专利名称：一种他米巴罗汀的合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种他米巴罗汀的合成新工艺。
背景技术：
他米巴罗汀(I )是一个RARa激动剂，专门针对急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者对于全反式 维甲酸(ATRA)耐药或者对于药物毒性不耐受这些问题进行设计，适用于APL复发或难治性病例的治疗。 临床研究表明它对ATRA引起复发的APL病人有减轻症状的功效，相比以前ATRA联合化疗方法，副作用更 小，是一个很有前景的治疗APL的药物。他米巴罗汀由日本新药株式会社开发，于2005年6月13日在日 本首次上市。
现有的国外文献他米巴罗汀有两条合成路线 (1) J.Med. Cheia 1988， 31 (11) :2182—2191,发表的合成方法
以2, 5-二甲基-2， 5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得l, 2, 3， 4一四氢一1, 1， 4, 4一四甲 基萘，经混酸(硝酸/硫酸)硝化，再氢化还原得5， 6， 7， 8—四氢一5， 5， 8, 8—四甲基一2—萘胺，然 后与对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应，再水解后得他米巴罗汀(I )。<formula>formula see original document page 4</formula>
该路线有以下缺点-
1) 合成路线长；
2) 用到有毒试剂苯，对劳动保护和环境将造成极大危害；
3) 用到混酸(硝酸/硫酸)硝化，再用Pd/C还原氢化，环境污染大，操作危险，成本高且收率低。
(2)专利文献W09114673公布的一条合成路线 以2， 5-二甲基-2， 5-己二醇为原料，经氯代，付克环合，得2-乙酰氨基-5， 5， 8， 8-四甲基-5， 6， 7， 8—四氢萘，再与对氯甲酰基苯甲酸甲酯在五氯化磷存在下进行酰交换反应，然后水解得他米巴罗汀(I )
该路线存在以下缺点
1) 付克反应产物(2-乙酰氨基-5， 5, 8， 8-四甲基-5， 6， 7, 8—四氢萘)用乙醇/水混合溶剂重结晶 时会出现油状物，和产物晶体混在一起，很难分离，影响收率；
2) 酰交换反应中需氮气保护，反应温度需要低温(一25'C) —室温一低温(一20°C 一30°C)转化， 操作繁琐；
3) 专利文献中化合物(m)水解成化合物(I )时，使用过量的氢氧化钠，反应温度过高，使得不 仅酯键水解，酰胺键亦被水解，产生副产物，收率低，甚至得不到化合物(I )。
因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的他米巴罗汀的合成工艺路线。
本发明的目的是通过如下方法实现的
(1) 专利文献W09114673中以乙酰苯胺为原料反应，酰交换反应时需脱去保护基乙酰基，再接上对甲 氧甲酰基苯甲酰基；本发明直接用对氯甲酰基苯甲酸甲酯和苯胺反应，以对甲氧甲酰基苯甲酰基作为保护 基，省去了上乙酰基和脱乙酰基的步骤，简化了合成路线；
(2) 化合物(III)水解成化合物(I )时，氢氧化钠与化合物(III)等摩尔反应，反应温度控制在30 °C—50°C,此条件可以保证酯水解而酰胺键不被水解。
本发明的合成路线
本发明的合成步骤
(1) 以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II);
(2) 在无水条件下，化合物(II)和2, 5 — 二氯一2, 5 — 二甲基己烷付克环合，得4一[ (5， 6, 7， 8 一四氢一5， 5， 8， 8—四甲基一2—萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(HI);
(3) 化合物(IE)水解得产物他米巴罗汀(I )。
具体实施例方式
发明人更迸一步通过实施例详细描述本发明。
实例一 2， 5—二氯一2， 5 — 二甲基己垸的制备
将24克2， 5-二甲基-2， 5-己二醇加入400ml浓盐酸中，室温下搅拌2小时，抽滤出固体后溶解于
实施例
50迈1二氯甲烷中，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得白色固体24.4克，收率81%，熔点 65 66°C。
实例二对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的制备
将24.4克对氯甲酰基苯甲酸甲酯溶于200ml无水二氯甲烷中，再加入25ml三乙胺,然后缓慢加入30ml 苯胺，保持内温在0 5'C，滴加完毕后室温下搅拌2小时，抽滤出固体，水洗至中性，干燥，得淡黄色粗 品，用乙醇重结晶得类白色固体27.3克，收率87%，熔点194'C 196。C。
^-NMR(CDCl3) S :3.95(3H,s,CH3); 7.19(1H,t，芳香H); 7.38(2H，t,芳香H);7.64(2H,d，芳香H);7.91(2H,d, 芳香H);7.97(lH，s，NH);8.12(2H，d,芳香H)。
实例三4一[ (5， 6， 7， 8—四氢一5， 5, 8, 8—四甲基一2—萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(m)的制备 将27.2克化合物(II)加入200ml无氷二氯甲烷中，再依次加入27克无水三氯化铝和35克2， 5— 二氯一2， 5 — 二甲基己烷，保持内温在一5^^ — IO'C下，搅拌2小时。然后将反应物缓慢倒入250ml冰水 中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(60mlX2)，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩得黄褐色残留物，用正己烷重结晶得深黄色固体，再用甲醇/水混合溶剂重结晶，得20克淡黄色 固体，收率52%，熔点212'C 215。C。
iH-NMR(CDCl3) S : 1.28 (6H，s,CH3X2); 1.31(6H，s，CH3X2);1.70 (4H,s,CH2X2); 3.96 (3H,s，COCH3); 7.31 (1H，d,芳香氢)；7.44 (lH,d，芳香氢)；7.52 (lH，d,芳香氢)；7.73 (lH，brs,NH) ;7.92 (2H，d，芳香氢)；8.14 (2H,d，芳香氢)。
实例四.4一[ (5, 6， 7， 8—四氢一5， 5， 8， 8—四甲基一2—萘)氨甲酰]苯甲酸(I)的制备 将20克化合物(m)加入150ml甲醇中，再加入10%的氢氧化钠溶液20毫升，混合液在30 40°C
下搅拌1小时，反应液冰水冷却后，用2N盐酸调节PH至3 4，得白色固体，抽滤出固体，用甲醇/水混
合溶剂重结晶得17.4克白色晶体，收率91%，熔点186'C 188'C。
iH-謹R(CDCl3) S : 1.24 (12H，s，CH3X4); 1.64 (4H，s，CH2X2); 7.30 (1H,4芳香氢)；7.59 (lH，d，
芳香氢)；7.68(1H，s,芳香氢)；8.06 (4H,s芳香氢);10.26 (lH，s, NH) ;13.25(lH,brs,羧基)。
权利要求
1、 一种合成白血病治疗药物他米巴罗汀(I)的方法，其特征在于合成步骤包括(1)以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(II);<formula>see original document page 2</formula> (II)(2)在无水条件下，化合物(II)和2, 5 — 二氯一2， 5 — 二甲基己烷进行付克环合反应，得中间体 4一[ (5, 6， 7， 8—四氢一5， 5， 8, 8 —四甲基一2—萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯(III)<formula>see original document page 2</formula> (III)(3)化合物(III)水解得他米巴罗汀(I )。
<formula>see original document page 2</formula>(I)
2、如权利要求l所述的方法，合成步骤(1)中，苯胺和对氯甲酰基苯甲酸甲酯反应时苯胺过量，最佳摩 尔比为苯胺比对氯甲酰基苯甲酸甲酯(1.5 2) : 1。
3、 如权利要求1所述的方法，合成步骤(1)中，加入吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、Na2C03、 NaHC03、 K2C03、 KHC03或NaOH等缚酸剂。
4、 如权利要籴l所述的方法，合成步骤(1)中，对苯氨甲酰苯甲酸甲酯(II)的粗品用乙醇、甲醇、乙 醇/水混合液、甲醇/水混合液或乙腈重结晶。
5、如权利要求l所述的方法，合成步骤(2)中，加入AlCl3， AlBr3， ZnCl2， ZnCU， ZnBr2， ZnBr4， SnCU 或SnBr4等Lewis酸催化剂。催化剂的量为原料的0.5—2倍。
6、 如权利要求l所述的方法，合成步骤(2)中，反应溶剂为CH2Ch, CHC13， C2H4C12， C&等。
7、 如权利要求l所述的方法，合成步骤(3)中，化合物(III)和氢氧化钠的摩尔比为1:1。反应温度为 30°C 50°C。
全文摘要
本发明公开了一种白血病治疗药物他米把罗汀(I)的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线，步骤如下以苯胺、对氯甲酰基苯甲酸甲酯为原料反应，得中间体对苯氨甲酰苯甲酸甲酯，此中间体在无水条件下和2，5-二氯-2，5-二甲基己烷付克环合，得中间体4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸甲酯，然后水解得4-[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘)氨甲酰]苯甲酸(I)，即他米巴罗汀。该合成路线简单，操作方便，环保，适合工业化生产。
文档编号C07C231/00GK101121675SQ20071002534
公开日2008年2月13日 申请日期2007年7月25日 优先权日2007年7月25日
发明者王含建, 陈国华 申请人:中国药科大学