(二苯基膦基)丁烷； dppe指1，2-双(二苯基膦基)乙烷； dppf指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁； dppm指1，1-双(二苯基膦基)甲烷； EDAC指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺； Fmoc指芴基甲氧基羰基； HATU指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓； HMPA指六甲基磷酰胺； IPA指异丙醇； LDA指二异丙基氨基锂； LHMDS指六甲基二甲硅烷基氨基锂； MP-BH3指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙基铵； LAH指氢化铝锂； NCS指N-氯琥珀酰亚胺； PyBOP指六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基1-基鏻； TDA-1指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺； TEA指三乙胺； TFA指三氟乙酸； THF指四氢呋喃； NCS指N-氯琥珀酰亚胺； NMM指N-甲基吗啉； NMP指N-甲基吡咯烷； PPh3指三苯基膦。
Rx和其连接的基团组合形成A1定义的取代基。
流程1
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为式1化合物将前者、RxCHO、过硫酸氢钾制剂(oxone)与碱反应。碱包括碳酸钾等。该反应通常在环境温度下、DMF/水中进行。
流程2
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为式2化合物将前者、RxCO2H与酸的水溶液反应。酸包括HCl等。该反应通常在回流下进行。
流程3
可如下将4-溴-苯-1，2-二胺转化为6-溴-2-苯氧基-1H-苯并咪唑将前者、1，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷与碱反应。碱包括碳酸钠等。该反应通常在环境温度下、溶剂(如乙酸乙酯)中进行。式1A化合物为可用于得到A1的前体化合物的另一实例。
流程4
可如下将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(实施例280A)转化为式3化合物将前者、RxCH2CO2H与偶合剂反应。偶合剂包括1，1′-羰基二咪唑等。该反应通常在50℃下、溶剂(如THF等)中进行。
流程5
可如下将式3化合物转化为式5化合物将前者与式4化合物(按照WO 2005/074603和A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)、碱和催化剂反应。碱包括碳酸钠等。催化剂包括二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷加成物等。该反应通常在约130℃下、DME和水等的混合物、微波反应器中进行。
流程6
可如下将式5化合物转化为式6化合物将前者与乙酸反应。该反应通常在约100℃下进行。
流程7
可如下将5-溴-2-氯-1H-苯并咪唑(实施例133A)转化为式7化合物将前者与RxSO3H反应。该反应通常在约170℃下、溶剂(如DMF)、微波反应器中进行。
流程8
可如下将式1、1A、2、7、13、15、17、19、21和23化合物转化为式8化合物将前者中的一个与二硼酸二频哪醇酯、醋酸钾和催化剂反应。催化剂包括二氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷加成物等。溶剂包括DMF等。该反应通常在约100℃下进行。
流程9
可如下将式8和式11化合物转化为式9化合物将前者中的一个与式4化合物、碱和催化剂反应。碱包括碳酸钠等。催化剂包括二氯化双(三苯基膦)合钯(II)等。该反应通常在约130℃下、溶剂(如DME、DMF、水或其混合物)、微波反应器中进行。
流程10
式10化合物(如实施例188B中所述制备)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1，2-二胺(实施例280A)可被转化为式11化合物。该反应通常在室温下、溶剂(如甲醇等)中进行。
流程11
可如下将式12化合物(如实施例185C中所述制备)转化为式13化合物将前者、原甲酸三乙酯和酸反应。酸包括三氟乙酸等。该反应通常在室温下、溶剂(如二氯甲烷等)中进行。
流程12
可如下将式14化合物转化为式15化合物将前者、RxX7(其中X7为卤素)和碱反应。碱包括氢化钠等。该反应通常在0℃-环境温度下、溶剂(如DMF等)中进行。
流程13
可如下将式15化合物转化为式16化合物将前者与酸反应。酸包括多磷酸等。该反应通常在约90-100℃下进行。
流程14
可如下将2-氨基-5-溴苯酚(如实施例58B中所述制备)转化为式17化合物将前者、RxNCS、硫酸铜和碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在环境温度下、溶剂(如THF等)中进行并使用硅胶。
流程14
可如下将式18化合物(如实施例57A中所述制备)转化为式19化合物将前者、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦反应。该反应通常在环境温度下、溶剂(如THF)中进行。
流程15
可如下将式20化合物(如实施例76B中所述制备)转化为式21化合物将在微波反应器中前者与碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在约170℃下、溶剂(如乙腈)中进行。
流程16
可如下将式22化合物转化为式23化合物将前者与4-氯-2-氨基苯硫醇反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如苯)中进行。
流程17
可如下将2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺转化为式24化合物将前者、式4化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2和碱反应。碱包括碳酸钠等。该反应通常在约80℃下、DME/水中进行。
流程18
可如下将式24化合物转化为式25化合物将前者、RxCHO和Na2S2O4反应。该反应通常在约130℃下、甲醇、乙醇或其混合物中进行。
流程19
可如下将式24化合物转化为式26化合物将前者、氢和催化剂反应。催化剂包括钯/碳、Raney镍等。该反应通常在约40℃至约100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与CH3CH2OC(NH)Rx·HCl反应。该反应通常在约25℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与式(CH3CH2O)3CRx化合物反应。该反应通常在约80℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇或其混合物中进行。
可如下将式26化合物转化为式25化合物将前者与RxNCS反应并将由此形成的产物与偶合剂反应。偶合剂包括DCC、EDCI等。反应通常在THF中连续进行，第一步温度为25℃至约50℃和第二步温度为约50℃。
流程20
可如下将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)转化为式27化合物，在Mitsunobu条件下将前者与醇反应随后烷化或还原胺化反应。
流程21
可如下将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)转化为式28化合物使用标准烷化条件将前者与4-氟苯甲醛反应，随后在标准还原胺化条件使用胺反应。
流程22
式27和28化合物可被转化为式28A化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程23
可如下将式29化合物(如实施例31B中所述制备)转化为式30A和式30B化合物将前者、RcNH2和还原剂反应。还原剂包括氰基硼氢化钠等。该反应通常在含几滴乙酸的溶剂(如甲醇)等中进行。该反应通常在约70℃下进行。
流程24
可如下将(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(实施例283A)转化为式31化合物将前者、B1CO2H、催化剂和偶合剂反应。催化剂包括DMAP等。偶合剂包括DCC、EDCI等。该反应通常在室温或高于室温下、溶剂(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中进行。
流程25
可如下将式32化合物转化为式33化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约55℃下、溶剂(如乙腈)中进行。
流程26
可如下将式33化合物转化为式34化合物将前者与N-碘琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程27
可如下将式34化合物转化为式35化合物将前者与氨反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如异丙醇、二噁烷等或其混合物)中进行。
流程28
式35化合物可被转化为式36化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程29
可如下将化合物6-(氨基甲基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮转化为式37化合物将前者、A1COCl和碱反应。碱包括三乙胺等。该反应通常在约50℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程30
可如下将式37化合物转化为式38化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约100℃下、溶剂(如甲苯等或其混合物)中进行。
流程31
可如下将式38化合物转化为式39化合物将前者与1-(4-甲氧基苯基)甲胺反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如二噁烷等)中进行。
流程32
可如下将式39化合物转化为式40化合物将前者、氢和催化剂反应。催化剂包括钯/碳等。该反应通常在约25℃至约100℃下、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中进行。
流程33
可如下将式40化合物转化为式41化合物将前者与N-溴琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF等)中进行。
流程34
式41化合物可被转化为式42化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程35
可如下将式42化合物转化为式42A化合物将前者与三氟乙酸反应。该反应通常在约100℃下、溶剂(如二氯甲烷等)、微波反应器中进行。
流程36
可如下将化合物6-(氨基甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮转化为式43化合物将前者、B1CO2H、催化剂、偶合剂反应。催化剂包括DMAP等。偶合剂包括DCC、EDCI等。该反应通常在室温或高于室温下、溶剂(如DMF、二氯甲烷、DME等或其混合物)中进行。
流程37
可如下将式43化合物转化为式44化合物将前者与POCl3反应。该反应通常在约80℃下、溶剂(如乙腈中)进行。
流程38
可如下将式44化合物转化为式45化合物将前者与N-碘琥珀酰亚胺反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如DMF)中进行。
流程39
可如下将式45化合物转化为式46化合物将前者与POCl3、1，2，4-三唑和吡啶反应随后与氨反应。该反应通常在溶剂(如异丙醇等)中进行。
流程40
式46化合物可被转化为式47化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
流程41
可如下将式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)转化为式49化合物将前者与B1X7(其中X7为卤素)、碱和相转移催化剂反应。碱包括碳酸钾等。相转移催化剂包括1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)等。该反应通常在25℃或更高温度下、溶剂(如DMF)中进行。
可如下将式48化合物(J.Med.Chem.1990，33，1984)转化为式49化合物将前者与B1OH、DIAD和PPh3反应。该反应通常在25℃或更高温度下、溶剂(如THF)中进行。
流程42
可如下将式49化合物转化为式50化合物将前者与氨反应。该反应通常在约25℃下、溶剂(如异丙醇、二噁烷等或其混合物)中进行。
流程43
式50化合物可被转化为式51化合物，该转化通过如钯试剂和催化剂21世纪新展望(Palladium Reagents And Catalysts: NewPerspectives For The 21st Century)，J.Tsuji，John Wiley & Sons，Ltd.，Chichester，2004，1-670中所述的那些典型的方法完成。
给出以下实施例以提供那些被认为是本发明的方法和概念方面的最有用和易于理解的描述。
实施例1A 往4-溴苯-1，2-二胺(0.2g)在DMF/水(2mL/50μL)中的混合物中加入在DMF(2mL)中的过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.4g)和苯甲醛(0.12g)。在1小时后，该混合物用水稀释，用K2CO3处理并过滤。将滤液溶解在二氯甲烷中，随后将该混合物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/己烷)。
实施例1B 在160℃下、微波反应器中，将实施例1A化合物(0.095g)、二硼酸二频哪醇酯(0.17g)、醋酸钾(0.10g)和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)·二氯甲烷(0.007g)在DMF(2.5mL)中的混合物搅拌15分钟。加入新鲜的二硼酸二频哪醇酯(2当量)、醋酸钾(3当量)和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)·二氯甲烷(0.03当量)，在180℃下将该混合物再搅拌20分钟，冷却，经硅藻土

过滤并浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/己烷)。往该产物中加入顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(按照WO 05/074603中所述制备)(0.11g)、2M Na2CO3(0.23mL)和在乙醇/水(2mL/1mL)中的二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(8mg)。在120℃下、微波反应器中，将该混合物搅拌20分钟，冷却，经硅藻土

过滤并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(洗脱液为CH3CN/水/0.1％TFA)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.09(d，1H)，8.25-8.20(m，3H)，7.89-7.68(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.88-4.78(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.83(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.36-2.22(m，3H)，2.16-2.04(m，2H)，1.76-1.60(m，4H)。
实施例2A 在100℃下，将4-溴-2-硝基苯基胺(1g)、二硼酸二频哪醇酯(2.35g)、醋酸钾(2.3g)和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)·二氯甲烷(0.10g)在DMF(9.2mL)中的混合物搅拌45分钟。该反应经硅藻土

过滤。滤液用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/己烷)。
实施例2B 在130℃下、微波反应器中，将实施例2A化合物(0.21g)、顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(按照WO 05/074603中所述制备)(0.18g)、2M Na2CO3(0.38mL)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.014g)在DME/水(3mL/1mL)中的混合物搅拌15分钟。该混合物经硅藻土

过滤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为二氯甲烷/甲醇)。
实施例2C 在130℃下、微波反应器中，将实施例2B化合物(0.11g)、4-氟苯甲醛(0.029g)和1M Na2S2O4(0.71mL)在乙醇(1mL)中的混合物搅拌20分钟，冷却，用5M NH4OH(2mL)处理并过滤。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.10(d，1H)，8.28-8.24(m，3H)，7.88-7.68(m，2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，4.89-4.78(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.83(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.33-2.22(m，3H)，2.15-2.08(m，2H)，1.79-1.61(m，4H)。
实施例3 该实施例如下制备，在实施例2C中用环丙烷甲醛代替4-氟苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.39(s，1H)，8.27-8.18(m，1H)，7.68-7.52(m，2H)，7.40(d，1H)，4.87-4.75(m，1H)，3.07(bs，2H)，2.85-2.83(m，3H)，2.76-2.76(m，2H)，2.32-2.07(m，6H)，1.73-1.61(m，4H)。
实施例4 该实施例如下制备，在实施例2C中用吡啶-2-甲醛代替4-氟苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.24(d，1H)，8.7(d，1H)，8.38(d，1H)，8.25(s，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7，57-7.53(m，2H)，4.89-4.78(m，1H)，3.07(s，3H)，2.83(s，4H)，2.74-2.71(m，3H)，2.33-2，25(m，4H)，2.12-2.08(m，3H)，1.75-1.60(m，5H)。
实施例5A 该实施例如下制备，在实施例2B中用反式-3-碘-1-(4-(2-甲氧基-乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例5B 在130℃下、微波反应器中，将实施例5A化合物(0.10g)、苯甲醛(0.029g)和1M Na2S2O4(0.70mL)在乙醇(1.1mL)中的混合物搅拌20分钟。该反应用5M NH4OH(2mL)处理，随后将沉淀溶解在二氯甲烷/IPA中。将该混合物干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(s，1H)，7.39-7.34(m，3H)，6.99-6.82(m，2H)，6.72-6.64(m，4H)，3.90-3.81(m，1H)，2.73-2.70(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.40(s，3H)，1.30-1.11(m，5H)。
实施例6A 该实施例如下制备，在实施例2B中用顺式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例6B 在130℃下、微波反应器中，将实施例6A化合物(0.12g)、苯甲醛(0.028g)和1M Na2S2O4(0.68mL)在乙醇(1mL)中的混合物搅拌20分钟。该反应用5M NH4OH(2mL)处理，随后将沉淀溶解在二氯甲烷/IPA中。将该混合物干燥(MgSO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.10(bs，1H)，8.24-8.20(m，3H)，7.89-7.69(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.86-4.79(m，1H)，2.48-2.20(m，7H)，2.14(s，3H)，2.09-2.04(m，1H)，1.76-1.56(m，4H)。
实施例7A 该实施例如下制备，在实施例2B中用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例7B 在130℃下、微波反应器中，将实施例7A化合物(0.14g)、苯甲醛(35mg)和1M Na2S2O4(0.95mL)在乙醇(1.5mL)中的混合物搅拌20分钟。该反应用5M NH4OH(2mL)处理，随后将沉淀溶解在乙酸乙酯/IPA中。将该混合物干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.09(bs，1H)，8.25-8.20(m，3H)，7.83(bs，2H)，7.61-7.50(m，4H)，4.72-4.64(m，1H)，3.58(bs，4H)，2.42-2.32(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.52-1.43(m，2H). 实施例8 该实施例如下制备，在实施例7B中用4-甲基苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.00(bs，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，2H)，7.87-7.65(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.39(d，2H)，4.69-4.63(m，1H)，3.58(bs，4H)，2.40(bs，4H)，2.08-1.97(m，6H)，1.48-1.46(m，2H)。
实施例9 该实施例如下制备，在实施例7B中用4-氯苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.18(bs，1H)，8.24-8.21(m，3H)，7.89-7.71(m，2H)，7.68-7.65(d，2H)，7.56-7.51(m，1H)，4.68(bs，1H)，3.60-3.57(m，4H)，2.44-2.27(m，1H)，2.10-1.97(m，5H)，1.54-1.45(m，1H)。
实施例10 该实施例如下制备，在实施例7B中用4-甲氧基苯甲醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.92(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，2H)，7.84-7.64(m，2H)，7.48(d，1H)，7.14(d，2H)，4.67(bs，1H)，3.86(s，3H)，3.58(bs，5H)，2.10-1.97(m，7H)，1.50-1.45(2H)。
实施例11 该实施例如下制备，在实施例7B中用3，4-二氯苯甲醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.19(s，1H)，8.44(d，1H)，8.25(bs，1H)，8.19(dd，1H)，7.89-7.74(m，3H)，7.55(d，1)，4.66(bs，1H)，3.58(bs，4H)，2.41-2.34(m，1H)，2.09-1.97(m，6H)，1.50-1.44(m，2H)。
实施例12 该实施例如下制备，在实施例7B中用苯乙醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.45(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.44-7.31(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，4.65(bs，1H)，4.21(s，2H)，4.13(m，4H)，2.43-2.32(m，1H)，2.08-1.95(m，6H)，1.52-1.41(m，2H). 实施例13 该实施例如下制备，在实施例7B中用3-苯基丙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(d，1H)，8.23(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.29(d，4H)，7.22-7.17(m，1H)，4.65(bs，1H)，3.59-3.57(m，4H)，3.22-3.11(m，7H)，2.39-2.28(m，2H)，2.08-1.96(m，6H)，1.54-1.40(m，2H). 实施例14 该实施例如下制备，在实施例7B中用噻吩-2-基-乙醛(E.Winterfeldt等.，Chem.Berichte 1963，96，3349-3358)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.50(d，1H)，8.22(s，1H)，7.78-7.57(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，4.65(bs，1H)，4.44(s，2H)，3.58(bs，5H)，2.44-2.30(m，1H)，2.12-1.93(m，6H)，1.54-1.40(m，2H). 实施例15 该实施例如下制备，在实施例7B中用(3-氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996，9，268-276中所述制备)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(d，1H)，8.22(s，1H)，7.77-7.57(m，2H)，7.46-7.30(m，5H)，4.65(bs，1H)，4.24(s，2H)，3.59-3.57(m，4H)，2.43-2.32(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
实施例16 该实施例如下制备，在实施例7B中用4-(氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996，9，268-276中所述制备)代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.45(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.76-7.56(m，2H)，7.44-7.39(m，5H)，4.66(bs，1H)，4.22(s，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.41-2.35(m，1H)，2.08-1.96(m，6H)，1.51-1.44(m，2H)。
实施例17 该实施例如下制备，在实施例7B中用2-苯基丙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.36(d，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.53(m，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.23(t，1H)，4.65(bs，1H)，4.42(q，1H)，3.58(bs，4H)，2.35(t，1H)，2.07-1.96(m，7H)，1.74-1.71(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)。
实施例18 该实施例如下制备，在实施例7B中用(2-氯苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.49-7.48(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.85-7.81(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.35(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.38-2.33(m，1H)，2.07-1.95(m，6H)，1.50-1.42(m，2H)。
实施例19 该实施例如下制备，在实施例7B中用(2-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.49(d，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.56(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.20(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.26(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-1.94(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
实施例20 该实施例如下制备，在实施例7B中用(2-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.35(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，4.69-4.60(m，1H)，4.20(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.36-2.32(bs，4H)，2.08-1.93(m，6H)，1.52-1.40(m，2H)。
实施例21 该实施例如下制备，在实施例7B中用(3-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.12-7.05(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.25(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.37-2.26(m，1H)，2.08-1.94(m，6H)，1.54-1.40(m，2H)。
实施例22 该实施例如下制备，在实施例7B中用(3-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.76-7.41(m，3H)，7.24-7.13(m，3H)，7.06(d，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.17(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.31(m，1H)，2.28(s，3H)，2.08-1.94(m，7H)，1.54-1.40(m，2H)。
实施例23 该实施例如下制备，在实施例7B中用(4-氟苯基)乙醛代替苯甲醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.58(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，4.68-4.62(m，1H)，4.21(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.38-2.33(m，1H)，2.09-1.95(m，6H)，1.51-1.41(m，2H). 实施例24 该实施例如下制备，在实施例7B中用(4-甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.40(d，1H)，8.22(s，1H)，7.75-7.54(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.24(d，2H)，7.13(d，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.16(s，2H)，2.39-2.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.07-1.95(m，6H)，1.53-1.42(m，2H)。
实施例25 该实施例如下制备，在实施例7B中用(3，4-二氯苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.47(d，1H)，8.22(s，1H)，7.77-7.66(m，3H)，7.62-7.57(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.26(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.32(m，1H)，2.07-1.95(m，7H)，1.51-1.41(m，2H)。
实施例26 该实施例如下制备，在实施例7B中用(2，6-二氯苯基)乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.46(s，1H)，8.22(s，1H)，7.69(bs，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，4.71-4.58(m，1H)，4.52(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.27(m，1H)，2.08-1.94(m，6H)，1.53-1.41(m，2H)。
实施例27A 将2-(2，3-二氯苯基)乙醇(0.50g)、NaHCO3(0.438g)和Dess-Martinperiodinane(1.22g)在二氯甲烷(10mL)和水(46mL)中的混合物搅拌1小时。该混合物用NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为己烷/乙酸乙酯)。
实施例27B 该实施例如下制备，在实施例7B中用实施例27A化合物代替苯甲醛。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.47-7.36(m，3H)，4.70-4.60(m，1H)，4.42(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.41-2.28(m，1H)，2.08-1.93(m，6H)，1.54-1.39(m，2H)。
实施例28 在50℃、氢气(60psi)下、Parr氢化器中，将实施例7A化合物(0.2g)和10％Pd/C(0.04g)在甲醇(20mL)中的混合物振摇1.5小时。该反应经硅藻土

过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。在环境温度下，将在THF(4mL)中的产物(0.13g)和1-氟-3-异硫氰酸基苯(0.051g)搅拌3小时，随后在50℃下搅拌2小时，用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(0.091g)处理，搅拌2小时，冷却并用水和乙酸乙酯稀释。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶层析纯化(使用Intelliflash-280纯化系统，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇/NH4OH)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.18(d，1H)，9.84(d，1H)，8.23(s，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.46-7.29(m，4H)，6.75(t，1H)，4.72-4.59(m，1H)，3.58(bs，5H)，2.44-2.27(m，1H)，2.10-1.94(m，7H)，1.53-1.39(m，2H)。
实施例29A 该实施例如下制备，在实施例2A中用4-溴-2-甲基-6-硝基苯基胺代替4-溴-2-硝基苯基胺。
实施例29B 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，用实施例29A化合物代替实施例2A化合物。
实施例29C 该实施例如下制备，在实施例7B中分别用实施例29B化合物代替实施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.42(d，1H)，8.21(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.21(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.09-1.94(m，6H)，1.52-1.41(m，2H)。
实施例30A 该实施例如下制备，在实施例2A中用(4-溴-2-硝基苯基)甲基胺(按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1974，903-908中所述制备)代替4-溴-2-硝基苯基胺。
实施例30B 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，用实施例30A化合物代替实施例2A化合物。
实施例30C 该实施例如下制备，在实施例7B中分别用实施例30B化合物代替实施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.80(bs，1H)，7.65(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.35(s，2H)，3.76(s，3H)，3.58(bs，4H)，2.40-2.31(m，1H)，2.09-1.95(m，6H)，1.55-1.39(m，2H)。
实施例31A 该实施例如下制备，在实施例2B中用3-碘-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例31B 该实施例如下制备，在实施例7B中分别用实施例31A化合物代替实施例7A化合物，用苯乙醛代替苯甲醛。
实施例31C 在70℃下，将实施例31B化合物(0.0437g)、3-羟基吡咯烷(0.087g)和NaCNBH3(0.031g)在10∶1的甲醇/乙酸(3mL)中的混合物搅拌2.5小时，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10 HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。分离出较早洗脱的非对映异构体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62&9.71(brs，1H)，8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41-7.30(m，5H)，4.73(m，1H)，4.48(m，1H)，4.43(s，2H)，4.39(m，1H)，3.31(m，5H)，2.24(m，4H)，2.08(m，4H)，1.91(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例32 该实施例为实施例31中较慢洗脱的非对映异构体。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)9.85and9.53(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.92and7.89(s，1H)，7.81(m，1H)，7.71(m，1H)，7.43-7.31(m，5H)，4.94(m，1H)，4.47(m，1H)，4.44(s，2H)，4.38(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.34(m，1H)，3.22(m，1H)，3.06(m，1H)，2.42(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07-1.91(m，8H)。
实施例33 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-乙磺酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.70(m，1H)，7.45-7.33(m，5H)，4.79(m，1H)，4.49(s，2H)，3.8(m，1H)，3.55(m，4H)，3.22(m，6H)，2.20(m，1H)，2.14(m，4H)，1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.24(t，3H)。
实施例34 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-乙磺酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.50(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42-7.30(m，5H)，4.98(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(m，1H)，3.64(m，4H)，3.19(m，6H)，2.42(m，2H)，2.13-1.99(m，6H)，1.22(t，3H)。
实施例35 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。 1H。NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.59(m，6H)，3.40(m，1H)，3.30(s，3H)，3.06(m，6H)，2.11(m，6H)，1.70(m，2H)。
实施例36 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.35(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45-7.33(m，5H)，4.94(m，1H)，4.50(s，2H)，3.61(m，3H)，3.48(m，4H)，3.29(s，3H)，3.19(m，4H)，3.05(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，3H)，1.91(m，3H)。
实施例37 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.20(brs，1H)，8.62(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.67(d，1H)，7.44-7.25(m，5H)，4.76(m，1H)，4.47(s，2H)，3.0(m，1H)，2.89(m，2H)，2.73(m，2H)，2.11(m，6H)，1.73(m，2H)，1.26(d，6H)。
实施例38 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.10(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.31(m，5H)，4.92(m，1H)，4.43(s，2H)，3.41(m，5H)，2.33(m，2H)，2.10(m，4H)，1.87(m，2H)。
实施例39 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-乙酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.65(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.68(m，1H)，4.51(m，1H)，4.45(s，2H)，4.06(m，1H)，3.20(m，3H)，2.97(m，4H)，2.13(m，6H)，2.06(s，3H)，1.80(m，2H)。
实施例40 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用4-乙酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.45(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，1H)，7.41-7.31(m，5H)，4.97(m，1H)，4.46(m，1H)，4.43(s，2H)，4.01(m，1H)，3.46(m，2H)，3.13(m，1H)，2.85(m，4H)，2.42(m，2H)，2.06(m，6H)，2.04(s，3H)。
实施例41 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-(1，2，4)三唑并-[4，3-a]哌嗪(pyrizine)(按照J.Med.Chem.，2005，48，141-151中所述制备)代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.34(m，5H)，4.76(m，1H)，4.48(s，2H)，4.19(m，2H)，4.14(m，2H)，3.18(m，2H)，2.92(m，1H)，2.06(m，6H)，1.68(m，2H)。
实施例42 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢(1，2，4)三唑并-(4，3-a)哌嗪(pyrizine)(按照J.Med.Chem.，2005，48，141-151中所述制备)代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.90(m，1H)，4.48(s，2H)，4.18(m，2H)，4.04(m，2H)，3.11(m，2H)，2.70(m，1H)，2.27(m，2H)，2.18(m，2H)，1.79(m，4H)。
实施例43A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，1.044g)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.42g)和三苯基膦(2.1g)在THF(40mL)中的溶液中加入DIAD(1.6mL)。将该混合物搅拌18小时，随后在乙酸乙酯和盐水间分配。将萃取液干燥，过滤，随后浓缩。该浓缩液经硅胶塞洗脱(洗脱液为30-50％乙酸乙酯/己烷，随后为5％甲醇/乙酸乙酯)。将洗脱液浓缩，随后浓缩液用二氯甲烷/乙醚重结晶。
实施例43B 在室温下，将在4M HCl/二噁烷(10mL)中的实施例43A化合物(0.56g)搅拌1.5小时并过滤。
实施例43C 将在DMF(5mL)中的实施例43B化合物(0.17g)、碘乙酰胺(0.1g)、K2CO3(0.35g)和四丁基碘化铵(0.01g)搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将浓缩液干燥，过滤，随后浓缩。
实施例43D 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例43C化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例43E 在120℃下、微波反应器中，将实施例43D化合物(0.11g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)的混合物搅拌20分钟，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10 HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.96(m，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.64(m，1H)，7.42-7.31(m，5H)，5.03(m，1H)，4.45(s，2H)，3.95(s，2H)，3.37(m，4H)，2.44(m，2H)，2.18(m，2H)。
实施例44 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用哌啶-3-甲酰胺代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.21(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H)，7.69(d，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.12(s，1H)，4，80(m，1H)，4.49(s，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，1H)，3.01(m，2H)，2.66(m，1H)，2.13(m，6H)，1.93(m，2H)，1.81(m，3H)，1.51(m，1H)。
实施例45 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用哌啶-3-甲酰胺代替3-羟基吡咯烷制备。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.15(brs，1H)，8.34(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.12(s，1H)，5.03(m，1H)，4.50(s，2H)，3.51(m，2H)，3.24(m，1H)，3.00(m，2H)，2.66(m，1H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H)，1.97(m，5H)，1.76(m，2H)，1.48(m，1H)。
实施例46 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用哌啶-4-甲酰胺代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.07(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.29(m，6H)，6.95(s，1H)，4.79(m，1H)，4.48(s，2H)，3.31(m，2H)，3.01(m，4H)，2.40(m，2H)，2.12(m，6H)，2.0(m，2H)，1.80(m，2H)。
实施例47 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其通过在实施例31C中用哌啶-4-甲酰胺代替3-羟基吡咯烷制备。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.98(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.29(m，6H)，6.93(s，1H)，5.0(m，1H)，4.50(s，2H)，3.52(m，2H)，3.34(m，2H)，2.99(m，2H)，2.38(m，2H)，2.12(m，2H)，1.99(m，6H)，1.82(m，2H)。
实施例48A 将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，1g)和NaH(0.17g)在DMF(17mL)中的混合物搅拌1小时，用4-氟苯甲醛(0.45mL)处理，在100℃下搅拌18小时，冷却，用水稀释并过滤。
实施例48B 在70℃下，将实施例48A化合物(0.18g)、吗啉(0.44mL)和NaCNBH3(0.16g)在甲醇/乙酸(5/0.5mL)中的混合物搅拌2.5小时并在乙酸乙酯和盐水间分配。将萃取液干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液用乙醚研磨。
实施例48C 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例48B化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例48D 在120℃下、微波反应器中，将实施例48C化合物(0.074g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物搅拌20分钟，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.02(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.37(d，2H)，8.0(s，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.43-7.34(m，5H)，4.49(s，2H)，4.43(s，2H)，3.99(m，4H)，3.64(m，2H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)。
实施例49 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用4-甲磺酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.79(m，1H)，4.45(s，2H)，3.74(m，4H)，3.17(m，5H)，3.05(s，3H)，2.24(m，2H)，2.13(m，4H)，1.78(m，2H)。
实施例50 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用4-甲磺酰基哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.40(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.30(m，5H)，4.98(m，1H)，4.42(s，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，5H)，3.02(s，3H)，2.43(m，2H)，2.03(m，6H)。
实施例51A 将在CH3CN(10mL)中的实施例43B化合物(0.12g)、4-吗啉甲酰氯(0.06mL)和DIPEA(0.26mL)搅拌18小时并在乙酸乙酯和NaHCO3间分配。萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液用乙醚重结晶。
实施例51B 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例51A化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例51C 在120℃下、微波反应器中，将实施例51B化合物(0.075g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物搅拌20分钟，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.94(m，1H)，4.50(s，2H)，3.72(m，4H)，3.17(m，4H)，3.02(m，4H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例52A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，0.82g)、3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.17g)和三苯基膦(1.65g)在THF(40mL)中的溶液中加入DIAD(1.2mL)。将该混合物搅拌18小时并在乙酸乙酯和盐水间分配。将萃取液干燥，过滤，随后浓缩。浓缩物经硅胶塞洗脱(用30-50％乙酸乙酯/anesnd，随后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)。将洗脱液浓缩，随后浓缩液用二氯甲烷/乙醚重结晶。
实施例52B 在室温下，将在4M HCl/二噁烷(10mL)中的实施例52A化合物(0.54g)搅拌1.5小时并过滤。
实施例52C 在室温下，将实施例52B(0.18g)、碘乙酰胺(0.1g)、K2CO3(0.35g)和四丁基碘化铵(0.01g)在DMF(5mL)中的混合物搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液用乙醚重结晶。
实施例52D 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例52C化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例52E 在120℃下、微波反应器中，将实施例52D化合物(0.11g)、苯乙醛(0.02mL)和Na2S2O4(0.09g)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物搅拌20分钟，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.38(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.71(d，1H)，7.66(s，1H)，7.42-7.31(m，5H)，5.70(m，1H)，4.45(s，2H)，4.13(m，6H)，2.53(m，2H)。
实施例53 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用4-(2-羟乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41-7.31(m，5H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.70(m，8H)，3.08(m，6H)，2.10(m，6H)，1.68(m，2H)。
实施例54 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，在实施例31C中用4-(2-羟乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.66(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.92(m，1H)，4.44(s，2H)，3.70(m，4H)，3.51(m，4H)，3.12(m，6H)，2.35(m，1H)，2.07(m，3H)，1.87(m，4H)。
实施例55 将实施例31B化合物(43.7mg)和NaBH4(0.019g)在甲醇(3mL)的混合物搅拌2.5小时，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10 HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2) 100150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，4.07(m，1H)，3.55(m，1H)，1.95(m，6H)，1.42(m，2H)。
实施例56A 该实施例如下制备，在实施例1B中用顺式-4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照WO05/074603中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例56B 在120℃下、密封管中，将实施例56A化合物(0.048g)和30％NH4OH(5mL)在二噁烷(5mL)中的混合物搅拌24小时，冷却，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化。
实施例57A 在回流下，将4-溴-苯-1，2-二胺(3g)和3-苯基丙酸(3.61g)在4NHCl(15mL)中的混合物搅拌3小时，冷却并过滤。在分液漏斗中将滤液与二氯甲烷和水一起振摇。水层用30％NH4OH调节pH至7并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为2∶1的己烷/乙酸乙酯)。
实施例57B 在85℃下，将实施例57A化合物(1.128g)、二硼酸二频哪醇酯(2.86g)、醋酸钾(2.2g)和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)·二氯甲烷(0.367g)在DMF(24mL)中的混合物搅拌20小时，冷却，经硅藻土

过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为1∶1的己烷/乙酸乙酯)。将洗脱液浓缩，随后浓缩液用庚烷研磨。
实施例57C 将实施例57B化合物(0.435g)、顺式-4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(按照WO 05/074603中所述制备，0.383g)、Na2CO3.H2O(0.258g)和四(三苯基膦)合钯(O)(0.116g)在DME(8mL)和水(4mL)中的混合物加热至80℃并保持18小时，冷却，随后浓缩。浓缩液用水处理并用乙酸乙酯萃取。该萃取液用盐水洗涤并干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为10％甲醇/二氯甲烷)。
实施例57D 该实施例如下制备，在实施例56B中用实施例57C化合物代替顺式-4-氯-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-5-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
实施例58A 在0℃下，往H2SO4(28.9mL)中加入亚硝酸钠(22.4g)在水(57mL)中的溶液，与此同时保持内部温度低于25℃。随后往该混合物中加入在乙醇中的3-溴苯酚(25g)，与此同时保持内部温度低于25℃。将该混合物升至室温并搅拌2小时，用水处理并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为5％乙酸乙酯/己烷)。
实施例58B 在氢气(1大气压)下，实施例58A化合物(1g)在乙醇(23mL)中的混合物用Raney镍在水(0.1mL)中的悬浮液处理，搅拌3小时，经硅藻土

过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为20％乙酸乙酯/己烷)。
实施例58C 在THF(25mL)中的实施例58B化合物(0.42g)用异硫氰酸苯酯(0.4mL)处理并搅拌18小时。该混合物用CuSO4(3.2g)、硅胶(3g)和TEA(0.31mL)处理，搅拌18小时，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为15％乙酸乙酯/己烷)。
实施例58D 该实施例如下制备，在实施例2A中用实施例58C化合物代替4-溴-2-硝基苯基胺。
实施例58E 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用实施例58D化合物代替实施例2A化合物，用顺式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照BioorgMed.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，4.88-4.78(m，1H)，2.45(bs，3H)，2.37-2.32(m，4H)，2.28(bs，1H)，2.25(bs，1H)，2.21(bs，1H)，2.14(s，3H)，2.11-2.05(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.65-1.52(m，3H)。
实施例59 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用实施例58D化合物代替实施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.79(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，2H)，7.70(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.39(t，2H)，7.05(t，1H)4.73-4.59(m，1H)，2.40-2.25(m，6H)，2.14(s，3H)，2.09-1.90(m,7H)，1.74(s，1H)，1.55-1.39(m，3H)。
实施例60 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用实施例58D化合物代替实施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.76(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(s，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.06(t，1H)4.73-4.59(m，1H)，3.61-3.54(m，5H)，2.43-2.29(m，1H)，2.14-1.95(m，7H)，1.55-1.39(m，3H)。
实施例61 该实施例如下制备，在实施例2B中分别用实施例58D化合物代替实施例2A化合物，用反式-3-碘-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备)代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.76(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，2H)，7.71(s，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40(t，2H)，7.06(t，1H)4.76-4.63(m，1H)，3.61-3.54(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.26(s，3H)，2.20-1.91(m，6H)，1.50-1.34(m，3H)。
实施例62 该实施例如下制备，在实施例7B中用2-氯-6-氟苯乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.51(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，7.35-7.26(m，1H)，4.72-4.58(m，1H)，4.40-4.35(m，2H)，3.62-3.53(m，5H)，2.42-2.29(m，1H)，2.11-1.92(m，6H)，1.57-1.37(m，3H)。
实施例63A 在0℃下往在DMF(5mL)中的4-溴吲哚(400mg)中加入60％油状氢化钠(88mg)。将该混合物搅拌5分钟，升至环境温度，搅拌10分钟，在冰浴中冷却，用2-氯苄基溴处理，在环境温度下搅拌16小时并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。
实施例63B 在100℃下，将实施例63A化合物(640mg)、二氯化(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)合钯(II)·二氯甲烷(44mg)、二硼酸二频哪醇酯(1.52g)和醋酸钾(980mg)在DMF(8mL)中的混合物搅拌16小时并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为5％乙酸乙酯/己烷)。
实施例63C 在130℃下、微波反应器中，将实施例63B化合物(138mg)、顺式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备，0.11g)、碳酸钠(53mg)和四(三苯基膦)合钯(O)(17mg)在1∶1的1，2-二甲氧基乙烷水(2mL)中的混合物搅拌20分钟并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经HPLC纯化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶剂A含0.1％TFA的100％水，溶剂B含0.1％TFA的100％乙腈；20-60％B梯度洗脱25分钟)。将产物流分冻干。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.63(bs1H)，8.33(s，1H)，7.52-7.58(m，3H)，7.22-7.36(m，4H)，6.76(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.61(s，2H)，4.77-4.88(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.41-3.52(m，4H)，3.10-3.24(m，3H)，2.22-2.33(m，2H)，2.09-2.21(m，3H)，1.70-1.84(m.2H)。
实施例64 该实施例如下制备，在实施例63A中用6-溴吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(bs.1H)，8.36(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.22-7.38(m，3H)，6.73(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.73-4.82(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.75(m，2H)，3.37-3.50(m，3H)，3.17(br.m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.07-2.16(m，3H)，1.70-1.81(m.2H)。
实施例65 该实施例如下制备，在实施例63A中用5-溴吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.86(bs.1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.74-4.83(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.11-3.22(br.m，2H)，3.01-3.07(t，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.09-2.18(m，3H)，1.72-1.82(m.2H)。
实施例66 该实施例如下制备，在实施例53A中分别用5-溴吲哚代替4-溴吲哚，用3-氯苄基溴代替2-氯苄基溴。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.71(bs.1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.31-7.44(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.51(s，2H)，4·72-4·83(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.38-3.49(m，2H)，3.10-3.22(br.m，2H)，3.01-3.07(t，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.06-2.17(m，3H)，1.69-1.82(m.2H)。
实施例67A 将2-氨基-4-氯苯酚(1.44g)、三乙胺(1.74mL)和苯基乙酰氯(1.32mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物搅拌16小时并用乙酸乙酯和盐水处理。萃取液用水、盐水、10％碳酸氢钠、盐水、10％硫酸氢钾和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液用乙酸乙酯重结晶。
实施例67B 将在THF(15mL)中的实施例67A化合物(0.65g)、三苯基膦(980mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.59mL)搅拌16小时，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为20％乙酸乙酯/己烷)。
实施例67C 在130℃下，将实施例67B化合物(244mg)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(O)(16.3mg)、三环己基膦(20mg)、二硼酸二频哪醇酯(383mg)和醋酸钾(150mg)在二噁烷(4mL)中的混合物加热两次并保持50分钟并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为5％乙酸乙酯/己烷)。
实施例67D 该实施例如下制备，在实施例53C中用实施例67C化合物代替N-(2-氯苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚。
实施例68A 在100℃下，将6-溴-1H-吲唑(1g)、二硼酸二频哪醇酯(3.87g)、醋酸钾(2.49g)、二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)(112mg)在DMF(20mL)中的混合物搅拌18小时，冷却并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化两次(洗脱液为15％乙酸乙酯/己烷)。
实施例68B 在回流下将实施例68A化合物(122mg)、碳酸钾(415mg)和2-氯苄基溴(0.136mL)在丙酮(10mL)中的混合物搅拌2天并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为5％乙酸乙酯/己烷)。
实施例68C 该实施例如下制备，在实施例63C中用实施例68B化合物代替N-(2-氯苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(bs.1H)，8.33(s，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.23-7.36(m，2H)，6.88(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.10-3.22(br.m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.08-2.17(m，3H)，1.792-1.82(m.2H)。
实施例69A 该实施例如下制备，在实施例68B中用3-氯苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例69B 该实施例如下制备，在实施例63C中用实施例69A化合物代替N-(2-氯苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2)二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(bs.1H)，8.33(s，1H)，8.25(d，1H)，7.94-7.97(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.17-7.23(m，1H)，5.74(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.11-3.22(br.m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.08-2.18(m，3H)，1.69-1.82(m.2H)。
实施例70 该实施例如下制备，在实施例67A中用2-氨基-5-氯苯酚代替2-氨基-4-氯苯酚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(bs.1H)，8.29(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.25-7.32(m，5H)，7.15(d，1H)，7.05(dd，1H)，4.39(s，2H)，4.70-4.81(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.66-3.76(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.08-3.24(br.m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)，1.67-1.82(m.2H)。
实施例71A 在130℃下、微波反应器中，将实施例68A化合物(73mg)、顺式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO05/074603中所述制备，0.11g)、碳酸钠(53mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(17mg)在1∶1的1，2-二甲氧基乙烷水(2mL)中的混合物搅拌20分钟并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。产物经HPLC纯化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶剂A含0.1％TFA的100％水，溶剂B含0.1％TFA的100％乙腈；0-50％B梯度洗脱25分钟)。将含产物的流分冻干。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13、24(br.1H)，9.66(bs1H)，8.32(s，1H)，8.17(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.43(dd，1H)，4.73-4.84(m，1H)，4.00-4.08(m，3H)，3.70(t，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.07-3.23(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.09-2.19(m，3H)，1.70-1.84(m.2H)。
实施例71B 在回流下，将实施例71A化合物(20mg)、3-氟苄基溴(0.0072mL)和碳酸钾(27mg)在丙酮(5mL)中的混合物搅拌2天并在乙酸乙酯和盐水间分配。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经HPLC纯化(柱phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30mm；溶剂A含0.1％TFA的100％水，溶剂B含0.1％TFA的100％乙腈；15-70％B梯度洗脱25分钟)。将含产物的流分冻干。
实施例72A 将在二氯甲烷(3mL)中的实施例43B化合物(0.057g)、甲磺酰氯(0.015mL)和二异丙基乙基胺搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，随后用水和盐水洗涤。将萃取液干燥，过滤，随后浓缩。浓缩液用乙醚重结晶。
实施例72B 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例72A化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例72C 该实施例如下制备，在实施例43E中用实施例72B化合物代替2-(4-(4-氨基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.89(m，1H)，4.49(s，2H)，3.71(m，2H)，3.04(m，2H)，2.94(s，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)。
实施例73A 在室温下，将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.12g，按照Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)和NaH(0.02g)在DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟，用4-硝基-苯磺酸氧杂环丙烷基甲基酯(0.11g)处理，搅拌16小时，将其在乙酸乙酯和盐水间分配，随后用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。浓缩物经反相HPLC纯化(使用Shimadzu LC10 HPLC系统，Phenominex Luna 10微米C18(2)100 150×30mm柱，用5-45％的乙腈/含0.15％TFA的水洗脱25分钟，流速为20mL/分钟)。
实施例73B 在90℃下，将实施例73A化合物(0.04g)和吗啉(0.06mL)在乙醇中(3mL)的混合物搅拌18小时，冷却并在乙酸乙酯和盐水间分配。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。
实施例73C 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例73B化合物代替顺式-4-(4-(4-氨基-3-碘吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
实施例73D 该实施例如下制备，在实施例43E中用实施例73C化合物代替2-(4-(4-氨基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.73(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.32(m，5H)，6.02(brs，1H)，4.49(m，2H)，4.45(s，2H)，4.38(m，1H)，3.91(m，4H)，3.76(m，1H)，3.31(m，4H)，3.16(m，1H)。
实施例74 该实施例如下制备，在实施例7B中用(2，6-二氟苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(d，1H)，8.22(s，1H)，7.72-7.56(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.16(t，2H)，4.71-4.59(m，1H)，4.27(s，2H)，3.61-3.55(brs，4H)，2.44-2.46(m，1H)，2.10-1.94(m，6H)，1.54-1.37(m，2H)。
实施例75 该实施例如下制备，在实施例7B中用(3-三氟甲基苯基)乙醛代替苯甲醛。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.78-7.75(m，21H)，7.71-7.55(m，5H)，7.46-7.41(m，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.35(s，2H)，3.59-3.56(brs，4H)，2.43-2.27(m，1H)，2.08-1.943(m，6H)，1.54-1.41(m，2H)。
实施例76A 将2，4-二甲基苯胺(0.51g)、吡啶(1g)和4-溴-2-氟苯甲酰氯(1g)在二氯甲烷(9mL)中的混合物振摇18小时，用1N HCl猝灭，随后浓缩。浓缩液用乙酸乙酯/己烷重结晶。
实施例76B 往Milestone Microsynth微波容器中加入PCl5(0.92g)、实施例76A化合物(1.25g)和甲苯(21mL)。将容器密封，经10分钟升温至150℃并保持15分钟，冷却，随后浓缩。将浓缩物立即溶解在THF(20mL)中并加入至肼(1.35g)在THF(20mL)中的溶液中。将该混合物搅拌3天，用乙酸乙酯处理，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，随后浓缩。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇)。
实施例76C 在Milestone Microsynth微波容器中将实施例76B化合物(1.3g)和TEA(1.3g，12.6mL)在乙腈(42mL)中的混合物搅拌，经10分钟升温至170℃并保持30分钟，冷却，随后浓缩。浓缩物经快速层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇)。将溶剂浓缩，随后浓缩物经反相HPLC纯化(洗脱液为CH3CN/水/0.15％TFA)。
实施例76D 在100℃下，将二硼酸二频哪醇酯(0.87g)、醋酸钾(0.84g)、PdCl2(dppf)·二氯甲烷(0.038g)和实施例76C化合物(0.54g)在DMF(3.5mL)中的混合物搅拌1-3天。该混合物经硅胶塞过滤(用乙酸乙酯洗脱)。浓缩液经硅胶快速层析纯化(洗脱液为二氯甲烷/甲醇)。
实施例76E 将反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 05/074603中所述制备，0.05g)、实施例76D化合物(0.055g)、Na2CO3(0.025g)、PdCl2(PPh3)2(0.005g)和DME/水(0.34mL/0.17mL)混合。将该混合物密封并在150℃下在PersonalChemistry Smith Synthesizer中搅拌20分钟，冷却，随后浓缩。该混合物经硅胶塞过滤(用乙酸乙酯洗脱)。将洗脱液浓缩，随后浓缩物经反相HPLC纯化(洗脱液为CH3CN/水/0.15％TFA)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.16(s，1H)，9.64(s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(s，1H)，7.47(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.90(dd，1H)，4.72-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.46(d，1H)，3.09-3.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.27(d，2H)，2.23(s，3H)，2.14(t，4H)，1.66-1.85(m，2H)。
实施例77 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用2-氯苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.58(s，1H)，9.76(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(d，2H)，7.83(dd，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.16-7.28(m，1H)，6.86(td，1H)，4.78(dt，2H)，4.04(d，2H)，3.70(t，2H)，3.43(t，3H)，3.06-3.26(m，2H)，2.24(d，2H)，2.13(t，3H)，1.66-1.86(m，2H)。
实施例78 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用3-氯苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.79(s，1H)，9.29(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(t，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.29(t，1H)，6.85(dd，1.70Hz，1H)，4.79(dt，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.47(t，3H)，3.09-3.26(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.09-2.20(m，4H)，1.64-1.89(m，2H)。
实施例79 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用2-氟苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.85(s，1H)，9.31(s，1H)，8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(ddd，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.39(dt，1H)，7.22-7.34(m，1H)，6.53-6.68(m，1H)，4.71-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.71(t，2H)，3.35-3.54(m，3H)，3.07-3.28(m，2H)，2.26(d，2H)，2.08-2.20(m，4H)，1.69-1.86(m，2H)。
实施例80 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用3-硝基苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.47(s，1H)，9.67(s，2H)，8.81(t，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(ddd，1H)，7.51-7.72(m，4H)，4.71-4.86(m，1H)，4.05(d，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.39-3.48(m，3H)，3.12-3.25(m，2H)，2.25(ddd，2H)，2.15(t，4H)，1.69-1.86(m，2H)。
实施例81 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用邻茴香胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.90(td，1H)，6.82(td，1H)，4.70-4.87(m，1H)，4.04(d，2H)，3.90(s，3H)，3.63-3.75(m，2H)，3.44(t，3H)，3.16(q，2H)，2.19-2.31(m，2H)，2.15(t，4H)，1.66-1.86(m，2H)。
实施例82 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.55(s，1H)，9.85(s，1H)，9.61(s，1H)，8.92(d，1H)，8.42-8.49(m，1H)，8.30(s，2H)，7.82(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.59(ddd，1H)，4.79(ddd，1H)，4.04(d，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.46(d，3H)，3.12-3.25(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.08-2.20(m，4H)，1.69-1.85(m，2H)。
实施例83 该实施例如下制备，在实施例76A中用苄基胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.64(s，1H)，9.62(s，2H)，9.31(s，1H)，8.93(d，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.28-7.36(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，4.70-4.85(m，1H)，4.51(s，2H)，4.02(d，2H)，3.63-3.76(m，2H)，3.45(d，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.09-2.19(m，4H)，1.65-1.85(m，2H)。
实施例84 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用4-(三氟甲基)苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.43(s，1H)，9.72(s，2H)，9.52(s，1H)，8.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(d，2H)，7.57-7.65(m，4H)，4.72-4.86(m，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.78(m，2H)，3.39-3.47(m，3H)，3.08-3.26(m，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.09-2.21(m，4H)，1.66-1.87(m，2H)。
实施例85 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用4-叔丁基苯胺代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.14(s，1H)，9.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.31(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，4.79(dt，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.36-3.50(m，3H)，3.09-3.24(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.10-2.20(m，4H)，1.68-1.86(m，2H)，1.27(s，9H)。
实施例86 该实施例如下制备，在实施例76A中分别用3-氨基苯酚代替2，4-二甲基苯胺，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替4-溴-2-氟苯甲酰氯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.16(s，1H)，9.63(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(s，1H)，8.28(s，2H)，7.54-7.62(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.23(dt，1H)，4.70-4.85(m，1H)，4.04(d，2H)，3.70(t，2H)，3.40-3.45(m，3H)，3.10-3.25(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.09-2.20(m，4H)，1.64-1.86(m，2H)。
实施例87 该实施例如下制备，在实施例76A中用2-氟-5-甲基苯胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.34(s，1H)，9.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.14(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.08 该实施例如下制备，在实施例76A中用2，5-二氟苯胺代替2，4-二甲基苯胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.50(s，1H)，9.63(s，1H)，8.89(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(d，1H)，8.06(ddd，1H)，7.64(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.25(ddd，1H)，6.59-6.69(m，1H)，4.72-4.88(m，1H)，4.04(d，2H)，3.65-3.76(m，2H)，3.46(d，3H)，3.08-3.25(m，2H)，2.25(dd，2H)，2.15(t，4H)，1.67-1.89(m，2H)。
实施例90 该实施例如下制备，在实施例76A中用4-氟-2-甲基苯胺代替2，4-二甲基苯胺。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.18(s，1H)，9.65(s，1H)，8.31(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(td，1H)，4.71-4.89(m，1H)，4.04(d，2H)，3.69-3.84(m，2H)，3.48(m，3H)，3.08-3.25(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，2.07-2.20(m，4H)，1.67-1.89(m，2H)。
实施例91A 在乙酸乙酯(5.5mL)中的4-溴-邻苯二胺(1g)和碳酸钠(0.28g)用在乙酸乙酯(2.7mL)中的1，1-二氯-1，1-二苯氧基甲烷(dipenoxymethane)(1.44g)处理。将该混合物搅拌5小时并过滤。将滤液浓缩，随后浓缩物用乙酸乙酯/己烷重结晶。
实施例91B 该实施例如下制备，在实施例76D中用实施例91A化合物代替6-溴-1H-吲唑-3-基-(2，4-二甲基苯基)胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)(s，1H)，9.65(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.38-7.44(m，3H)，7.31(tt，1H)，4.77(ddd，1H)，4.04(d，2H)，3.64-3.75(m，2H)，3.44(t，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，1.65-1.84(m，2H)。
实施例92 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例92A 该化合物如下制备，在实施例43C中用甲磺酰氯代替碘乙酰胺。
实施例92B 该化合物如下制备，在实施例2B中用实施例92A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例92C 该化合物如下制备，在实施例43E中用实施例92B化合物代替实施例43D化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H)，7.72(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.89(m，1H)，4.49(s，2H)，3.71(m，2H)，3.04(m，2H)，2.94(s，3H)，2.24(m，2H)，2.08(m，2H)。
实施例93 (反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例93A 所需产物按照实施例63A和63B中所述合成，不同之处在于在实施例63A中用5-溴-吲哚代替4-溴吲哚。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7，99(s，1H)，7.17-7.52(m，6H)，6.59(m，2H)，5.53(s，2H)，1.30(s，12H)。
实施例93B 将反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备，224mg，0.5mmol)、实施例93A化合物(220mg，0.5mmol)、碳酸钠(106mg，1mmol)和Pd((PPh3)4)(34mg)置于微波管中，随后加入4mL DME/水(1∶1)。在130℃下微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配后，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，随后经HPLC纯化，得到360mg标题化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(br.s，1H)，7.25-7.43(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.23-7.36(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.78(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.t，2H)，3.46(s，3H)，3.17(br.m.，2H)，2.24(m，2H)，2.08-2.17(br.m.，4H)，1.66-1.84(br，m，2H)。
实施例94 (反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例94A 所需产物如下合成，在实施例121B中用3-氟苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例94B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例94A化合物代替实施例121B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.76(br.s，1H)，8.38(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.93(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.35-7.42(m.，1H)，7.08-7.14(m.，3H)，5.76(s，2H)，4.80(m.，1H)，3.98-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
实施例95 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例95A 该化合物如下制备，在实施例52A中用N-(2-羟基-乙基)吗啉代替3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(s，1H)；4.38(t，2H)；3.47(m，4H)；2.72(t，2H)；2.40(m，4H)。
实施例95B 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 将实施例95A化合物(93mg，0.25mmol)、实施例188C化合物(85mg，0.15mmol)和CsF(113mg，0.75mmol)与DME(3mL)和MeOH(2mL)混合。用氩气吹扫该混合物并加入Pd(PPh3)4(15mg)。在Personal Chemistry微波器上，将密封容器于150℃下加热5分钟。往反应混合物中加入水(10mL)，随后该混合物用EtOAc萃取。将EtOAc溶液干燥，过滤，随后浓缩。将残余物置于1N HCl(20mL)中并用EtOAc洗涤。随后水溶液用饱和NaOH水溶液中和至pH～13，随后用EtOAc萃取。将EtOAc溶液干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMsO-d6)12.45(s，1H)；8.23(s，1h)；7.66(d，1h)；7.44(d，1H)；7.29-7.36(m，6h)；4.45(t，2H)；4.20(s，2H)，3.49(m，4H)；2.80(t，2H)；2.44(m，4H)。
实施例96 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例96A 该化合物如下制备，在实施例52A中用N-(2-嘧啶基)-4-羟基-哌啶(piperdine)代替3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(d，2H)；8.20(s，1H)；6.65(t，1H)；4.96(m，1H)；4.77(m，2H)，3.14(m，2H)；1.94-1.99(m，4H)。
实施例96B 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 将实施例96A化合物(105mg，0.25mmo1)、实施例188C化合物(85mg，0.15mmol)和CsF(113mg，0.75mmol)与DME(3mL)和MeOH(2mL)混合。用氩气吹扫该混合物并加入Pd(PPh3)4(15mg)。在Personal Chemistry微波器，将密封容器于150℃下加热5分钟。用水溶液对该反应混合物进行后处理，粗品经反相HPLC纯化(使用TFA缓冲的流动相)，得到TFA盐形式的白色固体状的标题化合物(111mg，产率为85％)。 　　　　　 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.42(s，1H)；8.40(d，2H)；7.94(s，1h)；7.87(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.40-7.45(m，5H)；5.09-5.15(m，1H)；4.82(m，2H)；3.16-3.23(m，2H)；2.05-2.11(m，4H)。
实施例97 (反式)-3-(2-(2，3-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用2，3-二氟苯乙醛代替苯甲醛。 1HNMR(400MHz，DMSO)(s，1H)，8.23(s，1H)，7.67-7.19(m，8H)，4.65(m，1H)，4.32(s，2H)，3.60(bs，4H)，2.51(bs，4H)，2.00(m，7H)，1.50(m，2H)。
实施例98 (反式)-3-(2-(3，4-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用3，4-二氟苯乙醛代替苯甲醛。MS((+)-ESI)545.3m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)(s，1H)，8.22(s，1H)，7.49-7.21(m，8H)，4.65(m，1H)，4.24(s，2H)，3.58(bs，4H)，1.99(m，7H)，1.47(m，2H)。
实施例99 (反式)-3-(2-(3，5-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用3，5-二氟苯乙醛代替苯甲醛。
MS((+)-ESI)545.4m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.72-7.10(m，8H)，4.65(m，1H)，4.28(s，2H)，3.58(bs，4H)，2.00(m，7H)，1.47(m，2H)。
实施例100 (反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例如下制备，在实施例31C中用2-(甲磺酰基)乙基胺代替3-羟基脯氨酸。分离出较早洗脱的异构体。
MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.74(bs，2H)，8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.76(m，1H)，4.44(s，2H)，3.51(m，2H)，3.42(m，2H)，3.32(m，1H)，3.16(s，3H)，2.22(m，2H)，2.10(m，4H)，1.64(m，2H)。
实施例101 (顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 得到的该化合物为实施例100中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.61(bs，2H)，8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.40-7.32(m，5H)，4.90(m，1H)，4.39(s，2H)，3.50(m，2H)，3.41(m，3H)，3.13(s，3H)，2.33(m，3H)，1.98(m，5H)。
实施例102 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的该实施例化合物如下制备，在实施例31C中用二氧代硫吗啉代替3-羟基脯氨酸。
MS(ESI)m/e 557(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(m，1H)，7.71(m，1H)，7.43-7.33(m，5H)，4.95 & 4.73(m，1H)，4.49(s，2H)，3.37(m，9H)，2.32(m，2H)，2.07(m，3H)，1.85-1.71(m，3H). 实施例103 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-({(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基}甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例103A 该实施例如下制备，在实施例48B中用2-(甲磺酰基)乙基胺代替吗啉。
实施例103B 该实施例如下制备，在实施例2B中用实施例103A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例103C 该实施例如下制备，在实施例48D中用实施例103B化合物代替实施例48C化合物。
MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.06(bs，2H)，8.41(s，1H)，8.36(d，2H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(m，3H)，7.41-7.33(m，5H)，4.42(s，2H)，4.30(m，2H)，3.43(m，4H)，3.15(s，3H)。
实施例104 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例104A 该实施例如下制备，在实施例7B中分别用实施例31A化合物代替实施例7A化合物，用2-氟苯乙醛代替苯甲醛。
实施例104B 该实施例如下制备，在实施例31C中分别用实施例104A化合物代替实施例31B化合物，用1-(2-羟乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e570(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60(d，1H)，7.49(m，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，2H)，4.77(m，1H)，4.45(s，2H)，3.71-3.61(m，8H)，3.11(m，5H)，2.11(m，6H)，1.70(m，2H). 实施例105 (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 该实施例为实施例104中较慢洗脱的异构体。 MS(ESI)m/e 570(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25(m，2H)，4.91(m，1H)，4.41(s，2H)，3.71-3.56(m，8H)，3.10(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.85(m，3H)。
实施例106 (反式)-3-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用2-氯-3-氟苯甲醛代替苯甲醛。
(ESI(+))m/e547(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.98(bs，1H)；8.24(s，1H)；7.88-7.85(bm，1H)；7.83-7.78(m，2H)；7.63-7.54(m，3H)；4.67(m，1H)；3.60-3.57(bm，5H)；2.45-2.34(m，2H)；2.09-1.96(m，8H)1.53-1.44(m，2H)。
实施例107 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-{2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并咪唑-6-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛代替苯甲醛。(ESI(+))m/e 577(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.52(s，1H)；8.22(s，1H)；7.76(s，1H)；7.70-7.56(m，5H)；7.43(d，1H)；4.65(m，1H)；4.35(s，2H)；3.57(m，4H)；2.43-2.31(m，2H)；2.08-1.95(m，7H)；1.50-1.41(m，2H)。
实施例108 N-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}甲磺酰胺 实施例108A 该化合物如下制备，在实施例31C中用实施例31A化合物代替实施例31B化合物，用醋酸铵代替3-羟基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 359(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.21(s，1H)，7.84(m，4H)，4.74 & 4.60(m，1H)，3.36 & 3.17(m，1H)，2.23(m，1H)，2.02(m，4H)，1.87(m，2H)，1.54(m，1H)。
实施例108B 该化合物如下制备，在实施例72A中用实施例108A化合物代替实施例43B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.19(s，1H)，7.08(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，3.35&3.25(m，1H)，2.93 & 2.94(s，3H)，2.25(m，1H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，1H)，1.46(m，1H)，1.16(m，1H)。
实施例108C 该实施例如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例108B化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 517(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.70(d，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.11(d，1H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，3.17(m，1H)，2.95(s，3H)，2.15-1.95(m，6H)，1.51(m，2H)。
实施例109 4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸乙酯 实施例109A 该化合物如下制备，在实施例72A中用实施例108A化合物代替实施例43B化合物，用氯甲酸乙酯代替甲磺酰氯。
实施例109B 该实施例如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例109A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 511(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(m，2H)，7.42-7.33(m，5H)，4.71(m，1H)，4.49(s，2H)，3.98(m，2H)，2.0(m，5H)，1.78(m，2H)，1.40(m，1H)，1.15(m，3H)。
实施例110 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例110A 该化合物如下制备，在实施例52C中用甲基乙烯基砜代替碘乙酰胺。MS(ESI)m/e 437(M+H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d8.20(s，1H)，5.31(m，1H)，3.28(m，2H)，3.06(s，3H)，2.98(m，1H)，2.85(m，4H)，2.68(m，1H)，2.34-2.19(m，2H)。
实施例110B 该化合物如下制备，在实施例2B中用实施例110A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例110C 该化合物如下制备，在实施例52E中用实施例110B化合物代替实施例52D化合物。MS(ESI)m/e517(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，2H)，7.40-7.31(m，5H)，5.71(m，1H)，4.42(s，2H)，3.71-3.43(m，8H)，3.12(s，3H)，2.57(m，2H)。
实施例111 3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物如下制备，在实施例52E中用实施例110B化合物代替实施例52D化合物，用2-氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e535(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，1H)，7.63(d，2H)，7.48(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(m，2H)，5.72(m，1H)，4.42(s，2H)，3.70-3.51(m，8H)，3.12(s，3H)，2.57(m，2H)。
实施例112 (反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例为按照实施例31中所述制备的较快洗脱的非对映异构体，不同之处在于在实施例31C中用4-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.28(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.75(m，1H)，4.43(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.25(s，3H)，2.98-2.85(m，6H)，2.09(m，6H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)。
实施例113 (顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例为实施例112中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.90(m，1H)，4.43(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.23(s，3H)，2.98-2.85(m，6H)，2.34(m，2H)，2.07(m，3H)，1.84(m，5H)。
实施例114 (反式)-3-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例114A 所需产物如下合成，在实施例210A中用苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例114B 将反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备，112mg，0.25mmol)、实施例114A化合物(126mg，0.3mmol)、碳酸钠(53mg，0.5mmol)和Pd((PPh3)4)(17mg，0.0007mmol)置于微波管中，随后加入2mL DME/水(1∶1)。将其在130℃下微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配后，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，随后经HPLC方法纯化。得到60mg标题化合物。
MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.60(br.s，1H)，8.28(s，1H)，7.83(br.s，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.25-7.41(m，6H)，6.62(d，1H)，5.59(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.03(br.d.，2H)，3.46(br.m，2H)，3.07-3.24(m，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.66-1.83(br，m，2H)。
实施例115 (反式)-3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例115A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2-甲基苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例115B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例115A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.68(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.45(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.10(t，1H)，6.65(d，1H)，6.61(d，1H)，5.44(s，2H)，4.78(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.m，2H)，3.45(m，3H)，3.16(br.2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.30(m，)，2.08-2.19(br.m.，4H)，1.69-1.84(br，m，2H)。
实施例116 (反式)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例116A 所需产物如下合成，在实施例210A中用3-甲基苄基溴代替2-氟苄基溴合成。
实施例116B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例116A化合物代替实施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.84(br.s，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.40(m，1H)，7.21(t，1H)，7.03-7.12(m，3H)，6.62(d，1H)，5.44(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.70(br.m，2H)，3.09-3.24(m，3H)，2.19-2.30(m，5H包含＝2.26，s，3H)，2.08-2.18(br.m.，4H)，1.69-1.85(br，m，2H)。
实施例117 (反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例210A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.61(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(d，1H)，5.54(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.09-3.25(br.2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.29(m，)，2.07-2.17(br.m.，4H)，1.67-1.83(br，m，2H)。
实施例118 (反式)-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例118A 所需产物如下合成，在实施例210A中用3-氟苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例118B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例118A化合物代替实施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.30(s，1H)，7.85(d，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.34-7.43(m，2H)，7.21(t，1H)，7.06-7.13(m，3H)，6.64(d，1H)，5.52(s，2H)，4.76(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.08-3.24(m，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.07-2.18(br.m.，4H)，1.67-1.84(br，m，2H)。
实施例119 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-{1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例119A 所需产物如下合成，在实施例210A中用3-氟苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例119B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例119A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.59(d，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.24(s，2H)，6.71(d，1H)，6.59(d，1H)，5.71(s，2H)，4.77(br.m，1H)，4.04(br.d.，2H)，3.69(br.m，2H)，3.36-3.51(m，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.17(br.m.，4H)，1.69-1.83(br，m，2H)。
实施例120 (反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例120A 所需产物如下合成，在实施例121B中用2-氟苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例120B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例120A化合物代替实施例121B化合物。 MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(+)m/e525.6(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.33(s.，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d.，1H)，7.89(d.，1H)，7.70(dd.，1H)，7.55-7.66(m.，1H)，7.34-7.41(m，1H)，6.93(dd，1H)，5.77(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
实施例121 (反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例121A 在100℃下，将5-溴-1H-吲唑(1.00g，5.08mmol)、二硼酸二频哪醇酯(3.87g，15.24mmol)、醋酸钾(KOAc，2.49g，25.40mmol)和PdCl2(dppf)(112mg，0.152mmol)在20mL DMF中的溶液搅拌16小时。加入EtOAc，有机层用盐水(x4)洗涤，经MgSO4干燥。在蒸发至干后，残余物经硅胶柱层析纯化(使用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到1.2g产物。MS:DCI(+)m/e 245.0(M+H)+；m/e 262.1(M+NH4)+ 实施例121B 往10mL丙酮中加入实施例121A化合物(122mg，0.5mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)。加入2-氯苄基溴(130L，1mmol)，随后将该混合物于60℃下搅拌3天。在过滤后，将滤液真空浓缩并将残余物干燥。
实施例121C 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例121B化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.34(s.，1H)，8.28(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.87(d.，1H)，7.70(dd.，1H)，7.52(dd.，1H)，7.25-7.38(m，2H)，6.93(dd，1H)，5.81(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.64-3.77(br.t，4H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.67-1.83(br，m，2H)。
实施例122 (反式)-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例122A 所需产物如下合成，在实施例121B中用3-氯苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例122B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例122A化合物代替实施例121B化合物。MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e541.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(br.s，1H)，8.35(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.04(d.，1H)，7.94(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.36-7.37(m.，3H)，7.22-7.27(m.，1H)，5.75(s，2H)，4.79(m.，1H)，4.00-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
实施例123 (反式)-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例123A 所需产物如下合成，在实施例121B中用苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例123B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例123A化合物代替实施例121B化合物。 MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(+)m/e 507.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(br.s，1H)，8.32(s.，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d.，1H)，7.90(d.，1H)，7.68(dd.，1H)，7.55-7.64(m.，1H)，7.21-7.36(m.，4H)，5.72(s，2H)，4.79(m.，1H)，4.00-4.08(m.，2H)，3.37-3.50(m.，3H)，3.10-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
实施例124 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例124A 该化合物如下制备，在实施例43C中用甲基乙烯基砜代替碘乙酰胺。
MS(ESI)m/e 451(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.19(s，1H)，4.60(m，1H)，3.28(m，2H)，3.06(s，3H)，3.01(m，2H)，2.76(t，2H)，2.21-2.02(m，4H)，1.86(m，2H)。
实施例124B 该化合物如下制备，在实施例2B中用实施例124A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例124C 该化合物如下制备，在实施例43E中用实施例92B化合物代替实施例43D化合物。
MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.65(m，1H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.31(m，5H)，5.04(m，1H)，4.38(s，2H)，3.68(m，4H)，3.39(m，4H)，3.14(s，3H)，2.25(m，4H)。
实施例125 3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物如下制备，在实施例43E中用实施例92B化合物代替实施例43D化合物，用2-氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 549(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.67(m，1H)，8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，1H)，7.59(d，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，2H)，5.05(m，1H)，4.42(s，2H)，3.68(m，4H)，3.39(m，4H)，3.14(s，3H)，2.25(m，4H). 实施例126 (反式)-3-(1-(环己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例126A 所需产物如下合成，在实施例210A中用溴甲基环己烷代替2-氟苄基溴。
实施例126B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例126A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 514.4(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.35-7.52(m，4H)，6.71(d，1H)，6.54(d，1H)，4.77(br.m，1H)，4.02-4.08(m.，4H)，3.05-3.26(m，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.07-2.18(br.m.，4H)，1.51-1.89(m，7H)，0.97-1.22(m，4H)。
实施例127 (反式)-3-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例127A 所需产物如下合成，在实施例210A中用溴环戊烷代替2-氟苄基溴。
实施例127B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例127A化合物代替实施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 486.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.58(d，1H)，4.96(m.，1H)，4.78(m，1H)，4.04(m.，2H)，3.07-3.25(m，2H)，2.08-2.31(m，8H)，1.67-1.95(m，8H)。
实施例128 (反式)-3-(1-(2，3-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例128A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2，3-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例128B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例128A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.3(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(d，1H)，7.68(d，1H)，7.59(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.64(d，1H)，5.61(s，2H)，4.77(m，1H)，4.04(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.09-3.24(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.84(m，2H)。
实施例129 (反式)-3-(1-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例129A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2，5-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例129B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例129A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 5423(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br.s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.93-6.99(m，1H)，6.64(d，1H)，5.64(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.84(m，2H)。
实施例130 (反式)-3-(1-(2，6-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例130A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2，6-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例130B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例130A化合物代替实施例114A化合物。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.69(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.13-7.22(m，2H)，6.59(d，1H)，5.53(s，2H)，4.77(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.26(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.84(m，2H)。
实施例131 (反式)-3-(1-(2，5-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例131A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2，5-二氯苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例131B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例131A化合物代替实施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.70(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.89(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.34-7.53(m，3H)，6.77(d，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，2H)，3.46(m，3H)，3.08-3.76(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.69-1.84(m，2H)。
实施例132 (反式)-3-(1-(2，6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例132A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2，6-二氯苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例132B 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例132A化合物代替实施例114A化合物。 MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.11(d，1H)，6.58(d，1H)，5.63(s，2H)，4.78(m，1H)，4.04(m.)，3.70(m.)，3.46(m，3H)，3.09-3.26(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.66-1.84(m，2H)。
实施例133 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(苯基磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例133A 5-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑 往1L烧瓶中加入2-氯苯并咪唑(benzimidizole)(25.7g，0.169mol)和DMF(0.8L)。往搅拌的溶液中缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(33.0g，0.185mol)并将该反应搅拌过夜。往反应混合物中加入1L乙酸乙酯并用0.5L水洗涤有机层2次。有机部分用0.5L盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩，得到白色固体状的所需产物。
(DCI(+))m/e 231，233(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)13.47(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(dd，1H)。
实施例133B 5-溴-2-(苯基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑 在微波反应器中，将实施例133A化合物(0.5g，2.16mmol)、苯亚磺酸钠盐(0.71g，4.32mmol)和DMF(2.2mL)加热至170℃并保持20分钟。往反应混合物中加入乙酸乙酯，有机层用水和盐水洗涤两次。有机部分经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩。残余物经反相HPLC纯化并冻干，得到白色固体状的所需产物。
(ESI(+))m/e 337，339(M+H+；(ESI(-))m/e 335，337(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)14.36(bs，1H)，8.11-8.00(m，2H)，7.85-7.65(m，4H)，7.63(bs，1H)，7.51(d，1H)。
实施例133C 2-(苯基磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑 在20ml小瓶中装入实施例133B化合物(0.328g，0.97mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.493g，1.94mmol)、醋酸钾(0.476g，4.85mmol)、二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)二氯甲烷加成物(0.042g，0.058mmol)和DMF(2ml)。在100℃将反应加热过夜直至LCMS表明反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后得到的有机层用水随后盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩。残余物经反相HPLC纯化并冻干，得到白色固体状的所需产物。(ESI(+))m/e 385(M+H)+。
实施例133D 1-((1r，4r)-4-吗啉代环己基)-3-(2-(苯基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往微波用小瓶中装入3-碘-1-((1r，4r)-4-吗啉代环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.075g，0.175mmol)、实施例133C化合物(0.037g，0.35mmol)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.006g，0.009mmol)、DME(11.4ml)和水(0.7ml)。在130℃下、微波炉中将该混合物辐射20分钟，随后冷却。将溶剂真空减压除去，随后残余物使用反相HPLC纯化并冻干，得到白色固体状的所需产物。
(ESI(+))m/e 559(M+H)+；(ESI(-))m/e 557(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.62(bs，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.89-7.77(m，3H)，7.76-7.69(m，2H)，7.64(d，1H)，4.85-4.70(m，1H)，4.03(dd，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.45(d，2H)，3.24-3.08(m，3H)，2.29-2.18(m，2H)，2.13(m，4H)，1.75(s，2H)。
实施例134 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例134A 将3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，178.5mg，0.5mmol)、实施例93A化合物(220mg，0.6mmol)、碳酸钠(106mg，1mmol)和Pd(PPh3)4(34mg，0.0015mmol)在4mL DME/水(1∶1)中混合并在130℃下置于微波下加热20分钟。在EtOAc和盐水间分配之后，乙酸乙酯层用盐水(x3)洗涤，经MgSO4干燥。在过滤后，将滤液蒸干，得到140mg标题化合物。
实施例134B 在室温下，将实施例134A化合物(47mg，0.1mmol)和1-(2-羟乙基)哌嗪(123L，1mmol)在2mL甲醇和0.2mL乙酸中搅拌30分钟。随后加入氰基硼氢化钠(31mg，0.5mmol)并在70℃下搅拌1小时。在EtOAc和饱和碳酸氢钠间分配后，乙酸乙酯层用盐水(x3)洗涤，经MgSO4干燥。在过滤后，将滤液蒸干并经HPLC纯化。分离出较快洗脱的非对映异构体，得到4mg标题化合物。
MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.74(m，1H)，4.04(m.)，2.73(m.，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，2.02-2.15(m，8H)。
实施例135 (反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例135A 所需产物如下合成，在实施例121A中用6-溴-1H-吲唑代替5-溴-1H-吲唑。
实施例135B 所需产物如下合成，在实施例121B中分别用实施例135A化合物代替实施例121A化合物，用2-氟苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例135C 所需产物如下合成，在实施例114B中用实施例135A化合物代替实施例114A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.53(br.s，1H)，8.57(s.，1H)，8.27(s，1H)，7.86(m.，1H)，7.59(m.，1H)，7.40-7.35(m.，3H)，7.24(m，1H)，5.75(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.35-3.50(m.，4H)，3.07-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
941297实施例136 MegumiKawai 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的所需产物如下合成，在实施例134B中用1-(2-乙氧基乙基)哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。
MS:ESI(+)m/e 613.4(M+H)+；ESI(-)m/e 611.4(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，0.6H)，8.28(s，0.4H)，7.84-7.89(m，1H)，7.51-7.60(m，3H)，7.38-7.44(m，1H)，7.30-7.36(dt，1H)，7.22-7.28(m，1H)，6.78(d，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.91(m，0.6H)，4.73(m，0.4H)，3.76(t，3H)，3.07-3.17(m)，2.73(m.，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，2.02-2.15(m，6H)，1.62-1.95(m，2H)，1.09-1.17(m，3H)。
941303实施例137 MegumiKawai (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 该实施例为实施例134B中较慢洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；MS:ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.91(m，1H)，3.68(m.)，2.73(m.，2H)，2.25-2.40(m，4H)，2.02-2.15(m，2H)，1.71-1.95(m，6H)。
实施例138 4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己醇 在70℃下，将实施例134A化合物(47mg，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(31mg，0.5mmol)在2mL甲醇和0.2mL乙酸中搅拌1小时。在EtOAc和饱和碳酸氢钠间分配后，乙酸乙酯层用盐水(x3)洗涤，经MgSO4干燥。在过滤后，滤液蒸发至干并经HPLC纯化。
MS:ESI(+)m/e 473.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.31-7.38(dt，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.66(dd，1H)，5.59(s，2H)，4.69(m，1H)，1.92-2.08(m，6H)。
实施例139 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例139A 3-碘-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在惰性气氛下，将3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，0.392g，1.5mmol)、3-(吡啶-3-基)丙-1-醇(0.388ml，3mmol)和三苯基膦(0.983g，3.75mmol)在THF(10ml)中的悬浮液在冰浴中冷却并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.581ml，3mmol)，随后在环境温度下将该反应搅拌72小时。将反应浓缩，残余物用1M HCl酸化并用EtOAc洗涤。水层用固体Na2CO3碱化并用EtOAc萃取。EtOAc经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。残余物经硅胶层析纯化(使用ISCO Companion色谱系统，用0-20％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到灰白色固体状的标题化合物(310mg，54％)。
MS(ESI(+))m/e 381(M+H)+，(ESI(-))m/e 379(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(m，2H)，8.20(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.28(m，1H)，4.19(t，2H)，2.60(m，2H)，2.17(m，2H)。
实施例139B 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在氩气下，将实施例139A化合物(57mg，0.15mmol)、实施例188C化合物(55mg，0.165mmol)、氟化铯(68mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(9mg，0.0075mmol)在DME(3ml)和MeOH(1.5ml)的混合物中的悬浮液密封在微波小瓶中并在150℃下微波加热6分钟。将反应混合物在盐水和EtOAc间分配。将EtOAc干燥(Na2SO4)，过滤，随后浓缩。残余物经反相制备HPLC纯化，得到白色固体状的标题化合物(54mg，78％)。
MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+，(ESI(-))m/e459(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.65(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，1H)，7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.67(m，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.50(s，2H)，4.43(t，2H)，3.95(vbr s，3H)，2.79(t，2H)，2.27(dt，2H)。
实施例140 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用1-苄基哌啶-4-醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。 MS(ESI(+))m/e 515(M+H)+，(ESI(-))m/e 513(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.78(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(m，5H)，7.41(m，4H)，7.35(m，1H)，5.06(m，1H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，4.37(m，2H)，4.02(v br s，2H)，3.54(m，2H)，3.30(m，2H)，2.20(m，2H)。
实施例 141i 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI(+))m/e 467(M+H)+，(ESI(-))m/e 465(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(m，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.35(m，1H)，4.58(t，2H)，4.51(s，2H)，4.22(v br s，3H)，3.41(t，2H)，2.15(s，3H)。
实施例142 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黄色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。MS(ESI(+))m/e 537(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.73(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41(m，4H)，7.35(m，1H)，5.18(m，1H)，4.53(s，2H)，4.50(m，2H)，3.85(v br s，3H)，3.27(t，2H)，2.16(m，2H)，2.07(m，2H)。
实施例143 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例143A 1-(4-氯丁-2-炔基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶-4-胺 标题化合物按照实施例52A中所述制备，不同之处在于用4-氯-丁-2-炔-1-醇代替3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。得到的标题化合物为含三苯基氧化膦的混合物(纯度为～70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)；5.24(s，2H)；4.47(s，2H)。
实施例143B 3-碘-1-(4-吗啉代丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]吡啶(pymidin)-4-胺 在70℃下将实施例143A化合物(0.4g)和吗啉(0.4mL，过量)在无水DMF(5mL)中的溶液搅拌5小时。将该混合物蒸发至干并将残余物置于1N HCl(25mL)中，随后用EtOAc洗涤。随后将水溶液碱化(～pH13)并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状标题化合物(140mg)。
MS(DCI)m/e 399(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；5.23(s，2H)；3.61(m，4H)；3.31(s，2H)；2.44(m，4H)。
实施例143C 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，不同之处在于用实施例143B化合物代替实施例139A化合物。
MS(ESI(+))m/e 479(M+H)+；(ESI(-))m/e477(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，5.39(s，2H)，4.47(s，2H)，4.11(s，2H)，3.99(br s，3H)，3.77(m，4H)，3.19(m，4H)。
实施例144 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用4-乙基磺酰基-哌嗪(piperizine)代替吗啉。 MS(ESI+)m/e570(M+H)+；(ESI(-))m/e 568(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.41(m，4H)，7.34(m，1H)，5.36(s，2H)，4.47(s，2H)，4.09(br s，3H)，3.96(s，2H)，3.89(m，2H)，3.32(m，4H)，3.10(q，2H)，3.00(m，2H)，1.19(t，3H)。
实施例145 (顺式)-5-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例6中所述制备，不同之处在于在实施例6B中用2-氯苯乙醛代替苯甲醛。
MS((+)-ESI)555.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.13(s，1H)，7.55-6.53(m，9H)，6.05(bs，1H)，4.67(m，1H)，4.33(s，2H)，2.37-1.99(m，16H)，1.74-1.48(m，4H)。
实施例146 (反式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中用1-(3-羟丙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。
MS(ESI)m/e566((M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，1H)，7.41-7.33(m，5H)，4.74(m，1H)，4.44(s，2H)，3.52-3.36(m，6H)，3.05-2.85(m，6H)，2.09(m，6H)，1.80-1.60(m，4H). 实施例147 (顺式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中用1-(3-羟丙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.86(m，1H)，4.44(s，2H)，3.84(m，6H)，3.47(t，2H)，3.10-2.90(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，4H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例148 (顺式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下合成，在实施例134B中用羟丙基哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 599.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.77(dd.，1H)，6.67(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.90(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.24-2.43(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.67-1.94(m，4H)。
实施例149 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 该实施例为实施例148中较慢洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.67(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.73(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.48，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.17(m，6H)，1.61-1.84(m，4H)。
实施例150 (顺式)-2-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)乙醇 该实施例为实施例148中产生的未拆分的非对映异构体的混合物。
实施例151 (反式)-2-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)乙醇 所需产物如下合成，在实施例134B中用4-哌啶基乙醇代替1-(2-羟乙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.27(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.39(dt，1H)，7.32(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.75(dd.，1H)，6.65(dd.，1H)，5.58(s.，1H)，4.75(m，1H)，2.98-3.08(m，4H)，2.06-2.20(m，4H)，1.63-2.00(m)，1.32-1.43(m，2H)。
实施例152 (顺式)-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)甲醇 所需产物如下合成，在实施例134B中用4-哌啶基甲醇代替1-(2-羟乙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.75(br.1H)，8.28(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.33(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.80(dd.，1H)，6.66(dd.，1H)，5.58(s.，1H)，4.96(m，1H)。
实施例153 (反式)-(1-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)甲醇 该实施例为实施例152中较慢洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e 570.4(M+H)+。
实施例154 (顺式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MSESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.76(dd.，1H)，6.66(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.90(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.36，t，2H)，3.23(s，3H)，2.90-3.16(m，4H)，2.25-2.45(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)，1.67-1.92(m，4H)。
实施例155 (反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例为实施例154中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.87(d，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.33(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.66(d.，1H)，5.59(s.，1H)，4.74(m.，1H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.39，t，2H)，3.25(s，3H)，2.90-3.16(m，4H)，2.04-2.17(m，6H)，1.78-1.90(m，2H)，1.60-1.74(m，2H)。
实施例156 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯烷-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的所需产物如下合成，在实施例134B中用吡咯烷代替1-(2-羟乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.59(br.，0.4H)，9.33(br.0.6H)，8.32(s，0.6H)，8.31(s.，0.4H)，7.88(dd，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.34(dt.，1H)，7.25(dt.，1H)，6.77(dd.，1H)，6.66-6.67(m.，1H)，5.59(s.，1H)，4.94(m.，0.6H)，4.77(m，0.4H)，3.50-3.67(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.01-3.20(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，1.93-2.16(m，6H)，1.80-1.93(m，3H)，1.61-1.76(m，1H)。
实施例157 3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙腈 所需产物如下合成，在实施例134B中用3-哌嗪丙腈代替1-(2-羟乙基)哌嗪。得到的标题化合物为非对映异构体混合物。
MS:ESI(+)m/e 594.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.28(br.，0.4H)，9.06(br.0.6H)，8.33(s，0.6H)，8.33(s.，0.4H)，7.88(dd，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.43(dt，1H)，7.34(dt.，1H)，7.26(dt.，1H)，6.78(dd.，1H)，6.66-6.67(m.，1H)，5.59(s.，1H)，4.98(m，0.6H)，4.74(m，0.4H)，3.48-3.61(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.32-3.45(m，1H)，2.98-3.18(m，4H)，2.63-2.77(m，4H)，2.34-2.44(m，2H)，2.19-2.30(m，1H)，1.90-2.16(m，4H)，1.69-1.84(m，1H)。
实施例158 3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例210C中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-氨基苄醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s.，0.6H)，8.30(s.，0.4H)，7.84(br.，1H)，7.66(d.，1H)，7.57-7.59(m.，1H)，7.33-7.44(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.14-7.17(m.，2H)，6.63(s.，1H)，5.55(s.，2H)，4.90(br.m.，0.5H)，4.74(br.m.，0.5H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.38，t，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.80-3.16(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
实施例159 1-{4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例210C中用1-(2-乙氧基乙基)哌嗪代替3-氨基苄醇。
MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，0.6H)，8.31(s.，0.4H)，7.84-7.85(br.，1H)，7.66(d.，1H)，7.54-7.67(m.，3H)，7.40-7.45(m.，1H)，7.32-7.37(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.12-7.16(m.，2H)，6.63(s.，0.4H)，6.62(s.，0.6H)，5.55(s.，2H)，4.92(br.m.，0.6H)，4.75(br.m.，0.4H)，3.42-3.53(m，4H，)，3.00-3.20(m.，3H)，2.28-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.78-1.94(m，2H)，1.60-1.76(m.，2H)，1.10-1.17(m.，3H)。
实施例160 (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物如下合成，在实施例210C中用1-(2-羟乙基)哌嗪代替3-氨基苄醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，1H)，7.85(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.60(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m.，1H)，3.68-3.71(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.95-3.20(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，2H)，1.77-1.96(m，4H)。
实施例161 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 该实施例为实施例160中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s.，1H)，7.84(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.24(m.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.74(br.m.，1H)，3.68-3.73(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.95-3.20(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.04-2.20(m，4H)，1.60-1.78(m，2H). 实施例162 (顺式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下合成，在实施例210C中用1-(3-羟丙基)哌嗪代替3-氨基苄醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s.，1H)，7.85(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.60(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.26(d.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m.，1H)，3.36-3.58(m，4H，)，2.84-3.12(m.，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.68-1.95(m，4H)。
实施例163 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 该实施例为实施例162中较慢洗脱的非对映异构体。 MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s.，1H)，7.84(d.，1H)，7.66(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.43(dd.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.24(m.，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(d.，1H)，5.54(s.，2H)，4.74(br.m.，1H)，3.68-3.73(m.，2H)，3.42-3.6(m，2H，)，2.85-3.15(m.，4H)，2.02-2.18(m，6H)，1.60-1.78(m，4H)。
实施例164 3-(4-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙腈 所需产物如下合成，在实施例210C中用1-(2-氰基乙基)哌嗪代替3-氨基苄醇。
MS:ESI(+)m/e 578.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s.，0.6H)，8.33(s.，0.4H)，7.86(dd.，1H)，7.67(d.，1H)，7.57-7.60(m.，1H)，7.41-7.48(m.，1H)，7.32-7.38(m.，1H)，7.22-7.28(m.，1H)，7.14-7.17(m.，2H)，6.62-6.64(d.，1H)，5.55(s.，2H)，4.96(br.m.，0.6H)，4.76(m.，0.4H)，3.326-3.60(m，4H，)，2.95-3.17(m.，2H)，2.62-2.78(m.，2H)，2.33-2.48(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.20-2.29(m，1H)，1.88-2.16(m.，3H)，1.68-1.55(m，1H)。
实施例165i 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI+)m/e 516(M+H)+；(ESI(-))m/e 514(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.08(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，5.77(s，2H)，4.50(s，2H)，3.88(br s，3H)。
实施例166 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((4-苄基吗啉-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用(4-苄基吗啉-2-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI(+))m/e 531(M+H)+；)+；(ESI(-))m/e 529(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.85(d，1H)，7.64(d，1H)，7.46(m，5H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.51(s，2H)，4.47(s，2H)，4.36(s，2H)，4.25(v br s，3H)，3.99(m，2H)，3.66(m，1H)，3.41(m，1H)，3.16(m，1H)，3.06(m，2H)。
实施例167 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛红的白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用3-(1，1-二氧代吗啉代)-1-丙醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，在实施例139B中用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。 MS(ESI+)m/e 550(M+H)+；(ESI(-))m/e 548(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)，7.89(d，1H)，7.58(m，2H)，7.53(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.86(vbr s，2H)，4.44(t，2H)，3.28(br s，8H)，2.97(m，2H)，2.18(m，2H)。
实施例168 1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替吗啉。
MS(ESI+)m/e520(M+H)+；(ESI(-))m/e 518(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.42(m，4H)，7.38(m，1H)，5.38(s，2H)，4.48(s，2H)，4.06(s，2H)，3.97(br s，3H)，3.62(m，4H)，3.17(m，4H)，2.01(s，3H)。
实施例169 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黄褐色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替吗啉。MS(ESI+)m/e 536(M+H)+；(ESI(-))m/e 534(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，5.29(s，2H)，4.66(br s，3H)，4.49(s，2H)，3.62(t，2H)，3.44(s，4H)，3.29(s，3H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(m，2H)，2.57(m，2H)。
实施例170 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例170A 3-碘-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉。
MS(ESI(+))m/e447(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)，6.85(vbr s，2H)，5.19(s，2H)，3.45(s，2H)，3.11(m，4H)，2.89(m，4H)。
实施例170B 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，不同之处在于用实施例170A化合物代替实施例139A化合物，用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。 MS(ESI+)m/e 560(M+H)+；(ESI(-))m/e 558(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(m，3H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.78(d，2H)，6.67(d，1H)，5.60(s，2H)，5.27(s，2H)，2.59(brs，2H)，2.50(s，2H)，3.10(m，4H)，2.91(m，4H)。
实施例171 1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例171A 1-(4-(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丁-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酮 白色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替吗啉。
MS(ESI(+))m/e440(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，6.95(vbr s，2H)，5.16(s，2H)，3.40(m，4H)，3.28(s，2H)，2.39(m，2H)，2.33(m，2H)，1.97(s，3H)。
实施例171B 1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 黄褐色固体状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，不同之处在于用实施例171A化合物代替实施例139A化合物，用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e 553(M+H)+；(ESI(-))m/e 551(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.79(d，1H)，6.68(d，1H)，5.60(s，2H)，5.37(s，2H)，4.10(s，2H)，3.99(br s，2H)，3.64(m，4H)，3.16(m，4H)，2.00(s，3H)。
实施例172 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例172A 3-碘-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例143中所述制备，不同之处在于在实施例143B中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替吗啉。MS(ESI(+))m/e 456(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，6.56(vbr s，2H)，5.16(s，2H)，3.40(t，2H)，3.23(s，2H)，3.21(s，3H)，2.48-2.24(m，10H)。
实施例172B 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，不同之处在于用实施例172A化合物代替实施例139A化合物，用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58(m，2H)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(d，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，5.28(s，2H)，4.00(vbr s，2H)，3.62(t，2H)，3.44(s，2H)，3.41(m，2H)，3.28(s，3H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.89(m，2H)，2.57(m，2H)。
实施例173 1-((4-苄基吗啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛红的白色固体状的标题化合物按照实施例139中所述制备，不同之处在于在实施例139A中用(4-苄基吗啉-2-基)甲醇代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，在实施例139B中用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。 　　 MS(ESI+)m/e　564(M+H)+；(ESI(-))m/e　562(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.86(d，1H)，7.59(m，2H)，7.54(d，1H)，7.45(m，5H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.59(s，2H)，4.48(m，1H)，4.37(s，2H)，4.14(vbr s，2H)，4.00(m，2H)，3.66(m，2H)，3.43(m，1H)，3.27(m，1H)，3.07(m，2H)。
实施例174 (反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例174A 3-碘-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的所需产物如下合成，在实施例318A中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
实施例174B 3-(4-氨基-3-硝基苯基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 将实施例174A化合物(0.3g，0.6mmol)、实施例2A化合物(0.32g，1.24mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.021g，0.03mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.62mL，1.24mmol)混合。在微波反应器中将该浆状物加热至130℃并保持20分钟。该反应经Celite

硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗涤。将有机层真空浓缩并直接负载在硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到所需反式-非对映异构体形式的产物。
实施例174C 将实施例174B化合物(？)(0.12g，0.23mmol)、2-(2-氯苯基)乙醛(0.036g，0.23mmol)、1M Na2S2O4(0.7mL，0.70mmol)和EtOH(1mL)的浆状物置于微波反应器中，并加热至130℃保持20分钟。该反应通过加入5M NH4OH猝灭，用CH2Cl2/IPA(4/1体积/体积)稀释。有机层用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩。该物质经反相HPLC纯化(使用以下柱条件含0.15％TFA的CH3CN含0.15％TFA的H2O)，得到所需产物。
(ESI(+))m/e614(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；7.82(s，1H)；7.77(d，1H)；7.60(d，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.75(m，1H)；4.54(s，2H)；3.39(m，2H)；3.25(s，3H)；2.58(m，1H)；2.14-2.06(m，5H)；1.88-1.80(m，2H)；1.175-1.62(m，2H)。
实施例175 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例175A 在室温下，将实施例52B化合物(0.3g，0.82mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.25g，1.64mmol)和K2CO3(0.56g，4.1mmol)在10mL CH3CN中的混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。粗品用乙醚重结晶，得到0.22g物质(产率为68％)。 MS(ESI)m/e 403(M+H)；1HNMR(300)MHz，DMSO-d6)8.19(s，1H)，5.28(m，1H)，3.35(m，2H)，3.22，(s，3H)，3.03(m，1H)，2.68(m，4H)，2.30-2.16(m，3H)，1.67(m，2H)。
实施例175B 该化合物如下制备，在实施例2B中用实施例175A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例175C 该化合物如下制备，在实施例52E中用实施例175B代替实施例52D。MS(ESI)m/e 483(M+H)-； MS(ESI)m/e 483(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.86(br，1H)，8.32(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(d，2H)，7.41-7.33(m，5H)，5.71(m，1H)，4.42(s，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.42-3.32(m，6H)，3.23(d，3H)，2.45(m，2H)，1.92(m，2H)。
实施例176 (反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例为较快洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中用1-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.88(t，1H)，4.74(m，1H)，4.45(s，2H)，3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.39(m，5H)，2.89(m，6H)，2.10(m，6H)，1.92(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例177 (顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例为较慢洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中用1-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。 MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.92(m，1H)，4.87(t，1H)，4.46(s，2H)，3.90(m，2H)，3.79(m，2H)，3.41(m，5H)，2.98(m，6H)，2.35(m，2H)，2.06(m，2H)，1.91(m，6H)。
实施例178 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例178A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替2-氟苄基溴。
实施例178B 所需产物如下合成，在实施例93B中用实施例178A化合物代替实施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 516.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.64(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.39-7.44(m，2H)，6.55(d，1H)，4.78(br.m，1H)，4.23(t.，2H)，4.04(br.d.，2H)，3.46(br.m，2H)，3.10-3.32(m，4H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.18(br.m.，4H)，1.70-1.84(br，m，3H)，1.57-1.64(m.，1H)，1.38-1.50(m.，3H)，1.15-1.30(m.，1H)。
实施例179 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例179A 所需产物如下合成，在实施例210A中用3-(溴甲基)吡啶代替2-氟苄基溴。
实施例179B 所需产物如下合成，在实施例93B中用实施例179A化合物代替实施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br.s，1H)，8.65(d.，1H)，8.54-8.58(m.，2H)，8.37(s，1H)，7.86(d，1H)，7.76-7.82(d，1H)，7.69-7.71(m.，1H)，7.47-7.51(m.，1H)，7.39-7.44(m，1H)，6.55(d，1H)，5.59(s.，2H)，4.78(br.m，1H)，3.99-4.09(m.，2H)，3.65-3.77(m.，2H)，3.37-3.51(m.，3H)，3.11-3.24(m.，2H)，2.19-2.30(m.，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.68-1.84(m.，2H)。
实施例180 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例180A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2-(溴甲基)吡啶代替2-氟苄基溴。
实施例180B 所需产物如下合成，在实施例93B中用实施例180A化合物代替实施例93A化合物。
MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.72(br.s，1H)，8.56(m.，1H)，8.36(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(dt，1H)，7.62-7.65(m.，2H)，7.40(dd.，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.11(d.，1H)，6.64(d，1H)，5.58(s.，2H)，4.78(br.m，1H)，4.00-4.09(m.，2H)，3.645-3.76(m.，2H)，3.37-3.51(m.，3H)，3.11-3.24(m.，2H)，2.19-2.30(m.，2H)，2.06-2.18(m.，4H)，1.70-1.84(m.，2H)。
实施例181 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往微波反应容器中加入3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照美国专利申请US 20060025383中所述制备，0.047g，0.18mmol)、实施例188C化合物(0.063g，0.19mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g，0.004mmol)和2∶1的DMEH2O(3.3ml:1.7ml)。将该反应容器密封并在温控在目标温度150℃下的Personal Chemistry Smith Synthesizer中加热共20分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，随后有机层依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。减压除去溶剂，随后残余物经反相HPLC纯化(洗脱剂为CH3CN/水/0.15％TFA)，得到TFA盐形式的白色固体状的标题化合物(0.030g)。 MS(ESI(+))m/e 398(M+H)+；(ESI(-))m/e 396(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88(d，1H)；7.83(s，1H)；7.70(m，1H)；7.42(m，3H)；7.36(m，2H)；4.49(s，2H)；1.77(s，9H)。
实施例182 5-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例181中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US专利申请US 20060025383中所述制备)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)；7.76(d，1H)；7.72(m，1H)；7.64(s，1H)；7.52(m，1H)；7.41(m，3H)；7.34(m，2H)；4.44(s，2H)；1.77(s，9H)。
实施例183 5-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例181中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)；7.78(m，2H)；7.71(s，1H)；7.62(s，1H)；7.48(m，1H)；7.41(m，3H)；7.35(m，1H)；4.86-4.79(m，1H)；4.44(s，2H)；2.48-2.20(m，8H)；2.14(s，3H)；2.09-2.04(m，1H)；1.76-1.56(m，4H)。
实施例184 (反式)-3-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例184A 在室温下，将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46mL，20mmol)溶解在20mL乙腈中。往该混合物中加入苄基胺(2.28mL，21mmol)和三乙胺(4.18mL，30mmol)，随后在50℃下搅拌16小时。加入EtOAc，随后加入水并用盐水洗涤有机层(x4)，经Na2SO4干燥，随后蒸发至干。得到6.16g标题化合物。
实施例184B 所需化合物如下合成，在实施例185B中用实施例184A化合物代替实施例185A化合物。
实施例184C 所需化合物如下合成，在实施例185C中用实施例184B化合物代替实施例185B化合物。
实施例184D 所需化合物如下合成，在实施例185D中用实施例184C化合物代替实施例185C化合物。MS:DCI(+)m/e 335.4(M+H)+； 实施例184E 所需化合物如下合成，在实施例185E中用实施例184D化合物代替实施例185D化合物。MS:ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(-)m/e 507.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.62(br.1H)，8.88(s.1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，1H)，7.82(d.，1H)，7.61(dd.，1H)，7.32-7.44(m.，5H)，5.63(s.，2H)，4.77(m.，1H)，4.04(m.)，3.36-3.49(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.67-1.83(m.，2H)。
实施例185 (反式)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例185A 在室温下，将4-溴-2-硝基苯胺(2.17g，10mmol)溶解在DMF中。加入氢化钠(0.44g，11mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入2-氯苄基溴(1.43mL，11mmol)并在50℃下搅拌16小时。加入EtOAc，随后加入盐水，EtOAc层用盐水(x4)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。粗品经硅胶柱纯化(使用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到1.54g产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.70(t.1H)，8.21(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.27-7.34(m，3H)，6.77(d，1H)，4.69(d，2H)。
实施例185B 将实施例185A化合物(680mg，2mmol)悬浮在15mL EtOH/水(4∶1)中并加入铁(680mg)。在90℃下将其温和回流2.5小时。加入EtOAc，随后加入盐水，EtOAc层用盐水(x4)洗涤，经MgSO4干燥，随后蒸发至干，得到620mg标题化合物。
MS:DCI(+)m/e 312.6(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.43-7.46(m，1H)，7.26-7.38(m，.3H)，6.72(d，1H)，6.51(dd.，1H)，6.11(d，1H)，5.32(t.，1H)，4.93(s.，2H)，4.34(d，2H)。
实施例185C 将实施例185B化合物(620mg，2mmol)溶解在2mL二氯甲烷中。加入原甲酸三乙酯(1.66mL，10mmol)，随后加入三氟乙酸(77L，1mmol)。在室温下将其搅拌2小时。加入EtOAc，随后加入10％碳酸氢钠，有机层用盐水(x4)洗涤，经MgSO4干燥，随后蒸发至干，得到620mg标题化合物。MS:DCI(+)m/e 288.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.47(s.，1H)，7.86(d.，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，6.72(d，1H)，5.51(s，2H)。
实施例185D 往10mL二噁烷中加入实施例185C化合物(610mg，1.9mmol)、醋酸钾(0.56g，5.7mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.58g，2.28mmol)、dppf(31mg，0.057mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2络合物(47mg，0.057mmol)。在95℃下将该混合物搅拌4小时。除去溶剂，残余物经硅胶柱层析直接纯化(使用2％甲醇/二氯甲烷洗脱)。得到610mg化合物。MS:DCI(+)m/e 369.4(M+H)+； 实施例185E 将反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备，86mg，0.2mmol)、实施例185D化合物(88.5mg，0.24mmol)、碳酸钠(42mg，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.0006mmol)溶解在2mL DME/水(1∶1)中并在130℃下微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，粗品经HPLC纯化，得到60mg标题化合物。MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+； MS:ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e 541.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.1H)，8.74(s.1H)，8.32(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d.，1H)，7.55-7.61(m.，2H)，7.32-7.43(m，2H)，7.21(dd.，1H)，5.72(s.，2H)，4.78(m.，1H)，4.04(m.)，3.70(m.，3H)，3.36-3.49(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.05-2.17(m.，4H)，1.68-1.82(m.，2H)。
实施例186 (反式)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例186A 在室温下将4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46mL，20mmol)溶解在20mL乙腈中。往该混合物中加入2-氟苄基胺(2.40mL，21mmol)和三乙胺(4.18mL，30mmol)并于50℃下搅拌16小时。加入EtOAc，，随后加入水，EtOAc层用盐水(x4)洗涤，经Na2SO4干燥随后蒸发至干。得到6.48g标题化合物。
实施例186B 所需化合物如下合成，在实施例185B中用实施例186A化合物代替实施例185A化合物。
实施例186C 所需化合物如下合成，在实施例185C中用实施例186B化合物代替实施例185B化合物。
实施例186D 所需化合物如下合成，在实施例185D中用实施例186C化合物代替实施例185C化合物。MS:DCI(+)m/e 353.2(M+H)+； 实施例186E 将反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备，86mg，0.2mmol)、实施例186D化合物(100mg，0.24mmol)、碳酸钠(42mg，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.0006mmol)溶解在2mL DME/水(1∶1)中并在130℃下微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配后，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，粗品经HPLC纯化，得到55mg标题化合物。MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+； MS:ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(-)m/e 525.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.65(br.1H)，8.74(s.1H)，8.31(s，1H)，7.93(d，1H)，7.78(d.，1H)，7.60(dd.，1H)，7.38-7.46(m.，2H)，7.20-7.38(m，2H)，5.68(s.，2H)，4.78(m.，1H)，4.03(m.)，3.70(m.，3H)，3.36-3.48(m.，3H)，3.09-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.17(m.，4H)，1.68-1.83(m.，2H)。
实施例187 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例63C中用实施例190A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 459(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.79(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，4.98(m，1H)，4.01(dd，2H)，3.56(td，2H)，2.22(m，2H)，1.92(dd，2H)。
实施例188 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例188A 往3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.BioorgMed.Chem.Lett.2002，12 1687-1690中所述制备，0.500g，1.9mmol)、3-甲氧基丙醇(0.55mL，5.7mmol)和三苯基膦(1.01g，3.8mmol)在24mLTHF中的溶液中缓慢加入DIAD(0.75mL，3.8mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。另加入三苯基膦(0.500g)和DIAD(0.37mL)，并将反应混合物搅拌过夜。随后减压除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化(使用Flashmaster Solo纯化系统，洗脱液为CH2Cl2/MeOH)，得到492.3mg标题化合物。
实施例188B 将2-苯基乙腈(40g，341mmol)在EtOH(22mL)中的溶液冷却至0℃，随后往反应混合物中鼓泡通入HCl气体10分钟。随后将该反应升至室温并静置过夜。随后加入乙醚，减压除去溶剂。得到的固体用乙醚处理并过滤。滤饼用乙醚洗涤并经NaOH/P2O5真空干燥过夜，得到58g白色固体状的所需化合物。
实施例188C 往实施例280A化合物(6.9g，29.6mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入实施例188B化合物(6.40g，32.5mmol)，并将得到的反应混合物搅拌1.5小时。将反应减压浓缩，随后加入CH2Cl2。将得到的混合物过滤，将浓缩的滤液负载在硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(EtOAc/己烷)，得到白色固体状的所需产物(6.50g)。
实施例188D 所需产物如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例188A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 414(M+H)+； (ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.72(m，1H)，7.42(m，4H)，7.34(m，1H)，4.50(s，2H)，4.43(t，2H)，3.36(t，2H)，3.22(s，3H)，2.08(m，2H)。
实施例189 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例63C中分别用实施例93C化合物代替实施例63B化合物，用实施例188A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e414(M+H)+； (ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(s，1H)，7.89(s，1H)，7.58(m，2H)，7.54(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，5.59(s，2H)，4.43(t，2H)，3.37(t，2H)，3.22(s，3H)，2.09(m，2H)。
实施例190 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例190A 该实施例如下制备，在实施例188A中用四氢-2H-吡喃-4-醇代替3-甲氧基丙醇。
实施例190B 该实施例如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例190A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 426(M+H)+； (ESI(+))m/e 426(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.42(m，4H)，7.35(m，1H)，4.97(m，1H)，4.48(s，2H)，4.01(m，2H)，3.56(m，2H)，2.22(m，2H)，1.91(m，2H)。
实施例191 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例191A 该实施例如下制备，在实施例188A中用1-甲基哌啶-4-醇代替3-甲氧基丙醇。
实施例191B 该实施例如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例191A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。 (ESI(+))m/e 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(m，4H)，7.32(m，1H)，5.03(m，1H)，4.42(s，2H)，3.60(m，2H)，3.28(m，2H)，2.84(d，2H)，2.44(m，2H)，2.21(m，2H) 实施例192 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例如下制备，在实施例63C中用实施例192A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。(ESI(+))m/e 472(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.45(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.87(d，1H)，7.59(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.78(d，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.02(m，1H)，3.61(m，2H)，3.28(m，2H)2.84(d，2H)，2.42(m，2H)，2.20(m，2H)。
实施例193 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例193A 该实施例如下制备，在实施例188A中用3-(二甲基氨基)丙-1-醇代替3-甲氧基丙醇。
实施例193B 该实施例如下制备，在实施例63C中分别用实施例188C化合物代替实施例63B化合物，用实施例193A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
(ESI(+))m/e 427(M+H)+；(ESI(-))m/e 425(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.41(m，4H)，7.33(m，1H)，4.45(m，4H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.24(m，2H)。
实施例194 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例如下制备，在实施例63C中用实施例193A化合物代替(顺式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
(ESI(+))m/e 460(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.32(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.89(d，1H)，7.59(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.25(td，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，4.44(t，2H)，3.14(m，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.24(m，2H)。
实施例195 (反式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用(2-溴-苯基)-乙醛代替苯甲醛。 MS(ESI)m/e 587(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.63(bs，1H)，8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，1H)，4.79(m，1H)，4.53(s，2H)，4.04(m，2H)，3.69(m，2H)，3.46(m，2H)，3.18(m，2H)，2.27(m，2H)，2.13(m，4H)，1.76(m，2H)。
实施例196 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该实施例按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中用(2-甲氧基-苯基)-乙醛代替苯甲醛。
MS(ESI)m/e 539(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.74(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.71(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.79(m，1H)，4.45(s，2H)，4.04(m，2H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.18(m，2H)，2.26(m，2H)，2.13(m，4H)，1.76(m，2H)。
实施例197 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例198中较慢洗脱的异构体。MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.92(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.47(m，5H)，3.37(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.34(m，3H)，2.06(m，3H)，1.86(m，4H)。
实施例198 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.65(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.95(m，5H)，2.09(m，6H)，1.83(m，2H)，1.67(m，4H)。
实施例199 (反式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例199A 所需产物如下制备，在实施例7B中分别用实施例31A化合物代替实施例7A化合物，2-溴苯乙醛代替苯甲醛。
实施例199B 所需产物如下制备，在实施例31C中分别用实施例199A化合物代替实施例31B化合物，用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e 660(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(t，1H)，4.75(m，1H)，4.55(s，2H)，3.45(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.10(m，6H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
实施例200 (顺式)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例199B中较慢洗脱的异构体。
MS(ESI)m/e660(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(m，2H)，7.31(t，1H)，4.90(m，1H)，4.50(s，2H)，3.62(m，5H)，3.37(t，2H)，3.23(s，3H)，2.98(m，5H)，2.33(m，2H)，2.06(m，3H)，1.84(m，5H)。
实施例201 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例201A 4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 灰白色固体状的标题化合物按照实施例139A中所述制备，不同之处在于用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(吡啶-3-基)丙-1-醇。
MS(ESI+)m/e 445(M+H)+；(ESI(-))m/e 443(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.20(s，1H)，7.77(vbr s，2H)，4.80(m，1H)，4.06(m，2H)，2.94(m，2H)，1.89(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(s，9H)。
实施例201B 4-(4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 黄色固体泡沫状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，除纯化在正相硅胶上进行外，不同之处在于用实施例201A化合物代替实施例139A化合物，用实施例63B化合物代替实施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e558(M+H)+；(ESI(-))m/e 556(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.28(vbr s，2H)，5.58(s，2H)，4.90(m，1H)，4.10(m，2H)，2.97(m，2H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.42(s，9H)。
实施例201C 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在冰浴中，将实施例201B化合物(1.28g，2.3mmol)在无水CH2Cl2(30ml)中的溶液冷却并在惰性气氛下滴加TFA(7.5ml)。在搅拌15分钟后，除去冰浴并在将反应升至室温，与此同时搅拌1小时。将反应浓缩并将残余物溶解在1M-HCl中。该溶液用EtOAc洗涤，用1M的Na2CO3(pH9-10)碱化并用5％MeOH/CH2Cl2(3 x 100ml)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到棕褐色泡沫状的标题化合物(70％)。
MS(ESI+)m/e 458(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(m，3H)，7.42(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.24(vbr s，3H)，5.59(s，2H)，4.73(m，1H)，3.07(m，2H)，2.63(m，2H)，2.04(m，2H)，1.82(m，2H)。
实施例201D 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往20ml小瓶中装入实施例201C化合物(79mg，0.17mmol)、DMF(5ml)、ClCH2CH2Cl(5ml)、乙酸(401，0.7mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(801，0.7mmol)。用氩气吹扫该小瓶并经5分钟滴加三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.5mmol)。将该小瓶密封并将该混合物搅拌18小时。将该反应浓缩，残余物经反相制备HPLC纯化，得到棕褐色固体状的标题化合物(89％)。
MS(ESI+)m/e 555(M+H)+；(ESI(-))m/e 553(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.80(br s，2H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.59(s，2H)，5.11(m，1H)，3.63(m，4H)，3.45(m，1H)，3.34(m，2H)，3.02(m，2H)，2.78(s，3H)，2.51(m，2H)，2.27(m，4H)，1.90(m，2H)。
实施例202 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-乙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-乙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(brs，1H)，9.58(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.11(m，1H)，3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.35(m，2H)，3.12(m，2H)，2.96(m，2H)，2.54(m，2H)，2.29(m，4H)，1.93(m，2H)，1.23(t，3H)。
实施例203 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-丙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-丙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.78(brs，1H)，9.57(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.59(s，2H)，5.12(m，1H)，3.64(m，4H)，3.49(m，1H)，3.35(m，2H)，3.00(m，4H)，2.55(m，2H)，2.28(m，4H)，1.94(m，2H)，1.67(m，2H)，0.91(t，3H)。
实施例204 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丙基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-异丙基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.83(brs，1H)，9.42(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.34(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.13(m，1H)，3.56(m，6H)，3.36(m，2H)，3.04(m，2H)，2.54(m，2H)，2.29(m，4H)，1.97(m，2H)，1.25(d，6H)。
实施例205 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-异丁基哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ESI(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(br s，1H)，9.22(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.58(s，2H)，5.12(m，1H)，3.65(m，4H)，3.38(m，2H)，2.92(m，4H)，2.53(m，2H)，2.25(m，4H)，2.05(m，4H)，0.96(d，6H)。
实施例206 (反式)-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例206A 将5-溴吲哚(1.96g，10mmol)溶解在20mL DMF中并加入60％-氢化钠(440mg，11mmol)。在室温下将其搅拌30分钟。在加入苄基溴(1.31mL，11mmol)后，在50℃下将其搅拌过夜。加入EtOAc，随后加入盐水。EtOAc层用水(x2)、盐水(x3)洗涤，经Na2SO4干燥，随后蒸发至干，得到2.82g标题化合物。
MS:DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ESI(-)m/e 285.9(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.74(d.，1H)，7.56(d.，1H)，7.42(d.，1H)，7.15-7.32(m.，6H)，6.48(dd.，1H)，5.43(s.，2H) 实施例206B 往10mL多磷酸(PPA)中加入实施例206A化合物(140mg，0.5mmol)并在90℃下搅拌16小时。将该混合物倾入冰水中。产物用叔丁基甲基醚(x3)萃取，有机层用10％碳酸氢钠(x3)、盐水(x3)洗涤，随后经Na2SO4干燥。将其蒸发至干，得到120mg标题化合物。 MS:DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ESI(-)m/e 285.9(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(br.1H)，7.59(d.，1H)，7.22-7.34(m.，7H)，7.09(dd.，1H)，6.13(d.，1H)，4.06(s.，2H)。
实施例206C 所需产物如下合成，在实施例2A中用实施例206B化合物代替4-溴2-硝基-苯基胺。MS:DCI(+)m/e 333.7(M+H)+ 实施例206D 所需产物如下合成，在实施例318B中分别用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例206C化合物代替实施例217C化合物。
MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；ESI(-)m/e 506.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.24(s.，1H)，9.64(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.69(d.，1H)，7.44(d.，1H)，7.21-7.33(m.，6H)，6.28(d.，1H)，4.76(m.，1H)，4.11(s.，2H)，4.03(m.，2H，3.64-3.75(m.，2H)，3.32-3.49(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.20-2.29(m.，2H)，2.07-2.19(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
实施例207 (反式)-3-(2-苄基-1H-吲哚-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例207A 所需产物如下合成，在实施例206A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚。
实施例207B 所需产物如下合成，在实施例206B中用实施例207A化合物代替实施例206A化合物。MS:DCI(+)m/e 287.8(M+H)+；ESI(-)m/e 285.8(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.13(br.1H)，7.44(d.，1H)，7.36(d.，1H)，7.19-7.34(m.，5H)，7.04(dd.，1H)，6.16(d.，1H)，4.06(s.，2H)。
实施例207C 所需产物如下合成，在实施例206C中用实施例207B化合物代替实施例206B化合物。MS:DCI(+)m/e 334.3(M+H)+ 实施例207D 所需产物如下合成，在实施例318B中分别用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT专利申请WO 2005/074603中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例207C化合物代替实施例217C化合物。 MS:ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；ESI(-)m/e 506.2(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.24(s.，1H)，9.63(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.54-7.60(m.，2H)，7.32-7.33(m.，4H)，7.22-7.27(m.，2H)，6.25(d.，1H)，4.77(m.，1H)，4.11(s.，2H)，4.03(m.，2H)，3.64-3.75(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
实施例208 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例208A 4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛 在室温下，通过固体加料漏斗经45分钟往NaH(1.68g，42.1mmol，60％，在油中)在300mL DMF中的浆状物中加入3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(10g，38.3mmol)。在胺加入完成后，往反应混合物中滴加4-氟苯甲醛(5.0g，40.2mmol)。将该反应加热至100℃并保持24小时，另加入NaH(0.25当量)并在100℃下将该混合物再搅拌24小时。将该反应冷却至室温并保持2小时，冷却时形成沉淀。将反应混合物过滤，依次用水、Et2O洗涤，得到棕褐色固体(6.5g，产率为47％)。
实施例208B 3-碘-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 将1-(3-甲氧基丙基)哌嗪(1.30g，8.22mmol)和实施例208A化合物(1.0g，2.74mmol)的溶液在14mL CH3OH/AcOH溶液(9/1体积/体积)中打浆并加热至70℃并保持3小时。将该反应冷却至室温，用CH2Cl2/IPA的混合物(4/1体积/体积)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层，有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩并负载在硅胶上。该反应经IntelliflaSh-280纯化系统纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到白色固体(0.45g，产率为33％)。
实施例208C 将实施例208B化合物(0.2g，0.39mmol)和实施例93A化合物(0.22g，0.59mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1体积/体积)中混合，加入2M Na2CO3水溶液(0.39mL，0.39mmol)并在微波反应器中将反应混合物加热至130℃并保持20分钟。粗制反应混合物经Celite

硅藻土过滤。该垫用CH2Cl2和MeOH洗涤，滤液经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。该物质经IntelliflaSh-280纯化系统纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到所需产物。 (ESI(+))m/e 621(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.37(s，1H)；8.18(d，2H)；7.98(s，1H)；7.62-7.45(m，6H)；7.34-7.24(m2H)；6.78(d，1H)；6.70(d，1H)；5.61(s，2H)；3.51(s，2H)；3.20(s，3H)；2.39(bs，6H)；2.29(t，3H)；1.63(m，2H)。
实施例209 (反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例209A 所需产物如下合成，在实施例206A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚，用2-氯苄基溴代替苄基溴。
实施例209B 所需产物如下合成，在实施例206B中用实施例209A化合物代替实施例206A化合物。MS:DCI(+)m/e 319.9(M+H)+；ESI(-)m/e 317.9(M-H)； 实施例209C 所需产物如下合成，在实施例2A中用实施例209B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺化合物。MS:DCI(+)m/e 368.3(M+H)+ 实施例209D 所需产物如下合成，在实施例318B中用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT专利申请WO2005/074603中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例209C化合物代替实施例217C化合物。
MS:ESI(+)m/e 542.3(M+H)+；ESI(-)m/e 540.3(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，9.72(br.，1H)，8.33(s.，1H)，7.57-7.60(m.，2H)，7.47-7.75(m.，2H)，7.25-7.41(m.，4H)，6.16(s.，1H)，4.78(m.，1H)，4.24s.，2H)，4.04(m.，2H)，3.64-3.75(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.23(m.，2H)，2.19-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.70-1.83(m.，2H)。
实施例210 {3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯基}甲醇 实施例210A 将5-溴吲哚(1.96g，10mmol)溶解在20mL DMF中，加入60％-NaH(0.44g，11mmol)。将其搅拌30分钟，随后加入2-氟苄基溴(1.33mL，11mmol)。在50℃下继续搅拌5小时。在用EtOAc稀释后，有机层用盐水(5x)洗涤，经MgSO4干燥。在蒸发至干后，随后将其在高真空下干燥，以定量产率得到N-2-氟苄基-5-溴吲哚。标题化合物如下制备，在实施例2A中用N-2-氟苄基-5-溴吲哚(3.04g，10mmol)代替4-溴-2-硝基苯基胺。粗品经硅胶柱层析纯化(用2.5％EtOAc/己烷洗脱)。得到2.18g标题化合物。MS:ESI(+)m/e 352.1(M+H)+。
实施例210B 将3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，1.192g，3.34mmol)、实施例210A化合物(1.29g，3.67mmol)、Na2CO3(708mg，6.68mmol)和Pd(PPh3)4(227mg，0.1mmol)置于微波反应管中并加入30mL DME/水(1∶1)。在130℃下，将该混合物微波20分钟。加入50mL EtOAc和20mL水。通过过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤并干燥，得到600mg标题化合物。MS:DCI(+)m/e 455.07(M+H)+； 实施例210C 将实施例210B化合物(45mg，0.1mmol)和3-氨基苄基醇(123mg，1mmol)溶解在2mL甲醇和0.2mL乙酸中。在室温下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(31mg，0.5mmol)并在70℃下将该混合物搅拌16小时。该混合物在EtOAc和盐水间分配，EtOAc层用盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥。粗品经高压液相色谱(HPLC)纯化，得到46mg非对映异构体混合物形式的标题化合物。
MS:ESI(+)m/e 562.4(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.38(s，0.4H)，7.87(m，1H)，7.68(d，1H)，7.59(t，1H)，7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.07-7.19(m，3H)，6.64(m，1H)，5.56(s，2H)，4.44(s，0.4H)，4.41(s，0.6H)，3.62(br.0.6H0，3.40-3.51(m，0.4H)，2.26-2.43(m，1H)，1.95-2.18(m，3H)，1.77-1.91(m，2H)。
实施例211 4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)-3-甲基苯酚 非对映异构体混合物形式的所需产物如下制备，在实施例210C中用4-氨基-间甲酚代替3-氨基苄基醇。
MS:ESI(+)m/e 562.3(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.91(m，1H)，7.22-7.71(m，5H)，7.07-7.18(m，3H)，6.61-6.76(m，3H)，5.57(s，2H)，4.92(br.1H)，3.52(br.1H)，2.31(s，3H)，1.92-2.13(m，6H)。
实施例212 3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯酚 非对映异构体混合物形式的所需产物如下制备，在实施例210C中用3-氨基苯酚代替3-氨基苄基醇。 MS:ESI(+)m/e 548.3(M+H)+；ESI(-)m/e 546.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，0.6H)，8.37(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，6.86-7.06(br.m.，1H)，6.63-6.65(m，1H)，6.07-6.42(br.2H)，5.55(s，2H)，4.70-4.90(br.1H)，2.25-2.41(m，1H)，1.92-2.19(m，4H)，1.75-1.92(m，2H)，1.42-1.60(m，1H)。
实施例213 4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯甲酸乙酯 非对映异构体混合物形式的所需产物如下制备，在实施例210C中用4-氨基苯基乙酸乙酯代替3-氨基苄基醇。 MS:ESI(+)m/e 618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.02-7.04(br.，1H)，6.74(br.，1H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.42-3.61(m，3H)，2.26-2.43(m，1H)，1.92-2.21(m，4H)，1.76-1.91(m，3H)，1.15-1.20(m，3H)。
实施例214 (反式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯甲酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用4-氨基苯甲酸代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，7.88(m，1H)，7.68(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.02-7.04(br.，1H)，6.74(br.，1H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.42-3.61(m，3H)，2.26-2.43(m，1H)，1.92·2.21(m，4H)，1.76-1.91(m，3H)，1.15-1.20(m，3H)。
实施例215 (顺式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯甲酸 所需产物为实施例214中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；ESI(-)m/e 574.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.42(s，1H)7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.09-7.28(m，6H)，6.89(dd.，1H)，6.64(dd.1H)，5.55(s，2H)，4.84(br.1H)，3.62(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，1.93-2.05(m，2H)，1.78-1.92(m，4H)。
实施例216 (反式)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例216A 所需产物如下合成，在实施例206A中用2-氯苄基溴代替苄基溴。
实施例216B 所需产物如下合成，在实施例206B中用实施例216A化合物代替实施例206A化合物。
实施例216C 所需产物如下合成，在实施例2A中用实施例216B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。
实施例216D 所需产物如下合成，在实施例318B中用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT专利申请WO2005/074603中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例216C化合物代替实施例217C化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，9.64(br.，1H)，8.30(s.，1H)，7.68(d.，1H)，7.46(d.，1H)，7.32(m.，3H)，7.29(m.，2H)，6.19(s.，1H)，4.76(m.，1H)，4.23(s.，2H)，4.02(m.，2H)，3.44(m.，3H)，3.17(m.，2H)，2.26(m.，2H)，2.13(m.，4H)，1.75(m.，2H)。
实施例217 (反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例217A 所需产物如下合成，在实施例206A中用2-氟苄基溴代替苄基溴。
实施例217B 所需产物如下合成，在实施例206B中用实施例217A化合物代替实施例206A化合物。
实施例217C 所需产物如下合成，在实施例2A中用实施例217B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。MS:DCI(+)m/e 352.4(M+H)+ 实施例217D 所需产物如下合成，在实施例318B中用反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照PCT专利申请WO2005/074603中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例217C化合物代替实施例217C化合物。随后经HPLC纯化，得到30mg标题化合物。 MS:ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；ESI(-)m/e 524.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s.，1H)，9.61(br.，1H)，8.29(s.，1H)，7.68(d.，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.76(m.，1H)，4.14(s.，2H)，4.03(m.，2H)，3.40-3.50(m.，3H)，3.10-3.24(m.，2H)，2.20-2.29(m.，2H)，2.07-2.18(m.，4H)，1.68-1.83(m.，2H)。
实施例218 3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)-4-氯苯甲酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用3-氨基-4-氯苯甲酸代替3-氨基苄基醇。 MS:ESI(+)m/e 610.5(M+H)+；ESI(-)m/e 608.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(s，0.4H)，8.37(s，0.6H)，7.88(m，1H)，7.69(d，1H)，7.13-7.48(m，10H)，6.64(d.1H)，5.55(s，2H)，4.78-4.89(br.1H)，4.01-4.09(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.01-2.19(m，4H)，1.84-1.97(m，2H)。
实施例219 (反式)-3-(2-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例219A 5-溴-2-(对甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 往微波小瓶中加入对甲酚(0.326g，3.02mmol)、60％氢化钠分散液(0.12g，3.02mmol)、DMF(2.2mL)并在室温下将该溶液搅拌30分钟。往反应混合物中加入实施例133A化合物(0.5g，2.16mmol)并在微波反应器中加热至170℃并保持20分钟。往反应混合物中加入乙酸乙酯，有机层用水和盐水洗涤两次。有机部分经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩。残余物经LC纯化(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，随后真空浓缩，得到白色固体状的所需产物。(ESI(+))m/e 303，305(M+H)+。
实施例219B 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(对甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需产物如下制备，在实施例133C中用实施例219A化合物代替实施例133B化合物。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
实施例219C 1-((1r，4r)-4-吗啉代环己基)-3-(2-(对甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例133D中用实施例219B化合物代替实施例133C化合物。
(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.96(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.34-7.23(m，4H)，5.34(bs，2H)，4.93(ddd，1H)，4.03(bs，4H)，3.65-3.55(m，2H)，3.50(t，2H)，3.28(s，2H)，2.49(d，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.26(m，4H)，2.07(m 2H)。
实施例220 (反式)-3-(2-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例220A 5-溴-2-(间甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需产物如下制备，在实施例219A中用5-溴-2-(间甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑代替5-溴-2-(苯基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
实施例220B 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(间甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑 所需产物如下制备，在实施例133C中用实施例220A化合物代替实施例133B化合物。(ESI(+))m/e 351(M+H)+。
实施例220C 1-((1r，4r)-4-吗啉代环己基)-3-(2-(间甲苯基氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例133D中用实施例220B化合物代替实施例133C化合物。
(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500MHz，丙酮-d6)10.93(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.35(t，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.12(d，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.03(bs，4H)，3.66-3.55(m，2H)，3.54-3.45(m，2H)，3.28(s，2H)，2.49(d，2H)，2.38(s，3H)，2.33-2.25(m，4H)，2.07(m，2H)。
实施例221 3-(4-(4-{4-氨基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 在实施例223中标题产物作为副产物分离。
MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.33-11.36(m.，1H)，8.31(s，1H包含8.30)，7.43-7.47(m，1H)，7.26-7.34(m.，2H)，7.11-7.23(m.，3H)，6.20(d.，1H)，4.92(m.，0.6H)，4.75(m，，0.4H)，4.12(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H)，2.82-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.15(m，4H)，1.60-1.95(m，4H)。
实施例222 (顺式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物为实施例223中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.48(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.94(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.89-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例223 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 实施例223A 所需产物如下合成，在实施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替实施例318A化合物。MS:ESI(+)m/e 455.5(M+H)+。
实施例223B 所需产物如下合成，在实施例134B中用1-(3-羟丙基)哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 583.5(M+H)+；ESI(-)m/e 581.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.25(s.，1H)，8.27(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.16-7.25(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.72(m.，1H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.48，t，2H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.17(m，6H)，1.61-1.84(m，4H)。
实施例224 3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在实施例225中标题产物作为副产物分离。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31-11.36(m.，1H)，8.30(s，0.6H)，8.29(s.，0.4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.25-7.34(m.，2H)，7.13-7.22(m.，3H)，6.20(d.，1H)，4.92(m.，0.6H)，4.78(m.，0.4H)，4.12(s.，2H)，3.33-3.41(m，4H)，3.25(s.，1.3H)，3.22(s.，1.7H)，2.82-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.15(m，4H)，1.60-1.95(m，4H)。
实施例225 3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的所需产物如下合成，在实施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)-哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。 MS:ESI(+)m/e 597.4(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.29(s，1H包含8.30，s)，7.69(br.d，1H)，7.47(dd.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.94(br.m.，0.5H)，4.73(br.m.，0.5H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.37，t，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.90-3.16(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
实施例226 2-(4-(4-{4-氨基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 在实施例227中标题产物作为副产物分离。MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.33-11.38(m.，1H)，8.31(s，0.6H)，8.30(s.，0.4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.25-7.33(m.，2H)，7.12-7.23(m.，3H)，6.19(d.，1H)，4.94(m.，0.6H)，4.77(m.，0.4H)，4.13(s.，2H)，3.38-3.54(m，4H)，2.92-3.20(m，4H)，2.24-2.40(m.，2H)，1.98-2.17(m，4H)，1.65-1.95(m，2H)。
实施例227 (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物如下合成，在实施例134B中用实施例223A化合物代替实施例134A化合物。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.30(s，1H)，7.69(br.d，1H)，7.47(dd.，1H)，7.29-7.37(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(s.，1H)，4.89(br.m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.69，t，2H)，3.3.34-3.59(m.，3H)，2.98-3.18(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.74-1.94(m，4H)。
实施例228 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物为实施例227中较慢洗脱的非对映异构体。 MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.47(d.，1H)，7.28-7.39(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.75(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.72，t，2H)，3.01-3.19(m，4H)，2.04-2.20(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)。
实施例229 (顺式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 实施例229A 所需产物如下合成，在实施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例207C化合物代替实施例217C化合物。MS:ESI(+)m/e437.2 实施例229B 所需产物如下合成，在实施例134B中用实施例229A化合物代替实施例223A化合物。分离出较早洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e565.4(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(d.，1H)，7.22-7.33(m.，6H)，6.23(d.，1H)，4.90(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.40-3.58(m，4H，包含＝3.47，t，2H)，2.26-2.40(m.，1H)，2.09-3.13(m，3H)，2.24-2.41(m.，1H)，2.03-2.16(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例230 (反式)-3-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇 该实施例为实施例229中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e565.5(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，7.46(d.，1H)，7.21-7.33(m.，6H)，6.28(d.，1H)，4.76(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.41-3.65(m，4H，包含＝3.49，t，2H)，3.01-3.18(m，4H)，2.04-2.18(m，4H)，1.64-1.83(m，2H)。
实施例231 3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 非对映异构体混合物形式的所需产物如下合成，在实施例134B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替1-(3-羟丙基)哌嗪，用实施例229A化合物代替实施例223A化合物。 MS:ESI(+)m/e 579.5(M+H)+；ESI(-)m/e 577.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s.，1H)，8.31(s，0.6H)，8.30(s.，0.4)，7.43-7.47(m.，1H)，7.21-7.33(m.，7H)，6.28(s.，1H)，4.90(br.m.，0.6H)，4.74(br.m.，0.4H)，4.11(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.38，q，2H)，3.25(s.，1.5H)，3.23(s.，1.5H)，2.82-3.12(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.94(m，4H)。
实施例232 (顺式)-2-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)乙醇 所需产物如下合成，在实施例134B中用实施例229A化合物代替实施例134A化合物。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e551.5(M+H)+；ESI(-)m/e 549.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.27(s.，1H)，8.33(s，1H)，7.71(br.d，1H)，7.46(dd.，1H)，7.22-7.33(m.，6H)，6.28(s.，1H)，4.92(br.m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.70(t，2H)，3.42-3.61(m.，2H)，3.05-3.20(m，4H)，2.30-2.41(m.，1H)，2.02-2.18(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)。
实施例233 (反式)-2-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)乙醇 该实施例为实施例232中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e551.4(M+H)+；ESI(-)m/e 549.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.25(s.，1H)，8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，7.54-7.65(m.，2H)，7.45(d.，1H)，7.21-7.33(m.，4H)，6.28(d.，IH)，4.74(m.，1H)，4.11(s.，2H)，3.71(t，2H)，3.42-3.61(m.，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，1.60-1.77(m，2H)。
实施例234 (顺式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环己基)-1-异丙基哌嗪-2-酮 所需产物如下合成，在实施例210B中用(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-异丙基-哌嗪-2-酮(按照WO 2005/074603中所述制备)代替3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(m，2H)，7.34(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.84(m，1H)，4.62(m，1H)，3.44(m，6H)，2.18(m，4H)，1.91(m，4H)，1.10(d，6H)。
实施例235 (顺式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环己基)-1-异丙基哌嗪-2-酮 所需产物如下合成，在实施例93B中用(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-异丙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制备)代替反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 596(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.56(m，4H)，7.33(t，1H)，7.26(m，2H)，6.77(d，1H)，6.59(d，1H)，5.57(s，2H)，4.85(m，1H)，4.62(m，1H)，3.45(m，6H)，2.18(m，4H)，1.91(m，4H)，1.10(d，6H)。
实施例236 (顺式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环己基)-1-乙基哌嗪-2-酮 所需产物如下合成，在实施例210B中用(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-乙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制备)代替3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(m，2H)，7.35(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.84(m，1H)，3.66(m，6H)，3.39(q，2H)，2.17(m，4H)，1.91(m，4H)，1.07(t，3H)。
实施例237 (顺式)-4-(4-{4-氨基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}环己基)-1-乙基哌嗪-2-酮 所需产物如下合成，在实施例93B中用(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-乙基-哌嗪-2-酮(按照WO2005/074603中所述制备)代替反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(ESI)m/e 582(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(m，4H)，7.34(t，1H)，7.27(m，2H)，6.78(d，1H)，6.59(d，1H)，5.57(s，2H)，4.85(m，1H)，3.66(m，6H)，3.39(q，2H)，2.17(m，4H)，1.91(m，4H)，1.07(t，3H)。
实施例238 5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例210B中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。MS(EST)m/e 538(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.42，8.41(s，1H)，7.67，7.68(s,1H),7.62(d1H)，7.56(m，2H)，7.35(m，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，4.80，4.67(m，1H)，3.42(m，4H)，3.25，3.07(m，4H)，2.77(s，3H)，2.04(m，4H)，1.91-1.59(m，4H)。
实施例239 5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例93B中用3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 554(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.41，8.40(s，1H)，7.70(m，2H)，7.56(m，3H)，7.34(m，1H)，7.25(m，2H)，6.78(m，1H)，6.60(d，1H)，5.57(s，2H)，4.80，4.67(m，1H)，3.42(m，4H)，3.24，3.06(m，4H)，2.77(s，3H)，2.04(m，4H)，1.91-1.59(m，4H)。
实施例240 7-叔丁基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例210B中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US专利申请US 20060025383中所述制备)代替3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 414(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，7.15(m，2H)，6.56(d，1H)，5.53(s，2H)，1.76(s，9H)。
实施例241 7-叔丁基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例93B中用7-叔丁基-5-碘-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照US专利申请US 20060025383中所述制备)代替反式-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e 430(M+H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(m，3H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，6.78(m，1H)，6.60(d，1H)，5.57(s，1H)，1.77(s，9H)。
实施例242 3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例210B中用实施例48B化合物代替3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺。
MS(ESI)m/e534(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.83(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.79(s，1H)，7.71(m，3H)，7.61(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，7.16(m，2H)，6.66(d，1H)，5.57(s，1H)，4.42(s，2H)，3.97(m，2H)，3.64(m，2H)，3.31(m，2H)，3.17(m，2H)。
实施例243 (反式)-4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯甲酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用4-氨基苯甲酸代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.39(s，1H)7.88(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.62-6.65(m，3H)，5.55(s，2H)，4.78(br.1H)，3.46(m，1H)，2.10-2.28(m，4H)，1.97-2.08(m，2H)，1.39-1.55(m，2H)。
实施例244 (顺式)-4-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)苯甲酸 所需产物为实施例243中较慢洗脱的非对映异构体。 MS:ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(s，1H)，7.88(d，1H)，7.65-7.70(m，3H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.62-6.69(m，3H)，5.55(s，2H)，4.85(br.1H)，3.67(m，1H)，2.24-2.41(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)。
实施例245 3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物按照实施例48中所述制备，不同之处在于在实施例48D中用2-氯苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 551(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.85(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69(m，3H)，7.53(m，2H)，7.40(m，2H)，4.51(s，2H)，4.43(s，2H)，4.00(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)。
实施例246 3-(2-(3-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物按照实施例48中所述制备，不同之处在于在实施例48D中用3-甲基苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.91(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.97(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.24(m，3H)，7.14(d，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
实施例247 3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物按照实施例48中所述制备，在实施例48D中用2-溴苯乙醛代替苯乙醛。 MS(ESI)m/e 597(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.92(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(m，4H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，4.56(s，2H)，4.43(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
实施例248 3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物按照实施例48中所述制备，不同之处在于在实施例48D中用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。 MS(ESI)m/e 547(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.86(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，2H)，7.96(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(m，1H)，7.70(d，2H)，7.36(m，2H)，7.00(m，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.98(m，2H)，3.64(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)。
实施例249 (反式)-4-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需产物为较快洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中1-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。
MS(ESD)m/e 594(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.34(m，5H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.56-3.36(m，4H)，3.11-2.97(m，6H)，2.10(m，6H)，1.69(m，4H)，1.15(s，6H)。
实施例250 (顺式)-4-(4-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基}哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需产物为较慢洗脱的非对映异构体，其按照实施例31中所述制备，不同之处在于在实施例31C中用1-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪代替3-羟基吡咯烷。
MS(ESI)m/e 594((M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，1H)，7.68(d，1H)，7.42-7.31(m，5H)，4.92(m，1H)，4.47(s，2H)，3.56(m，5H)，3.14(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.87(m，3H)，1.70(m，2H)，1.13(s，6H)。
实施例251 (顺式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)丙-1-醇 所需产物为实施例252中较慢洗脱的非对映异构体。 MS:ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，8.30(br.1H)，7.88(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，6.63(d，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.1H)，3.49(t，1H)，3.29(br.1H)，3.03(br.2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.18-2.24(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)。
实施例252 (反式)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)丙-1-醇 所需产物如下制备，在实施例210C中用3-氨基-1-丙醇代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.38(br.1H)，8.30(s，1H)7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(d，1H)，5.54(s，2H)，4.73(br.1H)，3.51(t，1H)，3.24(br.1H)，3.03(br.2H)，2.18-2.20(m，2H)，2.02-2.16(m，3H)，1.90-2.01(br.1H)，1.70-1.81(m，2H)，1.53-1.67(br.m.，2H)。
实施例253 2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)乙醇 所需产物如下制备，在实施例210C中用2-氨基-1-乙醇代替3-氨基苄基醇。MS:ESI(+)m/e 500.3(M+H)+；ESI(-)m/e 498.3(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.50(br.1H)，8.40(br.1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.32-7.49(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.63(m，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.0.5H)，4.71(br.0.5H)，3.28(br.1H)，3.05(br.2H)，2.31-2.41(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，1.89-2.12(m，6H)，1.56-1.70(br.m.，2H)。
实施例254 2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需产物如下制备，在实施例210C中用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替3-氨基苄基醇。
MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.50(br.0.7H)，8.40(br.0.3H)，8.32(s，1H)，7.84-7.89(m，1H)，7.67(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.91(br.0.3H)，4.71(br.0.7H)，3.66-3.71(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，3.14-3.34(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)，1.88-2.15(m，6H)，1.41-1.72(br.m.，2H)。
实施例255 (顺式)-(2R)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)丙-1，2-二醇 所需产物如下制备，在实施例210C中用S-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.40(br.1H)，8.31(s，1H)，7.89(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(br.1H)，3.41-3.47(m，1H)，3.24-3.36(m，2H)，3.07-3.19(br.1H)，2.77-2.90(br.1H)，2.30-2.46(br.2H)，1.87-2.14(m，6H)。
实施例256 (反式)-(2R)-3-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)丙-1，2-二醇 所需产物为实施例255中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.47(br.1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.70(br.1H)，3.80(br.1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.19-3.29(br.1H)，3.06-3.17(br.1H)，2.81-2.94(br.1H)，2.14-2.30(br.2H)，1.89-2.13(m，5H)，1.54-1.77(br.m.，2H)。
实施例257 2，2′-(4-(4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氮烷二基)二乙醇 所需产物如下制备，在实施例210C中用二乙醇胺代替3-氨基苄基醇。 MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.68-8.83(br.1H)，8.32(s，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，5.04(br.，0.6H)，4.91(br.0.4H)，3.76-3.80(m，4H)，3.28-3.36(m，4H)，1.81-2.35(m，8H)。
实施例258 (顺式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-β-丙氨酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用β-丙氨酸代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(br.1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.90(br.1H)，3.15-3.24(br.3H)，2.64(t，2H)，2.24-2.39(m，2H)，1.88-2.08(m，6H)。
实施例259 (反式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-β-丙氨酸 所需产物为实施例258中较慢洗脱的非对映异构体。 MS:ESI(+)m/e 528.3(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.45(br.1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.66-4.71(br.1H)，3.14-3.29(br.3H)，2.67(t，2H)，1.91-2.33(m，6H)，1.54-1.69(m，2H)。
实施例260 (反式)-4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己醇 往在0.2M MeOH/AcOH溶液(9/1体积/体积)中的实施例339C化合物(0.13g，0.28mmol)中加入NaCNBH3(0.035，0.558mmol)。在室温下将该反应搅拌1.5小时，用CH2Cl2稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，减压真空浓缩，随后经反相HPLC纯化。 MS(ESI)m/e 470(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.39(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.69(m，1H)，4.46(s，2H)，3.78(s，3H)，2.06-1.91(m，6H)，1.42(m，2H)。
实施例261 N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-L-丙氨酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用L-丙氨酸代替3-氨基苄基醇。 MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.93(br.1H)，8.81(br.1H)，8.34(br.1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.89(br.0.4H)，4.69(m，0.6H)，4.17(m，1H)，3.30(br.2H)，2.35-2.46(br.m.，1H)，1.90-2.28(m，6H)，1.67-1.77(br.m.，1H)，1.47(m，3H)。
实施例262 (顺式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-D-丙氨酸 所需产物如下制备，在实施例1011C中用D-丙氨酸代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.82(br.2H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.15(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.89(br.1H)，4.16(m，1H)，3.31(br.2H)，2.33-2.47(br.m.，2H)，1.90-2.09(m，6H)，1.46(d，3H)。
实施例263 (反式)-N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-D-丙氨酸 所需产物为实施例258中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.92(br.2H)，8.29(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，4.69(br.1H)，4.18(m，1H)，1.89-2.27(m，8H)，1.55-1.75(m，2H)，1.48(d，3H)。
实施例264 N-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-N-甲基甘氨酸 所需产物如下制备，在实施例210C中用肌氨酸代替3-氨基苄基醇。
MS:ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.63(br.1H)，8.30(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，6.62(m，1H)，5.55(s，2H)，5.00(br.0.4H)，4.78(m，0.6H)，4.15(m，1H)，3.49(br.2H)，2.85(s，包含2.82，s.，3H)，2.30-2.38(br.m.，1H)，2.06-2.22(m，4H)，1.91-2.04(m，2H)，1.76-1.90(br.m.，1H)。
实施例265 (反式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例265A 4-(4-氨基-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己酮 将实施例31A化合物(0.88g，2.4mmol)、2-(噻吩-2-基)乙醛(0.32g，2.5mmol)、1M Na2S2O4(7.2mL，7.2mmol)在EtOH(8mL)中的浆状物置于微波反应器中，随后加热至130℃并保持20分钟。该反应通过加入5M NH4OH猝灭，用CH2Cl2/IPA(4/1体积/体积)稀释。分离得到的层，有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到所需棕褐色固体状的产物(0.2g，产率为20％)。
实施例265B 往实施例265A化合物(0.22g，0.5mmol)和1-(3-甲氧基丙基)哌嗪(0.39g，2.48mmol)在0.3M MeOH/AcOH溶液(9/1体积/体积)中的混合物中加入NaCNBH3(0.094g，1.5mmol)。将该反应加热至80℃。在加热2小时后，将该反应冷却至室温，经反相HPLC直接纯化(使用以下柱条件含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O，得到55mg所需物质。(ESI(+))m/e 586(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.85(s，1H)；7.80(d，1H)；7.63(d，1H)；7.49(d，1H)；7.13(m，1H)；7.05(dd，1H)；4.76(m，.2H)；4.66(s，2H)；3.39(t，2H)；3.25(s，3H)；3.01(bm，3H)；2.11(bm，5H)；1.89-182(m，2H)；1.75-1.65(m，2H)。
实施例266 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例266A 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，除纯化在正相硅胶上进行外，不同之处在于用实施例201A化合物代替实施例139A化合物。
MS(ESI+)m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1245(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.70(m，2H)，7.33(m，6H)，4.90(m，1H)，4.21(s，2H)，4.09(m，2H)，3.00(m，2H)，1.96(m，4H)，1.43(s，9H)，1.25(m，2H)。
实施例266B 3-(2-苄基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色泡沫状的标题化合物按照实施例201C中所述制备，不同之处在于用实施例266A化合物代替实施例201B化合物。
MS(ESI+)m/e 425(M+H)+；(ESI(-))m/e 423(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.78(m，1H)，8.47(m，1H)，8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(m，4H)，7.33(m，1H)，5.09(m，1H)，4.87(vbrs，2H)，4.51(s，2H)，3.45(m，2H)，3.22(m，2H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)。
实施例266C 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例201D中所述制备，不同之处在于用实施例266B化合物代替实施例201C化合物，用1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 580(M+H)+；(ESI(-))m/e 578(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(brs，1H)，9.48(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，4H)，7.28(m，1H)，5.12(m，1H)，4.36(s，2H)，3.65(m，3H)，3.40(vbr s，1H)，3.25(s，3H)，3.12(m，4H)，2.99(m，4H)，2.28(m，6H)，1.90(m，6H)。
实施例267 (顺式)-2-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基}乙醇 实施例267A 所需产物如下合成，在实施例210A中用2-(二氟甲氧基)苄基溴代替2-氟苄基溴。
实施例267B 所需产物如下合成，在实施例210B中用实施例267A化合物代替实施例210A化合物。
实施例267C 在室温下，将实施例267B化合物(75mg，0.15mmol)溶解在3mL甲醇和0.3mL乙酸中。加入1-(2-羟乙基)哌嗪(184L，1.5mmol)并再搅拌30分钟。加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵(4.2mmol/g，180mg，0.75mmol)，将该反应搅拌16小时。在除去不溶物后，将滤液真空浓缩，残余物经HPLC纯化。分离出较早洗脱非对映异构体，得到19mg标题产物。
MS:ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.57-7.61(m.，2H)，7.35-7.43(m.，2H)，7.25(dd.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.93(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.52(s.，1H)，4.91(m.，1H)，3.69(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.75-1.93(m，2H)。
实施例268 (反式)-2-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基}乙醇 所需产物为实施例267中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；ESI(-)m/e 615.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.62(m.，2H)，7.34-7.43(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.96(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.51(s.，1H)，4.75(m.，1H)，3.72(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，2.04-2.20(m，6H)，1.60-1.78(m，2H)。
实施例269 (顺式)-3-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基}丙-1-醇 所需产物如下合成，在实施例268C中用1-(3-羟丙基)哌嗪代替羟乙基哌嗪。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 631.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.57-7.61(m.，2H)，7.35-7.43(m.，2H)，7.26(dd.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.95(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.52(s.，1H)，4.91(m.，1H)，3.42-3.57(m.，4H，包含3.47，t，2H)，3.00-3.20(m，4H)，2.26-2.40(m.，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.75-1.96(m，4H)。
实施例270 (反式)-3-{4-(4-(4-氨基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-基}丙-1-醇 所需产物为实施例269中较慢洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 631.4(M+H)+；ESI(-)m/e 629.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.62(m.，2H)，7.34-7.42(m.，2H)，7.26(d.，1H)，7.16(dt.，1H)，6.96(dd.，1H)，6.64(d.，1H)，5.51(s.，1H)，4.75(m.，1H)，3.49(t，2H)，3.42-3.59(m，4H)，2.93-3.20(m，4H)，2.00-2.20(m，6H)，1.60-1.82(m，4H)。
实施例271 3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物按照实施例48中所述制备，不同之处在于在实施例48D中用2，6-二氟苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.84(bs，1H)，8.41(m，3H)，7.87(s,1H)，7.71(m，3H)，7.61(d，1H)，7.45(m，1H)，7.18(m，2H)，4.42(s，2H)，4.38(s，2H)，3.99(m，2H)，3.62(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16(m，2H)。
实施例272 2-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基}乙醇 黄橙色固体状的标题化合物按照实施例266中所述制备，不同之处在于在实施例266C中用1-(2-羟乙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 552(M+H)+；(ESI(-))m/e 550(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.36(m，4H)，7.28(m，1H)，5.42(br s，1H)，5.12(m，1H)，4.30(s，2H)，3.73(m，3H)，3.62(m，4H)，3.45(vbrs，3H)，3.17(m，4H)，3.03(m，4H)，2.26(m，4H)，2.00(m，2H)。
实施例273 3-{4-(4-氨基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1，4’-联哌啶-1’-基}丙-1-醇 黄色固体状的标题化合物按照实施例266中所述制备，不同之处在于在实施例266C中用1-(3-羟丙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.79(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，1H)，7.53(d，1H)，7.37(m，4H)，7.28(m，1H)，5.12(m，1H)，4.80(vbr s，1H)，4.32(s，2H)，3.65(m，6H)，3.49(m，3H)，3.39(vbr s，1H)，3.13(m，4H)，2.99(m，2H)，2.27(m，4H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)。
实施例274 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 灰白色固体状的标题化合物按照实施例266中所述制备，不同之处在于在实施例266C中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.82(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37(m，4H)，7.29(m，1H)，5.12(m，1H)，4.30(s，2H)，3.66(m，6H)，3.46(vbrs，4H)，3.32(s，3H)，3.28(m，4H)，3.03(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，2H)。
实施例275 2-(4-{4-氨基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-(2-羟乙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 585(M+H)+；(ESI(-))m/e 583(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.74(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.28(s，1H)，7.87(s，1H)，7.58(m，3H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.40(br s，1H)，5.11(m，1H)，3.73(m，4H)，3.64(m，2H)，3.56(m，2H)，3.47(m，3H)，3.16(m2H)，3.03(m，2H)，2.27(m，4H)，2.00(m，2H)。
实施例276 3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 棕褐色固体状的标题化合物按照实施例201中所述制备，不同之处在于在实施例201D中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 599(M+H)+；(ESI(-))m/e 597(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.80(brs，1H)，9.65(brs，1H)，8.28(s，1H)，7.88(s，1H)，7.57(m，3H)，7.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.58(s，2H)，5.11(m，1H)，3.65(m，4H)，3.59(m，2H)，3.49(m，3H)，3.33(s，3H)，3.28(m2H)，3.02(m，2H)，2.54(m，2H)，2.26(m，4H)，1.98(m，2H)。
实施例277 3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例210C中用1-(2-吡啶基)哌嗪代替3-氨基苄基醇。 MS((+)-ESI)602.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.23(s，1H)，8.10(m，1H)，7.84(s，1H)，7.66-7.09(m，8H)，6.80(m，1H)，6.62(m，2H)，4.84-4.65(m，1H)，3.48(bs，4H)，2.70-2.60(m，3H)，2.32-1.52(m，10H)。
实施例278 (反式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例31C中用1-(2-吡啶基)哌嗪代替3-羟基脯氨酸。分离出较快洗脱的非对映异构体。 MS((+)-ESI)585.4m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)8.23(s，1H)，8.11(m，1H)，7.71-7.23(m，11H)，6.81(m，1H)，6.62(m，1H)，4.67(m，1H)，4.22(s，2H)，3.46(m，4H)，2.63(m，4H)，2.09-1.99(m，6H)，1.53(m，2H)。
实施例279 (顺式)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例278中较慢洗脱的非对映异构体。 MS((+)-ESI)585.4m/z(M+H)+；1HNMR(400MHz，DMSO)8.24(s，1H)，8.11(m，1H)，7.82-7.55(m，11H)，6.79(m，1H)，6.61(m，1H)，4.83(m，1H)，4.21(s，2H)，3.51(m，4H)，2.58(m，4H)，2.31(m，3H)，2.09(m，2H)，1.82-1.58(m，4H)。
实施例280 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例280A 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯-1，2-二胺 将实施例2A化合物(5g，18.5mmol)溶解在100mL EtOAc中，用10％Pd/C(2g，1.89mmol)处理。在室温、氢气(60psi)下将该混合物置于Parr氢化器中18小时。将该反应过滤，随后真空浓缩。产物用Et2O/己烷研磨，且无需进一步纯化即可使用。
实施例280B 在室温下将2-(吡啶-2-基)乙酸·盐酸盐(0.81g，4.7mmol)在THF(7mL)中打浆，随后加入Et3N(0.47mL，4.7mmol)。在10分钟后，加入CDI(0.7g，4.48mmol)，随后将该混合物加热至50℃。在30分钟后，加入实施例280A化合物(1g，4.2mmol)并在50℃下将该反应搅拌1小时。将该反应冷却，用水猝灭并用EtOAc稀释。分离有机层，有机层用EtOAc(2 x 30mL)萃取。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并负载至硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(己烷/EtOAc)，得到所需酰胺化合物的混合物。
实施例280C 往3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(0.27g，0.63mmol，按照WO 2005/074603中所述制备)、实施例280B化合物(0.45g，1.27mmol)、二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)二氯甲烷加成物(0.022g，0.03mmol)在0.3M DME/水(2/1，体积/体积)中的浆状物中加入2M Na2CO3水溶液(0.63mL，1.27mmol)。在130℃下、微波反应器中将该反应加热20分钟。该反应经Celite硅藻土过滤，滤垫用CH2Cl2洗涤。滤液经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并负载在硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到所需产物的化合物。
实施例280D 将实施例280C化合物(0.25g，0.47mmol)在AcOH(2mL)中打浆，随后加热至100℃并保持1.5小时。将内容物冷却至室温，用CH2Cl2/IPA(4/1)稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩。该物质经反相HPLC纯化(使用以下柱条件含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O)，得到所需产物。
(ESI(+))m/e 510(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.49(s，1H)；8.53-8.51(m，1H)；8.22(s，1H)；7.80-7.75(m，2H)；7.68-7.75(m，1H)；7.45-7.40(m，3H)；7.30-7.26(m，1H)；4.70-4.60(m，1H)；4.39(s，2H)；5.39-3.56(m，5H)；2.41-2.31(m，2H)；2.08-1.96(m，8H)；1.53-1.40(m，3H)。
实施例281 3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 白色固体状的标题化合物按照实施例266中所述制备，不同之处在于在实施例266C中用1-异丁基哌啶-4-酮代替1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 564(M+H)+；(ESI(-))m/e 562(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.85(br s，1H)，9.20(br s，1H)，8.31(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(m，4H)，7.30(m，1H)，5.14(m，1H)，4.42(s，2H)，3.83(vbr s，2H)，3.63(m，4H)，3.39(m，2H)，2.97(m，4H)，2.54(m，2H)，2.26(m，4H)，2.06(m，2H)，0.97(d，6H)。
实施例282 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例282A 所需产物如下制备，在实施例280B中用2-(吡啶-3-基)乙酸·盐酸盐代替2-(吡啶-2-基)乙酸·盐酸盐。
实施例282B 所需产物如下制备，在实施例280C中用实施例282A化合物代替实施例280B化合物。
实施例282D 所需产物如下制备，在实施例280D中用实施例282B化合物代替实施例280C化合物。
(ESI(+))m/e 510(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.84(bs，1H)；8.77(m，1H)；8.66-8.64(m，1H)；8.37(s，1H)；8.07-8.04(m，1H)；7.87-7.81(m，2H)；7.66.7.60(m，2H)；4.85-4，74(m，1H)；4.57(s，2H)；4.06-4.02(m，2H)；3.75-3.67(t，2H)；3.48-3.38(m，3H)；3.22-3.11(m，2H)；2.30-2.20(m，2H)；2.16-2.07(m，2H)；1.83-1.70(m，2H)。
实施例283 (顺式)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 实施例283A (3-氯吡嗪-2-基)甲胺·二盐酸盐 往(3-氯吡嗪-2-基)甲醇(B.Klein等.J.Org.Chem.1963，28，1682.)(10.78g，74.6mmol)、邻苯二甲酰亚胺(13.18g，89.7mmol)和三苯基膦(23.78g，90.8mmol)在THF(350mL)中的溶液中加入DIAD(17.8mL，90.8mmol)并在环境温度下将该混合物搅拌16小时。该混合物经旋转蒸发浓缩。将中间体2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮置于CH2Cl2(300mL)和甲醇(450mL)中并在环境温度下用无水肼(6.0mL，190mmol)处理18小时。将该混合物过滤并弃去沉淀。滤液经旋转蒸发浓缩，随后溶解在EtOAc中并再过滤。将滤液浓缩至干，溶解在600mL EtOAc中，随后用40mL在二噁烷中的4NHCL处理。收集沉淀出的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到12.53g棕褐色固体。
实施例283B N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-亚甲基环丁烷甲酰胺 在CH2Cl2(300mL)中的EDCI(13.47g，70mmol)、DMAP(1.19g，9.8mmol)和实施例283A化合物(12.5g，58mmol)用乙基二异丙基胺(20mL，170mmol)和3-亚甲基-环丁烷甲酸(Caserio等.J.Am.Chem.Soc.1958，80，5507)(6.59g，59mmol)处理。在环境温度下8小时后，加入2.88g EDCI，随后在环境温度下将该混合物搅拌16小时。该混合物经旋转蒸发浓缩，用EtOAc(600mL)稀释，随后依次用水(2X)、NaHCO3水溶液(2X)和盐水(2X)洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到红褐色油状物，其经硅胶柱层析纯化(用0-70％EtOAc/己烷洗脱)，得到6.55g产物。
实施例283C 8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 在乙腈(130mL)中的实施例283B化合物(6.55g，27.6mmol)用DMF(0.3mL)和POCl3(13mL，138mmol)处理，随后在55℃油浴中将该混合物搅拌30分钟。将该混合物冷却，经旋转蒸发浓缩，残余物用Na2CO3水溶液处理，随后用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用洗涤，干燥(Na2SO4)。将粗品吸收在Celite硅藻土上并经硅胶层析纯化(用0-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到灰白色固体状的产物(4.36g)。
实施例283D 3-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-(羟基甲基)环丁醇 在THF(240mL)和水(25mL)中的实施例283C化合物(4.36g，19.8mmol)用NMMO(4.8mL，20mmol)和锇酸钾二水合物(0.290g，0.87mmol)处理，在环境温度下将该混合物剧烈搅拌24小时。加入亚硫酸钠(11.5g)，将该混合物剧烈搅拌30分钟，随后经旋转蒸发浓缩。残余物在EtOAc(400mL)和水(250ml)间分配，有机层用盐水洗涤。合并的水洗液用4 x 100mL EtOAc反萃取，合并的EtOAc层经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到白色泡沫(2.55g)。
实施例283E 3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-(羟基甲基)环丁醇 在60℃下，将在DMF(25ml)中的实施例283D化合物(2.55g，10.1mmol)和N-碘-琥珀酰亚胺(2.87g，12.8mmol)搅拌4.5小时。将该混合物真空干燥，随后将残余物吸收在Celite硅藻土上并经硅胶层析纯化(用0-5％CH3OH/CH2Cl2洗脱)，得到浅褐色胶状产物(3.60g)。
实施例283F 3-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)环丁酮 在冰浴中，将实施例283E化合物(3.60g，9.5mmol)在THF(100mL)和水(25mL)中的溶液冷却至0℃并用高碘酸钠(2.42g，11.3mmol)处理。移去冰浴，将该混合物搅拌3.5小时。该混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(3x)洗涤，随后干燥(MgSO4)。除去溶剂并真空干燥，得到棕褐色固体状的产物(2.68g)。
实施例283G 8-氯-1-碘-3-((1s，3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪 在环境温度下，将在1，2-二氯乙烷(150mL)中的实施例283F化合物(2.68g，7.7mmol)、N-甲基-吗啉(0.90mL，8.1mmol)和NaBH(OAc)3(3.34g，15.8mmol)搅拌4小时。该混合物经旋转蒸发浓缩，随后残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到浅黄色固体状的产物(2.94g)。
实施例283H 1-碘-3-((1s，3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 往加压弹钢瓶(pressure bomb)中装入实施例283G化合物(2.94g，6.8mmol)、在异丙醇(50mL)中的2N氨和无水氨(20mL)，随后加热至110℃并保持48小时。在除去溶剂后，残余物经硅胶层析纯化(洗脱液为7％氨饱和的甲醇/CH2Cl2的混合物)，得到黄色固体状的产物(1.85g)。
实施例283I (顺式)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 往微波反应容器中加入实施例283H化合物(0.049g，0.12mmol)、实施例93A化合物(0.096g，0.26mmol)、K2CO3(0.078g，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)和2∶1的DME:H2O(2ml:1ml)。将反应容器密封并温控在目标温度150℃下的Personal Chemistry SmithSynthesizer中加热20分钟。反应混合物用EtOAc稀释，有机层依次用Na2CO3水溶液(2X)、盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物经反相HPLC纯化(使用CH3CN/水/0.15％TFA作为洗脱液)，得到白色固体状的TFA盐形式的标题化合物(0.040g)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.88(d，1H)；7.75(d，1H)；7.60(d，1H)；7.59(s，1H)；7.54(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.34(td，1H)；7.26(td，1H)；7.07(d，1H)，6.81(d，1H)；6.66(d，1H)；5.60(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.76(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
实施例284 (顺式)-1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 所需产物如下制备，在实施例283I中用实施例206C化合物代替实施例93A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.31(s，1H)；7.74(d，1H)；7.70(s，1H)；7.45(d，1H)；7.34(s，2H)；7.32(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.23(m，1H)，7.06(d，1H)；6.28(s，1H)；4.11(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.76(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
实施例285 (顺式)-1-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺 所需产物如下制备，在实施例283I中用实施例188C化合物代替实施例93A化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.86(d，1H)；7.81(d，1H)；7.78(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.45-7.36(m，4H)；7.32(m，1H)；7.13(d，1H)；4.11(s，2H)；3.80-3.60(m，8H)；3.46(m，1H)；3.00(m，1H)；2.77(s，3H)；2.65-2.58(m，2H)；2.29-2.25(m，2H)。
实施例286 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例286A 往实施例7A化合物(2.9g，6.62mmol)在THF/MeOH(30mL/30mL)中的浆状物中加入Pd/C(0.6g，0.05％重量Pd)。往样品中充入H2，随后抽真空(3次)。在H2(60psi)下，将该反应置于Parr氢化器上1.5小时。该反应经Teflon滤器过滤，用THF洗涤。合并有机洗涤液，真空浓缩并负载在硅胶上。经Intelliflash-280纯化系统纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到棕褐色固体状的所需中间体(2g，产率为75％)。
实施例286B 将2-(噻吩-3-基)乙酸(0.057g，0.4mmol)和CDI(0.062g，0.38mmol)溶解在1mL NMP中并立即将该反应升至50℃并保持30分钟。加入实施例286A化合物(0.15g，0.36mmol)，随后将该混合物在50℃下搅拌1.5小时。往粗制反应混合物中加入AcOH(1mL)，随后将该反应升至90℃并保持12小时。将该反应冷却至室温，用CH2Cl2/IPA(4/1体积/体积)稀释，随后用1M NaOH猝灭。分离得到的层，水层用CH2Cl2/IPA(2 x 25mL)萃取。收集有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩。粗制的反应混合物经反相HPLC纯化(使用以下条件洗脱含0.15％TFA的CH3CN/含0.15％TFA的H2O)，得到所需产物。
(ESI(+))m/e 515(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.42(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.73-7.68(m，1H)；7.67-7.60(m，1H)；7，51-7.49(m，1H)；7.44-7.41(dd，1H)；7.44(d，1H)；7.11(dd，1H)；4.65(m，1H)；4.22(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.32(bm，1H)；2.08-1.96(m，8H)；1.53-1.41(m，.3H)。
实施例287 (反式)-3-(2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例286B中用2-(苯并[d](1，3)dioxol-5-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。 (ESI(+))m/e 553(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.38(d，1H)；8.22(s，1H)；7.68-7.64(m，1H)；7.42(m，1H)；6.93(m，1H)；6.88-6.83(m，3H)；5.98(s，2H)；4.65(m，1H)；2.48(s，2H)；3.58(m，5H)；2.41-2.29(m，2H)；2.08-1.93(m，8H)；1.53-1.40(m，3H)。
实施例288 (反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例318D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.39(br.m，2H)，3.25(s，3H)，3.01(br.m.，4H)，2.05-2.16(m，6H)，1.77-1.90(br.m.，2H)，1.60-1.78(br，m，2H)。
实施例289 (顺式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例289A 将实施例318A中形成的顺式异构体(1.25g，2.37mmol)、实施例217C化合物(1.0g，2.84mmol)、碳酸钠(0.5g，4.71mmol)、四(三苯基膦)合钯(82mg，0.07mmol)悬浮在30mL DME/水(1∶1)中。在130℃下，将其微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，随后经硅胶柱层析纯化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脱)。
实施例289B 所需产物如下合成，在实施例382C中用实施例289A化合物代替实施例382B化合物。 MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.33(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.47(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.21(s，1H)，4.91(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.40-3.60(br.m.，4H)，3.24(s.，3H)，2.90-3.10(m.，4H)，2.28-2.41(m.，2H)，2.00-2.15(m.，2H)，1.79-1.95(m.，4H).2.19-2.07(m，6H)，1.79-1.64(br，m，2H)。
实施例290 (反式)-4-(4-氨基-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己醇 实施例290A 所需产物如下制备，在实施例118B中用2-三氟甲氧基苯乙腈代替苯甲基乙腈。
实施例290B 所需产物如下制备，在实施例339B中用实施例290A化合物代替实施例339A化合物。
实施例290C 所需产物如下制备，在实施例339C中用实施例290B化合物代替实施例339B化合物。
实施例290D 所需产物如下制备，在实施例260中用实施例290C化合物代替实施例339C化合物。
MS(ESI)m/e 524(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.54(m，1H)，7.46(m，3H)，4.68(m，1H)，4.50(s，2H)，2.08-1.91(m，6H)，1.42(m，2H)。
实施例291 (反式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例265B中用实施例290C化合物代替实施例265A化合物。分离出较快洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e 664(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.57(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(m，3H)，4.75(m，1H)，4.45(s，2H)，3.66(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.09(m，6H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)。
实施例292 (顺式)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例291中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e664(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.54(d，1H)，7.46(m，3H)，4.91(m，1H)，4.44(s，2H)，3.47(m，5H)，3.39(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.35(m，3H)，2.05(m，3H)，1.85(m，4H)。
实施例293 (反式)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例286B中用2-(萘-2-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。
(ESI(+))m/e 559(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.48(s，1H)；8.22(s，1H)；7.90-7.87(m，4H)；7.67-7.65(m，1H)；7.55-7.41(m，5H)；4.65(m，1H)；4.40(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.20(m，2H)；1.99-1.96(m，8H)；1.56-1.48(m2H)。
实施例294 (反式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例294A 所需产物如下制备，在实施例118B中用2，6-二氟苯乙腈代替苯甲基乙腈。
实施例294B 所需产物如下制备，在实施例339B中用实施例294A化合物代替实施例339A化合物。
实施例294C 所需产物如下制备，在实施例339C中用实施例294B化合物代替实施例339B化合物。
实施例294D 所需产物如下制备，在实施例265B中用实施例294C化合物代替实施例265A化合物。分离出较快洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e 616(M+H)-； MS(ESI)m/e 616(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.30(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，4.76(m，1H)，4.40(s，2H)，3.42(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.10(m，6H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例295 (顺式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例294中较慢洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e616(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(m，1H)，7.18(m，2H)，4.92(m，1H)，4.38(s，2H)，3.70(m，5H)，3.37(t，2H)，3.24(s，3H)，3.00(m，5H)，2.34(m，2H)，2.07(m，3H)，1.86(m，5H)。
实施例296 (反式)-2-({6-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)苯酚 所需产物如下制备，在实施例286B中用2-(2-羟基苯基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。(ESI(+))m/e 525(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.28(s，1H)；7.85-7.79(m，2H)；7.70-7.63(m，1H)；7.31-7.28(m，1H)；7.22-7.17(m，1H)；6.90-6.84(m.2H)；4.77(m，1H)；4.38(s，2H)；4.08-3.99(m，2H)；3.74-3.64(m，1H)；2.28-2.20(m，3H)；2.16-2.08(m，7H)；1.81-1.68(m，3H)。
实施例297 3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例297A 所需产物如下制备，在实施例48B中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替吗啉。
实施例297B 所需产物如下制备，在实施例2B中用实施例297A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例297C 所需产物如下制备，在实施例48D中用实施例297B化合物代替实施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。
MS(ESI)m/e 618(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，8.21(d，2H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.81(d，1H)，7.54(d，2H)，7.39(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.45(s，2H)，3.79(s，3H)，3.46(m，4H)，3.38(m，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，8H)，1.85(m，2H)。
实施例298 1-(4-({4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例298A 所需产物如下制备，在实施例48B中用1-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替吗啉。
实施例298B 所需产物如下制备，在实施例2B中用实施例298A化合物代替(顺式)-4-(4-(-4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例298C 所需产物如下制备，在实施例48D中用实施例298B化合物代替实施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。MS(ESI)m/e646(M+H)-； MS(ESI)m/e 646(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，8.23(d，2H)，8.00(s，1H)，7.87(m，2H)，7.56(d，2H)，7.40(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.89(t，1H)，4.48(s，2H)，3.90(m，4H)，3.80(m，2H)，3.79(s，3H)，3.10(m，10H)，1.99(m，2H)。
实施例299 (反式)-3-{2-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-6-基}-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例286B中用2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸代替2-(噻吩-3-基)乙酸。(ESI(+))m/e 530(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.44(s，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.61(m，2H)；7.45-7.41(m，1H)；7.31(s，1H)；4.70-4.61(m，1H)；4.30(s，2H)；3.59-3.56(m，5H)；2.40-2.31(m，1H)；2.07-1.96(m，6H)；1.53-1.42(m，2H)。
实施例300 3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例300A 所需产物如下制备，在实施例48B中用1-(甲磺酰基)哌嗪代替吗啉。
实施例300B 所需产物如下制备，在实施例2B中用实施例300A化合物代替(顺式)-4-(4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-环己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。
实施例300C 所需产物如下制备，在实施例48D中用实施例300B化合物代替实施例48C化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯乙醛。MS(ESI)m/e 624(M+H)-； MS(ESI)m/e 624(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.43(s，1H)，8.37(d，2H)，8.01(s，1H)，7.86(m，2H)，7.69(d，2H)，7.40(m，2H)，7.09(d，1H)，7.03(t，1H)，4.48(s，2H)，4.45(s，2H)，3.79(s，3H)，3.24(m，8H)，3.02(s，3H)。
实施例301 2-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇 实施例301A 4-(4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 棕褐色固体泡沫状的标题化合物按照实施例139B中所述制备，除在正相硅胶上进行纯化外，不同之处在于用实施例201A化合物代替实施例139A化合物，用实施例217C化合物代替实施例188C化合物。
MS(ESI+)m/e542(M+H)+；(ESI(-))m/e 540(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，4.89(m，1H)，4.13(s，2H)，4.10(m，2H)，3.32(s，2H)，3.00(m，2H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.43(s，9H)。
实施例301B 3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 泛紫的白色固体状的标题化合物按照实施例201C中所述制备，不同之处在于用实施例301A化合物代替实施例201B化合物。MS(ESI+)m/e 442(M+H)+；(ESI(-))m/e 440(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，8.77(m，1H)，8.43(m，1H)，8.14(s.1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.23(s，1H)，5.08(m，1H)，4.24(vbr s，1H)，4.15(s，2H)，3.47(m，2H)，3.22(m，2H)，2.37(m，2H)，2.14(m，2H)。
实施例301C 2-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-联哌啶-1’-基)乙醇 褐色固体状的标题化合物按照实施例201D中所述制备，不同之处在于用实施例301B化合物代替实施例201C化合物和用1-(2-羟乙基)-哌啶-4-酮代替1-甲基哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.75(m，1H)，9.46(m，1H)，8.31(s.1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H)，7.34(m，3H)，7.19(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.15(s，2H)，3.75(m，4H)，3.56(vbr s，2H)，3.36(m，4H)，3.28(m，2H)，3.03(m，2H)，2.56(m，2H)，2.28(m，4H)，2.00(m，2H)。
实施例302 3-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-1，4’-联哌啶-1’-基)丙-1-醇 褐色固体状的标题化合物按照实施例301中所述制备，不同之处在于在实施例301C中用1-(3-羟丙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羟乙基)-哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.74(m，1H)，9.43(m，1H)，8.32(s.1H)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，3H)，7.19(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，3.75(m，4H)，3.60(vbr s，2H)，3.34(m，4H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，2.53(m，2H)，2.29(m，4H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)。
实施例303 3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(2-甲氧基乙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固体状的标题化合物按照实施例301中所述制备，不同之处在于在实施例301C中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羟乙基)-哌啶-4-酮。 MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.32(s，1H)，9.78(m，1H)，9.62(m，1H)，8.32(s.1H)，7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，4.00(vbrs，5H)，3.65(m，4H)，3.33(s，3H)，3.30(m，2H)，3.03(m，2H)，2.53(m，2H)，2.27(m，4H)，2.00(m，2H)。
实施例304 3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-(3-甲氧基丙基)-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固体状的标题化合物按照实施例301中所述制备，不同之处在于在实施例301C中用1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮代替1-(2-羟乙基)-哌啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ES1(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，9.74(m，1H)，9.53(m，1H)，8.31(s.1H)，7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，3H)，7.19(m，2H)，6.21(s，1H)，5.12(m，1H)，4.14(s，2H)，3.86(vbrs，3H)，3.66(m，4H)，3.39(m，2H)，3.24(s，3H)，3.13(m，2H)，3.00(m，2H)，2.55(m，2H)，2.26(m，4H)，1.89(m，4H)。
实施例305 3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1′-异丁基-1，4’-联哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 褐色固体状的标题化合物按照实施例301中所述制备，不同之处在于在实施例301C中用1-异丁基哌啶-4-酮代替1-(2-羟乙基)-哌啶-4-酮。
MS(ESI+)m/e 581(M+H)+；(ESI(-))m/e 579(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，9.76(m，1H)，9.15(m，1H)，8.37(s.1H)，7.70(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(m，3H)，7.20(m，2H)，6.22(s，1H)，5.12(m，1H)，4.15(s，2H)，3.80(vbr s，2H)，3.65(m，4H)，3.37(m，2H)，2.93(m，2H)，2.56(m，2H)，2.25(m，4H)，2.06(m，4H)，0.96(d，6H)。
实施例306 2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例306A 所需产物如下合成，在实施例206A中用2，5-二氟苄基溴代替苄基溴。
实施例306B 所需产物如下合成，在实施例206B中用实施例306A化合物代替实施例206A化合物。
实施例306C 所需产物如下合成，在实施例2A中用实施例306B化合物代替4-溴-2-硝基-苯基胺。
实施例306D 所需产物如下合成，在实施例318B中用3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备)代替实施例318A化合物，用实施例306C化合物代替实施例217C化合物。
实施例306E 所需产物如下合成，在实施例267C中用实施例306D化合物代替实施例267B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.37(s.，1H)，8.35(s，1H)，7.47(m.，1H)，7.28-7.10(m.，5H)，6.23(d.，1H)，4.95(m.，1H)，4.13(s.，2H)，3.42-3.58(m，4H)，2.89-3.19(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例307 3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物为实施例223中产生的非对映异构体的混合物。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.90(m.，1H)，4.15(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，2.89-3.16(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例308 (顺式)-1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下合成，在实施例223B中用2，2’-(亚乙二氧基)双(乙基胺)代替1-(3-羟丙基)哌嗪。分离出较早洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e 587.4(M+H)+；ESI(-)m/e 585.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，8.51(br.，1H)，8.31(s，1H)，7.80(br.，2H)，7.73(br.s，1H)，7.47(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.90(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.68(t.，2H)，3.58((t.，2H)，3.26-3.36(br.m.，1H)，3.12-3.21(m.，2H)，2.93-3.02(m.，2H)，2.32-2.44(m.，2H)，1.87-2.13(m.，6H)。
实施例309 1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为在实施例308中产生的未拆分的非对映异构体的混合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.57-8.48(br.，1H)，8.29(s，1H)，7.78-7.70(br.，2H)，7.67(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.14-7.23(m，2H)，6.22(s，1H)，4.89-4.70(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.24-3.36(br.m.，3H)，2.94-3.04(m.，2H)，2.17-2.28(m.，2H)，2.03-2.16(m.，6H)，1.57-1.73(m，2H)。
实施例310 (反式)-1-(4-({2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}氨基)环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例308中较慢洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.57(br.，1H)，8.28(s，1H)，7.78(br.，2H)，7.67(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.14-7.23(m，2H)，6.21(s，1H)，4.70(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.24-3.36(br.m.，3H)，2.94-3.04(m.，2H)，2.17-2.28(m.，2H)，2.03-2.16(m.，6H)，1.57-1.73(m，2H)。
实施例311 2-{2-((4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需产物如下合成，在实施例223B中用2-(2-羟基乙氧基)乙基胺代替1-(3-羟丙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.53(br.，1H)，8.44(br.，1H)，8.34(s，1H)，7.74(d.，0.5H)，7.69(s.，0.5H)，7.54-7.65(m.，1H)，7.45-7.49(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.90(br.m，0.5H)，4.71(m.，0.5H)，4.14(s，2H)，3.66-3.71(m.，2H)，3.48-3.59(m.，4H)，3.12-3.36(m.，3H)，2.31-2.41(m.，1H)，2.16-2.28(m.，2H)，1.87-2.14(m.，6H)，1.55-1.70(m.，1H)。
实施例312 2-(1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)乙醇 所需产物如下合成，在实施例267C中用4-(2-羟乙基)哌啶代替1-(2-羟乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 568.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.31(s，1H)，8.99(br.，0.5H)，8.84(br.，0.5H)，8.33(s，1H)，7.73(d.，0.5H)，7.68(s.，0.5H)，7.45-7.50(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.98(br.m，0.5H)，4.76(m.，0.5H)，4.14(s，2H)，3.37-3.52(m.，3H)，3.15-3.36(m.，3H)，2.89-3.05(m.，2H)，2.31-2.43(m.，1H)，2.15-2.22(m.，3H)，1.58-2.44(m.，6H)，130-1.45(m.，3H)。
实施例313 (1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-基)甲醇 所需产物如下合成，在实施例267C中用4-羟基甲基哌啶代替1-(2-羟乙基)哌嗪。MS:ESI(+)m/e 554.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.33(s，1H)，8.95(br.，0.5H)，8.82(br.，0.5H)，8.33(s，1H)，7.73(d.，0.5H)，7.69(s.，0.5H)，7.45-7.50(m.，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.15-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.98(br.m，0.5H)，4.76(m.，0.5H)，4.15(s，2H)，3.22-3.54(m.，8H)，2.90-3.07(m.，2H)，2.07-2.23(m.，2H)，1.78-2.05(m.，6H)，1.56-1.71(m.，1H)，1.33-1.52(m.，1H)。
实施例314 (反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例318D中用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 627.5(M+H)+；ESI(-)m/e625.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.30(s，1H)，8.33(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.79-4.67(br.m，1H)，4.61(s，3H)，4.14(s，2H)，3.69(br.t，2H)，3.59-3.55(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.15(br.m.，1H)，2.19-2.07(m，6H)，1.79-1.64(br，m，2H)。
实施例315 (反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例318D中用2-溴乙基甲氧基甲基醚代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.79-4.67(br.m，1H)，4.61(s，3H)，4.14(s，2H)，3.75(br.m)，3.15-3.00(br.m.，1H)，2.19-2.05(m，6H)，1.79-1.62(br，m，2H)。
实施例316 3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下合成，在实施例267C中用实施例306D化合物代替实施例267B化合物，用1-(3-羟丙基)哌嗪代替1-(2-羟乙基)哌嗪。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.37(s.，1H)，8.36(s，1H)，7.47(m.，1H)，7.28-7.10(m.，5H)，6.24(d.，1H)，4.95(m.，1H)，4.13(s.，2H)，3.42-3.53(m，4H，包含＝3.46，t，2H)，3.01-3.17(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例317 2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物为实施例227中产生的非对映异构体的混合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s.，1H)，8.33(s，1H)，7.70(s，1H)，7.46(d.，1H)，7.28-7.38(m.，3H)，7.15-7.24(m.，2H)，6.22(d.，1H)，4.91(m.，1H)，4.14(s.，2H)，3.42-3.58(m，4H)，2.89-3.19(m，4H)，2.24-2.41(m.，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.68-1.94(m，4H)。
实施例318 (反式)-1-(4-{4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例318A 将3-碘-1-(4-氧代-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，1.785g，5mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(4.65g，25mmol)悬浮在70mL甲醇和7mL乙酸中并在室温下搅拌20分钟。加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基)三甲基铵树脂(4.2mmol/g，4.5g)，在70℃下将其搅拌16小时。通过过滤除去树脂，将滤液真空浓缩，随后残余物经硅胶柱层析纯化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到反式非对映异构体(1.08g)。
实施例318B 将实施例318A化合物(1.25g，2.37mmol)、实施例217C化合物(1.0g，2.84mmol)、碳酸钠(0.5g，4.71mmol)、四(三苯基膦)合钯(82mg，0.07mmol)悬浮在30mL DME/水(1∶1)中。在130℃下，将其微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配后，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥，随后经硅胶柱层析纯化(用7％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到720mg标题化合物。
实施例318C 实施例318B化合物(312mg，0.5mmol)用1.25mL三氟乙酸(TFA)和5mL二氯甲烷处理1小时。除去溶剂，残余物用乙醚研磨，随后高度真空干燥，以定量产率得到标题化合物。
实施例318D 将实施例318C化合物(94mg，0.15mmol)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴(44mg，0.225mmol)、碘化钠(56mg，0.375mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)在5mL乙腈中混合。在65℃下将该溶液搅拌16小时。滤除不溶物并经HPLC纯化，得到54mg。
MS:ESI(+)m/e641.5(M+H)+；ESI(-)m/e 639.6(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.30(s，1H)，7.68(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.24-7.15(m，2H)，6.22(s，1H)，4.80-4.67(br.m，1H)，4.14(s，2H)，3.58-3.49(m，8H)，3.45(q，2H)，3.15-3.00(br.m.，1H)，2.18-2.05(m，6H)，1.76-1.61(br，m，2H)，1.11(t，3H)。
实施例319 1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-醇 所需产物如下制备，在实施例338中用4-羟基哌啶代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。MS(ESI)m/e553(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.0(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H)，7.77(d，1H)，7.39(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，5.00(m，1H)，4.45(s，2H)，3.78(s，3H)，3.42(m，2H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，3.04(m，1H)，2.40(m，2H)，2.11-1.96(m，7H)，1.79(m，2H)，1.58(m，1H)。
实施例320 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体。MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.46(bs，1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.00(m，3H)，6.87(d，2H)，4.80(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.28(m，4H)，2.92(m，4H)，2.27(m，2H)，2.14(m，4H)，1.82(m，2H)。
实施例321 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例320中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.77(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，6.95(d，2H)，6.86(d，2H)，5.00(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.23(m，4H)，2.90(m，4H)，2.08(m，8H)。
实施例322 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-2-酮 所需产物如下制备，在实施例338中用2-氧代哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI)m/e 552(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.80(m，1H)，4.45(s，2H)，3.87(m，2H)，3.78(s，3H)，3.45(m，4H)，2.12(m，6H)，1.83(m，2H)。
实施例323 (顺式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-2-酮 该化合物为实施例322中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e552(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.46(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.97(m，1H)，4.43(s，2H)，3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，3.40(m，4H)，2.36(m，2H)，2.12(m，3H)，1.97(m，3H)。
实施例324 (反式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 实施例324A 所需产物如下制备，在实施例339C中用4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-环己酮(按照WO 2005/074603中所述制备)代替4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己酮。MS(ESI)m/e467(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.17(bs，1H)，8.16(s，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，2H)，7.23(m，3H)，7.02(m，1H)，6.91(m，1H)，5.18(m，1H)，4.14(s，2H)，3.81(s，3H)，2.76(m，2H)，2.34(m，4H)，2.22(m，2H)。
实施例324B 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，用实施例324A化合物代替实施例339C化合物。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI)m/e609(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，7.79(m，2H)，7.72(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.68(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.67(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.99(m，5H)，2.07(m，6H)，1.85(m，2H)，1.67(m，2H)。
实施例325 (顺式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物为在实施例324B中较慢洗脱的异构体 MS(ESI)m/e609(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.42(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.80(m，1H)，4.44(s，2H)，3.78(s，3H)，3.68(m，5H)，3.38(t，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，5H)，2.18-2.07(m，4H)，1.86-1.76(m，6H)。
实施例326 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(环戊-2-基甲基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI)m/e 622(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.77(m，1H)，4.44(s，2H)，4.12(m，1H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，6H)，3.02(m，5H)，2.11(m，6H)，2.01(m，1H)，1.84(m，2H)，1.70(m，2H)1.50(m，1H)。
实施例327 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例326中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e622(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.93(m，1H)，4.45(s，2H)，4.15(m，1H)，3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(m，2H)，3.48(m，4H)，3.05(m，4H)，2.37(m，2H)，2.02(m，4H)，1.86(m，5H)，1.49(m，1H)。
实施例328 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(环戊-2-酰基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI)m/e 636(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.79(m，1H)，4.72(m，2H)，4.45(s，2H)，4.23(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(m，2H)，3.49(m，4H)，3.04(m，2H)，2.19(m，2H)，2.13(m，4H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)1.79(m，2H)。
实施例329 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例328中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e636(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.60(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.77(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.98(m，1H)，4.69(m，2H)，4.45(s，2H)，4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74(m，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.01(m，2H)，2.42(m，2H)，2.03(m，8H)，1.83(m，2H)。
实施例330 (顺式)-2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需产物如下合成，在实施例210C中用2-(2-羟基乙氧基)乙基胺代替3-氨基苄基醇。分离出较早洗脱的非对映异构体。
MS:ESI(+)m/e 544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.41(br.，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d.，1H)，7.67(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.47(dd.，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(s，1H)，5.55(s.，2H)，4.91(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.48-3.56(m.，6H)，3.24-3.36(m.，2H)，3.13-3.23(m.，2H)，2.28-2.43(m.，3H)，1.86-2.09(m.，6H)。
实施例331 (反式)-2-{2-((4-{4-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)氨基)乙氧基}乙醇 所需产物为实施例330中较慢洗脱的非对映异构体。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.52(br.，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d.，1H)，7.67(d.，1H)，7.58(d.，1H)，7.42(dd.，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.13-7.16(m.，2H)，6.63(s，1H)，5.55(s.，2H)，4.71(br.m，1H)，3.69(t.，2H)，3.51-3.58(m.，4H)，3.13-3.23(m.，4H)，2.13-2.28(m.，2H)，2.03-2.14(m.，4H)，1.56-1.71(m.，2H)。
实施例332 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下制备，在实施例318D中用3-溴-1-丙醇代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。
MS:ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，8.30(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.15(s，2H)，2.90-3.17(m，3H)，2.02-2.20(br.m，6H)，1.58-1.83(br.m.，4H)。
实施例333 (反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例318D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴。 MS:ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.27(s，1H)，8.30(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.25(s.，3H)，2.90-3.17(m，3H)，2.02-2.20(br.m，6H)，1.78-1.90(m.，2H)，1.58-1.75(br.m.，2H)。
实施例334 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例334A 所需产物如下制备，在实施例341A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚，用2-氟苄基溴代替2-甲氧基苄基溴。
实施例334B 标题产物如下制备，在实施例341B中用实施例334A化合物代替实施例341A化合物。
实施例334C 所需产物如下制备，在实施例382B中用实施例334B化合物代替实施例382A化合物。
实施例334D 所需产物如下制备，在实施例341D中用实施例334C化合物代替实施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.29(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(d.，1H)，7.56(s.，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，6.19(s，1H)，4.76(br.m，1H)，4.15(s，2H)，3.72(br.t.2H)，3.10-3.20(m，3H)，2.07-2.22(br.，4H)，1.64-1.82(br.m.，2H)。
实施例335 (反式)-1-(4-{4-氨基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌啶-4-醇 所需产物如下合成，在实施例267C中用4-羟基哌啶代替1-(2-羟乙基)哌嗪。 MS:ESI(+)m/e 540.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.28(s，1H)，9.00(br.，0.4H)，8.84(br.，0.6H)，8.29(s，0.4H)，8.28(s.，0.6H)，7.72(d，0.6H)，7.68(s，0.4H)，7.45-7.49(m，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.14-7.24(m，2H)，6.22(s，1H)，4.97(br.m，0.6H)，4.76(m.，0.4H)，4.14(s，2H)，3.00-3.14(m.，2H)，2.34-2.45(m.，1H)，2.06-2.23(m.，3H)，1.92-2.04(m.，3H)，1.72-1.89(m.，3H)，1.72-1.88(m.，2H)，1.50-1.48(m.，1H)。
实施例336 (反式)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI)m/e 638(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，1H)，7.70(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.89(t，1H)，4.75(m，1H)，4.44(s，2H)，3.91(m，2H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，2.92(m，10H)，2.10(m，6H)，1.91(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例337 (顺式)-1-(4-{4-(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)哌嗪-1-基}环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该化合物为实施例336中较慢洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e638(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.38(m，2H)，7.09(d，1H)，7.02(t，1H)，4.92(m，1H)，4.88(t，1H)，4.45(s，2H)，3.91(m，2H)，3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，2.98(m，10H)，2.36(m，2H)，2.06(m，2H)，1.93(m，6H)。
实施例338 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往实施例339C化合物(0.13g，0.28mmol)和2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.16g，0.83mmol)混合物中加入0.2MMeOH/AcOH溶液(9/1体积/体积)。将该混合物搅拌15分钟，加入NaCNBH3(0.035，0.558mmol)。在室温下将该反应搅拌1.5小时。该反应用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，随后经反相HPLC纯化。分离出较快洗脱的异构体。 (ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.26(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.70(s，2H)；7.64-7.61(m，1H)；7.41(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.18(1H，m)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.71(bm，1H)；4.17(s，2H)；4.01(bm，2H)；3.81(bs，5H)；3.00(m，2H)；2.73(m，1H)；2.05(m，6H)；1.67-1.55(m，2H)。
实施例339 4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己酮 实施例339A 所需产物如下合成，在实施例118B中用2-甲氧基苯乙腈代替苯乙腈。
实施例339B 往实施例280A化合物(3.0g，12.76mmol)和实施例339A(3.21g，14.04mmol)的混合物中加入MeOH(63mL)，在室温下将得到的溶液搅拌2小时。将该反应真空浓缩，重新溶解在EtOAc中，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。得到的有机相经MgSO4干燥，过滤，随后减压真空浓缩并负载在硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(己烷/EtOAc)，得到白色固体状的所需产物(2.7g)。
实施例339C 往实施例339B化合物(2g，5.49mmol)和4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己酮(按照A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，1.63g，4.57mmol)和(Ph3P)2PdCl2(0.16g，0.228mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1，体积/体积)中的浆状物中加入2M Na2CO3(4.5mL，9.14mmol)。在130℃下、微波反应器中将该反应加热20分钟。该反应经Celite硅藻土过滤，滤垫用CH2Cl2洗涤。滤液经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并负载在硅胶上。该反应经Intelliflash-280纯化系统纯化(EtOAc/MeOH)，得到白色固体状的所需产物(1.7g，产率为80％)。
(ESI(+))m/e 468(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.35(bs，1H)；8.26(s，1H)；7.76-7.55(bm，2H)；7.44-7.41(m，1H)；7.29-7.17(m，2H)；7.04-7.00(m，1H)；6.94-6.88(m，1H)；5.25(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；2.72-2.70(m，2H)；2.45-2.36(m，4H)；2.29-2.24(m，2H)。
实施例340 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例338中较慢洗脱的异构体 (ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.19(bs，1H)；8.23(s，1H)；7.70(s，2H)；7.67-7.63(m，1H)；7.40(d，1H)；7.24(d，1H)；7.18(m，1H)；7.01(m，1H)；6.90(t，1H)；4.85(m，1H)；4.16(s，2H)；4.04(m，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，2H)；2.98-2.96(m，2H)；2.74-2.72(m，2H)；.2.28-2.26(m，2H)；2.22-2.13(m，2H)；1.81-1.66(m，3H)。
实施例341 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例341A 将5-溴吲哚(1.96g，10mmol)和2-甲氧基苄基氯(1.53mL，11mmol)溶解在20mL DMF中。往该混合物中加入60％氢化钠(0.44g，11mmol)。在60℃下将其搅拌16小时。加入150mL EtOAc和50mL盐水，随后EtOAc层用盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干，以定量产率得到N-(2-甲氧基)苄基吲哚。在93℃下将其悬浮在50mL多磷酸中16小时。在冷却至室温后，将该混合物倾入冰水中。该产物用叔丁基甲基醚(TBME)萃取。有机层用10％-NaHCO3(3x)洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干，得到3.12g标题化合物。
实施例341B 标题产物如下制备，在实施例2A中用实施例341A化合物(3.16g，10.0mmol)代替4-溴-2-硝基-苯基胺。 MS:DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)10.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.19-34(m，3H)，7.09(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.87(dt，1H)，6.09(s，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，3H)，1.30(s，12H) 实施例341C 所需产物如下制备，在实施例382B中用实施例341B代替实施例382A。
实施例341D 在室温下，实施例341C化合物(90mg，0.15mmol)用2mL CH2Cl2和0.6mL TFA处理1小时。将其蒸干。将所得物溶解在5mL MeCN中。加入碘化钠(56mg，0.375mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)和溴乙醇(32L，0.45mmol)并在50℃下将该混合物搅拌16小时。反应混合物在EtOAc和盐水间分配，EtOAc层用盐水(3x)洗涤，并经MgSO4干燥。粗品经高压液相色谱(HPLC)纯化，得到48.3mg标题化合物。 MSA:ESI(+)m/e581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.18(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.72(m，2H)，3.14(br.m.，2H)，2.11(br.，6H)，1.71(m，2H)。
实施例342 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下制备，在实施例341D中用3-溴-1-丙醇代替溴乙醇。MS:ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.19(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，21H)，3.83(s，3H)，3.49(t，2H)，3.7(br.m.，2H)，2.11(br.，6H)，1.69-1.82(m，4H)。
实施例343 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例341D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替溴乙醇。 　　　　　 MS:ESI(+)m/e 609.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.16(s，1H)，8.31(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.18(s，1H)，4.74(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.10(br.，6H)，1.84(br.m，2H)，1.69(br.2H)。
实施例344 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 实施例344A 所需产物如下制备，在实施例341A中用6-溴吲哚代替5-溴吲哚。MS:DCI(+)m/e 317.43(M+H)+； 实施例344B 标题化合物如下制备，在实施例341B中用实施例344A化合物代替实施例341A化合物。 MS:DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.09(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.87(dt，1H)，6.05(s，1H)，4.04(s，2H)，3.81(s，3H)，1.29(s，12H)。
实施例344C 所需产物如下制备，在实施例382B中用实施例344B化合物代替实施例382A化合物。MS:DCI(+)m/e 637.13(M+H)+。
实施例344D 所需产物如下制备，在实施例341D中用实施例344C化合物代替实施例341C化合物。MS:ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.33(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.82(s，3H)，3.73(br.t.2H)，3.17(m，2H)，2.07-2.19(br.，4H)，1.66-1.78(br.m.，2H)。
实施例345 (反式)-3-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇 所需产物如下制备，在实施例341D中分别用3-溴-1-丙醇代替溴乙醇，用实施例344C化合物代替实施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e595.4(M+H)+；ESI(-)m/e 593.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.90(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.83(s，3H)，3.49(m，2H)，2.05-2.16(br.，6H)，1.61-1.81(br.m.，4H)。
实施例346 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例341D中用1-溴-3-甲氧基丙烷代替溴乙醇，用实施例344C化合物代替实施例341C化合物。
MS:ESI(+)m/e 609.5(M+H)+；ESI(-)m/e 607.5(M-H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.14(s，1H)，8.31(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.90(dt，1H)，6.15(s，1H)，4.75(br.m，1H)，4.06(s，2H)，3.82(s，3H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.05-2.16(br.，6H)，1.84(br.m，2H)，1.69(br.2H)。
实施例347 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-哌嗪-1-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例347A 将实施例318A化合物(2.91g，5.52mmol)溶解在CH2Cl2(60mL)中，并冷却至0℃保持15分钟。在0℃下，滴加TFA(23g，201mmol)，在加入完成后，将反应迅速升至室温。在室温下将该反应搅拌3小时。一旦反应消耗完起始原料，就将反应在CH2Cl2/IPA(4/1体积/体积)和3M NaOH间分配。分离有机层，水层用CH2Cl2/IPA(3 x 50mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到白色固体状的所需产物(1.97g)，其无需进一步纯化即可使用。
实施例347B 往实施例347A化合物(0.1g，0.23mmol)、实施例339B化合物(0.10g，0.28mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g，0.011mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1体积/体积)中的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(0.23mL，0.46mmol)。在130℃下、微波反应器中，将内容物加热20分钟。该反应经Celite硅藻土过滤，滤垫用CH2Cl2和MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，随后经反相HPLC直接纯化(CH3CN/含0.05％NH4OH的水)，得到所需产物。(ESI(+))m/e 538(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(d，1H)；8.22(s，1H)；7.74(m，0.5H)；7.65-7.63(m，1H)；7.57(d，0.5H)；7.43-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.21-7.17(m，1H)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.64(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；2.73(bm，5H)；2.06-1.90(m，7H)；1.54-1.45(m，2H)。
实施例348 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 往(反式)-3-碘-1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等.Bioorg Med.Chem.Lett.2002，12，1687-1690中所述制备，0.1g，0.23mmol)、实施例339B化合物(0.098g，0.27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g，0.011mmol)在0.3M DME/H2O溶液(2/1体积/体积)中的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(0.23mL，0.46mmol)。在130℃下、微波反应器中，将内容物加热20分钟。该反应经Celite硅藻土过滤，滤垫用CH2Cl2和MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，经反相HPLC直接纯化(CH3CN/含0.05％NH4OH的水)，得到所需产物。
(ESI(+))m/e 551(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)12.15(d，1H)；8.12(s，1H)；7.60-7.58(m，1H)；7.51-7.46(m，1H)；7.28-7.16(m，5H)；7.04-7.01(m，1H)；6.93-6.88(m，1H)；6.05-5.97(m，2H)；4.69(m，1H)；4.15(s，2H)；3.81(s，4H)；2.45-2.32(m，7H)；2.18(m，1H)；2.14(s，3H)；2.11-2.03(m，4H)；1.75-1.67(m，2H)；1.63-1.51(m，2H)。
实施例349 (反式)-{5-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮 实施例349A 苯基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲酮 在微波反应器中将5-溴-2-苯甲酰基-苯并呋喃(购自IndofineChemicals，0.251g，0.83mmol)、二硼酸二频哪醇酯(0.33g，1.3mmol)、醋酸钾(0.26g，2.7mmol)、氯化1，3-双(二异丙基苯基)咪唑鎓(0.032g，0.075mmol)和醋酸钯(II)(0.011g，0.05mmol)在THF(4mL)的混合物加热至125℃并保持20分钟。反应混合物用EtOAc稀释，有机层依次用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化(用10-50％EtOAc/己烷洗脱)，得到白色固体状标题化合物。
实施例349B (反式)-{5-(4-氨基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮 所需产物如下制备，在实施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 2005/074603中所述制备)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用实施例349A化合物代替实施例188C化合物。
1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.38(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(m，2H)，7.88(s，2H)；7.80(s，1H)；7.72(m，1H)；7.61(m，2H)；4.95(m，1H)；4.12(m，2H)，3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
实施例350 (反式)-3-(2-苄基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例350A
2-苄基-5-氯苯并[d]噻唑 往装有Dean-Stark气水分离器的圆底烧瓶中装入4-氯-2-氨基苯硫醇(3.47g，21.7mmol)和在苯(40mL)中的苯甲酰甲基氯(3.0mL，22.7mmol)并在80℃油浴中将该混合物加热18小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，随后有机层依次用Na2CO3水溶液、盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化(用35-100％CH2Cl2/己烷洗脱)，得到白色固体状标题化合物(1.94g)。
实施例350B 2-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑 所需产物如下制备，在实施例349B中用实施例350A化合物代替5-溴-2-苯甲酰基-苯并呋喃。
实施例350C (反式)-3-(2-苄基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO2005/074603中所述制备)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用实施例350B化合物代替实施例188C化合物。 1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.40(s，1H)，8.23(d，1H)，8.12(d，1H)，7.72(dd，1H)；7.43-7.30(m，5H)；4.95(m，1H)；4.51(s，2H)；4.12(m，2H)；3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
实施例351 (反式)-3-二苯并[b，d]噻吩-3-基-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例181中用(反式)-3-碘-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO 2005/074603中所述制备)代替3-溴-1-叔丁基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺，用二苯并[b，d]噻吩-3-基硼酸(购自Maybridge Chemicals)代替实施例188C化合物。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)8.56(d，1H)，8.40(s，1H)，8.34(m，1H)，8.12(d，1H)；7.96(m，1H)；7.80(d，1H)；7.54(m，2H)；4.95(m，1H)；4.12(m，2H)；3.80(m，2H)；3.58-3.38(m，4H)；2.44-2.38(m，2H)；2.38-2.25(m，4H)；1.94-1.82(m，2H)。
实施例352 (反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-乙基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 (ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.02(t，1H)；4.76(m，1H)；4.45(s，2H)；3.78(s，3H)；3.14-3.05(m，5H)；2.14-2.05(m，7H)；1.74-1.63(m，3H)；1.21(t，3H)。
实施例353 (顺式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例352中较慢洗脱的异构体(ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)7.88-7.81(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.04-6.99(m，1H)；4.91(m，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.14-3.04(m，3H)；2.40-2.25(m，2H)；2.14-1.99(m，2H)；1.94-1.76(m，3H)；1.19(t，3H)。
实施例354 (反式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例339C中用(反式)-3-碘-1-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(按照WO2005/074603中所述制备)代替4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己酮。MS(ESI)m/e 527(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.80(d，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.01(t，1H)，4.66(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.58(m，2H)，3.45(m，2H)，3.26(s，3H)，2.12(m，2H)，1.97(m，4H)，1.40(m，2H)。
实施例355 (反式)-1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-乙酰基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS:(ESI(+))m/e 580(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(bs，1H)；8.30(s，1H)；7.87-7.82(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-6.99(m，2H)；4.79(m，1H)；4.53-4.48(m，1H)；4.44(m，2H)；4.10-4.01(m，1H)；3.78(s，3H)；3.20-3.14(m，3H)；3.05-2.87(m，3H)；2.26-2.09(m，7H)；2.06(m，3H)；1.87-1.73(m，2H)。
实施例356 (反式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需产物如下制备，在实施例338中用2-甲基-4-(哌嗪-1-基)丁-2-醇代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.29(s，1H)；7.86-7.81(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.01(t，1H)；4.75(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.13-3.08(m，3H)；2.97-2.88(m，2H)；2.12-2.04(m，5H)；1.74-1.68(m，4H)；1.15(s，6H)。
实施例357 (顺式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需产物为实施例356中较慢洗脱的异构体。(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.81(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.01(t，1H)；4.91(m，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.15-3.09(m，3H)；3.02-2.91(m，2H)；2.35(m，1H)；2.11-2.02(m，2H)；1.90-1.81(m，3H)；1.73-1.67(m，2H)；1.13(s，6H)。
实施例358 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(2-吡嗪哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较慢洗脱的异构体 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.90(d，2H)，5.00(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，3.23(m，4H)，2.90(m，4H)，2.08(m，8H)。
实施例359 (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物为实施例360中较慢洗脱的异构体。 MS(ESI(+))m/e582(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88(s，1H)；7.82(d，1H)；7.72(d，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.08(d，1H)；7.01(t，1H)；4.92(bm，1H)；4.43(s，2H)；3.78(s，3H)；3.70(m，5H)；3.06(m，3H)；2.41-2.29(m，2H)；2.14-2.00(m，2H)；1.95-1.81(m，3H)。
实施例360 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物如下制备，在实施例338中用1-羟乙基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI(+))m/e 582(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.23(s，1H)；8.22(s，1H)；7.73-7.54(m，2H)；7.43-7.40(m，1H)；7.30-7.24(m，1H)；7.21-7.18(m，1H)；7.04-7.01(m，1H)；6.91(t，1H)；4.64(bm，1H)；4.33(t，1H)；4.14(s，2H)；3.81(s，3H)；3.51-3.45(m，2H)；2.41-2.33(m，8H)；2.07-1.93(m，6H)；1.53-1.39(m，2H)。
实施例361 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 所需产物如下制备，在实施例338中用N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI(+))m/e 609(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.53(bs，1H)；8.29(s，1H)；7.86-7.81(m，2H)；7.72-7.69(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10(d，1H)；7.02(t，1H)；4.78(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.13-3.03(m，5H)；2.80(m，7H)；2.27(m，2H)；2.16-2.07(m，4H)；1.85-1.71(m，2H)。
实施例362 (顺式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺 所需产物为实施例361中较慢洗脱的异构体。 MS(ESI(+))m/e609(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.38(m，1H)；8.31(s，1H)；7.90(s，1H)；7.82-7.85(m，1H)；7.75(d，1H)；7.41-7.35(m，2H)；7.08(d，1H)；7.02(t，1H)；4.98(m，1H)；4.44(s，2H)；3.78(s，3H)；3.11-3.00(m，5H)；2.77(m，7H)；2.14-1.96(m，6H)。
实施例363 (反式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-甲酸乙酯 所需产物如下制备，在实施例338中用哌嗪-1-甲酸乙酯代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI(+))m/e 610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.24(bs，1H)；8.22(s，1H)；7.70-7.56(m，2H)；7.42-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.17(m，1H)；7.02(d，1H)；6.91(t，1H)；4.64(m，1H)；4.17(s，2H)；4.03(q，2H)；3.81(s，3H)；3.36-3.34(m，5H)；2.09-1.90(m，6H)；1.55-1.41(m，2H)；1.18(t，3H)。
实施例364 (顺式)-4-(4-{4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-甲酸乙酯 所需产物为实施例363中较慢洗脱的异构体。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.24(m，1H)；8.22(s，1H)；7.70-7.59(m，2H)；7.41-7.39(m，1H)；7.29-7.24(m，1H)；7.20-7.17(m，1H)；7.04-7.01(m，.1H)；6.90(t，1H)；4.82(m，1H)；4.17(s，2H)；4.02(q，2H)；3.81(s，3H)；3.40-3.35(m，4H)；2.46-2.40(m，6H)；2.31-2.21(m，4H)；2.13-2.02(m，2H)；1.78-1.68(m，2H)；1.67-1.55(m，2H)；1.17(t，3H)。
实施例365 (顺式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例365A 在室温下将实施例31A化合物(0.3g，0.8mmol)和NCS(0.11g，0.8mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水，随后盐水洗涤。粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为EtOAc)，得到标题化合物(0.15g)。 MS(ESI)m/e 402(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)11.90(s，2H)，9.11(s，1H)，8.48(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48(s，2H)，5.19(m，1H)，2.69(m，2H)，2.38(m，4H)，2.24(m，2H)。
实施例365B 所需产物按照实施例7中所述制备，不同之处在于在实施例7B中分别用实施例365A化合物代替实施例7A化合物，用2-甲氧基苯乙醛代替苯甲醛。
实施例365C 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，用实施例365B化合物代替实施例339C化合物。分离出较慢洗脱的异构体MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ　8.35(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(t，1H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.93(t，1H)，4.93(m，1H)，4.24(s，2H)，3.81(s，3H)，3.56(m，5H)，3.38(t，2H)，3.24(s，3H)，3.06(m，5H)，2.35(m，2H)，2.07(m，3H)，1.86(m，5H)。
实施例366 (反式)-1-{4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-乙磺酰基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI(+))m/e 630(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(m，1H)；8.22(s，1H)；7.74-7.55(m，2H)；7.43-7.40(m，1H)；7.30-7.24(m，1H)；7.21-7.18(m，1H)；7.04-7.02(m，1H)；6.91(m，1H)；4.66(bm，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；3.19-3.15(m，6H)；2.64-2.56(m，4H)；2.10-1.89(m，7H)；1.57-1.44(m，2H)；1.22(t，3H)。
实施例367 (顺式)-1-{4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例366中较慢洗脱的异构体。 MS(ESI(+))m/e610(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.27(m，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.57(m，2H)；7.43-7.39(m，1H)；7.29-7.25(m，1H)；7.20-7.18(m，1H)；7.04-7.02(m，1H)；6.94-6.89(m，1H)；4.82(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(s，3H)；3.22-3.17(m，6H)；3.03(q，2H)；2.73-2.71(m，1H)；2.34-2.24(m，4H)；2.15-2.04(m，2H)；1.79-1.59(m，4H)；1.20(t，3H)。
实施例368 (反式)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(3-甲氧基丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，用实施例365B化合物代替实施例339C化合物。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI)m/e644(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(t，1H)，7.21(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(t，1H)，4.76(m，1H)，4.23(s，2H)，3.8](s，3H)，3.73(m，5H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，2.98(m，5H)，2.11(m，6H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例369 (反式)-1-(4-(4-{2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基}哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(2-(2-(2-氨基乙基)乙氧基)乙氧基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(t，1H)，4.78(m，1H)，4.47(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(m，6H)，3.59(m，6H)，3.12(m，4H)，2.98(m，3H)，2.12(m，6H)，1.74(m，4H)。
实施例370 (反式)-1-{4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-环丙基甲基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 MS(ESI(+))m/e 592(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.89-7.84(m，2H)；7.74-7.72(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.05-7.00(m，1H)；4.78(m，1H)；4.47(s，2H)；3.78(s，3H)；3.69-3.45(m，6H)；3.05-2.97(m，4H)；2.17-2.07(m，7H)；1.79-1.62(m，2H)；1.09-1.02(m，1H)；0.68-0.62(m，2H)；0.38-0.34(m，2H)。
实施例371 (顺式)-1-{4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例370中较慢洗脱的异构体。 MS(ESI(+))m/e592(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)；7.90-7.83(m，2H)；7.76-7.73(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.04(m，1H)；7.02-7.00(m，1H)；4.93(m，1H)；4.46(m，2H)；3.78(s，3H)；3.67-3.43(m，3H)；3.01-2.99(m，2H)；2.41-2.30(m，2H)；2.14-2.03(m，2H)；1.96-1.82(m，3H)；1.03(m，1H)；0.66-0.60(m，2H)；0.36-0.32(m，2H)。
实施例372 (反式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 所需产物如下制备，在实施例265B中用实施例294C化合物代替实施例265A化合物，用1-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪代替1-(3-甲氧基丙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。 MS(ESI)m/e 630(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.77(m，1H)，4.43(s，2H)，3.63(m，6H)，3.17(m，4H)，2.11(m，6H)，1.72(m，4H)，1.15(s，6H)。
实施例373 (顺式)-4-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇 该产物为实施例372中较慢洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e630(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(m，1H)，7.18(m，2H)，4.92(m，1H)，4·41(s，2H)，3.56(m，6H)，3.15(m，4H)，2.36(m，sH)，2.07(m，2H)，1.88(m，4H)，1.71(m，2H)，1.13(s，6H)。
实施例374 (反式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 所需产物如下制备，在实施例265B中用实施例294C化合物代替实施例265A化合物，用1-(2-羟乙基)哌嗪代替1-(3-甲氧基丙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e 588(M+H)-；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.78(m，1H)，4.45(s，2H)，3.75(t，2H)，3.5-3.3(m，6H)，3.19(m，4H)，2.12(m，6H)，1.74(m，2H)。
实施例375 (顺式)-2-(4-(4-{4-氨基-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}环己基)哌嗪-1-基)乙醇 该产物为实施例374中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e588(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(m，1H)，7.19(m，2H)，4.93(m，1H)，4.41(s，2H)，3.71(t，2H)，3.56(m，6H)，3.17(m，4H)，2.36(m，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，4H)。
实施例376 (反式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例265B中用实施例294C化合物代替实施例265A化合物，用1-乙基哌嗪代替1-(3甲氧基丙基)哌嗪。分离出较快洗脱的非对映异构体。
MS(ESI)m/e 572(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，IH)，7.56(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.77(m，1H)，4.43(s，2H)，3.61(m，6H)，3.12(m，4H)，2.11(m，6H)，1.71(m，2H)，1.22(t，3H)。
实施例377 (顺式)-3-(2-(2，6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 该产物为实施例376中较慢洗脱的非对映异构体。MS(ESI)m/e572(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，7.19(m，2H)，4.93(m，1H)，4.42(s，2H)，3.55(m，6H)，3.12(m，4H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)，1.89(m，4H)，1.20(t，3H)。
实施例378 (反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体MS(ESI(+))m/e 596(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，1H)；7.74-7.71(m，1H)；7.41-7.35(m，1H)；7.10-7.07(m，1H)；7.05-6.99(m，1H)；4.77(m，1H)；4.46(s，2H)；3.78(s，3H)；3.63-3.60(m，2H)；3.30(s，3H)；3.18-3.11(m，2H)；2.19-2.06(m，4H)；1.78-1.66(m，1H)。
实施例379 (顺式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例378中较慢洗脱的异构体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)；7.90-7.83(m，2H)；7.77-7.74(m，1H)；7.40-7.35(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.02-6.99(m，1H)；4.93(m，1H)；4.45(m，2H)；3.78(s，3H)；3.62-3.59(m，2H)；3.52-3.37(m，3H)；3.21-3.13(m，2H)；2.40-2.31(m，2H)；2.13-1.98(m，2H)；1.95-1.85(m，3H)。
实施例380 (反式)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-(异丙基)哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.88-7.83(m，2H)；7.73-7.70(m，1H)；7.41-7.36(m，2H)；7.10-7.04(m，1H)；7.04-7.00(m，1H)；4.77(m，1H)；4.45(m，2H)；3.78(s，3H)；3.59-3.42(m，5H)；3.28-2.98(m，5H)；2.19-2.06(m，6H)；1.78-1.64(m，2H)；1.25(d，6H)。
实施例381 (顺式)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例380中较慢洗脱的异构体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.89-7.82(m，2H)；7.75-7.72(m，1H)；7.40-7.36(m，2H)；7.10-7.07(m，1H)；7.04-6.99(m，1H)；4.93(m，1H)；4.45(s，2H)；3.78(s，3H)；3.54-3.40(m，5H)；3.16-3.00(m，3H)；2.39-2.28(m，2H)；2.12-2.03(m，2H)；1.95-1.82(m，4H)；1.23(d，6H)。
实施例382 实施例382A 将环己基乙酸(313mg，2.2mmol)溶解在THF(3mL)中并加入N，N’-羰基二咪唑(340mg，2.1mmol)。将其于50℃下搅拌30分钟。随后加入实施例280A化合物(470mg，2mmol)并在50℃下将该混合物持续搅拌。在2小时后，往反应混合物中加入3mL冰乙酸，在90℃下加热并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(3x)、盐水(2x)洗涤，并经无水硫酸镁(MgSO4)干燥。得到的粗品经硅胶柱纯化(洗脱液为40％EtOAc/己烷)，得到270mg标题化合物。
实施例382B 将实施例382A化合物(100mg，0.3mmol)、实施例318A化合物(132mg，0.25mmol)、碳酸钠(53mg，0.5mmol)和四(三苯基膦)合钯(15mg，0.0125mmol)在4mL二甲氧基乙烷水(1∶1)中混合并在130℃下微波20分钟。在乙酸乙酯和盐水间分配后，乙酸乙酯层用盐水(3x)洗涤，干燥并经硅胶柱层析纯化(洗脱液为7％甲醇/乙酸乙酯)，得到150mg标题化合物。
实施例382C 实施例382B化合物(150mg，0.244mmol)用5mL在二氯甲烷(CH2Cl2)中的25％三氟乙酸(TFA)处理1小时并蒸发至干。将残余物溶解在5mL乙腈(MeCN)中。往以上溶液中加入碘化钠(NaI，93mg，0.625mmol)、碳酸钾(K2CO3，173mg，1.25mmol)和(甲氧基)丙基溴(57L，0.375mmol)。在50℃下将该混合物搅拌16小时。在EtOAc和盐水间分配，EtOAc层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗品经高压液相色谱(HPLC)纯化。得到81mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，7.89-7.93(m，2H)，7.75(dd，1H)，4.76(br.m，1H)，3.39(t，2H)，3.25(s，3H)，3.04(br，4H)，2.11(br.，6H)，1.81-1.95(m，3H)，1.60-1.76(br.m.，6H)，1.01-1.30(m，4H)。
实施例383 实施例383A 所需产物如下制备，在实施例382A中用环戊基乙酸代替环己基乙酸。
实施例383B 所需产物如下制备，在实施例382B中用实施例383A化合物代替实施例382A化合物。
实施例383C 所需产物如下制备，在实施例382C中用实施例383B化合物代替实施例382B化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)，7.88-7.93(m，2H)，7.75(dd，1H)，4.77(br.m，1H)，3.39(t，2H)，3.26(s，3H)，3.13(d，2H)，3.00(br，2H)，2.39-2.44(m，2H)，2.11(br.，6H)，1.54-1.88(m，6H)，1.26-1.34(m，2H)。
实施例384 实施例384A 所需产物如下合成，在实施例121B中用3-氟苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例384B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例384A化合物代替实施例121B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.76(br.s，1H)，8.38(s.，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.93(d.，1H)，7.69(dd.，1H)，7.35-7.42(m.，1H)，7.08-7.14(m.，3H)，5.76(s，2H)，4.80(m.，1H)，3.98-4.09(m.，2H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.83(br，m，2H)。
实施例385 实施例385A 所需产物如下合成，在实施例121B中用2-甲基苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例385B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例385A化合物代替实施例121B化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.67(br.s，1H)，8.34(s.，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d.，1H)，7.83(d.，1H)，7.67(dd.，1H)，7.55-7.64(m.，3H)，7.22-7.27(m.，1H)，5.72(s，2H)，4.79(m.，1H)，3.64-3.76(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.39(s.，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.84(br，m，2H)。
实施例386 实施例386A 所需产物如下合成，在实施例121B中用3-甲基苄基溴代替2-氯苄基溴。
实施例386B 所需产物如下合成，在实施例121C中用实施例386A化合物代替实施例121B化合物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.66(br.s，1H)，8.33(s.，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d.，1H)，7.89(d.，1H)，7.67(dd.，1H)，7.07-7.21(m.，4H)，5.67(s，2H)，4.78(m.，1H)，3.64-3.75(br.t.，2H)，3.35-3.50(m.，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.19-2.30(m，5H包含2.26，S.，3H)，2.06-2.17(br.m.，4H)，1.68-1.84(br，m，2H)。
实施例387 (反式)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例338中用1-苯基哌嗪代替2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪。分离出较快洗脱的异构体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.25(bm，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.56(m，2H)；7.43-7.41(m，1H)；7.30-7.18(m，5H)；7.04-7.01(m，1H)；6.95-6.89(m，4H)；6.79-6.74(m，1H)；4.67(m，1H)；4.17(s，2H)；3.81(m，3H)；3.14-3.11(m，4H)；2.70-2.67(m，4H)；2.07-1.97(m，5H)；1.60-1.47(m，2H)。
实施例388 (顺式)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例387中较慢洗脱的异构体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.23(m，1H)；8.23(s，1H)；7.73-7.54(m，2H)；7.42-7.39(m，1H)；7.26-7.16(m，5H)；7.03-7.00(m，1H)；6.93-6.88(m，4H)；6.75(t，1H)；4.83(m，1H)；4.16(s，2H)；3.79s，3H)；3.17-3.14(m，4H)；2.63-2.59(m，3H)；2.33-2.26(m，3H)；2.17-2.07(m，2H)；1.76-1.60(m，3H)。
实施例389 (反式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 实施例389A 所需产物如下制备，在实施例118B中用2-氯苯乙腈代替苯甲基乙腈。
实施例389B 所需产物如下合成，在实施例339B中用实施例389A化合物代替实施例339A化合物。
实施例389C 所需产物如下合成，在实施例339C中用实施例389B化合物代替实施例339B化合物。
实施例389D 往实施例389化合物(0.10g，0.21mmol)和N-乙基哌嗪(0.12g，1.06mmol)的混合物中加入0.2M MeOH/AcOH溶液(9/1体积/体积)。将该混合物搅拌15分钟，随后加入NaCNBH3(0.040，0.639mmol)并在室温下将该反应搅拌1.5小时。该反应用CH2Cl2稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，随后经反相HPLC纯化。分离出较快洗脱的异构体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.31(s，1H)；7.83-7.77(m，2H)；7.64-7.61(m，1H)；7.56-7.52(m，2H)；7.43-7.40(m，2H)；4.76(m，1H)；4.56(s，2H)；3.64-3.50(m，4H)；3.14-3.05(m，3H)；3.03-2.90(m，3H)；2.15-2.05(m，6H)；1.74-1.61(m，2H)；1.21(t，3H)。
实施例390 (顺式)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例389中较慢洗脱的异构体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.32(s，1H)；7.84(bm，1H)；7.76(d，1H)；7.62(dd，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.92(m，1H)；4.54(bs，2H)；3.59-3.40(bm，5H)；3.14-3.05(m，3H)；2.40-2.26(m，2H)；2.12-2.01(m，2H)；1.91-1.78(m，3H)；1.19(t，3H)。
实施例391 (反式)-1-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物如下制备，在实施例389D中用1-(2-羟乙基)哌嗪代替1-乙基哌嗪。分离出较快洗脱的异构体1HNMR(300MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)；7.82(bm，1H)；7.76(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.55-7.51(m，2H)；7.42-7.39(m，2H)；4.76(m，1H)；4.55(bs，2H)；3.75(m，7H)；3.16-3.07(m，6H)；2.17-2.04(m，7H)；1.29-1.62(m，2H)。
实施例392 (顺式)-1-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 所需产物为实施例391中较慢洗脱的异构体。 1N MR(300MHz，DMSO-d6)8.34(s，1H)；7.85(bs，1H)；7.78(d，1H)；7.66-7.63(dd，1H)；7.56-7.52(m，2H)；7.43-7.40(m，2H)；4.93(m，1H)；4.56(bs，2H)；3.71(m，3H)；3.61-3.46(m，4H)；3.19-3.13(m，3H)；2.42-2.31(m，2H)；2.13-2.02(m，2H)；1.97-1.85(m，3H)。
以上旨在举例说明本发明而非对其进行限制。对于本领域技术人员而言显而易见的变体和改变意欲包括在如权利要求中所定义的本发明范围内。
权利要求
1.式I化合物或其盐
其中
X1或X2中一个为C且另一个为C或N；
X3为C(H)、C(C1-C4-烷基)或N；X4为N或C；X5为C(H)或N；X6为C(H)或N；
A1为R1或R2；
R1为与苯、杂芳烃或杂环烷烃稠合的苯基，所述苯、杂芳烃或杂环烷烃为未稠合或与苯稠合；
R2为与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
B1为R3、R4、R5或W1；
R3为未稠合或与苯、杂芳烃或R3A稠合的苯基；R3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R4为未稠合或与苯、杂芳烃或R4A稠合的杂芳基；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R5为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R5A稠合；R5A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
W1为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被一个或两个独立选自以下的基团取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；
W2为未稠合或与苯、杂芳烃或W2A稠合的苯基；W2A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
W3为未稠合或与苯、杂芳烃或W3A稠合的杂芳基；W3A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
W4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或W5A稠合；W5A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
W5为烷基、链烯基或炔基；
其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R10；
R7为未稠合或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R8为未稠合或与苯、杂芳烃或R8A稠合的杂芳基；R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R9A稠合；R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R10为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被1或2个独立选自以下的基团取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、CI、Br或I；
R11为烷基、链烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；
R12为未稠合或与苯、杂芳烃或R12A稠合的苯基；R12A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R13为未稠合或与苯、杂芳烃或R13A稠合的杂芳基；R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；和
R14为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯、杂芳烃或R14A稠合；R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
T1为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；
T2为烷基、链烯基或炔基；
其中由R7、R8、R9和R11表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中
R15为烷基、链烯基、炔基，其各自为未取代或被苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代；其中
R16为烷基、链烯基或炔基；且其中
R15的苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基为未取代或被O(烷基)取代，
另一实施方案涉及式I化合物，其中
X1或X2中一个为C，且另一个为C或N；
X3为C(H)或N；X4为N或C；X5为N；X6为C(H)；
A1为R1或R2；
R1为与苯、杂芳烃或杂环烷烃稠合的苯基，所述苯、杂芳烃或杂环烷烃为未稠合或与苯稠合；
R2为与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
B1为R3、R4、R5或W1；
R3为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基；
R4为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
R5为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合；
W1为烷基、链烯基或炔基，其各自为未取代或被以下基团取代W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；
W2为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基；
W3为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
W4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合；
W5为烷基、链烯基或炔基；
其中由A1、B1、W2、W3和W4表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R6为R7、R8、R9或R10；
R7为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基；
R8为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
R9为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合；
R10为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R11为烷基、链烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；
R12为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的苯基；
R13为未稠合或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；
R14为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合或与苯或杂芳烃稠合；
T1为烷基、链烯基或炔基，其各自被1或2个独立选自以下的基团取代OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；
T2为烷基、链烯基或炔基；
其中由R7、R8、R9和R11表示的部分独立地为未取代或被1、2、3或4个独立选自以下的基团取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；其中
R15为烷基、链烯基、炔基，其各自为未取代或被以下基团取代苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2；其中
R16为烷基、链烯基或炔基；且其中
R15的苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基为未取代或被O(烷基)取代。
2.一种组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。
3.一种治疗哺乳动物所患以下疾病的方法膀胱癌、乳腺癌、颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌，所述方法包括给予其治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了抑制蛋白激酶的化合物，含该化合物的组合物以及使用该化合物治疗疾病的方法。
文档编号C07D487/04GK101389630SQ200680053518
公开日2009年3月18日 申请日期2006年12月28日 优先权日2005年12月29日
发明者G·谢泼德, G·王, F·帕拉佐, R·贝尔, R·曼泰, J·王, R·哈巴德, M·卡维, S·埃里克森, N·巴莫恩, S·费丹泽 申请人:艾博特公司