专利名称：2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法
技术领域：
本发明涉;及降血脂药物匹伐他汀的合成中间体2-环丙基-4-(4，-氟苯基) 喹啉-3-曱醇的制备方法。
背景技术：
2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇是合成HMG-CoA还原酶抑制剂 类降血脂药物匹伐他汀(Pitavastatin)的关键中间体，其合成方法一般采用 将2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸曱酯或2-环丙基-4-(4，-氟苯基)壹啉 -3-羧酸乙酯中的酯基还原为羟曱基制得。
最早报道其制法的是1988年欧洲专利EP0304063,以二异丁基氢化 铝(DIBAL-H)的曱苯溶液为还原剂，将2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸 曱酯还原为2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇，但收率不详。
1993年，Takano等人[Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4(2): 201-204]以 LiAlH4为还原;剂，将2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯还原为2-环 丙基_4-(4，-氟苯基)喹啉-3-甲醇,收率大于95%。
2001年，Suzuki等人[Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, 9(10》 2727-2743]报道用2.5倍摩尔量的DIBAL-H,于(TC的曱苯中，将2-环丙 基—4-(4，-氟苯基)p奎啉-3-羧酸曱酯还原为2-环丙基-4-(4，-氟苯基)*啉-3-曱 醇*收率95.7%。
2007年又有文献[中国医药工业杂志，2007, 38(3):177-180]报道以 KBH4/ZnCl2(3eq./1.5eq.)为还原剂将2-环丙基4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙 酯还原为2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇，经曱苯重结晶后收率65%。
上述文献方法所用的还原剂DIBAL-H与LiAlH4价格昂贵、易燃易爆 且须苛刻的无水条件，而KBH4/ZnCl2体系还原剂用量太大且收率欠佳。 以上这些方法l均不适合大规模生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种2-环丙基-4-(4'-氟笨基)喹啉 -3-曱醇的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工 业化生产的制备方法。
本发明所提供的用于制备2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇的技术
方案如下。
在MgCl2存在下，以下式II所示的2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧 酸衍生物(II)为原料，用KBH4对其进行还原，制得下式I所示的2-环丙 基_4_(4，-氟苯基)喹啉-3-曱醇。
<formula>formula see original document page 4</formula>
式II中的11=曱基或乙基。
在本发明的技术方案中，式II所示的2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物与KBH4的投料摩尔比为l:0.5 2; 2-环丙基-4-(4，-氟苯基)p奎啉 -3-羧酸衍生物与MgCl2的投料摩尔比为1:0.5 2。
增加KBH4与MgCl2的用量有利于加快反应，但增加过多造成不必要 的浪费及成本增加；减少KBH4与MgCl2的用量有利于节约生产成本，但 减少过多容易造成反应不完全，为产物的分离纯化带来困难。
因此，2-环丙基4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物与KBH4的投料摩尔 比优选为1:1 1.5; 2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物与MgCl2的 投料摩尔比优选为1:1 1.5。
本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自 一种或多 种下列溶剂四氢呋喃、2-四氢呋喃、乙醚、4又丁基曱醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甘醇二曱醚、二曱亚砜、或曱苯、或其组合。所述溶剂中优 选四氢呋喃，或者四氬呋喃与曱苯。
其中，四氢呋喃是这类反应的首选溶剂，单用四氢呋喃作反应溶剂时，
常压下最高的反应温度为四氢呋喃的回流温度，大约在66。C左右；将曱 苯加入反应体系提高反应温度，有利于反应速度加快。曱苯可以在反应起 始时与四氢吹喃一同加入，也可以在四氢呋喃达到回流温度之前加入，还
可以在四氬吹喃达到回流温度之后力口入。
本发明中:的反应温度可以为20。C到200。C之间，提高温度有利于加快 反应速度，优!选为85'C到150°C。
本发明采用非常廉价且对环境友好的MgCb与KBH4组合形成还原能 力增强的复合硼氢化物将2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物还原 为2-环丙基-4-(4，-氟苯基)喹啉-3-甲醇，因此只需要1 1.5倍摩尔量的还原 剂即可将产物完全还原，所得产品收率95%以上，无须特殊纯化即可直接 用于药物合成。
本发明所用还原剂不仅大大降低了成本，而且实用、安全可靠、反应 收率高以及操作简便，避免了现有技术中所用还原剂易燃易爆、对无水无 氧条件要求苛刻或效率低等缺点，更适于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过i实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任
何限制。
实施例1
在装有电磁搅拌、温度计及带CaCl2干燥管的回流冷凝管的500ml四 颈瓶中依次加入100ml四氢呋喃、3.39gKBH4、 5.67氯化镁，油浴加热回 流2小时后加入20.0g 11(11=乙基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使内温 升至105。C并维持10小时后冷至室温，緩慢加入80ml饱和氯化钠水溶液 淬灭反应，分出有机层，水层再用2xl00ml曱苯萃取，有机层合并后再经 40ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后得到 17.21g白色固体产物I ，收率98.4%。 [mp 130~132°C; 1H-NMR(CDC13， 400MHZ): 1.08 (m, 2H), 1.38 (m， 2H), 1.65 (brs, 1H)， 2.58 (m, 1H)， 4.75 (s 2H), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.97 (d, 1H)]; ES MS (+) m/z:
实施例2
在装有机械搅拌、温度计及带CaCl2干燥管的回流冷凝管的5L四颈 瓶中依次加入1200ml四氬呋喃、40.72gKBH4、 68.06g氯化镁，油浴加热 回流2小时后加入200.0g 11(11=乙基)及1500ml曱苯，蒸出部分THF使 内温升至105。C并维持8小时后冷至室温，緩'l"曼加入800ml饱和氯化钠水 溶液淬灭反应，分出有机层，水层再用2x600ml曱苯萃耳又，有机层合并后 再经300ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后 得到173.17g白色固体产物I ,收率99.0%
实施例3
在装有电磁搅拌、温度计及带CaCl2干燥管的回流冷凝管的500ml四 颈瓶中依次加入130ml四氢呋喃、5.09gKBH4、 8.51g氯化镁，油浴加热 回流2小时后加入20.0g 11(11=乙基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使内 温升至105。C并维持7小时后冷至室温，緩慢加入80ml饱和氯化钠水溶 液淬灭反应，分出有机层，水层再用2xl00ml曱苯萃取，有机层合并后再 经40ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后得到 17.28g白色固体产物I ，收率98.8%。
实施例4
在装有电磁搅拌、温度计及带CaCl2干燥管的回流冷凝管的500ml四 颈瓶中依次加入100ml四氢呋喃、3.98g KBH4、 6.66g氯化镁，油浴加热 回流2小时启加入15.0g II(R-曱基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使内 温升至105。C并维持7小时后冷至室温，緩慢加入80ml饱和氯化钠水溶 液淬灭反应，分出有机层，水层再用2xl00ml曱苯萃取，有机层合并后再 经40ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后得到 13.50g白色固体产物I ,收率98.6%。
实施例5
在装有电磁搅拌、温度计及带CaCl2干燥管的回流冷凝管的500ml四
6
颈瓶中依次加入130ml四氢呋喃、4.78g KBH4、 7.99g氯化镁，油浴加热 回流2小时后加入15.0g II (11=曱基)及150ml曱苯，蒸出部分THF使内 温升至105。C并维持6小时后冷至室温，緩慢加入80ml饱和氯化钠水溶 液淬灭反应，分出有机层，水层再用2x100ml曱苯萃取，有机层合并后再 经40ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后得到 13.54g白色固体产物I ，收率98.9%。
实施例6
在装有电》兹搅拌、温度计及回流冷凝管的150ml四颈瓶中依次加入 30ml四氬呋喃、0.42gKBH4、 0.71g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2 小时后加入5.0g II(R-乙基)及50ml曱苯，蒸出部分THF使内温升至105 。C并维持24小时后冷至室温，緩慢加入30ml饱和氯化钠水溶液淬灭反应， 用2x50ml曱苯萃取反应液，有机层合并后再经50ml饱和氯化钠水溶液洗 涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后所得残余物经柱色i普分离得白色 固体1.23g I ,收率28.2%。
实施例7
在装有电石兹搅拌、温度计及回流冷凝管的150ml四颈并瓦中依次加入 30ml四氢呋喃、0.68gKBH4、 1.13g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2 小时后加入5.0g II(R二乙基)及50ml曱苯，蒸出部分THF使内温升至105 。C并维持24小时后冷至室温，緩慢加入30ml饱和氯化钠水溶液淬灭反应， 用2x50ml曱苯萃取反应液，有机层合并后再经50ml饱和氯化钠水溶液洗 涤、无水Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后所得残余物经柱色语分离得白色 固体3.59g I ,收率82.1%。
实施例8
在装有电；兹搅拌、温度计及回流冷凝管的250ml四颈^f瓦中依次加入 100ml四氬呋喃、3.39g KBH4、5.67g氯化镁，氮气保护下油浴加热至66~68 。C下回流2小时后加入10.0g n(R^乙基)，继续于66 68。C下回流72小 时后冷至室温，緩慢加入60ml饱和氯化钠水溶液淬灭反应，用3xl00ml
曱苯萃取反应液，有机层合并后再经60ml饱和氯化钠水溶液洗涤、无水
Na2S04干燥，减压蒸除溶剂后得白色固体8.33g I ，收率95.3%。
权利要求
1. 式I所示2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法，其特征在于，在MgCl2的存在下，用KBH4还原式II所示的2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸衍生物，制得2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-甲醇。其中:R＝甲基或乙基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-环丙基-4-(4，-氟苯 基)全啉_3-羧酸衍生物与KBHU的投料摩尔比为l:0.5 2;
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-环丙基-4-(4，-氟苯 基)p奎啉-3-羧酸衍生物与MgCl2的投料摩尔比为1:0.5 2。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，2-环丙基-4-(4，-氟苯 基)喹啉-3-羧酸衍生物与KBH4的投料摩尔比为1:1 1.5;
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，2-环丙基-4-(4，-氟苯 基)喹啉-3-羧酸衍生物与MgCl2的投料摩尔比为1:1 L5。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述的还原反 应在有机溶剂中进行，该有机溶剂选自一种或多种下列溶剂四氢吹喃、 2-四氢呋喃、乙醚、叔丁基曱醚、异丙醚、1,4-二氧六环、二甘醇二曱醚、 二甲亚砜、或曱苯、或其组合。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述的有机溶剂是四氢呔喃， 或者四氢呋喃与曱苯。
8. 根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述还原反应 的温度控制在20°C到200°C之间。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的反应温度控制在85。C到 150。C之间。
全文摘要
本发明提供了一种2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-甲醇的制备方法，在MgCl<sub>2</sub>的存在下，用KBH<sub>4</sub>还原2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯，制得2-环丙基-4-(4’-氟苯基)喹啉-3-甲醇。本发明提供的方法收率高、操作简便，且所用还原剂价廉易得，适于规模化生产。
文档编号C07D215/00GK101381344SQ20071004561
公开日2009年3月11日 申请日期2007年9月4日 优先权日2007年9月4日
发明者张椿年, 张福利, 邱友春 申请人:上海医药工业研究院